DE19608653A1

DE19608653A1 - Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE19608653A1
Application number: DE19608653A
Authority: DE
Inventors: Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Georg Dipl Chem Dr Dahmann; Thomas Von Dipl Biol Dr Rueden; Thomas Dipl Biol Dr Metz
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1996-03-06
Filing date: 1996-03-06
Publication date: 1997-09-11
Also published as: CN1212696A; NO984081D0; EP0885227A1; US5977102A; ZA971886B; HUP9901750A2; AU1925297A; AR009937A1; WO1997032882A1; JP2000506153A; SK120498A3; BR9708004A; NZ331382A; TR199801753T2; AU712072B2; BG102790A; EE9800289A; KR19990087551A; IL125341A0; CA2248316A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Pyrimido[5,4-d]py rimidine der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, und deren Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet mit der Maßgabe, daß mindestens

(i) A₂ eine Alkylgruppe,
(ii) A₈ eine Alkylgruppe,
(iii) A₄ eine R_dNR_e-Gruppe oder
(iv) A₆ eine R_g-Gruppe darstellt,

A₂ und A₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
A₄ eine R_aNR_b-Gruppe oder eine R_dNR_e-Gruppe und
A₆ eine R_c-Gruppe oder eine R_g-Gruppe, in denen
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe,
eine C_2-5-Alkenyl- oder C_2-5-Alkinylgruppe,
eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkyl-, Phenylalkoxy-, Alkoxyal kyl-, Phenoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Cyanoalkyl-, Alkylsulfen yl-, Alkylsulfinyl-, Nitro-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Morpholino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluorme thylsulfonylamino-, N-Alkyl-trifluormethylsulfonylamino- oder Cyanogruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth oxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxy gruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcar bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Al kylgruppe, oder
R₂ zusammen mit R₃, sofern diese an benachbarte Kohlenstoff atome gebunden sind, auch eine Methylendioxy- oder n-C_3-6-Al kylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatoin, durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl gruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe darstellen, bedeuten, und
R_c eine 1-Azetidinylgruppe,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Carboxy-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpho linocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-pipera zinylcarbonyl-Gruppe oder in 3-Stellung auch durch eine Hy droxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al kylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cy anamino-, Alkylsulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substitu iert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipera zinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3- oder 4-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkyl sulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkyl aminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkyl-imino-, Hydroxy-C_2-4-alkyl imino-, Alkoxy-C_2-4-alkyl-imino-, Aminocarbonylalkyl-imino-, Alkylaminocarbonylalkyl-imino-, Dialkylaminocarbonylalkyl-imi no-, Amino-C_2-4-alkyl-imino-, Alkylamino-C_2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C_2-4-alkyl-imino-, Phenyl-imino-, Phenylalkyl imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkylsulfonyl- imino-, Phenyl carbonyl-imino- oder Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, in der jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phenyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Phenylcar bonyl-imino- oder N-Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohlen stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R₄NR₅)-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und
R₅ ein Wasserstoffatom,
eine C_1-8-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, C_3-6-Cycloal kyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Pi peridinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbon yl-, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycar bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, Phenyl sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pyrro lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Alkylcarbonyl-1- piperazinyl-, 4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, 4-Cyano-1-piperazinyl-, 4-Formyl-1-piperazin yl-, 4-Aminocarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkylaminocarbonyl- 1-piperazinyl- oder 4-Dialkylaminocarbonyl-1-piperazinyl- oder eine (R₈NR₇)-CO-NR₆-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R₆, R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R₆ und R₇ zusammen eine n-C_2-4-Alkylengruppe und R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe,
eine durch 2 bis 5 Hydroxygruppen substituierte C_3-10-Al kylgruppe,
eine durch eine Hydroxy- und zusätzlich durch eine Aminogruppe substituierte C₃-₅-Alkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Al kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, wobei der Vinyl- oder Ethinylteil nicht mit dem Stick stoffatom verknüpft sein kann,
eine C_2-4-Alkylgruppe, die durch eine C_2-4-Alkoxygruppe sub stituiert ist, welche in a-Position durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Phenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl alkylcarbonylamino-, (2-Hydroxyethyl)amino-, Di-(2-hydroxy ethyl)amino-, N-Alkyl-(2-hydroxyethyl)amino-, Amino-, Alkyl amino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine (R₈NR₇)-CO-NR₆- Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidin yl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Teile am Kohlenstoffgerüst jeweils durch 1 oder 2 Alkylgruppen oder durch eine Hydroxyalkylgruppe substituiert sein können,
eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipera zinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe substi tuiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxymethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 2-Hy droxyethylamino-, Di-(2-hydroxyethyl)amino-, N-Alkyl-2-hydroxy ethylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonyl amino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Phenylcarbon ylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkylphenylsulfonylamino- oder durch eine (R₈NR₇)-CO-NR₆- Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Pipe ridinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpho lino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Alkylcar bonyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist, wobei die vorste hend erwähnten heterocyclischen Teile am Kohlenstoffgerüst je weils durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht an das Stickstoffatom der (R₄NR₅)-Gruppe gebunden sein kann,
eine Tetrahydrofurfurylgruppe,
eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbo nylimino-, Formylimino-, Aminocarbonylimino-, Alkylaminocarbo nylimino-, Alkoxycarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Dialkyl aminocarbonylimino- oder Cyaniminogruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino-, Alkyl-imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkoxy carbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phe nyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkyl carbonyl- imino-, N-Phenylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkylamino carbonyl-imino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-imino-, N-Alkylsul fonyl-imino- oder N-Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist, eine Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy alkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonylalkoxy-, Alkyl aminocarbonylalkoxy-, Dialkylaminocarbonylalkoxy-, 1-Pyrroli dinylcarbonylalkoxy-, 1-Piperidinylcarbonylalkoxy-, Morpholino carbonylalkoxy-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Amino carbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbo nylalkyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonylalkyl-, 1-Piperidinylcarbonyl alkyl- oder Morpholinocarbonylalkylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylmethylgruppe, wobei der Cyclohexylteil durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar bonyl-, Morpholinocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Hydroxyme thylgruppe substituiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe,
R_d ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R_e eine Gruppe der Formeln

oder

darstellt,
in denen
n die Zahl 1, 2, 3 oder 4,
p die Zahl 0, 1 oder 2
q die Zahl 0, 1 oder 2, wobei jedoch p und q zusammen minde stens die Zahl 2 ergeben müssen,
R₉ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei mehrere Reste R₉ in einer Formel gleich oder verschieden sein können,
R₁₀ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Alkoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Nitrogruppe,
R₁₁ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Amino-, Me thyl- oder Trifluormethylgruppe und
R₁₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
oder R_e einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
ein Stickstoffatom und eine Iminogruppe oder
ein Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder einen 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst durch eine Alkylgruppe substituiert sein können und zu sätzlich sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-glie drigen vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Butylen- oder 1,3-Buta dien-1,4-diylen-gruppe angefügt sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten Ringe im Kohlenstoff gerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylamino sulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten kondensierten heterocyclischen Systeme sowohl über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe des heterocyclischen Teils als auch über ein Kohlenstoffatom des alicyclischen aromatischen Teils an das Stickstoffatom der R_dNR_e-Gruppe gebunden sein können,
R_g eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-6-Alkylenbrücke er setzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C_4-6-Alky lenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei
R₁₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy-C_2-4-alkyl-, Alkoxy-C_2-4-alkyl-, Amino-C_2-4-alkyl-, Alkylamino-C_2-4-al kyl-, Dialkylamino-C_2-4-alkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Al kylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbonylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcar bonyl-, Aryl-sulfonyl-, Aralkylcarbonyl-, Aralkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe oder eine (Alkylenimino)car bonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkylenimino teil, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellt,
oder der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R₁₄ sub stituiert ist, wobei
R₁₄ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial kylamino-, Cyano-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonyl amino-, Alkoxycarbonylamino-, Arylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt,
R_g eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu ierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept- 1-ylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylen gruppe durch eine geradkettige C_3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C_3-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R₁₄ substitu iert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohlen stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe verknüpft ist, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di alkylaminocarbonyl- oder (Alkylenimino)carbonylgruppe mit je weils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, sub stituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine gegebe nenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-1-piperazinyl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine durch eine Pyridylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine (R₈NR₇)-CO-NR₆-Gruppe, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend er wähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu ierte 3-Oxo-1-piperazinylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkyl gruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazin ylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino) carbonylalkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkylen iminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl imino-, N-Aryl-imino-, N-Aralkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl carbonyl-imino-, N-Aryl-sulfonyl-imino-, N-Aralkylcarbon yl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Amino carbonyl-imino-, N-Alkylaminocarbonyl-imino- oder N-Dialkyl aminocarbonylimino-gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine B₁-, B₂-, B₁-alkyl-, B₂-alkyl-, B₃-alkyl-, B₄-alkyl-, B₁-carbonyl-, B₂-carbonyl-, B₄-carbon yl-, B₁-aminocarbonyl-, B₂-aminocarbonyl-, N-(B₁)-N-alkyl aminocarbonyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminocarbonylgruppe substitu iert ist, in denen
B₁ eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul finyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcar bonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Cyano-iminogruppe ersetzt ist,
B₂ eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch den Rest R₁₄ sub stituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
B₃ eine 6- bis 7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imi 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019608653 00004 99880 no-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Cyano iminogruppe ersetzt ist, und
B₄ eine 5-7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe, die durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend er wähnt definiert ist, darstellen,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine B₁-al kyl-, B₂-alkyl-, B₄-alkyl-, B₁-oxy-, B₂-oxy-, B₁-amino-, B₂-amino-, N-(B₁)-N-alkyl-amino-, N-(B₂)-N-alkyl-amino-, B₄-carbonyl-, B₁-aminocarbonyl-, B₂-aminocarbonyl-, N-(B₁)-N-alkyl-aminocarbonyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminocarbonyl-, B₁-carbonylamino-, B₂-carbonylamino-, B₃-carbonylamino-, B₄-carbonylamino-, N-(B₁-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₂-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₃-carbonyl)-N-alkyl amino-, N-(B₄-carbonyl)-N-alkyl-amino-, B₂-aminoalkyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei B₁ bis B₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinyl- oder 1-Azacycloheptylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine B₁-alkyl-, B₂-alkyl-, B₄-alkyl-, B₁-oxy-, B₂-oxy-, B₁-amino-, B₂-amino-, N-(B₁)-N-alkyl-amino-, N-(B₂)-N-alkyl-amino-, B₄-carbonyl-, B₁-aminocarbonyl-, B₂-aminocarbonyl-, N-(B₁)-N-alkyl-aminocarbonyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminocarbonyl-, B₁-carbonylamino-, B₂-car bonylamino-, B₃-carbonylamino-, B₄-carbonylamino-, N-(B₁- carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₂-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₃-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₄-carbonyl)-N-alkyl amino-, B₂-aminoalkyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei B₁ bis B₄ wie vorstehend erwähnt defi niert sind,
eine (R₁₅NR₁₆)-Gruppe, in der
R₁₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R₁₆ eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu ierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4-Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe, die in 1-Position durch eine B₁-, B₂-, B₁-alkyl-, B₂-alkyl-, B₃-alkyl-, B₄-alkyl-, B₁-carbonyl-, B₂-carbonyl-, B₄-carbonyl-, B₁-aminocarbonyl-, B₂-amino carbonyl-, N-(B₁)-N-alkyl-aminocarbonyl-, N-(B₂)-N-alkyl aminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei B₁ bis B₄ wie vor stehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine B₁-alkyl-, B₂-alkyl-, B₄-alkyl-, B₁-oxy-, B₂-oxy-, B₁-amino-, B₂-amino-, N-(B₁)-N-alkyl-amino-, N-(B₂)-N-alkyl-amino-, B₄-carbonyl-, B₁-aminocarbonyl-, B₂-aminocarbonyl-, N-(B₁)-N-alkyl-aminocar bonyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminocarbonyl-, B₁-carbonylamino-, B₂-carbonylamino-, B₃-carbonylamino-, B₄-carbonylamino-, N-(B₁-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₂-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₃-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₄-carbonyl)-N-alkyl-amino-, B₂-aminoalkyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei B₁ bis B₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C_2-4-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der zwei Was serstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei je weils eine Methylengruppe in dem so gebildeten bicyclischen Ring durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorste hend erwähnt definiert ist, oder
der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R₁₄ substitu iert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C_2-4-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperi dinyl- oder 1-Azacyclohept-1-ylgruppe, in der zwei Wasser stoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_3-6- Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei jeweils eine Methylengruppe in den so gebildeten bicyclischen Ringen durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
die so gebildeten bicyclischen Ringe durch den Rest R₁₄ substi tuiert sind, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Alkylaminogruppe, deren Alkylteil gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,
eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine C_2-4-alkylgruppe, die durch eine durch den Rest R₁₄ sub stituierte 5- bis 7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe substituiert ist,
eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Alkoxycarbonyl gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringato men im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkyl carbonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino- oder N-Aralkyl-imino gruppe ersetzt sein kann,
eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi tuierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4-Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Alkoxycarbonylamino alkyl-, N-(Alkoxycarbonyl)-N-alkylamino-alkyl-, (2-Hydroxy ethyl)aminocarbonyl-, (2-Alkoxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Amino ethyl)aminocarbonyl-, Carboxyalkylamino- oder Alkoxycarbonyl alkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxy carbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Was serstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alky lenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlen stoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome ent hält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substitu iert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-glied rigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino- oder N-Aralkyl-imino gruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 3-Oxo-1-piperazinylgruppe substituiert ist,
wobei die vorstehend erwähnten Phenylreste jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Nitro-, Alkyl-, Alk oxy-, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe substituiert sein kön nen und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Koh lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylenimino-, Alkylen- oder Cyclo alkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe felatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit der Maßgabe, daß mindestens

(i) A₂ eine Methylgruppe,
(ii) A₈ eine Methylgruppe,
(iii) A₄ eine R_dNR_e-Gruppe oder
(iv) A₆ eine R_g-Gruppe darstellt,

diejenigen, in denen
A₂ und A₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
A₄ eine R_aNR_b-Gruppe oder eine R_dNR_e-Gruppe und
A₆ eine R_c-Gruppe oder eine R_g-Gruppe, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Ethinyl-, Alkyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe,
eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenyl-alkyl-, Phenyl-alkoxy-, Nitro- oder Cyanogruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth oxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxy gruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me thyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Methoxygruppe,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und
R_c eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Methylgruppen, durch eine Carboxy-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinyl carbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pi perazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycar bonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkylsulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Methylgruppen, durch eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipe razinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3- oder 4-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkylsul fonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkyl aminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkyl-imino-, Amino-C_2-4-alkyl imino-, Alkylamino-C_2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C_2-4-alkyl imino-, Alkylcarbonyl- imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, in der jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl imino-Gruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohlen stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Me thylgruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R₄NR₅)-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R₅ ein Wasserstoffatom,
eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Cy ano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylamino carbonyl-, Di-alkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcar bonyl-, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Alkylamino-, Di-alkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycar bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-oxo-1-pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo- 1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-pipera zinyl-, 4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkylsulfonyl-1-pi perazinyl-, 4-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Cyano-1-pi perazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-Aminocarbonyl-1-pi perazinyl-, 4-Alkylaminocarbonyl-1-piperazinyl- oder 4-Di alkylaminocarbonyl-1-piperazinyl- oder eine (R₈NR₇)-CO-NR₆- Gruppe substituiert sein kann, wobei
R₆, R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R₆ und R₇ zusammen eine n-C_2-4-Alkylengruppe und R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine durch 2 bis 5 Hydroxygruppen substituierte C_3-6-Al kylgruppe,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine Alkylcarbonyl amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino- oder durch eine (R₈NR₇)-CO- NR₆-Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend er wähnt definiert sind,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine 1-Pyrroli dinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pipe ridinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Alkyl-1-pipera zinyl-Gruppe substituiert ist,
eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Alkoxy carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di-alkyl aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar bonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxymethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di-alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Alkyl carbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonyl amino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino- oder durch eine (R₈NR₇)-CO- NR₆-Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend er wähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Pi peridinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist,
eine Tetrahydrofurfurylgruppe,
eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbo nylimino-, Formylimino-, Aminocarbonylimino-, Alkylaminocarbo nylimino-, Alkoxycarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Dialkyl aminocarbonylimino- oder Cyaniminogruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino-, Alkyl- imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkoxy carbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-For myl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkylaminocarbonyl imino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl imino-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in 4-Position durch eine Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Alkylamino carbonylmethoxy-, Dialkylaminocarbonylmethoxy-, 1-Pyrroli dinylcarbonylmethoxy-, 1-Piperidinylcarbonylmethoxy-, Morpho linocarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylamino carbonylalkyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonylalkyl-, 1-Piperidinylcar bonylalkyl- oder Morpholinocarbonylalkylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylmethylgruppe, wobei der Cyclohexylteil durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar bonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe sub stituiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe,
R_d ein Wasserstoffatom,
R_e eine Fluorenylgruppe,
eine Phenyl-C_1-4-alkyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylgruppe, in denen die aromatischen Teile jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Amino-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Methoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Methoxycarbonyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome disubstituiert sein können,
eine Indolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 2,1,3- Benzothiadiazolyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyridyl gruppe, die im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkylgruppe und zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkylcarbon yl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosul fonylgruppe substituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten heterocyclischen Systeme über ein Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom der R_dNR_e-Gruppe gebunden sind,
R_g eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-6-Alkylenbrücke er setzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_4-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei
R₁₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Formyl-, Alkyl carbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbo nylgruppe darstellt,
oder wobei diese C_4-6-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy-, Alk oxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist,
R_g eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu ierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept-1-yl gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_3-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder diese C_3-6-Alkylenbrücke durch eine Hy droxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohlen stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe verknüpft ist, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholino carbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinyl carbonylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stel lung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-1-piperazinyl carbonylgruppe substituiert ist,
eine durch eine Pyridylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substi tuierte 3-Oxo-1-piperazinylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Position durch eine Pyridyl gruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino) carbonyl-alkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkyl carbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Alkoxycarbon yl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkyl aminocarbonyl-imino- oder N-Dialkylaminocarbonylimino-gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclopentylgruppe substituiert ist, in der die 3-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, in der die 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt de finiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, die in 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei
R₁₄ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial kylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Alk oxycarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgrup pe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Cyclo hexylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Pipe ridinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methy lengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo hexyl-methylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauer stoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder durch eine Cyclohexylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder durch eine Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminomethyl gruppe, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substitu iert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe ridinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe ridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine (R₁₅NR₁₆)-Gruppe, in der
R₁₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R₁₆ eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu ierte 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, die in der 1-Position durch eine Cyclopentylgruppe, deren 3-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, substi tuiert ist, wobei R₁₃ und R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclopentylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Piperi dinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, substi tuiert ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl methyl-, Cyclohexylamino-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder N-(Cyclohexyl)-N-alkyl-aminocarbonylgruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt de finiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl methyl-, Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminocarbonylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe ridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl aminomethylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe substi tuiert ist, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_4-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept-1-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei je weils eine Methylengruppe in dieser C_3-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Morpholinylgruppe,
eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine C_2-4-Alkylgruppe, die durch eine durch den Rest R₁₄ sub stituierte 1-Piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Alkoxycarbonyl gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonylgruppe,
eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringato men im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 1-Piperidinylteilen jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl iminogruppe ersetzt sein kann,
eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi tuierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4-Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die durch eine C_1-4-alkoxycarbonylaminoal kyl-, N-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)-N-alkylamino-alkyl-, (2-Hydroxy ethyl)aminocarbonyl-, (2-Alkoxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Amino ethyl)aminocarbonyl-, Carboxy-C_1-4-alkylamino- oder Alkoxycar bonyl-C_1-4-alkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imi no-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxy carbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Was serstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alky lenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 4 Kohlen stoffatome enthält und sich die zwei Wasserstoffatome an Koh lenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 1-Piperidinylteilen jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff atom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe und gegebenenfalls zu sätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 3-Oxo-1-pi perazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er wähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 2 Koh lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I sind mit der Maßgabe, daß mindestens

diejenigen, in denen
A₂ und A₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
A₄ eine R_aNR_b-Gruppe oder eine R_dNR_e-Gruppe und
A₆ eine R_c-Gruppe oder eine R_g-Gruppe, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Ethinyl-, Alkyl- oder Methoxygruppe,
eine Nitro- oder Cyanogruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth oxygruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Aminogruppe,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und
R_c eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminomethyl-, Methylaminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, Hy droxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methylcarbonylamino-, Methoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methyl-dimethylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substi tuiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Aminomethyl-, Methylaminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, Carb oxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidi nylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl-, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Alkylcarbonylamino-, Methoxycar bonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methyl-dimethylaminocarbonyl amino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stel lung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Amino-C_2-4-alkyl-imino-, Alkylamino- C_2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C_2-4-alkyl-imino-, Alkylcar bonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkylenimino gruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R₄NR₅)-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R₅ ein Wasserstoffatom,
eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methyl aminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipe razinylcarbonyl-, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Methylamino-, Di-methylamino-, Acetylamino-, Methoxycarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine Acetylamino- oder durch eine (R₈NR₇)-CO-NR₆-Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Cyclopropylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy-, Alkoxycar bonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di-alkylamino carbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl-, 4-Alkyl-1-pipe razinylcarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, 1-Pyrroli dinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pipe ridinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Acetyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist,
eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,
eine 3-Chinuclidinylgruppe,
R_d ein Wasserstoffatom,
R_e eine Fluorenylgruppe,
eine Phenyl-C_1-2-alkyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl gruppe, in denen die aromatischen Teile jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Amino-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Methoxy carbonyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert sein können,
eine Indolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 2,1,3-Ben zothiadiazolyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyridylgrup pe, die im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Trifluor methylgruppe substituiert sein können, und wobei die vorste hend genannten heterocyclischen Systeme über ein Kohlenstoff atom an das Stickstoffatom der R_dNR_e-Gruppe gebunden sind,
R_g eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome der 3-Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-5-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_4-5-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei
R₁₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Acetyl- oder Methoxycarbonylgruppe darstellt,
oder wobei diese C_4-5-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert ist,
R_g eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu ierte 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine gerad kettige C_3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_3-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder wobei diese C_3-6-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer Piperidinylgruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di alkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinyl carbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe substituiert ist, verknüpft ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-1-pipe razinyl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituierte 1-Pi peridinylgruppe,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe sub stituierte 3-Oxo-1-piperazinylgruppe,
eine 1-Imidazolylgruppe,
eine in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituierte 1-Pi perazinylgruppe,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino) carbonyl-alkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxycarbonyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclopentylgruppe substituiert ist, in der die 3-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, in der die 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, die in 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei
R₁₄ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial kylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe darstellt,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Cyclohexylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder in 4-Po sition durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vor stehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl-methylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminomethyl-gruppe, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₃ und R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind, substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Piperidinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe sub stituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ sub stituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine (R₁₅NR₁₆)-Gruppe, in der
R₁₅ ein Wasserstoffatom,
R₁₆ eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, die in der 1-Position durch eine Cyclopentylgruppe, deren 3-Methylengrup pe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, substi tuiert ist, wobei R₁₃ und R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Cyclopentylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Pi peridinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Cyclohexylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexylmethyl,-, Cyclohexylamino-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder N-(Cyclohexyl)-N-methyl-aminocarbonylgruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt de finiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo hexylmethyl-, Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminocarbonyl gruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt defi niert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pi peridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo hexylaminomethylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine 1-Azetidinyl gruppe substituiert ist, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei eine Methylengruppe in in dieser C_4-6-Al kylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_3-6-Alkylenbrücke er setzt sind, substituiert ist, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_3-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Morpholinylgruppe,
eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine Ethylgruppe, die durch eine durch den Rest R₁₄ substitu ierte 1-Piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Methoxycarbonyl gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonylgruppe,
eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi tuierte 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine C_1-4-Alkoxycarbonyl aminoalkyl-, (2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Methoxyethyl) aminocarbonyl-, Carboxy-C_1-4-alkylamino- oder Alkoxycarbonyl- C_1-4-alkylaminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alk oxycarbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei zwei Wasser stoffatome in der 3- und 5-Position des Cycloalkylteils durch eine Ethylenbrücke ersetzt sind,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine 1-Pyrrolidi nylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl- oder Morpholinocarbonyl gruppe substituiert ist,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 3-Oxo- 1-piperazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 2 Koh lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann.

Ganz bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit der Maßgabe, daß mindestens

diejenigen, in denen
A₂ und A₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
A₄ eine R_aNR_b-Gruppe oder eine R_dNR_e-Gruppe und
A₆ eine R_c-Gruppe oder eine R_g-Gruppe, in denen
R_a ein Wasserstoffatom
R_b eine 3-Methylphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
R_c eine Morpholino-, Cyclopropylamino-, trans-(4-Hydroxy cyclohexyl)amino-, 4-Amino-1-piperidinyl-, 4-(4-Piperidinyl)- 1-piperidinyl-, 4-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1-piperidinyl-, 2-Amino-2-methyl-1-propylamino-, 4-Piperidinylamino-, 1-Me thyl-4-piperidinylamino-, N-Methyl-N-(1-methyl-4-piperidi nyl)amino- oder trans-4-(Morpholinocarbonyl)cyclohexylamino gruppe,
R_d ein Wasserstoffatom,
R_e eine 5-Indolyl-, 5-Chinolyl-, 6-Chinolyl-, 8-Chinolyl-, 5-Indazolyl-, 6-Indazolyl-, 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-, 2-Thiazolyl-, 2-Methyl-5-benzothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyri dyl-, 4-Pyridyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5-Isochinolyl-, 6-Iso chinolyl-, 3-Chlor-benzyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 2-Fluorenylgruppe,
R_g eine 7-Methyl-2,7-diazaspiro[3,5]non-1-yl-, 1,8-Diaza spiro[4.5]-8-decyl-, 3,9-Diazaspiro[5.5]-3-undecyl-, 2,7-Di azaspiro[3.5]-2-nonyl-, 2,7-Diazaspiro[3.5]-7-nonyl-, 2-Me thyl-2,7-diaza-spiro[4.4]-7-nonyl-, 6-Methyl-2,6-diaza-spiro [3.4]-2-octyl- oder 2-Methyl-2,6-diaza-spiro[3.4]-6-octyl gruppe,
eine 1-Imidazolyl-, 3-Oxo-1-piperazinyl oder 4-Methyl-3-oxo- 1-piperazinylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 2-Pyridyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-methyl-, Morpholinocarbo nyl-methyl-, 4-Piperidinyl-, 1-Methyl-4-piperidinyl-, 1-Ace tyl-4-piperidinyl- oder 1-Methoxycarbonyl-4-piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 3-(Morpholinocarbonylamino)-1-pyrrolidinylgruppe,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Acetyl-4-piperidinyl-, 1-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl-, 1- Methylsulfonyl-4-piperidinyl-, 1-(Morpholinocarbonyl)-4-pi peridinyl-, 1-Dimethylaminocarbonyl-4-piperidinyl-, 3-Oxo- 1-piperazinyl-carbonyl-, 4-Methyl-3-oxo-1-piperazinyl-car bonyl-, 4-Pyridyl-, trans-4-Hydroxycyclohexylamino-, 4-Pi peridinylamino-, 4-Piperidinyl-methyl-, Morpholinocarbonyl amino-, (trans-4-Hydroxycyclohexylamino)-methyl-, 4-Amino- 1-piperidinyl-methyl-, 4-Methylamino-1-piperidinyl-methyl-, 4-Dimethylamino-1-piperidinyl-methyl- oder 4-Ethylamino- 1-piperidinyl-methyl-gruppe substituiert ist,
eine 1-(4-Aminocyclohexyl)-4-piperidinylaminogruppe,
eine Cyclopentylaminogruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine trans-4-Hydroxycyclohexylamino-, Morpholinocarbonylamino-, (4- Tetrahydropyranylamino)-carbonyl-, trans-4-Hydroxycyclo hexylaminocarbonyl-, (4-Amino-1-piperidinyl)-carbonyl-, (4-Dimethylamino-1-piperidinyl)-carbonyl-, (4-Piperidinyl amino)-carbonyl-, N-(1-Methyl-4-piperidinyl)-N-methyl-amino) carbonyl-, (1-Methyl-4-piperidinylamino)-carbonyl-, (4-Dime thylamino-1-piperidinyl)-methyl-, (4-Amino-1-piperidinyl) methyl-, tert.Butyloxycarbonyl-aminomethyl-, (4-Hydroxycyclo hexylamino)-methyl-, 3-Carboxy-propylamino-, 2-Hydroxyethyl aminocarbonyl- oder 2-Methoxyethylaminocarbonylgruppe substi tuiert ist,
eine (4-Morpholinyl)-amino-gruppe,
eine 2-(7-Methyl-2,7-diazaspiro[4.4]-2-nonyl)ethylamino-, 2-Picolylamino-, 4-Picolylamino-, 3-(Aminomethyl)-benzylamino- oder 4-(Aminomethyl)-benzylaminogruppe,
eine 2-(4-Amino-1-piperidinyl)-ethylamino-, 4-Formyl-1-pipe razinyl-carbonylmethylamino-, 4-Methoxycarbonyl-1-piperazinyl carbonylmethylamino-, 1-(4-Formyl-1-piperazinyl-carbonyl) ethylamino- oder 1-(4-Methoxycarbonyl-1-piperazinyl-carbonyl) ethylaminogruppe,
eine Acetylamino-, 1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl-amino- oder Tropinylaminogruppe,
eine 9-Amino-3-aza-spiro[5.5]-3-undecyl- oder 8-Amino-2-aza spiro[4.5]-2-decylgruppe,
eine Phenylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine Mor pholinocarbonyl-, 1-Pyrrolidinyl-carbonyl-, 3-Oxo-1-pipera zinyl- oder 4-Methyl-3-oxo-1-piperazinylgruppe substituiert ist,
insbesondere diejenigen, in denen

A₂ und A₈ , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
A₄ eine R_dNR_e-Gruppe oder eine R_dNR_e-Gruppe und
A₆ eine R_c-Gruppe oder eine R_g-Gruppe, in denen
R_a ein Wasserstoffatom
R_b eine 3-Methylphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
R_c eine Morpholino-, Cyclopropylamino-, trans-(4-Hydroxy cyclohexyl)amino- oder 4-Amino-1-piperidinylgruppe,
R_d ein Wasserstoffatom,
R_e eine 5-Indolyl-, 5-Chinolyl-, 6-Chinolyl-, 8-Chinolyl-, 5-Indazolyl-, 6-Indazolyl-, 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-, 2-Thiazolyl-, 2-Methyl-5-benzothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyri dyl-, 4-Pyridyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5-Isochinolyl-, 6-Iso chinolyl-, 3-Chlor-benzyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 2-Fluorenylgruppe,
R_g eine 7-Methyl-2,7-diazaspiro[3,5]non-1-yl-, 4-(4-Pyridyl)- 1-piperidinyl-, 4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl-, 3-Oxo-1-pi perazinyl-, 1-Imidazolyl-, 4-(1-Pyrrolidinylcarbonyl-methyl)- 1-piperazinyl-, 4-(Morpholinocarbonyl-methyl)-1-piperazinyl-, 4-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylamino)cyclohexylamino-, 2-(7- Methyl-2,7-diazaspiro[4.4]-2-nonyl)ethylamino-, (4- Morpholinyl)-amino-, 2-Picolylamino-, 4-Picolylamino-, 3-(Aminomethyl)-benzylamino-, 4-(Aminomethyl)-benzylamino-, Acetylamino-, 1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl-amino-, trans- 4-(tert.Butyloxycarbonyl-aminomethyl)-cyclohexylamino- oder Tropinylaminogruppe bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

Beispielsweise seien folgende besonders wertvolle Verbindungen erwähnt:

(1) 4-(5-Indolylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(2) 4-(5-Indolylamino)-6-[trans-(4-hydroxy-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(morpholinocarbo nyl-methyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-morpholinyl) amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-picolylamino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-trifluoracetyl- 4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(endo-tropinylamino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(exo-tropinylamino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A₂, A₆ und A₈ wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methylsulfonyl- oder eine Hydroxy gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-A₄ (III)

in der
A₄ wie eingangs definiert ist.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylengly colmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letz tere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmit tel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.

Bedeutet Z₁ eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung zweck mäßigerweise in Gegenwart von Hexamethyldisilazan, vorzugs weise ohne weitere Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegen wart eines Reaktionsbeschleunigers wie einer organischen Säure wie z. B. Toluolsulfonsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 180°C, durchgeführt.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A₆ einen der für A₆ eingangs erwähnten über ein Stick stoffatom mit dem Pyrimido[5,4-d]pyrimidin verknüpften Reste darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A₂, A₄ und A₈ wie eingangs definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substitu ierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethyl sulfonylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-A₆ (V)

in der
A₆ die für A₆ eingangs erwähnten über ein Stickstoffatom mit dem Pyrimido[5,4-d]pyrimidin verknüpften Reste darstellt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylengly colmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letz tere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmit tel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent hält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allge meinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Hydroxygruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Carbonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.

Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lö sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserent ziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri chlorid, Phosphorpentoxid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebe nenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen wart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasser entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri chlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegen wart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu ren zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi schen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer ent sprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrie rungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Pal ladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines ent sprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleich zeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Ge genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Car bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo rid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N′-tetramethyluronium-tetra fluoroborat, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexyl carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py ridin, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Oxidation wird gegebenenfalls in einem Lö sungsmittel wie Methylenchlorid, Wasser, Dimethylformamid, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Oxidationsmittel wie Chromschwefelsäure, Chromtrioxid und Pyridin, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Oxal ylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin, Tetra-n-propylper ruthenat/N-Methylmorpholin-N-oxid, Rutheniumtrichlorid/Na triummetaperiodat oder Dess-Martin-Reagenz zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C, vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen -80°C und Raumtemperatur, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropy ranylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe,
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Meth oxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Amino gruppe zusätzlich die Phthalylgruppe und
als Schutzreste für das Stickstoffatom einer 1-Aza-bicyclo alkylgruppe wie der Chinuclidinylgruppe die Benzylgruppe oder Boran in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbon ylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di ethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittel s wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittel s wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Spaltung des Komplexes einer 1-Aza-bicycloalkylgruppe wie der Chinuclidinylgruppe mit Boran erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol, Ethanol, Essig säure oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siede temperatur des Reaktionsgemisches. Bei dieser Umsetzung kann eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe gleichzeitig in die entsprechende Carboxygruppe übergeführt werden.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy-, Phosphono-, O-Alkyl phosphono-, Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, ge wünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überfüh ren. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Dietha nolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXXIII).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine spezifische Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Si gnaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhi bition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es mög lich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin-3- (IL-3)abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert, werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).

Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell linie FDC-P₁, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden rekombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unter schied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.

Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO₂ kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 10⁴ Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.

Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96^TM AQ_ueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera tion der Zellen zu 50% hemmt (IC₅₀), abgeleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren auch die EGF- stimulierte Proliferation der menschlichen Tumorzellinie KB, die von einem oralen epidermoiden Karzinom stammt und den EGF- Rezeptor überexprimiert (z. B. Aboud-Pirak, E. et al, J. Natl. Cancer. Inst. 80, 1605-11 (1988)). KB-Zellen (bezogen von ATCC) wurden in DMEM (BioWhittaker) in Anwesenheit von 10% FCS (Boehringer Mannheim), 50 µM beta-Mercaptoethanol und Standard antibiotika passagiert. Als Indikator für die EGF/TGF-alpha stimulierte Zellproliferation wurde die EGF-induzierte DNA- Synthese durch Messung des Einbaus radioaktiv markierten Thymidins bestimmt. Dazu wurden die Zellen zweimal gewaschen und 1500 Zellen pro Vertiefung einer 96-Loch-Platte in 200 µl IMDM (BioWhittaker) ohne Serum in Anwesenheit von 50 µM beta- Mercaptoethanol, Standardantibiotika, TGF-alpha [10ng/ml] oder EGF [20 ng/ml] und von verschiedenen Konzentrationen der er findungsgemäßen Substanzen ausplattiert (Triplikate, maximale DMSO-Konzentration 1%, siehe Proliferations-Test mit F/L-HERc- Zellen). Nach 60 Stunden wurde für etwa 16-18h [³H]-Thymidin (0.1 µCi in 10 µl) zugegeben. Die anschließende Messung des Thymidin-Einbaus ergab für die Verbindung des Beispiels 2 einen IC₅₀-Wert von 400 nM und für die Verbindung des Bei spiels 2(6) einen von 100 nM für die Hemmung der EGF/TGF- alpha-stimulierten KB-Zell-Proliferation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel zellen (Neoangiogenese).

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkran kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/ Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalko hol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne diese zu beschränken:

Beispiel I 4-Hydroxy-6-methylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 4-Hydroxy-6-methylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

2,0 g 4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 8 g 3-Chlorperoxybenzoesäure (Gehalt: 50%) werden in 50 ml Methy lenchlorid 3 Stunden kräftig gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,2 g,
R_f-Wert: 0,27 und 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/ Methanol = 10 : 4 : 3).

Beispiel II 4-Hydroxy-6-(morpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

16 g eines Gemisches aus 4-Hydroxy-6-methylsulfinyl-pyrimido [5,4-d]pyrimidin und 4-Hydroxy-6-methylsulfonyl-pyrimido [5,4-d]pyrimidin werden in 25 ml Morpholin 4 Stunden auf 135°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt, der Rückstand wird mit Wasser verrieben, der Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 7,8 g,
Schmelzpunkt: < 240°C
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Methanol = 10 : 4 : 3).

Analog Beispiel II wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 4-Hydroxy-6-(cyclopropylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: < 240°C
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Metha nol = 10 : 4 : 3).

Beispiel III 4-Chlor-6-(morpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

7,8 g 4-Hydroxy-6-(morpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden mit 100 ml Thionylchlorid unter Zusatz von 4 Tropfen Dimethyl formamid 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsge misch wird eingeengt, mit Methylenchlorid versetzt und noch mals eingeengt. Der Rückstand wird dann zwischen Methylenchlo rid und einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die wäß rige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 8,0 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: 238-240°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2 : 1)
Ber.: C 63,49, H 4,76, N 27,28;
Gef.: C 63,39, H 4,80, N 27,00.

Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-Chlor-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 90-92°C
R_f-Wert: 0,63 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7 : 3).
(2) 4-Chlor-6-(cyclopropylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 135°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2 : 1).

Beispiel IV 5-Amino-2-methylthio-pyrimidin-4-carbonsäure

131,4 g 5-Brom-2-methylthio-pyrimidin-4-carbonsäure, 860 ml konz. wäßriges Ammoniak und 2,42 g Kupfer(II)sulfat, gelöst in 34 ml Wasser, werden in einem Druckgefäß 4 Stunden bei 95°C geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abge saugt. Der Niederschlag wird in 600 ml heißem Wasser gelöst und die Lösung über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird im Eisbad abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 3 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt und durch Lösen in verdünnter Natronlauge und Ausfällen mit Salzsäure gereinigt.
Ausbeute: 54,6 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 187°C
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 2 : 1).

Beispiel V 4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

25 g 5-Amino-2-methylthio-pyrimidin-4-carbonsäure und 150 ml Formamid werden in einem Ölbad gerührt, wobei innerhalb einer halben Stunde die Ölbadtemperatur auf 180°C gesteigert wird. Es wird noch 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch heiß auf 750 ml eines Eis/Wasser- Gemisches gegeben. Nach 2 Stunden wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Schmelzpunkt: < 240°C
R_f-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Metha nol = 10 : 4 : 3).

Beispiel VI 4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Eine Mischung von 69 g 5-Amino-2-methylthio-pyrimidin-4-car bonsäure, 155 g Formamidinacetat und 300 ml Ethoxyethanol wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 10°C abgekühlt, mit 250 ml Wasser versetzt und eine Stunde bei 10°C stehen gelassen. Dann wird abgesaugt, mit Wasser ge waschen und getrocknet.
Ausbeute: 59 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: < 240°C
R_f-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Metha nol = 10 : 4 : 3).

Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 2-Methyl-4-hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Hergestellt unter Verwendung von Acetamidin-hydrochlorid und Natriumacetat.
Schmelzpunkt < 250°C
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5).

Beispiel VII 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-methylthio-pyrimido [5,4-d]pyrimidin

3,0 g 4-Chlor-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 3,8 g 3-Chlor-4-fluor-anilin und 10 ml Dioxan werden 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch ein geengt und jeweils erst mit Wasser, dann mit Diethylether ver rieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 4,0 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: 144-148°C
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).

Beispiel VIII 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-methylthio-pyrimido [5,4-d]pyrimidin

148 g 4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 286 ml Hexamethyldisilazan, 333 g 3-Chlor-4-fluor-anilin und 15 g p-Toluolsulfonsäure werden 23 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 4 l Methanol ver setzt und eine Stunde auf 100°C erhitzt. Das Methanol wird ab destilliert und der Rückstand dreimal mit Diethylether verrie ben und abgesaugt.
Ausbeute: 202 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 144-148°C
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).

Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-methylthio-pyrimido[5,4-d] pyrimidin
Schmelzpunkt 118-120°C
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2 : 1).
(2) 4-[2-Fluorenylamino]-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt 212-214°C
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2 : 1).
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-methyl-6-methylthio- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt 70-75°C
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5).
(4) 4-(5-Indolylamino)-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 162-164°C
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).

Beispiel IX 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-methylsulfinyl-pyrimido [5,4-d]pyrimidin und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-me thylsulfonylpyrimido[5,4-d]pyrimidin

4,0 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-methylthio-pyrimido [5,4-d]pyrimidin werden in 100 ml Methylenchlorid und 5 ml Me thanol gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 8,0 g 3-Chlorperoxybenzoesäure (50%ig) versetzt. Nach zwei Stunden wird zweimal mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Mag nesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Titelverbindungen werden als 1 : 1-Gemisch erhalten und ohne weitere Trennung wei ter eingesetzt.
Ausbeute: 4,2 g,
Schmelzpunkt des Gemisches: 170°C (Zersetzung)
R_f-Werte: 0,10 und 0,28 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).

Beispiel X 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-methylsulfinyl-pyrimido [5,4-d]pyrimidin und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-me thylsulfonylpyrimido[5,4-d]pyrimidin

39,2 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-methylthio-pyri mido[5,4-d]pyrimidin werden in 350 ml Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise innerhalb vier Stunden mit 37 g Natriumperborat versetzt. Nach 24 Stunden wird auf 1 l Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und zweimal mit Wasser, einmal mit Natriumbicarbonatlösung und noch zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt ist eine 10 : 1-Mischung aus Sulfoxid- und Sulfonyl-Verbindung und wird ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt.
Ausbeute: 38 g,
R_f-Wert: 0,10 und 0,28 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)
Schmelzpunkt des Gemisches: 140-145°C (Zersetzung).

Analog den Beispielen IX und X werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-methylsulfinyl-pyrimido [5,4-d]pyrimidin und 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-methylsul fonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
R_f-Wert: 0,38 und 0,54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 10 : 10 : 1).
(2) 4-[2-Fluorenylamino]-6-methylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]py rimidin und 4-[2-Fluorenylamino]-6-methylsulfonyl-pyrimido [5,4-d]pyrimidin
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 2).
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-methyl-6-methylsul finyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-2-methyl-6-methylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimi din
Schmelzpunkt: 148°C
R_f-Wert: 0,41 und 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5).
(4) 4-(5-Indolylamino)-6-methylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]py rimidin und 4-(5-Indolylamino)-6-methylsulfonyl-pyrimido [5,4-d]pyrimidin
R_f-Werte: 0,35 und 0,45 (Kieselgel; petrolether/Essigester/Me thanol = 10 : 10 : 3).

Beispiel XI 4-Amino-1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin

10 g 4-Amino-piperidin werden bei 0°C in 120 ml eines Dioxan/ Wasser (1 : 1) Gemisches mit 22 g Di-tert.butyldicarbonat und 14 ml Triethylamin versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Dioxan im Rotationsverdampfer abdestil liert und die wäßrige Phase sechsmal mit Essigester extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magne siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsver dampfer abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert langsam.
Ausbeute: 16 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 47-52°C
R_f-Wert: 0,69 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Schmelzpunkt: 47-52°C.

Beispiel XII trans-4-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexancarbonsäure

4,6 g trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure werden in 65 ml IN Natronlauge gelöst und mit 6,6 g Di-tert.butyldicar bonat in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 12 Stunden wird sechsmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi schen Phasen werden nacheinander mit einer 2N Citronensäure lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotations verdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird bei 0,1 torr ge trocknet.
Ausbeute: 6,5 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 137-140°C.

Beispiel XIII trans-4-(tert.Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzyloxycarbonyl amino-cyclohexan

5,5 g trans-4-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexancar bonsäure werden in 250 ml Dioxan gelöst, mit 6,5 ml Triethyl amin und 5,6 ml Diphenylphosphorylazid versetzt und 1,5 Stun den auf 130°C erhitzt. Dann werden 8,7 ml Benzylalkohol hinzu gegeben und weitere 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan im Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit gesättigter Na triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit Petrolether/Ether (5 : 1) verrieben, ab gesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 6,6 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 117-122°C.

Beispiel XIV trans-4-Amino-(tert.butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexan

1,4 g trans-4-(tert.Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzyloxycar bonylamino-cyclohexan werden in 30 ml Methanol gelöst, mit 0,3 g Palladium/Aktivkohle-Katalysator versetzt und eine Stun de bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Dann wird filtriert und das Lösungsmittel im Rotationsver dampfer abdestilliert. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Ausbeute: 1,02 g (100% der Theorie) eines farblosen Wachses,
R_f-Wert: 0,28 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1).

Beispiel 1 4-(5-Indolylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Eine Mischung von 0,4 g 4-Chlor-6-morpholino-pyrimido[5,4-d] pyrimidin, 0,4 g 5-Aminoindol und 10 ml n-Butanol wird 1,5 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Rota tionsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit Wasser ver setzt, verrührt und abfiltriert. Der Rückstand wird dann mit Ether versetzt, verrührt und erneut abfiltriert.
Ausbeute: 0,43 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: 253-255°C
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 2)
Ber.: C 62,23, H 4,93, N 28,06;
Gef.: C 61,85, H 5,16, N 27,79.

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen erhalten werden:

(1) 4-(5-Chinolylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 185-187°C
R_f-Wert: 0,35 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 1 : 2)
Ber.: C 63,49, H 4,76, N 27,28;
Gef.: C 63,49, H 4,93, N 26,56.
(2) 4-(6-Chinolylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 238-240°C
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 20 : 1)
Ber.: C 63,49, H 4,76, N 27,28;
Gef.: C 63,39, H 4,80, N 27,00.
(3) 4-(8-Chinolylamino)]-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimi din
Schmelzpunkt: 250-252°C
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 2)
Ber.: C 63,49, H 4,76, N 27,28;
Gef.: C 62,83, H 4,80, N 26,80.
(4) 4-(5-Indazolylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimi din
Schmelzpunkt: 280-283°C
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 1).
(5) 4-[4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)amino]-6-morpholino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 255-257°C
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 2)
Ber.: C 52,44, H 3,85, N 30,58;
Gef.: C 52,32, H 4,03, N 30,25.
(6) 4-(6-Indazolylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimi din
Schmelzpunkt: 279-281°C
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 1)
Ber.: C 58,61, H 4,62, N 32,16;
Gef.: C 58,15, H 4,83, N 31,88.
(7) 4-(2-Thiazolylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimi din
Schmelzpunkt: 208-210°C
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 2)
Ber.: C 49,51, H 4,15, N 31,09;
Gef.: C 49,89, H 4,32, N 31,11.
(8) 4-(2-Methyl-5-benzothiazolylamino)-6-morpholino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 208-210°C
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 2)
Ber.: C 56,97, H 4,51, N 25,83;
Gef.: C 56,86, H 4,61, N 25,73.
(9) 4-(3-Pyridylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 220-222°C
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 2).
(10) 4-(2-Benzothiazolylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]py rimidin
Schmelzpunkt: 221-223°C
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 2)
Ber.: C 55,87, H 4,13, N 26,83;
Gef.: C 55,78, H 4,25, N 26,98.
(11) 4-(2-Pyridylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 192-194°C
R_f-Wert: 0,33 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 1 : 2).
(12) 4-(5-Isochinolylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri midin
Schmelzpunkt: 203-205°C
R_f-Wert: 0,29 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 2).
(13) 4-(4-Pyridylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 215-218°C
Ber.: C 58,24, H 4,88, N 31,69;
Gef.: C 58,36, H 4,99, N 31,76.
(14) 4-(6-Isochinolylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri midin
Schmelzpunkt: 208-210°C
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Dioxan = 10 : 2).
(15) 4-(3-Chlor-benzylamino)-6-morpholino-pyrimido[5,4-d]py rimidin
Schmelzpunkt: 160-162°C
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).
(16) 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylamino)-6-cyclopropyl amino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Hergestellt aus 4-Chlor-6-(cyclopropylamino)-pyrimido[5,4-d] pyrimidin.
Schmelzpunkt: 199-201°C
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).

Beispiel 2 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-picolylamino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin

Zu 0,5 g eines Gemisches aus 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6-methylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-methylsulfonyl-pyrimi do[5,4-d]pyrimidin werden bei Raumtemperatur 10 ml 4-Picolyl amin gegeben. Nach 12 Stunden wird mit Wasser versetzt und der Feststoff abgesaugt. Der Rückstand wird mit Essigester gewa schen, abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 245-250°C
R_f-Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me thanol/konz.Ammoniak = 10 : 5 : 1 : 0.05).

Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen erhalten wer den:

(1) 4-(5-Indolylamino)-6-[trans-(4-hydroxy-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 210-212°C.
(2) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-(1-imidazolyl)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 212-214°C
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 2)
Massenspektrum: M⁺ = 303.
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(7-methyl-2,7-diaza spiro[3,5]non-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele IX und X und 7-Methyl-2,7-diazaspiro[3,5]nonan (siehe Beispiel 72 der EP-A-0,417,631)
Schmelzpunkt: 200-202°C
R_f-Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 1).
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1- pyrrolidinylcarbonyl-methyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4- d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 235-237°C
R_f-Wert: 0, 35 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 1).
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(morpholinocarbo nyl-methyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 198-200°C
R_f-Wert: 0, 45 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 1).
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-morpholinyl) amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 228-230°C
R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 1).
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-picoly 18492 00070 552 001000280000000200012000285911838100040 0002019608653 00004 18373lamino)-pyri mido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 220-222°C
R_f-Wert: 0,38 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me thanol = 10 : 10 : 1).
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-trifluoracetyl- 4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X und XI, nachfolgende Umsetzung mit Trifluoressigsäure und anschließende Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid.
Schmelzpunkt: 230-232°C
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 20 : 10 : 1).
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-pyridyl)-1-pipe ridinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 227-229°C
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 2).
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(2-pyridyl)-1-pi perazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 223-225°C
R_f-Wert: 0,63 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 0,5).
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(aminomethyl) benzylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 179-182°C
R_f-Wert: 0,50 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 8 : 1).
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(aminomethyl) benzylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 211-213°C
R_f-Wert: 0,55 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-acetylamino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin.
Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X mit Ammoniak und anschließende Umsetzung mit Acetyl chlorid.
Schmelzpunkt: 259-263°C
R_f-Wert: 0,54 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1).
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(tert.butyl oxycarbonyl-aminomethyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]py rimidin.
Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X mit der Verbindung des Beispiels XIV.
Schmelzpunkt: 202-206°C
R_f-Wert: 0,54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 8 : 2)
Ber.: C 57,42, H 5,82, N 19,53, Cl 7,06;
Gef.: C 57,71, H 6,09, N 19,01, Cl 6,85.
(15) 4-[2-Fluorenylamino]-6-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 296-298°C
R_f-Wert: 0,27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 1).
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((7-methyl-2,7-di azaspiro[4.4]-2-nonyl)ethylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele IX und X und 2-[7-Methyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl]-ethylamin.
R_f-Wert: 0,50 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1), orangefarbenes Öl
Massenspektrum: M⁺ = 456/458 (Cl).
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(trans-4-hydroxy cyclohexylamino)cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X mit 4-Hydroxycyclohexylamin, Oxidation mit Dess-Martin- Reagenz und anschließende reduktive Aminierung mit Natrium cyanoborhydrid und trans-4-Hydroxycyclohexylamin.
Schmelzpunkt der 1 : 1-cis/trans-Mischung: 245-255°C
R_f-Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Metha nol/konz. Ammoniak = 10 : 10 : 3 : 0,05).
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(endo-tropinylamino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 168-170°C
R_f-Wert: 0,30 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 1)
Ber.: C 58,03, H 5,11, N 23,68;
Gef.: C 58,02, H 5,13, N 23,2.
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(exo-tropinylamino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 209-211°C
R_f-Wert: 0,28 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 1).
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(3-oxo-1-piperazi nyl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 244-246°C
R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Amino niak = 98 : 2 : 1).
(21) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-methyl-6-[4-amino- 1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 156-163°C
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 95 : 5 : 2).
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-methyl-6-cyclopropyl amino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 213-218°C
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 5 : 4 : 1.5).
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(trans-4-hydroxy cyclohexylamino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl amino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl methyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(morpholinocarbo nylamino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-((trans-4-hydroxy cyclohexylamino)-methyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyri midin.
(28) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-amino-1-piperi dinyl-methyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(29) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-methylamino- 1-piperidinyl-methyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(30) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-dimethylamino- 1-piperidinyl-methyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(31) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-ethylamino- 1-piperidinyl-methyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(32) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(3-oxo-1-piperazi nyl-carbonyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(33) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-methyl-3-oxo- 1-piperazinyl-carbonyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyri midin.
(34) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-acetyl-4-pi peridinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(35) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(l-methoxycarbo nyl-4-piperidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(36) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-methylsulfonyl- 4-piperidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(37) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-(morpholinocar bonyl)-4-piperidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(38) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-dimethylamino carbonyl-4-piperidinyl)-i-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyri midin.
(39) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(morpholinocarbo nylamino)-1-pyrrolidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(40) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-methyl-3-oxo-1-pi perazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(41) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)- 1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(42) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-methyl-4-pipe ridinyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(43) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-acetyl-4-pipe ridinyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(44) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-methoxycarbo nyl-4-piperidinyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(45) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(morpholinocarbo nyl)-phenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(46) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(1-pyrrolidinyl carbonyl)-phenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(47) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(3-oxo-1-pipera zinyl)-phenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(48) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(4-methyl-3-oxo- 1-piperazinyl)-phenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(49) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(3-carboxy-propyl amino)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(50) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(morpholinocarbo nylamino)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(51) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-((4-tetrahydropy ranylamino)-carbonyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimi din.
(52) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(2-hydroxyethyl aminocarbonyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(53) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(2-methoxyethyl aminocarbonyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(54) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(trans-4-hydroxy cyclohexylaminocarbonyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyri midin.
(55) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-((4-amino-1-pipe ridinyl)-carbonyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(56) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-((4-dimethylamino- 1-piperidinyl)-carbonyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyri midin.
(57) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-((4-piperidinyl amino)-carbonyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(58) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-(N-(1-methyl-4-pi peridinyl)-N-methyl-amino)-carbonyl)-cyclohexylamino]-pyrimi do[5,4-d]pyrimidin.
(59) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-((1-methyl-4-pipe ridinylamino)-carbonyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyri midin.
(60) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-((4-dimethylamino- 1-piperidinyl)-methyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyri midin.
(61) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-((4-amino-1-pipe ridinyl)-methyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(62) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-((4-hydroxycyclo hexylamino)-methyl)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(63) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(morpholinocarbo nylamino)-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(64) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(morpholinocarbo nylamino)-cyclopentylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(65) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(4-aminocyclo hexyl)-4-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(66) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(4-amino-1-piperi dinyl)-ethylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(67) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-formyl-1-pipera zinyl-carbonylmethylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(68) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[4-methoxycarbonyl- 1-piperazinyl-carbonylmethylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(69) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(4-formyl-1-pipe razinyl-carbonyl)-ethylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(70) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(4-methoxycarbo nyl-1-piperazinyl-carbonyl)-ethylamino]-pyrimido[5,4-d]pyri midin.
(71) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1,8-diazaspiro[4.5]- 8-decyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(72) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3,9-diazaspiro[5.5]- 3-undecyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(73) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2,7-diazaspiro[3.5]- 2-nonyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(74) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2,7-diazaspiro[3.5]- 7-nonyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(75) 8-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-(4-amino-1-piperidi nyl)-4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(76) 8-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-[4-(4-piperidinyl)- 1-piperidinyl]-4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(77) 8-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-[4-(1-methyl-4-pipe ridinyl)-1-piperidinyl]-4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(78) 8-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-[2-amino-2-methyl- 1-propylamino]-4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(79) 8-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-(4-piperidinylamino)- 4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(80) 8-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-(1-methyl-4-piperidi nylamino)-4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(81) 8-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-[N-methyl-N-(1- methyl-4-piperidinyl)amino]-4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(82) 8-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-(trans-4-hydroxycy clohexylamino)-4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(83) 8-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-2-[trans-4-(morpholino carbonyl)cyclohexylamino]-4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(84) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-hydroxycy clohexylamino)-2-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(85) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-methyl-2,7-diaza spiro[4.4]-7-nonyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(86) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[6-methyl-2,6-diaza spiro[3.4]-2-octyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(87) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-methyl-2,6-diaza spiro[3.4]-6-octyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(88) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[9-amino-3-aza spiro[5.5]-3-undecyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
(89) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[8-amino-2-aza spiro[4.5]-2-decyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.

Beispiel 3 Drag´es mit 75 mg Wirksubstanz

1 Drag´ekern enthält:

Wirksubstanz\|75,0 mg
Calciumphosphat	93,0 mg
Maisstärke	35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	15,0 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	230,0 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Po lyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Ta blettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Ma schine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Gra nulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt.

Die so hergestellten Drag´ekerne werden mit einem Film über zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdrag´es werden mit Bienenwachs ge glänzt.
Dragegewicht: 245 mg.

Beispiel 4 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz\|100,0 mg
Milchzucker	80,0 mg
Maisstärke	34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	4,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg.

Herstellungsverfahren

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschen weite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ver arbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel 5 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz\|150,0 mg
Milchzucker pulv.	89,0 mg
Maisstärke	40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure	10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	300,0 mg

Herstellung

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma schenweite geschlagen.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach.

Beispiel 6 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff\|150,0 mg
Maisstärke getr., ca.	180,0 mg
Milchzucker pulv., ca.	87,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg
ca.	420,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel 7 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff\|150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500	550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000	460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat	840, 0 mg
	2000,0 mg

Herstellung

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel 8 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz

100 ml Suspension enthalten:

Wirkstoff\|1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz	0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,01 g
Rohrzucker	10,00 g
Glycerin	5,00 g
Sorbitlösung 70%ig	20,00 g
Aroma	0,30 g
Wasser dest., ad	100 ml

Herstellung

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxyinethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 9 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirkstoff\|10,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q. @	Aqua bidest, ad	2,0 ml

Herstellung

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 10 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirkstoff\|50,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q. @	Aqua bidest, ad	10,0 ml

Herstellung

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

1. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel in der mit der Maßgabe, daß mindestens

(i) A₂ eine Alkylgruppe,
(ii) A₈ eine Alkylgruppe,
(iii) A₄ eine R_fNR_e-Gruppe oder
(iv) A₆ eine R_g-Gruppe darstellt,

A₂ und A₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
A₄ eine R_aNR_b-Gruppe oder eine R_dNR_e-Gruppe und
A₆ eine R_c-Gruppe oder eine R_g-Gruppe, in denen
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe,
eine C_2-5-Alkenyl- oder C_2-5-Alkinylgruppe,
eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkyl-, Phenylalkoxy-, Alkoxyal kyl-, Phenoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Cyanoalkyl-, Alkylsulfen yl-, Alkylsulfinyl-, Nitro-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Morpholino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluorme thylsulfonylamino-, N-Alkyl-trifluormethylsulfonylamino- oder Cyanogruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth oxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxy gruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcar bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Al kylgruppe, oder
R₂ zusammen mit R₃, sofern diese an benachbarte Kohlenstoff atome gebunden sind, auch eine Methylendioxy- oder n-C_3-6-Al kylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl gruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe darstellen, bedeuten, und
R_c eine 1-Azetidinylgruppe,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Carboxy-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpho linocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-pipera zinylcarbonyl-Gruppe oder in 3-Stellung auch durch eine Hy droxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al kylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cy anamino-, Alkylsulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substitu iert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipera zinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3- oder 4-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkyl sulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkyl aminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkyl-imino-, Hydroxy-C_2-4-alkyl imino-, Alkoxy-C_2-4-alkyl-imino-, Aminocarbonylalkyl-imino-, Alkylaminocarbonylalkyl-imino-, Dialkylaminocarbonylalkyl-imi no-, Amino-C_2-4-alkyl-imino-, Alkylamino-C_2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C_2-4-alkyl-imino-, Phenyl-imino-, Phenylalkyl imino-, Alkylcarbonyl- imino-, Alkylsulfonyl-imino-, Phenyl carbonyl-imino- oder Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, in der jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phenyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Phenylcar bonyl-imino- oder N-Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohlen stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R₄NR₅)-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und
R₅ ein Wasserstoffatom,
eine C_1-8-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, C_3-6-Cycloal kyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Pi peridinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbon yl-, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycar bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, Phenyl sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pyrro lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Alkylcarbonyl-1- piperazinyl-, 4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, 4-Cyano-1-piperazinyl-, 4-Formyl-1-piperazin yl-, 4-Aminocarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkylaminocarbonyl- 1-piperazinyl- oder 4-Dialkylaminocarbonyl-1-piperazinyl- oder eine (R₈NR₇)-CO-NR₆-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R₆, R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R₆ und R₇ zusammen eine n-C_2-4-Alkylengruppe und R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe,
eine durch 2 bis 5 Hydroxygruppen substituierte C_3-10-Al kylgruppe,
eine durch eine Hydroxy- und zusätzlich durch eine Aminogruppe substituierte C_3-5-Alkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Al kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, wobei der Vinyl- oder Ethinylteil nicht mit dem Stick stoffatom verknüpft sein kann,
eine C_2-4-Alkylgruppe, die durch eine C_2-4-Alkoxygruppe sub stituiert ist, welche in ω-Position durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Phenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl alkylcarbonylamino-, (2-Hydroxyethyl)amino-, Di-(2-hydroxy ethyl)amino-, N-Alkyl-(2-hydroxyethyl)amino-, Amino-, Alkyl amino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine (R₈NR₇)-CO-NR₆- Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidin yl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Teile am Kohlenstoffgerüst jeweils durch 1 oder 2 Alkylgruppen oder durch eine Hydroxyalkylgruppe substituiert sein können,
eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipera zinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe substi tuiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxymethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 2-Hy droxyethylamino-, Di-(2-hydroxyethyl)amino-, N-Alkyl-2-hydroxy ethylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonyl amino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Phenylcarbon ylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkylphenylsulfonylamino- oder durch eine (R₈NR₇)-CO-NR₆- Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Pipe ridinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpho lino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Alkylcar bonyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist, wobei die vorste hend erwähnten heterocyclischen Teile am Kohlenstoffgerüst je weils durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht an das Stickstoffatom der (R₄NR₅)-Gruppe gebunden sein kann,
eine Tetrahydrofurfurylgruppe,
eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbo nylimino-, Formylimino-, Aminocarbonylimino-, Alkylaminocarbo nylimino-, Alkoxycarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Dialkyl aminocarbonylimino- oder Cyaniminogruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino-, Alkyl-imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkoxy carbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phe nyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkyl carbonyl-imino-, N-Phenylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkylamino carbonyl-imino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-imino-, N-Alkylsul fonyl-imino- oder N-Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy alkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonylalkoxy-, Alkyl aminocarbonylalkoxy-, Dialkylaminocarbonylalkoxy-, 1-Pyrroli dinylcarbonylalkoxy-, 1-Piperidinylcarbonylalkoxy-, Morpholino carbonylalkoxy-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Amino carbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbo nylalkyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonylalkyl-, 1-Piperidinylcarbonyl alkyl- oder Morpholinocarbonylalkylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylmethylgruppe, wobei der Cyclohexylteil durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar bonyl-, Morpholinocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Hydroxyme thylgruppe substituiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe,
R_d ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R_e eine Gruppe der Formeln oder darstellt,
in denen
n die Zahl 1, 2, 3 oder 4,
p die Zahl 0, 1 oder 2
q die Zahl 0, 1 oder 2, wobei jedoch p und q zusammen minde stens die Zahl 2 ergeben müssen,
R₉ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei mehrere Reste R₉ in einer Formel gleich oder verschieden sein können,
R₁₀ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Alkoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Nitrogruppe,
R₁₁ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Amino-, Me thyl- oder Trifluormethylgruppe und
R₁₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
oder R_e einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
ein Stickstoffatom und eine Iminogruppe oder
ein Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder einen 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst durch eine Alkylgruppe substituiert sein können und zu sätzlich sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-glie drigen vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Butylen- oder 1,3-Buta dien-1,4-diylen-gruppe angefügt sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten Ringe im Kohlenstoff gerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylamino sulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten kondensierten heterocyclischen Systeme sowohl über ein Kohlenstoffatom oder über eine iminogruppe des heterocyclischen Teils als auch über ein Kohlenstoffatom des alicyclischen aromatischen Teils an das Stickstoffatom der R_dNR_e-Gruppe gebunden sein können,
R_g eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-6-Alkylenbrücke er setzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C_4-6-Alky lenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei
R₁₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy-C_2-4-alkyl-, Alkoxy-C_2-4-alkyl-, Amino-C_2-4-alkyl-, Alkylamino-C_2-4-al kyl-, Dialkylamino-C_2-4-alkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Al kylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbonylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcar bonyl-, Aryl-sulfonyl-, Aralkylcarbonyl-, Aralkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe oder eine (Alkylenimino)car bonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkylenimino teil, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellt,
oder der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R₁₄ sub stituiert ist, wobei
R₁₄ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial kylamino-, Cyano-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonyl amino-, Alkoxycarbonylamino-, Arylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt,
R_g eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu ierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept- 1-ylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylen ruppe durch eine geradkettige C_3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C_3-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R₁₄ substitu iert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohlen stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe verknüpft ist, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di alkylaminocarbonyl- oder (Alkylenimino)carbonylgruppe mit je weils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, sub stituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine gegebe nenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-1-piperazinyl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine durch eine Pyridylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine (R₈NR₇)-CO-NR₆-Gruppe, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend er wähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu ierte 3-Oxo-1-piperazinylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkyl gruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazin ylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino) carbonylalkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkylen iminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl imino-, N-Aryl-iminc-, N-Aralkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl carbonyl-imino-, N-Aryl-sulfonyl-imino-, N-Aralkylcarbon yl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Amino carbonyl-imino-, N-Alkylaminocarbonyl-imino- oder N-Dialkyl aminocarbonylimino-gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine B₁-, B₂-, B₁-alkyl-, B₂-alkyl-, B₃-alkyl-, B₄-alkyl-, B₁-carbonyl-, B₂-carbonyl-, B₄-carbon yl-, B₁-aminocarbonyl-, B₂-aminocarbonyl-, N-(B₁)-N-alkyl aminocarbonyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminocarbonylgruppe substitu iert ist, in denen
B₁ eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul finyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcar bonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Cyano-iminogruppe ersetzt ist,
B₂ eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch den Rest R₁₄ sub stituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
B₃ eine 6- bis 7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imi no-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl- imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Cyano- iminogruppe ersetzt ist, und
B₄ eine 5-7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe, die durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend er wähnt definiert ist, darstellen,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine B₁-al kyl-, B₂-alkyl-, B₄-alkyl-, B₁-oxy-, B₂-oxy-, B₁-amino-, B₂-amino-, N-(B₁)-N-alkyl-amino-, N-(B₂)-N-alkyl-amino-, B₄-carbonyl-, B₁-aminocarbonyl-, B₂-aminocarbonyl-, N-(B₁)-N-alkyl-aminocarbonyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminocarbonyl-, B₁-carbonylamino-, B₂-carbonylamino-, B₃-carbonylamino-, B₄-carbonylamino-, N-(B₁-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₂-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₃-carbonyl)-N-alkyl- amino-, N-(B₄-carbonyl)-N-alkyl-amino-, B₂-aminoalkyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei B₁ bis B₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinyl- oder 1-Azacycloheptylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine B₁-alkyl-, B₂-alkyl-, B₄-alkyl-, B₁-oxy-, B₂-oxy-, B₁-amino-, B₂-amino-, N-(B₁)-N-alkyl-amino-, N-(B₂)-N-alkyl-amino-, B₄-carbonyl-, B₁-aminocarbonyl-, B₂-aminocarbonyl-, N-(B₁)-N-alkyl-aminocarbonyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminocarbonyl-, B₁-carbonylamino-, B₂-car bonylamino-, B₃-carbonylamino-, B₄-carbonylamino-, N-(B₁- carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₂-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₃-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₄-carbonyl)-N-alkyl- amino-, B₂-aminoalkyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei B₁ bis B₄ wie vorstehend erwähnt defi niert sind,
eine (R₁₅NR₁₆)-Gruppe, in der
R₁₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R₁₆ eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu ierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4-Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe, die in 1-Position durch eine B₁-, B₂-, B₁-alkyl-, B₂-alkyl-, B₃-alkyl-, B₄-alkyl-, B₁-carbonyl-, B₂-carbonyl-, B₄-carbonyl-, B₁-aminocarbonyl-, B₂-amino carbonyl-, N-(B₁)-N-alkyl-aminocarbonyl-, N-(B₂)-N-alkyl aminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei B₁ bis B₄ wie vor stehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine B₁-alkyl-, B₂-alkyl-, B₄-alkyl-, B₁-oxy-, B₂-oxy-, B₁-amino-, B₂-amino-, N-(B₁)-N-alkyl-amino-, N-(B₂)-N-alkyl-amino-, B₄-carbonyl-, B₁-aminocarbonyl-, B₂-aminocarbonyl-, N-(B₁)-N-alkyl-aminocar bonyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminocarbonyl-, B₁-carbonylamino-, B₂-carbonylamino-, B₃-carbonylamino-, B₄-carbonylamino-, N-(B₁-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₂-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₃-carbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B₄-carbonyl)-N-alkyl-amino-, B₂-aminoalkyl-, N-(B₂)-N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei B₁ bis B₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C_2-4-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der zwei Was serstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei je weils eine Methylengruppe in dem so gebildeten bicyclischen Ring durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorste hend erwähnt definiert ist, oder
der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R₁₄ substitu iert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C_2-4-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppe,n substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperi dinyl- oder 1-Azacyclohept-1-ylgruppe, in der zwei Wasser stoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_3-6- Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei jeweils eine Methylengruppe in den so gebildeten bicyclischen Ringen durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
die so gebildeten bicyclischen Ringe durch den Rest R₁₄ substi tuiert sind, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Alkylaminogruppe, deren Alkylteil gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,
eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine C_2-4-Alkylgruppe, die durch eine durch den Rest R₁₄ sub stituierte 5- bis 7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe substituiert ist,
eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Alkoxycarbonyl gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringato men im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkyl carbonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino- oder N-Aralkyl-imino gruppe ersetzt sein kann,
eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi tuierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4-Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Alkoxycarbonylamino alkyl-, N-(Alkoxycarbonyl)-N-alkylamino-alkyl-, (2-Hydroxy ethyl)aminocarbonyl-, (2-Alkoxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Amino ethyl)aminocarbonyl-, Carboxyalkylamino- oder Alkoxycarbonyl alkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxy carbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Was serstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alky lenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlen stoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome ent hält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substitu iert ist, wobei in denk vorstehend erwähnten 6- bis 7-glied rigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl- imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino- oder N-Aralkyl-imino gruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 3-Oxo-1-piperazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Phenylreste jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Nitro-, Alkyl-, Alk oxy-, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe substituiert sein kön nen und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Koh lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylenimino-, Alkylen- oder Cyclo alkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe felatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

2. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit der Maßgabe, daß mindestens

A₂ und A₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
A₄ eine R_aNR_b-Gruppe oder eine R_dNR_e-Gruppe und
A₆ eine R_c-Gruppe oder eine R_g-Gruppe, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Ethinyl-, Alkyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe,
eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenyl-alkyl-, Phenyl-alkoxy-, Nitro- oder Cyanogruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth oxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxy gruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me thyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Methoxygruppe,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und
R_c eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Methylgruppen, durch eine Carboxy-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinyl carbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pi perazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycar bonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkylsulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Methylgruppen, durch eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipe razinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3- oder 4-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkylsul fonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkyl aminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkyl-imino-, Amino-C_2-4-alkyl- imino-, Alkylamino-C_2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C_2-4-alkyl- imino-, Alkylcarbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, in der jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl- imino-Gruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohlen stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Me thylgruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R₄NR₅)-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R₅ ein Wasserstoffatom,
eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Cy ano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylamino carbonyl-, Di-alkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcar bonyl-, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Alkylamino-, Di-alkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycar bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo- 1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-pipera zinyl-, 4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkylsulfonyl-1-pi perazinyl-, 4-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Cyano-1-pi perazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-Aminocarbonyl-1-pi perazinyl-, 4-Alkylaminocarbonyl-1-piperazinyl- oder 4-Di alkylaminocarbonyl-1-piperazinyl- oder eine (R₈NR₇)-CO-NR₆- Gruppe substituiert sein kann, wobei
R₆, R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R₆ und R₇ zusammen eine n-C_2-4-Alkylengruppe und R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine durch 2 bis 5 Hydroxygruppen substituierte C_3-6-Al kylgruppe,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine Alkylcarbonyl amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino- oder durch eine (R₈NR₇)-CO- NR₆-Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend er wähnt definiert sind,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine 1-Pyrroli dinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pipe ridinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Alkyl-1-pipera zinyl-Gruppe substituiert ist,
eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Alkoxy carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di-alkyl aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar bonyl-, Morpholinocarbonyl-, i-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxymethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di-alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Alkyl carbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonyl amino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino- oder durch eine (R₈NR₇)-CO- NR₆-Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend er wähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Pi peridinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist,
eine Tetrahydrofurfurylgruppe,
eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbo nylimino-, Formylimino-, Aminocarbonylimino-, Alkylaminocarbo nylimino-, Alkoxycarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Dialkyl aminocarbonylimino- oder Cyaniminogruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino-, Alkyl-imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkoxy carbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-For myl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkylaminocarbonyl- imino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl- imino-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in 4-Position durch eine Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Alkylamino carbonylmethoxy-, Dialkylaminocarbonylmethoxy-, 1-Pyrroli dinylcarbonylmethoxy-, 1-Piperidinylcarbonylmethoxy-, Morpho linocarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylamino carbonylalkyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonylalkyl-, 1-Piperidinylcar bonylalkyl- oder Morpholinocarbonylalkylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylmethylgruppe, wobei der Cyclohexylteil durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar bonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe sub stituiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe,
R_d ein Wasserstoffatom,
R_e eine Fluorenylgruppe,
eine Phenyl-C_1-4-alkyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylgruppe, in denen die aromatischen Teile jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Amino-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Methoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Methoxycarbonyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome disubstituiert sein können,
eine Indolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 2,1,3- Benzothiadiazolyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyridyl gruppe, die im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkylgruppe und zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkylcarbon yl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosul fonylgruppe substituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten heterocyclischen Systeme über ein Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom der R_dNR_e-Gruppe gebunden sind,
R_g eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-6-Alkylenbrücke er setzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_4-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Formyl-, Alkyl carbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbo nylgruppe darstellt,
oder wobei diese C_4-6-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy-, Alk oxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist,
R_g eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu ierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept-1-yl gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_3-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder diese C_3-6-Alkylenbrücke durch eine Hy droxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohlen stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe verknüpft ist, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholino carbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinyl carbonylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stel lung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-1-piperazinyl carbonylgruppe substituiert ist,
eine durch eine Pyridylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substi tuierte 3-Oxo-1-piperazinylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Position durch eine Pyridyl gruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino)carbonyl-alkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkyl carbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Alkoxycarbon yl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkyl aminocarbonyl-imino- oder N-Dialkylaminocarbonylimino-gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclopentylgruppe substituiert ist, in der die 3-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, in der die 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt de finiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, die in 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei
R₁₄ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial kylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Alk oxycarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgrup pe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Cyclo hexylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Pipe ridinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methy lengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo hexyl-methylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauer stoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder durch eine Cyclohexylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder durch eine Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminomethyl gruppe, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substitu iert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe ridinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe ridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine (R₁₅NR₁₆)-Gruppe, in der
R₁₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R₁₆ eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu ierte 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, die in der 1-Position durch eine Cyclopentylgruppe, deren 3-Methylengrupe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, substi tuiert ist, wobei R₁₃ und R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclopentylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Piperi dinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, substi tuiert ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl methyl-, Cyclohexylamino-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder N-(Cyclohexyl)-N-alkyl-aminocarbonylgruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt de finiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl methyl-, Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminocarbonylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe ridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl aminomethylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe substi tuiert ist, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_4-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept-1-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei je weils eine Methylengruppe in dieser C_3-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Morpholinylgruppe,
eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine C_2-4-Alkylgruppe, die durch eine durch den Rest R₁₄ sub stituierte 1-Piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Alkoxycarbonyl gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonylgruppe,
eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringato men im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 1-Piperidinylteilen jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl iminogruppe ersetzt sein kann,
eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi tuierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4-Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die durch eine C_1-4-Alkoxycarbonylaminoal kyl-, N-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)-N-alkylamino-alkyl-, (2-Hydroxy ethyl)aminocarbonyl-, (2-Alkoxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Amino ethyl)aminocarbonyl-, Carboxy-C_1-4-alkylamino- oder Alkoxycar bonyl-C_1-4-alkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imi no-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxy carbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Was serstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alky lenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 4 Kohlen stoffatome enthält und sich die zwei Wasserstoffatome an Koh lenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 1-Piperidinylteilen jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff atom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe und gegebenenfalls zu sätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 3-Oxo-1-pi perazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er wähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 2 Koh lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

3. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit der Maßgabe, daß mindestens

diejenigen, in denen
A₂ und A₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
A₄ eine R_aNR_b-Gruppe oder eine R_dNR_e-Gruppe und
A₆ eine R_c-Gruppe oder eine R_g-Gruppe, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Ethinyl-, Alkyl- oder Methoxygruppe,
eine Nitro- oder Cyanogruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth oxygruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Aminogruppe,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und
R_c eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminomethyl-, Methylaminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, Hy droxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methylcarbonylamino-, Methoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methyl-dimethylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substi tuiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Aminomethyl-, Methylaminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, Carb oxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidi nylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl-, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Alkylcarbonylamino-, Methoxycar bonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methyl-dimethylaminocarbonyl amino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stel lung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Amino-C_2-4-alkyl-imino-, Alkylamino- C_2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C_2-4-alkyl-imino-, Alkylcar bonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkylenimino gruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R₄NR₅)-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R₅ ein Wasserstoffatom,
eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methyl aminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipe razinylcarbonyl-, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Methylamino-, Di-methylamino-, Acetylamino-, Methoxycarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine Acetylamino- oder durch eine (R₈NR₇)-CO-NR₆-Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₈ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Cyclopropylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy-, Alkoxycar bonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di-alkylamino carbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl-, 4-Alkyl-1-pipe razinylcarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, 1-Pyrroli dinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pipe ridinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Acetyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist,
eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,
eine 3-Chinuclidinylgruppe,
R_d ein Wasserstoffatom,
R_e eine Fluorenylgruppe,
eine Phenyl-C_1-2-alkyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl gruppe, in denen die aromatischen Teile jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Amino-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Methoxy carbonyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert sein können,
eine Indolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 2,1,3-Ben zothiadiazolyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyridylgrup pe, die im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Trifluor methylgruppe substituiert sein können, und wobei die vorste hend genannten heterocyclischen Systeme über ein Kohlenstoff atom an das Stickstoffatom der R_dNR_e-Gruppe gebunden sind,
R_g eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome der 3-Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-5-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_4-5-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei
R₁₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Acetyl- oder Methoxycarbonylgruppe darstellt,
oder wobei diese C_4-5-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert ist,
R_g eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu ierte 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine gerad kettige C_3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_3-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder wobei diese C_3-6-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer Piperidinylgruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di alkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinyl carbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe substituiert ist, verknüpft ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-1-pipe razinyl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituierte 1-Pi peridinylgruppe,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe sub stituierte 3-Oxo-1-piperazinylgruppe,
eine 1-Imidazolylgruppe,
eine in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituierte 1-Pi perazinylgruppe,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino)carbonyl-alkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxycarbonyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclopentylgruppe substituiert ist, in der die 3-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, in der die 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, die in 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei
R₁₄ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial kylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe darstellt,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Cyclohexylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder in 4-Po sition durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vor stehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl-methylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminomethyl-gruppe, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₃ und R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind, substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Piperidinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine (R₁₅NR₁₆)-Gruppe, in der
R₁₅ ein Wasserstoffatom,
R₁₆ eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, die in der 1-Position durch eine Cyclopentylgruppe, deren 3-Methylengrup pe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, substi tuiert ist, wobei R₁₃ und R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Cyclopentylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Pi peridinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexylmethyl-, Cyclohexylamino-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder N-(Cyclohexyl)-N-methyl-aminocarbonylgruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt de finiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo hexylmethyl-, Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminocarbonyl gruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt defi niert ist,
eine Cyclohexylgruppe., die in der 4-Position durch eine 1-Pi peridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo hexylaminomethylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R₁₄ substituiert ist, wobei R₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine 1-Azetidinyl gruppe substituiert ist, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_4-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei eine Methylengruppe in in dieser C_4-6-Al kylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C_3-6-Alkylenbrücke er setzt sind, substituiert ist, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C_3-6-Alkylenbrücke durch eine R₁₃N-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Morpholinylgruppe,
eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine Ethylgruppe, die durch eine durch den Rest R₁₄ substitu ierte 1-Piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Methoxycarbonyl gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonylgruppe,
eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi tuierte 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4-Piperidinylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine C_1-4-Alkoxycarbonyl aminoalkyl-, (2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Methoxyethyl) aminocarbonyl-, Carboxy-C_1-4-alkylamino- oder Alkoxycarbonyl- C_1-4-alkylaminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alk oxycarbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei zwei Wasser stoffatome in der 3- und 5-Position des Cycloalkylteils durch eine Ethylenbrücke ersetzt sind,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine 1-Pyrrolidi nylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl- oder Morpholinocarbonyl gruppe substituiert ist,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 3-Oxo- 1-piperazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 2 Koh lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

4. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit der Maßgabe, daß mindestens

diejenigen, in denen
A₂ und A₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
A₄ eine R_aNR_b-Gruppe oder eine R_dNR_e-Gruppe und
A₆ eine R_c-Gruppe oder eine R_g-Gruppe, in denen
R_a ein Wasserstoffatom
R_b eine 3-Methylphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
R_c eine Morpholino-, Cyclopropylamino-, trans-(4-Hydroxy cyclohexyl)amino-, 4-Amino-1-piperidinyl-, 4-(4-Piperidinyl)- 1-piperidinyl-, 4-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1-piperidinyl-, 2-Amino-2-methyl-1-propylamino-, 4-Piperidinylamino-, 1-Me thyl-4-piperidinylamino-, N-Methyl-N-(1-methyl-4-piperidi nyl)amino- oder trans-4-(Morpholinocarbonyl)cyclohexylamino gruppe,
R_d ein Wasserstoffatom,
R_e eine 5-Indolyl-, 5-Chinolyl-, 6-Chinolyl-, 8-Chinolyl-, 5-Indazolyl-, 6-Indazolyl-, 4-(-2,1,3-Benzothiadiazolyl)-, 2-Thiazolyl-, 2-Methyl-5-benzothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyri dyl-, 4-Pyridyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5-Isochinolyl-, 6-Iso chinolyl-, 3-Chlor-benzyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 2- Fluorenylgruppe,
R_g eine 7-Methyl-2,7-diazaspiro[3,5]non-1-yl-, 1,8-Diaza spiro[4.5]-8-decyl-, 3,9-Diazaspiro[5.5]-3-undecyl-, 2,7-Di azaspiro[3.5]-2-nonyl-, 2,7-Diazaspiro[3.5]-7-nonyl-, 2-Me thyl-2,7-diaza-spiro[4.4]-7-nonyl-, 6-Methyl-2,6-diaza-spiro [3.4]-2-octyl- oder 2-Methyl-2,6-diaza-spiro[3.4]-6-octyl gruppe,
eine 1-Imidazolyl-, 3-Oxo-1-piperazinyl oder 4-Methyl-3-oxo- 1-piperazinylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 2-Pyridyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-methyl-, Morpholinocarbo nyl-methyl-, 4-Piperidinyl-, 1-Methyl-4-piperidinyl-, 1-Ace tyl-4-piperidinyl- oder 1-Methoxycarbonyl-4-piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 3-(Morpholinocarbonylamino)-1-pyrrolidinylgruppe,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Acetyl-4-piperidinyl-, 1-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl-, 1- Methylsulfonyl-4-piperidinyl-, 1-(Morpholinocarbonyl)-4-pi peridinyl-, 1-Dimethylaminocarbonyl-4-piperidinyl-, 3-Oxo- 1-piperazinyl-carbonyl-, 4-Methyl-3-oxo-1-piperazinyl-car bonyl-, 4-Pyridyl-, trans-4-Hydroxycyclohexylamino-, 4-Pi peridinylamino-, 4-Piperidinyl-methyl-, Morpholinocarbonyl amino-, (trans-4-Hydroxycyclohexylamino)-methyl-, 4-Amino- 1-piperidinyl-methyl-, 4-Methylamino-1-piperidinyl-methyl-, 4-Dimethylamino-1-piperidinyl-methyl- oder 4-Ethylamino- 1-piperidinyl-methyl-gruppe substituiert ist,
eine 1-(4-Aminocyclohexyl)-4-piperidinylaminogruppe,
eine Cyclopentylaminogruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine trans-4-Hydroxycyclohexylamino-, Morpholinocarbonylamino-, (4- Tetrahydropyranylamino)-carbonyl-, trans-4-Hydroxycyclo hexylaminocarbonyl-, (4-Amino-1-piperidinyl)-carbonyl-, (4-Dimethylamino-1-piperidinyl)-carbonyl-, (4-Piperidinyl amino)-carbonyl-, N-(1-Methyl-4-piperidinyl)-N-methyl-amino)- carbonyl-, (1-Methyl-4-piperidinylamino)-carbonyl-, (4-Dime thylamino-1-piperidinyl)-methyl-, (4-Amino-1-piperidinyl)- methyl-, tert.Butyloxycarbonyl-aminomethyl-, (4-Hydroxycyclo hexylamino)-methyl-, 3-Carboxy-propylamino-, 2-Hydroxyethyl aminocarbonyl- oder 2-Methoxyethylaminocarbonylgruppe substi tuiert ist,
eine (4-Morpholinyl)-amino-gruppe,
eine 2-( (7-Methyl-2,7-diazaspiro[4.4]-2-nonyl)ethylamino-, 2-Picolylamino-, 4-Picolylamino-, 3-(Aminomethyl)-benzylamino- oder 4-(Aminomethyl)-benzylaminogruppe,
eine 2-(4-Amino-1-piperidinyl)-ethylamino-, 4-Formyl-1-pipe razinyl-carbonylmethylamino-, 4-Methoxycarbonyl-1-piperazinyl carbonylmethylamino-, 1-(4-Formyl-1-piperazinyl-carbonyl) ethylamino- oder 1-(4-Methoxycarbonyl-1-piperazinyl-carbonyl) ethylaminogruppe,
eine Acetylamino-, 1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl-amino- oder Tropinylaminogruppe,
eine 9-Amino-3-aza-spiro[5.5]-3-undecyl- oder 8-Amino-2-aza spiro[4.5]-2-decylgruppe,
eine Phenylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine Mor pholinocarbonyl-, 1-Pyrrolidinyl-carbonyl-, 3-Oxo-1-pipera zinyl- oder 4-Methyl-3-oxo-1-piperazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

5. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit der Maßgabe, daß mindestens

A₂ und A₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
A₄ eine R_aNR_b-Gruppe oder eine R_dNR_e-Gruppe und
A₆ eine R_c-Gruppe oder eine R_g-Gruppe, in denen
R_a ein Wasserstoffatom
R_b eine 3-Methylphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
R_c eine Morpholino-, Cyclopropylamino-, trans-(4-Hydroxy cyclohexyl)amino- oder 4-Amino-1-piperidinylgruppe,
R_d ein Wasserstoffatom,
R_e eine 5-Indolyl-, 5-Chinolyl-, 6-Chinolyl-, 8-Chinolyl-, 5-Indazolyl-, 6-Indazolyl-, 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-, 2-Thiazolyl-, 2-Methyl-5-benzothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyri dyl-, 4-Pyridyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5-Isochinolyl-, 6-Iso chinolyl-, 3-Chlor-benzyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 2-Fluorenylgruppe,
R_g eine 7-Methyl-2,7-diazaspiro[3,5]non-1-yl-, 4-(4-Pyridyl)- 1-piperidinyl-, 4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl-, 3-Oxo-1-pi perazinyl-, 1-Imidazolyl-, 4-(1-Pyrrolidinylcarbonyl-methyl)- 1-piperazinyl-, 4-(Morpholinocarbonyl-methyl)-1-piperazinyl-, 4-(trans-4-Hydroxy-cyclohexylamino)cyclohexylamino-, 2-((7- Methyl-2,7-diazaspiro[4.4]-2-nonyl)ethylamino-, (4- Morpholinyl)-amino-, 2-Picolylamino-, 4-Picolylamino-, 3-(Aminomethyl)-benzylamino-, 4-(Aminomethyl)-benzylamino-, Acetylamino-, 1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl-amino-, trans- 4-(tert.Butyloxycarbonyl-aminomethyl)-cyclohexylamino- oder Tropinylaminogruppe bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

6. Folgende Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, der Metastasierung sowie der abnormen Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese), geeignet ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
A₂, A₆ und A₈ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allge meinen FormelH-A₄ (III)in der
A₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A₆ einen der für A₆ in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten über ein Stickstoffatom mit dem Pyrimido[5,4-d]pyrimidin ver knüpften Reste darstellt, eine Verbindung der allgemeinen For mel in der
A₂, A₄ und A₈ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Z₂ eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-A₆ (V)in der
A₆ die für A₆ in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten über ein Stickstoffatom mit dem Pyrimido[5,4-d]pyrimidin verknüpften Reste darstellt, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent hält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entspre chende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Al kylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Hydroxygruppe enthält, mittels Oxidation in eine entsprechende Carbonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Um setzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.