DE19649350A1 - Inositolglykane mit insulinartiger Wirkung - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Inositolglykane mit insulinartiger Wirkung, die sich zur
Behandlung des Diabetes mellitus eignen.
Es ist bekannt, daß die metabolische Wirkung von Insulin auch die Bildung von
niedermolekularen Verbindungen bewirkt, die auch insulinartige Wirkung besitzen
(US 4,446,064). Es sind schon eine Reihe von Inositolglykanverbindungen
vorgeschlagen worden, die insulinartige Wirkung zeigen (WO 96/14075,
JP 6/293790, JP 4/120089).
Der Diabetes Typ II, nicht insulinabhängiger Diabetes, geht einher mit einer
Insulinresistenz der peripheren Gewebe, wie Muskel- oder Fettgewebe. Die dadurch
reduzierte Glucoseverwertung wird verursacht durch fehlende Insulinstimulation des
Glucosetransports und nachfolgender metabolischer Prozesse.
In dem Bestreben weitere wirksame Verbindungen mit insulinartiger Wirkung zu
finden, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro
insulinartige Wirkung zeigen, eine gute Serumstabilität aufweisen und auch an
insulinresistenten Geweben insulinartige Wirkung zeigen und sich so zur
Behandlung von Diabetes mellitus eignen.
Die Erfindung betrifft daher Inositolglykane mit insulinartiger Wirkung der Formel I
A-Z-R (I)
und/oder physiologisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel I und/oder
stereoisomere Formen der Verbindung der Formel I, wobei
A für den Rest
A für den Rest
- 1) H-P(O)(OH)-,
- 2) H-P(S)(OH)-,
- 3) HO-P(S)(OH)-,
- 4) HS-P(S)(OH)-,
- 5) (C1-C4)-Alkyl-P(O)(OH)-
- 6) (C1-C4)-Alkyl-P(S)(OH)-
- 7) S(O)2(OR1)-,
- 8) S(O)(OR1)-,
- 9) NH2-C(O)-,
- 10) R1R2N-,
- 11) R1R2N-C(O)-NH-,
- 12) R1O-SO2-NH-,
- 13) (C1-C4)-Alkyl-SO2-
- 14) (C1-C4)-Alkyl-S(O)- oder
- 15) R1-S- steht,
worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
Z für
- 1) 2 bis 6 Zuckerreste,
- 2) 2 bis 6 Zuckerreste, ein- bis sechsfach unabhängig
voneinander substituiert durch
- 2.1 Methyl,
- 2.2 Zuckerrest,
- 2.3 Dizuckerrest,
- 2.4 -SO2-OH,
- 2.5 -C(O)-NR1R2,
- 2.6 -C(O)-(C1-C4)-Alkyl,
- 2.7 -P(O)(H)OH,
- 2.8 -P(O)(OH)2,
- 2.9 -P(S)(H)OH,
- 2.10 -P(S)(OH)2,
- 2.11 -P(S)(SH)(OH),
- 2.12 -P(O)(OH)-O-CH2-CH2-NR1R2 oder
- 2.13 die glykosidische Bindung zwischen den 2 bis 6
Zuckerresten ein- bis sechsfach durch -CH2- oder -S
ersetzt ist, steht und
worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
R für
- 1) Inositol,
- 2) Inositolphosphat,
- 3) Inositolthiophosphat,
- 4) Inositolcyclophosphat,
- 5) Inositolcyclothiophosphat,
- 6) einen Rest aus der Gruppe definiert unter R 2) bis 5) ein- oder
zweifach unabhängig voneinander substituiert durch
- 6.1 Phosphat oder
- 6.2 Thiophosphat,
- 7) einen Rest aus der Gruppe definiert unter R 2) bis 5) einfach
substituiert durch
- 7.1 einen Cyclophosphatrest oder
- 7.2 einen Cyclothiophosphatrest, oder
- 8) Inositol, wobei zwei benachbarte OH-Gruppen durch 7.1 -CH2-SO2-NH- substituiert sind, steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß
A für
A für
- 1) H-P(O)(OH)-,
- 2) S(O)2(OR1)- oder
- 3) NH2-C(O)- steht,
Z für
- 1) 2 bis 6 Zuckerreste aus der Gruppe
- 1.1 Mannose,
- 1.2 Glucose,
- 1.3 Gluconsäure,
- 1.4 Galactonsäure,
- 1.5 Mannonsäure,
- 1.6 Glucosamin,
- 1.7 Fructose oder
- 1.8 Galaktose stammen,
- 2) 2 bis 6 Zuckerreste aus der Gruppe definiert unter Z 1.1 bis 1.8
stammen und ein- bis sechsfach unabhängig voneinander
substituiert sind durch
- 2.1 Methyl,
- 2.2 Mannose,
- 2.3 Glucosamin,
- 2.4 Dimannose oder
- 2.5 Mannose-Glucosamin und die glykosidische Bindung der
beiden Zucker Mannose Glucosamin zwischen den
C-Atomen 1-3, 1-2 oder 1-6 der beiden Zucker liegen,
und
R für
- 1) Inositol,
- 2) Inositolphosphat,
- 3) Inositolthiophosphat,
- 4) Inositolcyclothiophosphat oder
- 5) Inositolcyclophosphat steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, die dadurch
gekennzeichnet sind, daß
A für H-P(O)(OH)- steht,
Z für
A für H-P(O)(OH)- steht,
Z für
- 1) 2 bis 4 Zuckerreste aus der Gruppe
- 1.1 Mannose oder
- 1.2 Glucosamin stammen oder
- 2) 2 bis 4 Zuckerreste aus der Gruppe
- 1.1 Mannose oder
- 1.2 Glucosamin stammen, einfach substituiert durch Mannose steht und
R für
- 1) Inositol,
- 2) Inositolphosphat oder
- 3) Inositolcyclophosphat steht.
Unter Zuckerresten werden Verbindungen verstanden, die sich von Aldosen und
Ketosen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ableiten, die der D- oder L-Reihe angehören
können; dazu gehören auch Aminozucker oder Uronsäuren. Beispielhaft seien
genannt Glucose, Mannose, Fructose, Galaktose, Ribose, Erythrose,
Glycerinaldehyd, Sedoheptulose, Glucosamin, Galaktosamin, Glucuronsäure,
Galakturonsäure, Gluconsäure, Galaktonsäure oder Mannonsäure.
Mit Dizucker sind Saccharide gemeint, die aus zwei Zuckereinheiten bestehen.
Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexazucker entstehen durch acetalartige Bindung von 3 bis
6 Zuckern. Die Bindungen können dabei in der α- oder β-Form auftreten. Die
Bindungen zwischen den Zuckern erfolgen bevorzugt über C-Atom 1 und
C-Atom 6, C-Atom 1 und C-Atom 2 sowie C-Atom 1 und C-Atom 4 der jeweiligen
Zucker. Die α-Form der Bindung zwischen den Zuckern ist bevorzugt.
Die Bindung von A an Z erfolgt beispielsweise über eines der Sauerstoffatome von
Z oder über eines der Kohlenstoffatome von Z, bevorzugt über das Kohlenstoffatom
der CH2-Gruppe von Z. Die Bindung der Reste für A 10) bis 12) erfolgt bevorzugt
über ein Kohlenstoffatom von Z, die anderen Bindungen von A erfolgen bevorzugt
über ein Sauerstoffatom von Z.
Die Bindung von R an Z erfolgt analog zu den Bindungen der Di-, Tri- Tetra-, Penta- oder
Hexazucker. Ferner kann die Bindung von R an Z auch ein- oder mehrfach
durch -CH2- oder -S- ersetzt sein.
Wenn der Zucker substituiert ist, so erfolgt die Substitution bevorzugt am
Wasserstoffatom einer OH-Gruppe des Zuckers.
Unter dem Begriff insulinresistentes Gewebe werden beispielsweise Rattenfettzellen
verstanden, die keinen Insulinrezeptor mehr besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eine oder mehrere Phosphatgruppen
enthalten, die auch noch mit einer Phosphatschutzgruppe derivatisiert sein können.
Phosphatschutzgruppen sind beispielsweise Phenyl, Benzyl oder
Hydroxypropylnitril (Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 12/1
oder Band 12/2; Teiheimer, Synthetic Methods of Organic Chemistry, Vol 45).
Unter physiologisch verträglichen Salzen der Verbindung der Formel I sind
insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze zu verstehen.
Solche Salze werden z. B. von Verbindungen der Formel I, welche saure Gruppen,
z. B. Phosphate oder Sulfate, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebildet,
wie z. B. Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen
Aminen, wie z. B. TriethyIamin und Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin. Verbindungen der
Formel I, welche basische Gruppen, z. B. eine Aminogruppe enthalten, bilden mit
anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und
mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure,
Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure Salze.
Verbindungen, in denen basische und saure Gruppen in gleicher Zahl vorliegen,
bilden innere Salze und sind auf eine dritte Salzkomponente nicht angewiesen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Inositolglykan stufenweise
aus geschützten Zucker- und Inositol-Vorstufen aufbaut, anschließend den Rest A
anfügt und von der erhaltenen Verbindung eine oder mehrere zum Schutz anderer
Funktionen temporär eingeführte Schutzgruppe abspaltet und die so gewonnene
Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz
überführt.
Die Synthese der Di- bis Mehrfachzucker erfolgt nach bekannten Verfahren (H.
Paulsen, Angew. Chem. Int. Ed. 21 (1982) S. 155). Bevorzugt wird die
Trichloracetimidat Methode zur Synthese von Oligosacchariden angewendet (R. R.
Schmidt, Angew. Chem. Int. Ed. 25 (1986) 212-235; T. Ogawa, Tetrahedron Lett.
31 (1990) 2439-2442).
Die Synthese der Phosphate erfolgt mit Hilfe der H-Phosphat- und der
Phosphoramidit-Methode. (W. Bannwath et al., Helvetica Chemica Acta, 70 (1987),
Seiten 175-186; L.A. Slotin, Synthesis (1977), Seiten 737-752).
Für die Hydroxygruppen der Zucker kommen im wesentlichen folgende
Schutzgruppen in Frage: Benzyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Pivaloyl-, Trityl-,
tert.-Butyldimethylsilyl-, Benzyliden-, Cyclohexyliden- oder
Isopropylidenschutzgruppen.
Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze dienen
in erster Linie als Wirkstoffe für pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des
Diabetes mellitus oder nicht insulinabhängiger Diabetes.
Erfindungsgegenstand ist daher auch eine pharmazeutische Zubereitung, die durch
einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder mindestens
einem von dessen physiologisch verträglichen Salzen in gelöster, amorpher
und/oder kristalliner - vorzugsweise in amorpher und/oder kristalliner Form
gekennzeichnet ist.
Die pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise eine Lösung oder Suspension
zu Injektionszwecken mit einem pH-Wert von etwa 3,0 bis 9,0, vorzugsweise von
etwa 5,0 bis 8,5, welche ein geeignetes Isotoniemittel, ein geeignetes
Konservierungsmittel und gegebenenfalls einen geeigneten Puffer, sowie
gegebenenfalls auch ein Depotprinzip, alles in steriler wäßriger Lösung oder
Suspension, enthält. Die Gesamtheit der Zubereitungsbestandteile außer dem
Wirkstoff bildet den Zubereitungsträger. Geeignete Isotoniemittel sind z. B. Glycerin,
Glucose, Mannit, NaCl, Calcium- oder Magnesium-Verbindungen wie z. B. CaCl2
oder MgCl2. Geeignete Konservierungsmittel sind z. B. Phenol, m-Kresol,
Benzylalkohol und/oder p-Hydroxybenzoesäureester.
Als Puffersubstanzen, insbesondere zur Einstellung eines pH-Wertes von etwa 5,0
bis 8,5 können z. B. Natriumacetat, Natriumcitrat oder Natriumphosphat verwendet
werden. Ansonsten sind zur Einstellung des pH-Wertes auch physiologisch
unbedenkliche verdünnte Säuren (typischerweise HCl) bzw. Laugen (typischerweise
NaOH) geeignet.
Zwecks Variation des Wirkungsprofils der erfindungsgemäßen Zubereitung können
auch modifizierte (vgl. EP-B 132 769 und EP-B 132 770) und/oder unmodifizierte
Insuline, vorzugsweise Rinder-, Schweine- oder Humaninsulin, insbesondere
Humaninsulin, zugemischt werden.
Die pharmazeutische Zubereitung wird dadurch hergestellt, daß man mindestens
eine Verbindung der Formel I und/oder mindestens eines von dessen physiologisch
verträglichen Salzen, gegebenenfalls zusammen mit modifizierten und/oder
unmodifizierten Insulin(derivat)en, mit einem physiologisch unbedenklichen Träger
sowie gegebenenfalls mit geeigneten Zusatz- und Hilfsstoffer in eine geeignete
Darreichungsform bringt.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Der Syntheseverlauf ist dem Formelschema am Ende von Beispiel 1 zu entnehmen.
60 g (94 mmol) 1 (T. G. Mayer, B. Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994)
2289-93) und 21,2 g (42,4 mmol) 2 (A. Termin, R. R. Schmidt, Liebigs Ann. Chem.
(1989) 789-795) werden in 200 ml trockenem Methylenchlorid und 400 ml
trockenem n-Heptan gelöst. Nach Zugabe von 70 g getrocknetem Molsieb (0,4 nm)
wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 5 ml 0,05 M
Trimethylsilyl-trifluormethansulfonsäure in Methylenchlorid (in den nachfolgenden
Vorschriften als Katalysator-Lösung bezeichnet) zugegeben. Nach 15 Minuten gibt
man 300 ml n-Heptan/Essigester (1 : 1) zu und filtriert über Kieselgel. Es wird mit
n-Heptan/Essigester (1 : 1) nachgewaschen und dann eingeengt. Nach Reinigung
mittels Flashchromatographie erhält man 41,0 g (99%) 3 als farbloses Öl. DC:
n-Heptan/Essigester (1 : 1), Rf = 0,6, MS: (M + Li)⁺ = 981,1, berechnet C55H67N3O11Si,
M = 974,21.
41 g (42,0 mmol) 3 werden in 400 ml Tetrahydrofuran (THF) und 9 ml Essigsäure
gelöst. Nach Zugabe von 70 ml 1 M TBAF/THF-Lösung läßt man 8 Stunden bei
Raumtemperatur stehen. Die Essigsäure wird durch ausfrieren (16 h bei -30°C)
entfernt und das Filtrat nach Einengen mittels Flashchromatographie gereinigt.
Ausbeute 34,1 g (94%) entschützte Verbindung. Diese wird in 300 ml trockenem
Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 50 ml Trichloracetonitril und 20 g
Kaliumcarbonat läßt man 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Es wird über
Kieselgel filtriert, mit n-Heptan/Essigester (1 : 1) nachgewaschen und eingeengt.
Rohausbeute: 42,1 g. DC: n-Heptan/Essigester (2 : 1), Rf = 0,5. 1H-NMR (CDCl3):
charakteristische Signale für Imidat; σ = 8,78, für NH und 5,63 für das Anomere
(β-Imidat).
33,2 g (33,0 mmol) 4 und 13,3 g (25,0 mmol) 5 (R. Aneja, S. G. Aneja, A. Parra,
Tetrahedron, Asymmetry 6 (1995) 17-18; C. J. J. Elie, R. Verduyn, C. E. Dreef, D.
M. Braunts, G. A. van der Marel, J. H van Boom, Tetrahedron, 46 (1990) 8243-54)
werden in 120 ml trockenem Methylenchlorid und 360 ml trockenem n-Heptan
gelöst. Nach Zugabe von 100 g Molsieb wird 15 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Es wird unter Argon auf -20°C abgekühlt und dann mit 20 ml
Katalysatorlösung versetzt. Nach 30 Minuten läßt man auf Raumtemperatur
auftauen. Zur Aufarbeitung wird über Kieselgel filtriert und mit n-Heptan/Essigester
(1 : 1) nachgewaschen. Es wird eingeengt und das Rohprodukt (46,2 g) in 150 ml
Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 400 ml Methanol und 15 ml 1 M
NaOMe/MeOH-Lösung läßt man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die
Lösung wird mit 1 ml Wasser versetzt und eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit 50
ml Essigester gelöst, mit 200 ml n-Heptan/Essigester (1 : 1) verdünnt und über
Kieselgel filtriert. Nach dem Einengen wird mit Flashchromatographie gereinigt.
Ausbeute 32,5 g (97%) weißer Schaum als Anomerengemisch. DC:
n-Heptan/Essigester (2 : 1), Rf = 0,5. MS: (M + Li)⁺ = 1336,7; berechnet C80H87N3O15,
M = 1330,59.
Das Anomerengemisch 6 kann nur als Derivat 7 leicht chromatographisch getrennt
werden. 32,4 g (24,4 mmol) 6 werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Nach
Zugabe von 500 ml 0,5 M HCl/MeOH (aus 17,5 ml AcCl in 500 ml MeOH) und 20 ml
Ethylenglycol läßt man 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dem
Einengen wird mit Flashchromatographie gereinigt. Das erhaltene Produkt (26,9 g,
88%) wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Man gibt 3,0 g Imidazol und 4,6 g
TBDMSCI zu. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 500 ml
n-Heptan/Essigester (2 : 1) verdünnt und über Kieselgel filtriert. Es wird mit
n-Heptan/Essigester (2 : 1) nachgewaschen und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt
reinigt man mit Flashchromatographie. Ausbeute 21,1 g (72%) 7 und 6,3 g (22%)
alpha Produkt. DC: n-Heptan/Essigester (2 : 1), Rf = 0,5 für 7 und Rf = 0,3 für das
alpha Produkt. MS: (M + Li)⁺ = 1370,6; berechnet C80H93N3O15Si, M = 1364,71.
21,2 g (15.5 mmol) 7 werden in 60 ml Methylenchlorid und 180 ml Dimethoxypropan
gelöst. Man gibt 250 mg TsOH zu und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen.
Nach Zugabe von 2 ml Triethylamin wird eingeengt und man erhält 23,1 g
Rohprodukt. Dieses wird in 150 ml THF gelöst und mit 30 ml 1 M TBAF/THF-
Lösung versetzt. Nach 16 Stunden wird eingeengt und mit Flashchromatographie
gereinigt. Ausbeute: 20,0 g (99%) 8 als weißer Schaum. DC: n-Heptan/Essigester
(2 : 1), Rf = 0,4. MS: (M + Li)⁺ = 1296,7; berechnet C77H83N3O15, M = 1290,51.
20,0 g (15,4 mmol) 8 und 15,0 g (23,5 mmol) 9 (T. G. Mayer, B. Kratzer, R. R.
Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994) 2289-93) werden analog der Vorschrift für
Verbindung 6 umgesetzt und man erhält 20,3 g (76%) Tetrasaccharid 10 als
weißen Schaum. DC: n-Heptan/Essigester (2 : 1), Rf = 0,6, MS: (M + Li)⁺ = 1770,
berechnet C107H115N3O20, M= 1763,09.
20,3 g (11,8 mmol) 10 und 12,0 g (20,3 mmol) 11 (T. G. Mayer, B. Kratzer, R. R.
Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994) 2289-93) werden analog der Vorschrift für
Verbindung 6 umgesetzt und man erhält 19,4 g (80%) deacyliertes Produkt. Dieses
Produkt wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 3,4 g (50,0 mmol) Imidazol
versetzt. Man gibt 6,0 g (40,0 mmol) TBDMSCI zu und rührt 15 Stunden bei
Raumtemperatur. Nach Zugabe von 5 ml Methanol läßt man 10 Minuten stehen,
verdünnt dann mit 200 ml n-Heptan/Essigester (1 : 1) und filtriert über Kieselgel. Es
wird noch mit 200 ml n-Heptan/Essigester (1 : 1) nachgewaschen, eingeengt und
mittels Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute: 19,4 g (95%) 12 als weißer
Schaum. DC: n-Heptan/Essigester (2 : 1), Rf= 0,7. MS: (M + Li)⁺ = 2226; berechnet
C133H151N3O25Si, M = 2219,75.
19,4 g (8,9 mmol) 12 und 14,0 g (20,0 mmol) 13 (T. G. Mayer, B. Kratzer, R. R.
Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994) 2289-93) werden in 100 ml trockenem
Methylenchlorid und 300 ml trockenem n-Heptan gelöst. Nach Zugabe von 40 g
Molsieb (0,4 nm) wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 10 ml
Katalysatorlösung zugegeben und weitere 15 Minuten gerührt. Zur Aufarbeitung
wird über Kieselgel filtriert und mit n-Heptan/Essigester (1 : 1) nachgewaschen. Es
wird eingeengt und man erhält 33 g Rohprodukt. Dieses wird in 200 ml
Methylenchlorid gelöst und mit 500 ml 0,5 M HCl in Methanol versetzt. Nach 2
Stunden bei Raumtemperatur wird eingeengt und mehrmals mit Methylenchlorid
eingeengt. Das erhaltene Zwischenprodukt wird im 200 ml Methylenchlorid gelöst
und mit 3,4 g (50 mmol) Imidazol und 6,0 g (40 mmol) TBDMSCI versetzt. Nach 16
Stunden (h), wird analog der Verbindung 12 aufgearbeitet. Ausbeute 20,2 g (85%)
14 als weißer Schaum. DC: n-Heptan/Essigester (2 : 1), Rf= 0,3. MS: (M + Li)⁺= 2669;
berechnet C161H177N3O30Si, M = 2662,26.
30,0 g Triazol werden in 800 ml trockenem THF gelöst. Bei 10°C werden 13,5 ml
Phosphoroxychlorid zugetropft. Danach tropft man 60 ml Triethylamin zu und rührt
15 Minuten bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird filtriert und mit wenig
trockenem THF gewaschen. Das Filtrat wird zu 19,1 g (7,2 mmol) 14 gegeben. Die
Lösung wird auf 100 ml konzentriert. Nach 15 Minuten wird mit 500 ml Essigester
verdünnt und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach
Flashchromatographie erhält man 19,0 g (97%) cyclisches Phosphatderivat als
weißen Schaum. DC: Methylenchlorid/Methanol/33% NH3 (100/7/1) Rf = 0,3.
MS: (M + 2Li - H)⁺ = 2737; berechnet C161H174N3O32PSi, M = 2724,22.
Das cyclische Phosphat wird in 350 ml THF gelöst und 100 ml TBAF (1M in THF)
zugegeben. Nach 20 Stunden wird eingeengt und der Rückstand mit
Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 18,1 g (99%) 15 als weißer Schaum. DC:
Methylenchlorid/Methanol/33% NH3 (10017/1), Rf = 0,3 (läuft gleich wie das Edukt).
MS: (M + 2Li - H)⁺ = 2622; berechnet C155H162N3O32P, M = 2609,96.
14 g Phosphorigesäure wird viermal mit Pyridin eingeengt und dann in 200 ml
trockenem Pyridin aufgenommen. Bei 10°C tropft man 16 ml Pivaloylchlorid zu.
Diese Reaktionslösung läßt man 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen. 18,1 g
(6,9 mmol) 15 werden in die oben beschriebene Reaktionslösung eingetragen. Nach
1 Stunde wird mit 200 ml Toluol und 150 ml Methylenchlorid/Methanol/33% NH3
(30/10/3) verdünnt. Nach dem Einengen wird noch dreimal mit Toluol restliches
Pyridin herausdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid/Methanol
(20 : 1) suspendiert. Die nicht löslichen Bestandteile werden filtriert und zweimal mit
50 ml Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und
mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 16,9 g (91%) geschütztes
Endprodukt. DC: Methylenchlorid/Methanol/33% NH3 (100/7/1), Rf = 0,25.
MS: (M + 3Li - 2H)⁺ = 2691; berechnet C155H163N3O34P2, M = 2673,94. Zum
Entschützen werden 600 ml Ammoniak bei -78°C kondensiert. 4,7 g (204 mmol)
Natrium werden darin gelöst. Diese Lösung wird mit 300 ml trockenem THF
verdünnt und dann werden 16,9 g (6,3 mmol) geschütztes Endprodukt gelöst in 100
ml trockenem THF langsam bei -78°C Reaktionstemperatur zugetropft. Nach 15
Minuten Reaktionszeit (blaue Farbe darf nicht verschwinden) wird vorsichtig mit 10
g Ammoniumchlorid versetzt. Wenn die blaue Farbe verschwindet wird vorsichtig mit
100 ml Wasser und 300 ml Methanol verdünnt. Man läßt auftauen und engt dann
auf rund 150 ml ein. Diese Lösung wird mit 2 l Methylenchlorid/Methanol/33% NH3
(3/3/1) verdünnt und auf eine Flashkieselgelsäule (700 ml Kieselgel) gegeben. Es
wird mit 3 l Methylenchlorid/Methanol/33% NH3 (3/3/2) dann mit 3 l (3/3.5/3) eluiert.
Das Produkt eluiert, wenn man dann mit n-Butanol/Ethanol/Wasser/33% NH3
(2/2/2/1) chromatographiert. Ausbeute 5,5 g (78%) 16 als weißer Feststoff.
DC: (2/2/2/1), Rf= 0,4. MS: (M + H)⁺= 1116,5; berechnet C36H63NO34P2,
M = 1115,83. 31P- NMR (D2O) G = 16,3 PPM für cyclisches Phosphat und 7,9 für
H-Phosphat.
Die Verbindungen A, C, D, E, F, G, H und I werden analog der Methoden gemäß
Beispiel 1 hergestellt. Tabelle 1 zeigt die Strukturformeln, Summenformel und
Massenspektrum.
Tabelle 1
Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird
anhand von isolierten Fettzellen aus der Ratte bestimmt.
Die Präparation von Fettzellen aus der Ratte erfolgte wie folgt:
Weißes Fettgewebe des Nebenhodens (Wistar-Ratte, 160-180 g, keine
Futterbeschränkung) wird mit Kollagenase verdaut und die entstandenen
vereinzelten Fettzellen werden über Filtration von unverdautem Gewebe abgetrennt
und durch Flotation mehrmals mit Krebs-Ringer-Henseleit-Puffer (KRH-Puffer)
gewaschen.
Dieser Test bestimmt die insulinstimulierbare Umwandlung von Glucose in Toluol
lösliche Produkte (Triglyzeride, Phospholipide, Fettsäuren), welche den Glucose-
Transport und die Triglyzerid (Glycerin-3-P-Synthese, Veresterung)-/Phospholipid-/Fett
säure-Synthese einschließlich der Insulin-Signalübertragungskaskade
erfordert. Bei einer Glukosekonzentration von 2,5 mM im Test ist die Veresterung
(und nicht die Glyzerin-3-P-Synthese einschließlich Glukosetransport) für die
Stimulation der Lipogenese geschwindigkeitsbestimmend.
200 µl (3 × 105 Zellen/ml) Ratten-Fettzellen in KRH-Puffer werden mit 100 µl D-(3-
3H]Glucose (25 mM, 0,4 µCi) in Gegenwart oder Abwesenheit von Insulin (10 ng/ml)
oder erfindungsgemäßer Verbindung der Formel I für 90 min bei 37°C inkubiert
(Endvolumen 1 ml). Durch Zugabe eines Toluol-löslichen Szintillationscocktails
(10 ml) werden die Zellen aufgeschlossen und die Lipide von wasserlöslichen
Produkten und dem Inkubationsmedium abgetrennt. Nach Phasentrennung wird die
in Lipidprodukte inkorparierte Radioaktivität durch Szintillationsmessung direkt ohne
Entfernung der wäßrigen Phase bestimmt ([3H]Lipid [dpm . 10⁻3]). Von dieser
Radioaktivität wird ein Kontrollwert (Inkubation unter identischen Bedingungen
jedoch ohne Zellen) subtrahiert. Die Lipogeneserate ist bis 120 min linear. Der
maximale Stimulationsfaktor - dies ist das Verhältnis vom Inkubationsergebnis mit
Insulin zum Inkubationsergebnis ohne Insulin - wird auf 100% gesetzt. Die
Prozentangaben unter "%Insmax" sind Teile des so definierten maximalen
Stimulationsfaktors. Der Begriff EC50 gibt die Konzentration der Verbindung der
Formel I an, bei der 50% der durch die jeweilige Verbindung der Formel I zu
erreichenden maximalen Stimulation zu beobachten ist.
Rattenfettzellen in 100 µl KRH-Puffer (Titer 5 × 105 Zellen/ml) werden mit Insulin
oder mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I für 15 min bei 37°C unter
leichtem Schütteln inkubiert. Nach Zugabe von 50 µl 2-[3H]Deoxyglukose (0,3 mM,
0,2 µCi) wird die Inkubation bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach bestimmten
Zeitpunkten (0-20 min) werden 100 µl des Testansatzes entnommen und in ein
Reaktionsgefäß (Inhalt 400 µl) überführt, worin 250 µl Dinonylphtalat vorgelegt sind.
Nach Zentrifugation (15 000 × g, 1 min) werden die Zellen auf der Ölschicht vom
Inkubationsmedium unterhalb der Ölschicht durch Zerschneiden des Röhrchens auf
Höhe der Ölschicht abgetrennt und in ein Szintillationsgefäß überführt. Nach
Zugabe von 5 ml wasserlöslicher Szintillationsflüssigkeit wird die Radioaktivität
bestimmt. Diese gesamte zellassoziierte Radioaktivität wird um passiv in die Zellen
diffundierte und in den Zellzwischenräumen eingeschlossene [3H]Deoxyglucose
durch Subtraktion eines Kontrollwerts (Inkubation in Gegenwart des
Glukosetransporthemmers Cytochalasin B) korrigiert. Die initiale (stimulierte)
Glukosetransportgeschwindigkeit ist bis 15 min linear. Der maximale
Stimulationsfaktor - dies ist das Verhältnis vom Inkubationsergebnis mit Insulin zum
Inkubationsergebnis ohne Insulin - wird auf 100% gesetzt.
Die Begriffe "%Insmax" und "EC50" sind wie unter A) Lipogenese definiert.
Claims (9)
1. Verbindung der Formel I
A-Z-R (I)
und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, wobei
A-Z-R (I)
und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, wobei
- A für den Rest
- 1) H-P(O)(OH)-,
- 2) H-P(S)(OH)-,
- 3) HO-P(S)(OH)-,
- 4) HS-P(S)(OH)-,
- 5) (C1-C4)-Alkyl-P(O)(OH)-,
- 6) (C1-C4)-Alkyl-P(S)(OH)-,
- 7) S(O)2(OR1)-,
- 8) S(O)(OR1)-,
- 9) NH2-C(O)-,
- 10) R1R2N-,
- 11) R1R2N-C(O)-NH-,
- 12) R1O-SO2-NH-,
- 13) (C1-C4)-Alkyl-SO2-,
- 14) (C1-C4)-Alkyl-S(O)- oder
- 15) R1-S- steht,
worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatom oder (C1-C4) - Alkyl bedeuten,
- 1) 2 bis 6 Zuckerreste,
- 2) 2 bis 6 Zuckerreste, ein- bis sechsfach unabhängig
voneinander substituiert durch
- 2.1 Methyl,
- 2.2 Zuckerrest,
- 2.3 Dizuckerrest,
- 2.4 -SO2-OH,
- 2.5 -C(O) - NR1R2,
- 2.6 -C(O)-(C1-C4)-Alkyl,
- 2.7 -P(O)(H)OH,
- 2.8 -P(O)(OH)2,
- 2.9 -P(S)(H)OH,
- 2.10 -P(S)(OH)2,
- 2.11 -P(S)(SH)(OH),
- 2.12 -P(O)(OH)-O-CH2-CH2-NR1R2 oder
- 2.13 die glykosidische Bindung zwischen den 2 bis 6
Zuckerresten ein- bis sechsfach durch -CH2- oder -S-
ersetzt ist, steht und
worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
- 1) Inositol,
- 2) Inositolphosphat,
- 3) Inositolthiophosphat,
- 4) Inositolcyclophosphat,
- 5) Inositolcyclothiophosphat,
- 6) einen Rest aus der Gruppe definiert unter R 2) bis 5) ein- oder
zweifach unabhängig voneinander substituiert durch
- 6.1 Phosphat oder
- 6.2 Thiophosphat,
- 7) einen Rest aus der Gruppe definiert unter R 2) bis 5) einfach
substituiert durch
- 7.1 einen Cyclophosphatrest oder
- 7.2 einen Cyclothiophosphatrest, oder
- 8) Inositol, wobei zwei benachbarte OH-Gruppen durch 7.1 -CH2-SO2-NH- substituiert sind, steht.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
- A für
- 1) H-P(O)(OH)-,
- 2) S(O)2(OR1)- oder
- 3) NH2-C(O)- steht,
- 1) 2 bis 6 Zuckerreste aus der Gruppe
- 1.1 Mannose,
- 1.2 Glucose,
- 1.3 Gluconsäure,
- 1.4 Galactonsäure,
- 1.5 Mannonsäure,
- 1.6 Glucosamin,
- 1.7 Fructose oder
- 1.8 Galaktose stammen,
- 2) 2 bis 6 Zuckerreste aus der Gruppe definiert unter Z 1.1 bis
1.8 stammen und ein- bis sechsfach unabhängig
voneinander substituiert sind durch
- 2.1 Methyl,
- 2.2 Mannose,
- 2.3 Glucosamin,
- 2.4 Dimannose oder
- 2.5 Mannose-Glucosamin und die glykosidische Bindung der beiden Zucker Mannose Glucosamin zwischen den C-Atomen 1-3, 1-2 oder 1-6 der beiden Zucker liegen, und
- 1) Inositol,
- 2) Inositolphosphat,
- 3) Inositolthiophosphat,
- 4) Inositolcyclothiophosphat oder
- 5) Inositolcyclophosphat steht.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
- A für H-P(O)(OH)- steht,
Z für- 1) 2 bis 4 Zuckerreste aus der Gruppe
- 1.1 Mannose oder
- 1.2 Glucosamin stammen oder
- 2) 2 bis 4 Zuckerreste aus der Gruppe
- 1.1 Mannose oder
- 1.2 Glucosamin stammen, einfach substituiert durch Mannose steht und
- 2) Inositolphosphat oder
- 3) Inositolcyclophosphat steht.
- 1) 2 bis 4 Zuckerreste aus der Gruppe
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem oder
mehreren der Ansprüche 1 bis, 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das
Inositolglykan stufenweise aus geschützten Zucker- und Inositol-Vorstufen
aufbaut, anschließend den Rest A anfügt und von der erhaltenen
Verbindung eine oder mehrere zum Schutz anderer Funktionen temporär
eingeführte Schutzgruppe abspaltet und die so gewonnene Verbindung der
Formel I gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen wirksamen
Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder
mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in gelöster, amorpher oder kristalliner
Form.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an mindestens einem modifizierten oder unmodifizierten
Insulin oder Insulinderivat.
7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach
Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine
Verbindung der Formel I, mit einem physiologisch annehmbaren Träger
sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffen in eine
geeignete Darreichungsform bringt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens
ein modifiziertes oder unmodifiziertes Insulin oder Insulinderivat zusetzt.
9. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 oder erhalten gemäß dem Verfahren
nach Anspruch 4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur
Behandlung des Diabetes mellitus oder nicht insulinabhängiger Diabetes.
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GB9814039D0 (en) * | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Univ London | Materials and methods relating to the prevention or treatment of ischaemia-reperfusion injury |
US6953781B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-10-11 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
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US6939857B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-09-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
CA2433183A1 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Inositolglycans and their uses |
DE60133137D1 (de) * | 2000-05-12 | 2008-04-17 | Rodaris Pharmaceuticals Ltd | Inositolphosphoglycanderivate und ihre medizinische verwendung |
GB0015627D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Rademacher Group Limited | Phosphoglycan messengers and their medical uses |
FR2828206B1 (fr) * | 2001-08-03 | 2004-09-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire |
EP1503768B1 (de) * | 2002-04-29 | 2015-10-28 | NormOxys, Inc. | Inositolpyrophosphate und deren Anwendung |
US7943594B2 (en) * | 2002-07-10 | 2011-05-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Solid-phase and solution-phase synthesis of glycosylphosphatidylinositol glycans |
CN100369610C (zh) * | 2002-10-09 | 2008-02-20 | 中国药科大学 | 一种防治糖尿病的植物提取物及其制备方法与药物用途 |
US20070135389A1 (en) * | 2004-07-06 | 2007-06-14 | Claude Nicolau | Tumor eradication by inositol-tripyrophosphate |
US7745423B2 (en) * | 2004-07-06 | 2010-06-29 | NormOxys, Inc | Calcium/sodium salt of inositol tripyrophosphate as an allosteric effector of hemoglobin |
US20060106000A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-05-18 | Claude Nicolau | Use of inositol-tripyrophosphate in treating tumors and diseases |
FR2878850B1 (fr) * | 2004-12-02 | 2008-10-31 | Cis Bio Internat Sa | Derives de l'inositol-1-phosphate |
EP2114414B1 (de) * | 2006-12-21 | 2013-11-06 | Trustees Of Tufts College | Synthetische lipophile inositolglycane zur behandlung von krebs und glucosemetabolismusstörungen |
EP2111226A4 (de) * | 2006-12-29 | 2010-02-10 | Normoxys Inc | Cyclitole und ihre derivate sowie therapeutische anwendungen davon |
EP2152085A4 (de) * | 2007-05-01 | 2012-05-23 | Normoxys Inc | Erythropetinkomplementierung oder -ersatz |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4446064A (en) * | 1980-12-19 | 1984-05-01 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Insulin mediator substance |
DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
US4906468A (en) * | 1986-04-11 | 1990-03-06 | The Rockefeller University | Insulin activity messengers, their antibodies, and thereof |
YU66892A (sh) * | 1991-08-20 | 1995-10-24 | Hoechst Ag. | Fosfoinositolglikan - peptid sa delovanjem kao insulin |
EP0545198B1 (de) * | 1991-11-29 | 1999-09-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Peptide mit insulinartiger Wirkung |
JPH06293790A (ja) * | 1993-04-08 | 1994-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 生理活性物質イノシトールグリカン |
US5652221A (en) * | 1994-11-07 | 1997-07-29 | The University Of Virginia Patent Foundation | Method of treating defective glucose metabolism using synthetic insulin substances |
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