DE1918739A1 - Alkylidene derivs of dibenzocycloheptene dibenzopyran - Google Patents
Alkylidene derivs of dibenzocycloheptene dibenzopyranInfo
- Publication number
- DE1918739A1 DE1918739A1 DE19691918739 DE1918739A DE1918739A1 DE 1918739 A1 DE1918739 A1 DE 1918739A1 DE 19691918739 DE19691918739 DE 19691918739 DE 1918739 A DE1918739 A DE 1918739A DE 1918739 A1 DE1918739 A1 DE 1918739A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- radical
- derivatives
- compound
- phosphonic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
Abstract
Description
B e s c h r e i b u n g zur Patentanmeldung Verfahren zur Rerstellung von Alkylidenderivaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyclohepten-, Dibenzopyran- und Dibenzothiopyranderivaten, die allgemein eine psychotherapeutische Wirksamkeit aufweisen.D e c h r e i n g u n g for the patent application Process for the creation of alkylidene derivatives The invention relates to a process for the preparation of dibenzocycloheptene, dibenzopyran and dibenzothiopyran derivatives, which are generally have a psychotherapeutic effectiveness.
Es sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenderivaten mit einer basisch substituierten Alkylkette in der 5-Stellung sowie von Dibenzopyran- und Dibenzothioayranderivaten mit einer basisch substituierten Alkylkette in der 9-Stellung bekannt. Alle bekannten Verfahren gehen von den entsprechenden 5- beziehungsweise 9-Oxoderivaten aus. There are already several processes for the preparation of dibenzocycloheptene derivatives with a basic substituted alkyl chain in the 5-position as well as of dibenzopyran- and dibenzothioayrane derivatives having a basic substituted alkyl chain in the 9 position known. All known procedures start from the corresponding 5- respectively 9-oxo derivatives.
Diese bekannten Umsetzungen können im wesentlichen auf 3 verschiedenen Wegen durchge-führt werden.These known implementations can essentially be based on 3 different Because of being carried out.
Nach dem ersten bekannten Verfahren werden Dibenzo(a,d)cyclohepten-, Xanthen- beziehungsweise Thioianthenderivate der Formel worin 1 für einen Xthylen- oder Vinylenrest, Sauerstoff oder Schwefel steht, A einen niederen Alkylenrest darstellt, R Was serstoff, Halogen oder einen Alkoxyrest bedeutet, R1 für Wasserstoff oder einen niederen-Alkylrest steht, R2 einen niederen Alkylrest bedeutet oder R1 und R2 zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest oder mit einem zusätzlichen Sauerstoffatom beziehungsweise weiteren Stickstoffatom einen 2 Heteroatome aufweisenden 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, wobei der heterocyclische Rest nicht substituiert oder mit Hydroxyalkyl- beziehungsweise Alkylresten substituiert ist, durch Umsetzen der entsprechenden Ketoverbindung der Formel worin X und R wie oben festgelegt sind, mit einem halogensubstituierten Alkylmangnesiumhalogenoid und Dehydratisieren des so erhaltenen 5-Hydroxy-5(#-halogenalkyl)-di benzo(a,d)cyclohaptenes, 9-Hydroxy-9-(#-halogenylkyl)-xanthenes beziehungsweise 9-hydroxy-9-(#-halogenalkyl)-thioxanthese zum entsprechenden 5-(#-Hylogenalkyliden)-dibenzocyclohepten, 9-(#--Halogenalkyliden)-dibenzopyran beziehungsweise 9-(#-Halogenalkyliden)-dibensothiopyran, welche unter erhöhtem Druck 18 bis 20 Stunden lang aminiert werden, hergestellt (kanadische Patentschrift 717 977, US-Patentschrift 3 189 657 und belgische Patentschrift 613 363). Bs sei bemerkt, daß hier und in der ganzen Besohreibung unter ist. According to the first known process, dibenzo (a, d) cycloheptene, xanthene and thioianthene derivatives of the formula wherein 1 is an xethylene or vinylene radical, oxygen or sulfur, A is a lower alkylene radical, R is hydrogen, halogen or an alkoxy radical, R1 is hydrogen or a lower alkyl radical, R2 is a lower alkyl radical or R1 and R2 together with the nitrogen atom attached to them form a 5- or 6-membered heterocyclic radical or with an additional oxygen atom or further nitrogen atom a 5- or 6-membered heterocyclic radical having 2 heteroatoms, the heterocyclic radical being unsubstituted or substituted by hydroxyalkyl or alkyl radicals is, by reacting the corresponding keto compound of the formula wherein X and R are as defined above, with a halogen-substituted alkyl magnesium haloid and dehydrating the 5-hydroxy-5 (# - haloalkyl) -di benzo (a, d) cyclohaptenes, 9-hydroxy-9 - (# - haloylkyl) - xanthenes or 9-hydroxy-9 - (# - haloalkyl) thioxanthesis to the corresponding 5 - (# - hylogenalkylidene) -dibenzocyclohepten, 9 - (# - haloalkylidene) -dibenzopyran or 9 - (# - haloalkylidene) -dibensothiopyran, which under aminated at elevated pressure for 18 to 20 hours (Canadian Patent 717,977, U.S. Patent 3,189,657 and Belgian Patent 613,363). It should be noted that here and in the whole surface friction is below.
der Benzolring zu verstehen Nach einem zweiten bekannten Verfahren werden Ketoverbindungen der Formel II mit einem Allylmagnesiumhalogenoid zu den entsprechenden 5-Hydroxy-5-allyldibenzocyclohepten-, 9-Hydroxy -9-allylxanthen- beziehungsweise 9-Hydroxy-9-allyl thioxanthenderivaten, welche in getrennten Stufen dehydratisiert und aminiert werden, umgesetzt (niederlandische Patentschrift 64 08 512, belgische Patentschriften 631 012, 632 572 und 630 063, spanische Patentschrift 270 461, tschechoslowakische Patentschrift 109 489 und dänische Patentschrift 88 606). Demgemäß ist auch dieses letztgenannte Verfahren ein 3-stuSiges Verfahren.Understanding the benzene ring According to a second known method are keto compounds of the formula II with an allyl magnesium haloid to the corresponding 5-hydroxy-5-allyldibenzocyclohepten-, 9-hydroxy -9-allylxanthene- or 9-hydroxy-9-allyl thioxanthene derivatives, which in separate stages dehydrated and aminated (Dutch patent 64 08 512, Belgian patents 631 012, 632 572 and 630 063, Spanish patents 270 461, Czechoslovak patent 109 489 and Danish patent 88 606). Accordingly, this last-mentioned process is also a 3-stage process.
Die Verbindungen der Formel I können in 2 Stufen durch Umsetzen einer Ketoverbindung der Formel II mit einem Dialkylaminoalkylmagnesiumhalogenid und Dehydratisieren des als Zwischenprodukt gebideten 5-Hydroxy-5-(#-dialkylaminoalkyl)--dibenzo(a,d)cyclohepten-, 9-Hydroxy-9-(#-dialkylaminoalkyl)--xantthen- beziehungsweise 9-Hydroxy-9-(#-dialkylaminoalkyl)--thioxanthenderivates hergestellt werden (Acta Chem. Scand. The compounds of formula I can in 2 stages by reacting one Keto compound of formula II with a dialkylaminoalkylmagnesium halide and dehydrate of the 5-hydroxy-5 - (# - dialkylaminoalkyl) - dibenzo (a, d) cycloheptene-, 9-Hydroxy-9 - (# - dialkylaminoalkyl) - xanthene or 9-hydroxy-9 - (# - dialkylaminoalkyl) - thioxanthene derivatives (Acta Chem. Scand.
17, 2437 [1963] und britische Patentschrift 834 143).17, 2437 [1963] and British Patent 834 143).
Nach einem anderen bekannten Verfahren wird in der ersten Stufe ein Triphenylphosphinderivat mit einem Dihalogenalkan in Xylol in einer Stickstoffatmosphäre während 20 Stunden umgesetzt. According to another known method, a Triphenylphosphine derivative with a dihaloalkane in xylene in a nitrogen atmosphere reacted for 20 hours.
Das so erhaltene Halogenalkylidentriphenylphosphoniumhalogenid wird während weiterer 20 Stunden mit einem Amin zum entsprechenden Aminoalkylidenriphenylphosphoniumhalogenid umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einer starken Base behandelt, wodurdS sich das entsprechende Aminoalkylidentriphenylphosphin bildet, welches in der nächsten Stufe mit einer Ketoverbindung der Formel II, worin X für Schwefel oder eine Gruppe der Formel - O - C - steht, während 10 stunden in Gegenwart von Lithium-H2 alkylverbinaungen umgesetzt wird. Bei diesem Verfahren bilden sich Thioxanthenderlyate der Formel I (X n S3 Eniederländische Patentschrift 64 11 8163. Auf Grund der angewandten langen Reaktionszeiten und des Erfordernisses der inerten Atmosphäre ist die Herstellung der als Zwischenprodukt entstehenden Triphenylphosphoniumderivate im obigen Verfahren sehr schwierig-Demgemäß ist diese Synthese auch vom Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit her gesehen sehr unvorteilhaft.The haloalkylidene triphenylphosphonium halide thus obtained becomes for a further 20 hours with an amine to the corresponding Aminoalkylidenriphenylphosphoniumhalogenid implemented. This compound is treated with a strong base, which is itself the corresponding Aminoalkylidentriphenylphosphin forms, which in the next Step with a keto compound of the formula II, in which X is sulfur or a group of the formula - O - C - stands for 10 hours in the presence of lithium-H2 alkyl compounds is implemented. Form in this process Thioxanthenderlyate of the formula I (X n S3 En Dutch patent specification 64 11 8163. On the basis of the applied long reaction times and the requirement of an inert atmosphere is the production the triphenylphosphonium derivatives formed as an intermediate in the above process very difficult-accordingly, this synthesis is also from the point of view of economy Very unfavorable from a point of view.
Nach den obigen bekannten Verfahren können die Verbindungen der Formel I in mehreren Reaktionsstufen und im allgemeinen in geringen Ausbeuten erhalten werden. Insbesondere sind die Endstufe der ersten beiden Verfahren (Aminierung) und die ganee dritte Synthese schwierig und erfordern lange Reaktionszeiten sowie spezielle und kostpielige Vorrichtungen beziehungsweise Apparaturen. According to the above known methods, the compounds of the formula I obtained in several reaction stages and generally in low yields will. In particular, the final stage of the first two processes (amination) and the whole third synthesis difficult and require long reaction times as well special and expensive devices or apparatus.
Es wurde nun von der Anmelderin überraschenderweise festgestellt, daß Verbindungen der Formel I aus ketoderivaten der Formel II in einer einzigen Stufe unter Anwendung kupzer Reaktionszeiten und verhältnismäßig niedriger Temperaturen ohne Verwendung einer speziellen Vorrichtung beziehungsweise Apparatur hergestellt werden können. It has now surprisingly been found by the applicant that that compounds of formula I from keto derivatives of formula II in a single Stage using short reaction times and relatively low temperatures produced without the use of a special device or apparatus can be.
Erfindungsgemäß können Verbindungen der Formel I durch Umsetzen eines Ketoderivates der Formel II mit einem substituierten Aminoalkylphosphonsäureester der Formel vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates hergestellt werden. In der Formel sind X, R1 und R2 wie oben festgelegt, A' bedeutet einen Alkylenrest, dessen Kohlenstoffkette um 1 Kohlenstoffatom mehr aufweist als die des Alkylenrestes, für welchen das Symbol A der Formel I steht, und R3 stellen niedere Alkylreste dar. Als polares Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylformamid, Dioxan, Äthanol, Butanol, Methylcellsolve beziehungsweise Äthylenglykolmonomethyläther und Polyäthylenglykole verwendet werden.According to the invention, compounds of the formula I can be prepared by reacting a keto derivative of the formula II with a substituted aminoalkylphosphonic acid ester of the formula are preferably prepared in a polar solvent in the presence of an alkali metal alcoholate. In the formula, X, R1 and R2 are as defined above, A 'denotes an alkylene radical whose carbon chain has 1 carbon atom more than that of the alkylene radical, for which the symbol A of the formula I stands, and R3 represent lower alkyl radicals. As polar Solvents can be used, for example, dimethylformamide, dioxane, ethanol, butanol, methylcellsolve or ethylene glycol monomethyl ether and polyethylene glycols.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Phosphonsäureester der Formel III können in hohen Ausbeuten nach bekannten Verfahren, beispielsweise wie in J. Am. Chem. Soc. 90, 1 971 (1948) beschrieben, hergestellt werden. Nach diesem Verfahren wird ein Trialkylphosphit mit einem Dibromalkan umgesetzt und der so erhaltene Bromalkylphosphonsäuredialkylester wird mit dem passenden Amin in einem wäßrigen Medium während 2 Stunden zum entsprechenden 2-(X-substituierten Aminoalkyl)-phosphonsäuredialkylester der Formel III umgesetzt. The phosphonic acid esters of the formula used as starting material III can in high yields by known processes, for example as in J. At the. Chem. Soc. 90, 1 971 (1948). According to this procedure a trialkyl phosphite is reacted with a dibromoalkane and the dialkyl bromoalkylphosphonate obtained in this way becomes the corresponding with the appropriate amine in an aqueous medium for 2 hours 2- (X-substituted aminoalkyl) -phosphonic acid dialkyl ester of the formula III implemented.
Nach einer Abwandlung der Erfindung wird eine Ketoverbindung der Formel II, worin X und R wie oben festgelegt sind, mit einem Phosphonsäureester der Formel worin As und R3 wie oben festgelegt sind und Y für Halogen steht, in Gegenwart eines Alkalialkoholates umgesetst und das a erhaltene #-Halogenalkyldibenzo(a.d)cycloepten-, #-Halogenalkylxanthen- beziehungsweise #-Halogenalkylthioxanthenderivat wird mit einem Amin der Formel worin R1 und R2 wie oben festgelegt sind, zur erwunschten Verbindung der Formel 1 umgesetzt.According to a modification of the invention, a keto compound of the formula II, in which X and R are defined as above, with a phosphonic acid ester of the formula where As and R3 are defined as above and Y is halogen, reacted in the presence of an alkali metal alcoholate and the a # -haloalkyldibenzo (ad) cycloeptene, # -haloalkylxanthene or # -haloalkylthioxanthene derivative obtained is with an amine of the formula wherein R1 and R2 are as defined above, converted to the desired compound of formula 1.
Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Isolierung der als Zischenprodukte gebildeten #-Halogenalkylderivate durchgeführt. The reaction is preferably carried out without isolating the fizzy products formed # -haloalkyl derivatives carried out.
Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze und/oder quaternären Ammoniumderivate überführt werden. Die Umsetzung wird nach bekannten Verfahrensweis, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 1 mit einer passenden Säure oder mit einem organischen Esterderivat derselben durchgeführt. The compounds of the formula I can optionally be converted into their pharmaceutical usable acid addition salts and / or quaternary ammonium derivatives will. The reaction is carried out by a known procedure, for example by reacting a compound of formula 1 with an appropriate acid or with an organic Ester derivative of the same carried out.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Alkylidenderivaten der allgemeinen Formel worin X für einen Äthylen- oder Vinylenrest, Sauerstoff oder Schwefel steht, A diolen niederen Alkylenrest darstellt, R Wasserstöff, Halogen oder einen Alkoxyrest bedeutet, R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, R2 einen niederen Alkylrest bedeutet oder R1 und R2 zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest oder mit einem zusätzlichen Sauerstoffatom beziehungsweise weiteren Stickstoffatom einen 2 Heteroatome aufweisenden 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, wobei der heterocyclische Rest nicht substituiert oder mit Hydroxyalkyl- beziehungsweise Alkylresten substituiert ist, wowie der pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate derselben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Ketoverbindung der Formel worin X und R wie oben festgelegt sind, mit einem Phosphonsäureester der Formel worin R1 und R2 wie oben festgelegt sind, A' einen Alkylenrest, dessen Kohlenstoffkette um 1 Eohlenstoffatom mehr aufweist als die des Alkylnerestes, für welchen das Symbol A der Formel I steht, bedeutet und R3 für niedere Alkylreste stehen, in Gegenwart eines Alkalialkoholates umgesetzt wird oder daß eine Xetoverbindung der Formel worin X und R wie oben festgelegt sind, mit einem Phosphonsäureester der Formel worin A' und R3 wie oben festgelegt sind und Y für Halogen steht, in Gegenwart eines Alkalialkoholates umgesetzt wird und das so erhaltene #-Halogenalkyldibenzo(a,d)cyclohepten-, #-Halogen alkylxanthen- beziehungsweise D-Halogenthioxanthenderivat mit einem Amin der Formel worin R1 und R2 wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird, worauf nach Aufarbeiten der Mischung jeweils gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz beziehungsweise quaternäre Ammoniumderivat überführt wird.The invention therefore relates to a process for the preparation of alkylidene derivatives of the general formula wherein X is an ethylene or vinylene radical, oxygen or sulfur, A diols is a lower alkylene radical, R is hydrogen, halogen or an alkoxy radical, R1 is hydrogen or a lower alkyl radical, R2 is a lower alkyl radical or R1 and R2 together with the nitrogen atoms attached to them form a 5- or 6-membered heterocyclic radical or with an additional oxygen atom or further nitrogen atom a 5- or 6-membered heterocyclic radical having 2 heteroatoms, the heterocyclic radical being unsubstituted or substituted by hydroxyalkyl or alkyl radicals, as well as the pharmaceutically usable acid addition salts and quaternary ammonium derivatives thereof, which is characterized in that a keto compound of the formula wherein X and R are as defined above, with a phosphonic acid ester of the formula where R1 and R2 are as defined above, A 'is an alkylene radical whose carbon chain has 1 carbon atom more than that of the alkylne radical, for which the symbol A of the formula I stands, and R3 stands for lower alkyl radicals, is reacted in the presence of an alkali metal alcoholate or that a xeto compound of the formula wherein X and R are as defined above, with a phosphonic acid ester of the formula wherein A 'and R3 are defined as above and Y is halogen, is reacted in the presence of an alkali metal alcoholate and the # -haloalkyldibenzo (a, d) cycloheptene, # -haloalkylxanthene or D-halo-thioxanthene derivative obtained in this way with an amine of the formula in which R1 and R2 are defined as above, is reacted, whereupon, after working up the mixture, the compound of the formula I obtained in each case, if appropriate, is converted into a pharmaceutically usable acid addition salt or quaternary ammonium derivative.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele naher erläutert. The invention is not to be construed as limiting with reference to the following Examples explained in more detail.
Beispiel 1 5-(γ-Methylaaminopropyliden)-10,11-dihydrodibenzo(a,d)cyclohepten Es wurden 10 cm3 absolutes Methanol und 0,88 g (0,0383 Mol) Natrium in 8 cm3 Dimethylformamid zum entsprechenden Alkoholat umgesetzt. Dann wurde eine Mischung aus 6,6 g (0,0318 Mol) 10,11-Dihydrodibenzo(a,d)cyclohepten-5-on, 6,21 g (0,0297 Mol) γ-Methylaminopropylphosphonsäurediäthylester und 5 cm³ Dimethylformamid tropfenweise zur gerührten Lösung des obigen Alkoholates bei einer Temperatur von 40°C zugegeben. Es fand eine schwach exotherme Reaktion statt und die Temperatur der Mischung stieg auf 45 bis 50°C. Als die exotherme Reaktion nachließ, wurde die Mischung 3 Stunden lang auf 45 bis 500C gehalten, worauf 1,85 cm3 Essigsäure zugegeben wurden und die Lösung unter Vakuum auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und die wäßrige Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde unter Vakuum fraktioniert destiIiert. Example 1 5- (γ-Methylaaminopropylidene) -10,11-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptene There were 10 cm3 of absolute methanol and 0.88 g (0.0383 mol) of sodium in 8 cm3 of dimethylformamide converted to the corresponding alcoholate. Then a mixture of 6.6 g (0.0318 Mol) 10,11-dihydrodibenzo (a, d) cyclohepten-5-one, 6.21 g (0.0297 mol) γ-methylaminopropylphosphonic acid diethyl ester and 5 cc of dimethylformamide dropwise to the stirred solution of the above alcoholate added at a temperature of 40 ° C. It found a weakly exothermic reaction took place and the temperature of the mixture rose to 45-50 ° C. As the exothermic reaction subsided the mixture was kept at 45 ° to 50 ° C. for 3 hours, whereupon 1.85 cm3 of acetic acid were added and the solution under vacuum to half of its original Volume was evaporated. The residue was diluted with water and the aqueous Mixture was extracted with ether. The essential solution was dried that Solvent was evaporated and the residue was fractionated in vacuo destined.
Die bei 150 bis 165°C/0,5 bis 1 mm Hg aufgefangene Fraktion wurde mit äthanolischer Salzsäure behandelt und dann wurde das Lösungsmittel gegen Aceton ausgewechselt, während Äthanol verdampft wurde. Es wurden 6,23 g (70% der Theorie) kristallines 5-(g-Methylaminopropyliden);-1o dihydrodibenzo(ad) CyG10-heptenhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 21700 erhalten.The fraction collected at 150 to 165 ° C / 0.5 to 1 mmHg was Treated with ethanolic hydrochloric acid and then the solvent was against acetone changed while ethanol was evaporating. 6.23 g (70% of theory) crystalline 5- (g-methylaminopropylidene); - 1o dihydrodibenzo (ad) CyG10-heptene hydrochloride obtained with a melting point of 21700.
Beispiel 2 5-(γ-Dimethylamino-ß-methylpropyliden)-dibenzo(a,d)cyclohepten Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden 20 g (0,0833 Mol) 2-Chlordibenzo(a,d)cyclohepten-5-on und 20,1 g (0,083 Mol) γ-Dimethylamino-ß-methylpropylsäurediäthylester in Gegenwart von aus 0,23 g (0,1 Mol) Natrium hergestelltem Natriumäthylat umgesetzt. Das erhaltene 5-(y-Dimethylamino-ß-methylpropyliden)-dibenzo(a,d) cyclohepten wurde in sein Hydrochloridsalz überführt. Das Hydrochlorid schmolz bei 197 bis 19800. Ausbeute: 17,55 g (64,5% der Theorie). Example 2 5- (γ-Dimethylamino-ß-methylpropylidene) -dibenzo (a, d) cycloheptene According to the procedure described in Example 1, 20 g (0.0833 mol) of 2-chlorodibenzo (a, d) cyclohepten-5-one were obtained and 20.1 g (0.083 mol) of γ-dimethylamino-ß-methylpropylic acid diethyl ester in The presence of sodium ethylate prepared from 0.23 g (0.1 mol) of sodium reacted. The 5- (γ-dimethylamino-β-methylpropylidene) -dibenzo (a, d) cycloheptene obtained was converted into its hydrochloride salt. The hydrochloride melted at 197-19800. Yield: 17.55 g (64.5% of theory).
Beispiel 3 5-(4'-[ß-Hydroxyäthyl]-piperazinyl-1-propyliden)--dibenzo(a,d) cyclohepten beziehungsweise 5- --{[4'-ß-Hydroxyäthyl]-piperazinyl-(1')}-propyliden)-dibenzo(a,d)cyclohepten Nach der im Beispiel 1 beschreibenen Verfahrensweise wurden Dibenzo(a ,d)cyclohepten-5-on und 4-(J3-Hydroäthyl) --piperazinylpropylphosphonsäurediäthylester beziehungsweise γ-([4-ß-Hydroxyäthyl]-piperazinyl)-propylphosphonsäure diäthylester in Gegenwart von Kaliumalkoholat umgesetzt. Example 3 5- (4 '- [ß-Hydroxyethyl] -piperazinyl-1-propylidene) - dibenzo (a, d) cycloheptene or 5- {[4'-ß-hydroxyethyl] -piperazinyl- (1 ')} -propylidene) -dibenzo (a, d) cycloheptene Following the procedure described in Example 1 were Dibenzo (a , d) cyclohepten-5-one and 4- (J3-hydroethyl) piperazinylpropylphosphonic acid diethyl ester or γ - ([4-ß-hydroxyethyl] piperazinyl) propylphosphonic acid diethyl ester implemented in the presence of potassium alcoholate.
das erhaltene 5-(4'-[ß-Hydrohyäthy]-piperazinyl-1-propyliden)-dibenzo(a,d)cyclohepten beziehungsweise 5-(γ-{[4'--ß-Hydroxyäthyl]-piperazinyl-)1')}-propyliden)-dibenzo(a,b)cychepten hatte einen Schmelzpunkt von 205 bis 206°C/0,1 mm Hg.the 5- (4 '- [ß-Hydrohyäthy] -piperazinyl-1-propylidene) -dibenzo (a, d) cycloheptene obtained or 5- (γ - {[4 '- ß-Hydroxyethyl] -piperazinyl-) 1')} -propylidene) -dibenzo (a, b) cychepten had a melting point of 205-206 ° C / 0.1 mm Hg.
Ausbeute: 68% der Theorie.Yield: 68% of theory.
Beispiel 4 3-Chlor-9-(γ-dimethylaminoproypliden)-xanthen Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde 3-Chlor-9-(γ-dimethylaminopropyliden)-xanthen durch Umsetzen von 3-Chlorxanthon-(9) und -Dimethylaminopropylphosphonsäurediäthylester hergestellt. Das Produkt schmolz bei 54°C. Ausbeute: 59,5% der Theorie. Example 4 3-Chloro-9- (γ-dimethylaminoproypliden) -xanthene According to the procedure described in Example 1 was 3-chloro-9- (γ-dimethylaminopropylidene) -xanthene by reacting 3-chlorxanthone (9) and -dimethylaminopropylphosphonic acid diethyl ester manufactured. The product melted at 54 ° C. Yield: 59.5% of theory.
Beispiel 5 2-Methoxy-9-(γ-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde 2-Methoxy-9^ dimethylaminopropyliden)-thiosanthen durch Umsetzen von 2-Methoxythioxanthon-(9) und γ-Dimethylaminopropylphosphonsäurediäthylester hergestellt. Das Hydrochlorid schmolz bei 168 bis 17000. Ausbeute: 78% der Theorie. Example 5 2-Methoxy-9- (γ-dimethylaminopropylidene) thioxanthene According to the procedure described in Example 1, 2-methoxy-9 ^ dimethylaminopropylidene) thiosanthene was by reacting 2-methoxythioxanthone (9) and γ-dimethylaminopropylphosphonic acid diethyl ester manufactured. The hydrochloride melted at 168 to 17,000. Yield: 78% of theory.
Beispiel 6 5-(γ-N-Morpholinpropyliden)-10,11-dihydrodibenzo(a,d) cyclohepten Es wurden 1,76 g (0,0766 Mol) Natrium in 30 cm3 Äthanol gelöst und dann wurde eine Lösung von 13,2 g (0,0636 Mol) 10,11-Dihydrodibenzo(a,d)cyclohepten-5-on und 16,45 g (0,0636 Mol)γ-Brompropylphosphonsäurediäthyester in 20 cm³ Äthanol tropfenweise bei einer Temperatur von 5006 zugesetzt. Example 6 5- (γ-N-Morpholine propylidene) -10,11-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptene 1.76 g (0.0766 mol) of sodium in 30 cm3 Ethanol dissolved and then a solution of 13.2 g (0.0636 mol) of 10,11-dihydrodibenzo (a, d) cyclohepten-5-one and 16.45 g (0.0636 mole) γ-bromopropylphosphonic acid diethyester in 20 cm 3 of ethanol added dropwise at a temperature of 5006.
Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf einer Temperatur von 55 bis 60°C gehalten, worauf sie wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet wurde. Es wurde 5-(γ-Brompropyliden)-10,11-di hydrodibenzo(a,d)cyclohepten, ein langsam festwerdendes öl, bei 165 bis 1700C/0,2 mm Hg aufgefaagen (16,72 g, das heißt 84% der Theorie). Das Produkt schmolz bei 68 bis 6900. Das 5-(--Brompropyliden)-10,11-dihydrodibenzo(a,d)cyclohepten wurde 5 S Stunden lang bei 12000 in einem Autoklaven mit Morpholin umgesetzt und die erhaltene Base wurde in ihr Hydrochloridsalz überführt. das 5-(γ-N-Morpholinopropyliden)-10,11-dihydrodibenzo(a,d)cycloheptenhydrochlorid schmolz bei 230 bis 2330C. Ausbeute 57,7% der Theorie.The mixture was left at a temperature of 55 to for 2 hours 60 ° C, whereupon it was worked up as described in Example 1. It became 5- (γ-bromopropylidene) -10,11-di hydrodibenzo (a, d) cycloheptene, a slow one solidifying oil, detected at 165 to 1700C / 0.2 mm Hg (16.72 g, i.e. 84% theory). The product melted at 68 to 6900. The 5 - (- bromopropylidene) -10,11-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptene was reacted with morpholine for 5½ hours at 12,000 in an autoclave and the base obtained was converted into its hydrochloride salt. the 5- (γ-N-morpholinopropylidene) -10,11-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptene hydrochloride melted at 230 to 2330C. Yield 57.7% of theory.
PatentansprücheClaims
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE001506 | 1968-04-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1918739A1 true DE1918739A1 (en) | 1969-10-30 |
Family
ID=10995251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691918739 Pending DE1918739A1 (en) | 1968-04-12 | 1969-04-12 | Alkylidene derivs of dibenzocycloheptene dibenzopyran |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (2) | AT298445B (en) |
| DE (1) | DE1918739A1 (en) |
| NL (1) | NL6905642A (en) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2603713A1 (en) * | 1986-09-10 | 1988-03-11 | Canon Kk | NEW 5H-DIBENZO (A, D) CYCLOHEPTANE- (ENE) YLIDENE DERIVATIVE, PRODUCTION METHOD THEREOF AND PHOTOSENSITIVE ELECTROPHOTOGRAPHIC SUPPORT CONTAINING THE SAME |
| WO1999037651A1 (en) * | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6323206B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| JP2002501072A (en) * | 1998-01-21 | 2002-01-15 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Chemokine receptor antagonists and methods of use |
| US6433165B1 (en) | 1998-01-21 | 2002-08-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7271176B2 (en) | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7732459B2 (en) | 2002-11-13 | 2010-06-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
-
1969
- 1969-04-11 NL NL6905642A patent/NL6905642A/xx unknown
- 1969-04-12 DE DE19691918739 patent/DE1918739A1/en active Pending
- 1969-04-14 AT AT647570A patent/AT298445B/en not_active IP Right Cessation
- 1969-04-14 AT AT357369A patent/AT291217B/en not_active IP Right Cessation
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2603713A1 (en) * | 1986-09-10 | 1988-03-11 | Canon Kk | NEW 5H-DIBENZO (A, D) CYCLOHEPTANE- (ENE) YLIDENE DERIVATIVE, PRODUCTION METHOD THEREOF AND PHOTOSENSITIVE ELECTROPHOTOGRAPHIC SUPPORT CONTAINING THE SAME |
| US6323206B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| JP4853934B2 (en) * | 1998-01-21 | 2012-01-11 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Chemokine receptor antagonist and method of use thereof |
| WO1999037651A1 (en) * | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6329385B1 (en) | 1998-01-21 | 2001-12-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| JP2002501072A (en) * | 1998-01-21 | 2002-01-15 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Chemokine receptor antagonists and methods of use |
| US6433165B1 (en) | 1998-01-21 | 2002-08-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7271176B2 (en) | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US8058287B2 (en) | 2001-11-21 | 2011-11-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US8653096B2 (en) | 2001-11-21 | 2014-02-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US9663537B2 (en) | 2001-11-21 | 2017-05-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use |
| US7732459B2 (en) | 2002-11-13 | 2010-06-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US7977350B2 (en) | 2002-11-13 | 2011-07-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US8394817B2 (en) | 2002-11-13 | 2013-03-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US9334283B2 (en) | 2002-11-13 | 2016-05-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT291217B (en) | 1971-07-12 |
| AT298445B (en) | 1972-05-10 |
| NL6905642A (en) | 1969-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0010759B1 (en) | Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-ones, process for their preparation and their application in medicaments; intermediates and their preparation | |
| DE1918739A1 (en) | Alkylidene derivs of dibenzocycloheptene dibenzopyran | |
| CH633249A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW POLYPRENYL DERIVATIVES. | |
| DE2530516C2 (en) | Process for the preparation of the thieno [3,2-c] pyridine or thieno [2,3-c] pyridine | |
| EP0285681B1 (en) | Process for the preparation of nitroethylene derivatives | |
| CH380746A (en) | Process for the preparation of new secondary amines | |
| CH510688A (en) | New derivatives of 6 11-dihydro-dibenzo b e-oxepine | |
| CH311611A (en) | Process for the production of a new basic substituted fatty acid (2-halogen-6-methyl-anilide). | |
| EP0293814A1 (en) | Mono- and polyhydroxyacyl derivatives of polyoxygenated labdanes, a process for their production and their use as drugs | |
| DE935546C (en) | Process for the preparation of N-acyl derivatives of iminodibenzyl | |
| DE2020560C3 (en) | Process for the preparation of aminoketones | |
| DE2311637C3 (en) | Process for the preparation of 2-aminobenzylamines | |
| DE1814625C (en) | Cinnamides | |
| DE951630C (en) | Process for the preparation of 22-tertiary-aminobisnorcholanes unsaturated in the 20 (22) position | |
| DE954599C (en) | Process for the preparation of derivatives of 5-amino-8-methyl-thiochromanone and thiochromone | |
| DE1097995B (en) | Process for the preparation of phenthiazine derivatives | |
| DE1260468B (en) | Process for the preparation of aminonitrophenols | |
| DE2338409A1 (en) | 2-Aminobenzylamine derivs prepn. - by direct amination of 2-aminobenzyl derivs, used as secretolytics and anti-tussives | |
| DD204917A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING PHENYL SUBSTITUTED AND BENZ-CONDENSED CYCLOALKYLAMINOACETANILIDES | |
| DE1570034A1 (en) | Process for the production of nicotinic acid amides | |
| DE940706C (en) | Process for the production of alkamine esters of 4-n-butylaminosalicylic acid with anesthetically effective surface | |
| DE2952068A1 (en) | Substd. lactone(s) intermediates for pharmaceuticals, etc. - prepd. by halogenation and cyclisation or acid cyclisation of pentane-carboxylic acid derivs. | |
| DE1693032C (en) | Process for the preparation of 1,2-disubstituted adamantane compounds | |
| AT222660B (en) | Process for the production of new azepine derivatives | |
| AT204046B (en) | Process for the production of new piperazine derivatives and their salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 |