DE19717023C2 - Vorrichtung zum Behandeln von malignen, tumorösen Gewebebereichen - Google Patents
Vorrichtung zum Behandeln von malignen, tumorösen GewebebereichenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Behandeln von
malignen, tumorösen Gewebebereichen, mit wenigstens einem Meßsensor
zur Bestimmung chemischer oder physikalischer Signalmuster in der
unmittelbaren Umgebung des tumorösen Gewebebereiches, mit einer
Steuereinrichtung sowie mit zumindest einer Behandlungseinrichtung,
die wenigstens einen Wirkstoff-Vorratsbehälter, eine Dosierein
richtung mit Dosiersteuerung, eine Wirkstoffabgabeeinrichtung zur
chemischen Beeinflussung und/oder Elektroden zur physikalischen
Beeinflussung des zu behandelnden, tumorösen Gewebebereiches aufweist
und wobei der oder die Sensoren, die Wirkstoffabgabeeinrichtung
sowie die Behandlungs-Elektroden mit der Steuereinrichtung für eine
in Abhängigkeit von den Meßwerten der Tumorzellen gesteuerte,
physikalische und/oder chemische Behandlung des tumorösen
Gewebebereiches mit laufender Dosiernachführung mit dem zu
applizierenden Wirkstoff verbunden sind.
Bei der Krebstherapie ist es beispielsweise bereits bekannt,
Chemotherapeutika einzusetzen, die die pathogenen Organteile,
möglichst aber nicht den übrigen Organismus schädigen sollen.
Die systemische und regionale Dosierung der Chemotherapeutika ist
jedoch problematisch, da einerseits durch eine entsprechende
Wirkstoffkonzentration eine hohe Wirksamkeit gegenüber zum Beispiel
einem Tumor angestrebt wird, andererseits jedoch durch unspezifische
Aufnahme aber dann die Gefahr der Schädigung des gesunden Gewebes
besteht.
Aus der DE 196 01 487 A1 ist eine Vorrichtung der eingangs erwähnten
Art bekannt, die zur Behandlung von Tumoren bei direkt oder operativ
zugänglichen Bereichen eingesetzt werden kann.
Eine nichtoperative Behandlung von tumorösen Gewebebereichen
beispielsweise im Verdauungstrakt ist mit dieser Vorrichtung jedoch
nicht möglich.
Das US-Patent 4 003 379 beschreibt ein sogenanntes Drug Delivery
System, mit dem Medikamente innerhalb des Körpers eines Patienten
verabreicht werden können. Die Vorrichtung ist dazu in den Körper
implantierbar. Das beschriebene System ist konstruktiv auf den
Einsatz am Herzen ausgelegt und eignet sich nicht zur Tumortherapie.
Als Steuergröße für den therapeutischen Effekt werden keine
intrinsischen Effekte oder Größen des zu behandelnden Tumors
berücksichtigt. Das Funktionsprinzip besteht aus der zeitgesteuerten
Abgabe von Medikamenten und nicht aus der bedarfsgesteuerten Abgabe
entsprechend beispielsweise der metabolischen Aktivität der Tumore.
Aus der Publikation Tumor Biol., 1994; 15: 304-310 wird zwar das
zentrale physiologische Wirkprinzip der tumorgesteuerten Abgabe
von Säuremetaboliten und die darauf zurückzuführende Hemmung des
Immunsystems beschrieben, jedoch ist kein Lösungsvorschlag für eine
Vorrichtung zur effektiven Behandlung auf der Basis der vorliegenden
Erkenntnisse enthalten.
Die Publikation zeigt, daß das zentrale Problem in der Tumortherapie
epithelialer Neoplasien der von den Tumorzellen ausgehende
Säuremantel ist. Im Bereich der Tumorzellen besteht somit ein starker
pH-Gradient, durch den die körpereigenen Abwehrzellen (Leukozyten),
die in diesem Bereich gehäuft anzutreffen sind, nicht wirksam werden
können und damit ein Zerstören des malignen Gewebes nicht möglich
ist. Elektrotechnisch gesehen produzieren die Protonen dabei ein
derartig großes Potential, daß das von diesem ausgehende Feld die
Immunzellen hemmt, so daß die körpereigenen Abwehrzellen nicht
wirksam werden können. Die Hemmung ist nach derzeitigem Kenntnisstand
auf eine Blockade der Atmungskette in den Mitochondrien der
Abwehrzellen zurückzuführen.
Aus DE Konferenz-Einzelbericht: SENSOR 95, 7. Internationale Fachmesse
mit Kongreß für Sensoren, Messaufnehmer und Systeme, Nürnberg, 9.-
11. Mai 1995, The Physiocontrol-Microsystem: Development and
Characterization of Cellular Biosensors, S. 869-871 ist eine
Vorrichtung bekannt, mit der Messungen und mikroskopische
Untersuchungen an Zellkulturen durchgeführt werden können. Eine
Krebstherapie ist damit nicht durchführbar.
Die bekannten Vorrichtungen zur Krebstherapie haben den Nachteil,
daß der gesamte Körper oder ein einzelnes Organ durch chemische
Mittel überschwemmt wird, so dass in unerwünschter Weise eine
Belastung und Schädigung auch der nicht vom Tumor betroffenen
Bereiche des Körpers eintritt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vorrichtung zu
schaffen, mit der eine Target-orientierte Medikamentenabgabe im
Verdauungstrakt möglich ist, bei der die Belastung und Schädigung
der nicht betroffenen Bereiche des Körpers zumindest weitgehend
reduziert ist.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird vorgeschlagen, daß die Vorrichtung
kapselförmig oder drageeförmig zum Schlucken ausgebildet ist und
eine Umhüllung aufweist, die zumindest den oder die Sensoren abdeckt,
daß die Umhüllung unter dem Einfluß von Körperflüssigkeit zumindest
bereichsweise entfernbar ist und daß ein Sensor zum Erfassen von
Auslöse-Parametern und die Steuereinrichtung mittels eines
Schwellwertschalters zur Aktivierung der Wirkstoffabgabeeinrichtung
und/oder der Elektroden bei Überschreitung eines vorgegebenen oder
vorgebbaren Sollwertes ausgebildet sind.
Somit besteht die Möglichkeit, die Vorrichtung innerhalb des
Verdauungstraktes ohne operativen Eingriff an vorbestimmbaren Stellen
gegebenenfalls unter endoskopischer Kontrolle zu plazieren und dort
eine gezielte Behandlung vornehmen zu können oder über den
Verdauungstrakt gezielt Medikamente abzugeben. Es kann damit auch
eine Target-orientierte Medikamentenabgabe durch orale Aufnahme
bei Magen- und Darmerkrankungen, beispielsweise durch eine gezielte
Alkaliabgabe oder die Abgabe eines anderer Wirkstoffes vorgenommen
werden.
Durch die Umhüllung, die zumindest den oder die Sensoren abdeckt
und die unter dem Einfluß von Körperflüssigkeit zumindest
bereichsweise auflösbar ist, ist die Kapsel oder das Dragee vor
dem Schlucken inaktiv und wird erst dann aktiv, wenn die Umhüllung
aufgelöst ist. Die Umhüllung bildet auch eine Schutzumhüllung, die
bei längerer Aufbewahrung vor dem Behandlungseinsatz vorteilhaft
ist.
Auslöse-Parameter für den Beginn der Behandlung kann nach der
Aktivierung der Kapsel der pH-Wert sein, der zum Beispiel laufend
gemessen wird und bei Abweichung von einem vorgegebenen Wert die
Behandlung insbesondere durch Wirkstoffabgabe auslöst. Außer der
beispielsweise erwähnten pH-Wert-Messung kann auch eine Laktat
messung, eine Kalziummessung, eine Impedanzmessung und dergleichen
vorgenommen werden.
Nachdem sich die Vorrichtung im aktivierten Zustand im Bereich eines
zu behandelnden Tumors oder dergleichen befindet, kann zur chemischen
Beeinflussung ein medizinischer Wirkstoff appliziert werden und
gleichzeitig erfolgt dort auch in unmittelbarer Umgebung des
Behandlungsortes mit Hilfe des oder der Sensoren während der
Behandlung eine laufende Überwachung. Aufgrund der Meßwerte kann
die Dosierung entsprechend den Sollwertvorgaben von der Steuerein
richtung angepaßt werden. Es ist somit ein selbständig arbeitender
Regelkreis gebildet, durch den eine laufende Dosierungsnachführung
mit dem zu applizierten Wirkstoff vorgenommen werden kann.
Es kann hierbei auch erkannt werden, ob eine Resistenz gegenüber
einem Wirkstoff vorhanden ist, da in diesem Fall der Regelkreis
keine Regelfunktion zeigt.
Der medizinische Wirkstoff kann ein Wirkstoff zur Neutralisation
des pH-Gradienten sein. Weiterhin kommt ein Wirkstoff (Antagonist)
zur Blockade der Protonenpumpe an den Zellmembranen der Tumorzellen
oder ein Wirkstoff zur Blockade der molekularbiologischen Agentien
(beispielsweise Antisens-Produkte) in Betracht.
Somit kann entsprechend dem gemessenen pH-Wert der unmittelbaren
Tumorzellenumgebung ein Wirkstoff derart dosiert abgegeben werden,
daß entweder die Ansäuerung neutralisiert wird und dann ein die
Zellen zerstörender Wirkstoff, der mit dem anderen Wirkstoff auch
gemischt sein kann, bis zu den Zellen vordringen kann, oder aber
es wird nur ein Wirkstoff verwendet, der in der Lage ist, die
Ansäuerung zu neutralisieren. Im letzteren Fall hat dann der
körpereigene Abwehrmechanismus Zugriff zu den tumorösen Zellen und
kann diese zerstören.
An die Elektroden kann eine Gleichspannung oder eine Wechselspannung
angelegt werden. Die physikalische Beeinflussung erfolgt mittels
Iontophorese. Auch hierbei wird die Änderung des Feldes in
Abhängigkeit von dem jeweiligen Meßwert vorgenommen, so daß auch
diesbezüglich ein Regelkreis und somit eine gezielte Behandlung
mit "Feedback" vorhanden ist.
Versuche haben gezeigt, daß bei der vorhandenen Ansäuerung und den
gemessenen pH-Werten eine Chemotherapie in vielen Fällen scheitert,
weil die eingesetzten Medikamente nicht säurestabil sind und bei
den an den Tumorzellen gemessenen pH-Werten bereits hydrolisiert
und damit nicht mehr wirksam werden. Durch Anlegen einer Spannung
an die vorgesehenen Elektroden erfolgt eine physikalische
Beeinflussung, weil dadurch eine Bewegung von Teilchen hervorgerufen
und im vorliegenden Fall bewirkt wird, daß sich Säureionen (H3 O+
und Lactationen) an einer Elektrode festsetzen. Damit wird der
unmittelbare Umgebungsbereich der Tumorzellen neutralisiert. Durch
das Abziehen der Säureionen und Lactationen aus dem Bereich des
tumorösen Gewebes wird den vorgesehenen Medikamenten der Weg zum
tumorösen Gewebe und in die Zellen ermöglicht, so daß dadurch
letztendlich der Abbau der Tumorzellen möglich wird.
Durch Anlegen einer elektrischen Spannung an die Elektroden kann
auch eine Aufnahme der Chemotherapeuatika unter Umständen
beschleunigt und nicht nur überhaupt ermöglicht werden. Dies betrifft
insbesondere solche Substanzen, die Metallkomplexe oder geladene
Gruppen beinhalten. Durch Anlegen eines elektrischen Feldes kann
der Weg für körpereigene Abwehrzellen und/oder einen Wirkstoff
freigemacht werden, um dem körpereigenen Abwehrmechanismus Zugriff
zu den tumorösen Zellen zu ermöglichen, um diese zu zerstören.
Eine Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß zumindest zur
Vergrößerung der Verweildauer der Kapsel oder des Dragees am
Behandlungsort, diese eine Umhüllung mit einem Füllmaterial oder
Aufschäumsystem insbesondere auf enzymatischer Basis aufweist, die
für eine immunbiochemische und/oder immunenzymatische Reaktion bei
Erreichen eines Entzündungs- oder tumorösen Ortes ausgebildet ist.
Durch die entsprechende Reaktion wird das Füllmaterial der Kapsel
zum Andocken an die betreffende Stelle veranlaßt und gegebenenfalls
durch eine chemische Reaktion ein Aufschäumen oder Aufquellen und
damit eine Volumenvergrößerung bewirkt.
Dadurch kann die Verweildauer am Behandlungsort zumindest verlängert
werden, da ein "Verankern" am Behandlungsort eintritt. Das Aufschäum-
oder Aufquellmaterial hat bevorzugt bestimmte Klebeeigenschaften,
was ebenfalls zur Vergrößerung der Verweildauer beiträgt.
Für eine exakte Positionierung beziehungsweise Aktivierung der
Vorrichtung in einem vorgesehenen Behandlungsbereich innerhalb des
Verdauungstraktes, ist die Umhüllung insbesondere zeit- und/oder
stoffabhängig von der Körperflüssigkeit auflösbar.
Durch unterschiedliche Umhüllungsstoffe und auch durch deren
Wandungsdicke kann die Position der Vorrichtung innerhalb des
Verdauungstraktes bei deren Aktivierung und auch der Aktivierungs-
Zeitpunkt genügend genau vorbestimmt werden. Im Verlauf des
Verdauungstraktes wirken unterschiedliche Verdauungssäfte auf die
Umhüllung ein, so daß durch gezielte Auswahl des Umhüllungsstoffes
festgelegt werden kann, unter
dem Einfluß welches Verdauungsaftes die Aktivierung der Vorrichtung
erfolgen soll.
Auch die Dauer des Aktivierungsvorganges, das heißt die Zeit zum
Auf- oder Ablösen der Umhüllung, kann durch den Umhüllungsstoff
und dessen Dicke vorbestimmt werden.
Es besteht auch die Möglichkeit, daß die von der Umhüllung
abgedeckten Elektroden, die Abgabestelle und dergleichen
nacheinander entsprechend dem vorgesehenen Behandlungsablauf
freigelegt werden.
Um auch über einen längeren Zeitraum innerhalb des Körpers autark
arbeiten zu können, kann die Vorrichtung außenseitig Elektroden
zur galvanischen Stromerzeugung bei Kontakt mit Körperflüssigkeit
aufweisen.
Das Mitführen einer Batterie zur Stromversorgung ist somit nicht
erforderlich, so daß entsprechend Platz gespart werden kann oder
für andere Einrichtungen zur Verfügung steht. Obgleich die
batterielose Ausführung bevorzugt ist, kann in besonderen Fällen
eine solche vorgesehen sein, gegebenenfalls auch als Pufferbatterie
in Verbindung mit Elektroden zur Stromerzeugung bei Kontakt mit
Körperflüssigkeit oder einer Ladespule.
Zur Überwachung des Behandlungsbereiches ist zumindest ein Sensor
zur Bestimmung der Ansäuerung oder eines anderen Parameters im
Behandlungsbereich vorgesehen, da beispielsweise Änderungen des
pH-Wertes Rückschlüsse auf die metabolischen Aktivitäten der Tumor-
Zellen zulassen und dadurch entsprechende Behandlungsanpassungen
vorgenommen werden können. Dem liegt die Erkenntnis zugrunde, daß
Wachstum und Ausbreitung von Tumoren als ein Prozeß zellulärer
Selbst-Organisation betrachtet werden müssen, der, abgesehen von
Veränderungen im zellulären Signal-Verarbeitungs-Apparat, wesentlich
von der Mikro-Umgebung des Tumors gesteuert wird. Dabei kann der
pH-Wert der Mikroumgebung des Tumors eine zentrale Schlüsselrolle
spielen.
Wird beispielsweise ein pH-Sollwert von 7,4 vorgegeben, so erfolgt
durch die Steuereinrichtung aufgrund der Messung des vorhandenen
pH-Wertes als Istwert, eine geregelte Dosierung des medizinischen
Wirkstoffes, bis der Sollwert, im Beispiel pH 7,4, erreicht ist.
Der medizinische Wirkstoff kann ein Wirkstoff zur Neutralisation
des pH-Gradienten sein. Weiterhin kommt ein Wirkstoff (Antagonist)
zur Blockade der Protonenpumpe an den Zellmembranen der Tumorzellen
oder ein Wirkstoff zur Blockade der molekularbiologischen Agentien
(beispielsweise Antisens-Produkte) in Betracht.
Anstatt oder in Kombination mit der chemischen Beeinflussung des
tumorösen Gewebes, kann auch eine physikalische Beeinflussung
vorgenommen werden. Dies kann durch elektrische und/oder elektro
magnetische Felder über Elektroden an der Vorrichtung mittels
Iontophorese erfolgen. An die Elektroden kann eine Gleichspannung
oder eine Wechselspannung angelegt werden.
Auch hierbei wird die Änderung des Feldes in Abhängigkeit von dem
jeweiligen Meßwert vorgenommen, so daß auch diesbezüglich ein
Regelkreis und somit eine gezielte Behandlung mit "Feedback" vorhanden
ist.
Als Sensor zur Bestimmung der Ansäuerung der unmittelbaren Umgebung
der Tumorzellen kann ein pH-Sensor auf Halbleiterbasis oder ein
pH-Sensor auf der Basis einer Leitfähigkeits- und Impedanzmessung
vorgesehen sein, wobei bei einem pH-Sensor auf Halbleiterbasis für
diesen vorzugsweise wenigstens ein ionenselektiver Feldeffekt
transistor (IS-FET) vorgesehen ist.
Mit einem pH-Sensor auf Halbleiterbasis ist eine hohe Meßgenauigkeit
erzielbar und ein Sensor (gegebenenfalls Immunsensor) auf der Basis
einer Leitfähigkeits- und Impedanzmessung läßt sich problemspezifisch
in bestimmten Anwendungen (Leber, Magen) einfacher anwenden.
Gegebenenfalls ist zusätzlich zu wenigstens einem pH-Sensor
wenigstens ein weiterer Sensor, insbesondere ein Ionen- oder
Molekularsensor vorgesehen.
Mit diesen zusätzlichen Sensoren lassen sich außer pH-Wertänderungen
auch noch zusätzliche, therapierelevante Änderungen in der
Mikroumgebung eines Tumors erfassen und aus diesen zusätzlichen
Meßdaten können entsprechende Maßnahmen beim Applizieren des
medizinischen Wirkstoffes abgeleitet werden.
Zweckmäßigerweise weist die Wirkstoffabgabeeinrichtung vorzugsweise
wenigstens eine poröse Membran und eine Wirkstoff-Zuführung zu dieser
Membrane auf, wobei sich bei der Wirkstoff-Zuführung eine
Dosiereinrichtung befindet, die an eine Dosiersteuerung angeschlossen
ist. Die Membran ist gegebenenfalls chemisch so modifizierbar, daß
sie auf der zu behandelnden Stelle bevorzugt anheftet.
Dabei bilden der oder die Sensoren sowie die gegebenenfalls
vorgesehene, poröse Membrane eine Auflage- und Kontaktfläche für
den zu behandelnden Gewebebereich.
Bei dieser Auflage- und Kontaktfläche für den zu behandelnden
Gewebebereich können auch wenigstens zwei Elektroden zu iontophoreti
schen Zwecken vorgesehen sind, die über elektrische Leitungen mit
einer Spannungsquelle verbunden sind.
Damit ist eine regional begrenzte und dosierte Zuführung von
Wirkstoff möglich.
Eine Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß innerhalb des
Wirkstoff-Vorratsbehälters wenigstens ein Heiz-Widerstand zum
Erwärmen und zur Abgabe von Wirkstoff vorgesehen ist.
Dabei kann der Wirkstoff-Vorratsbehälter vorzugsweise wenigstens
eine Kapillare zur Wirkstoffabgabe aufweisen.
Durch den thermischen Einfluß des Heizwiderstandes dehnt sich die
Flüssigkeit aus und wird aus dem Vorratsbehälter in Richtung Auflage-
und Kontaktfläche abgegeben.
Die Abgabe der Wirksubstanz über die Auflage- und Kontaktfläche kann
auch sowohl iontophoretisch als auch thermisch über eine ent
sprechende thermische Mikropumpe oder ein thermisches Ventil
erfolgen.
Eine Ausführungsform der Erfindung sieht vor, daß die Funktionsein
heit wenigstens einen Wirkstoff-Vorratsbehälter, eine oder mehrere,
mit der porösen Membrane oder dergleichen verbundene Dosiereinrichtung(en)
mit Dosiersteuerung sowie zumindest einen pH-Sensor
aufweist.
Andererseits besteht für eine physikalische Beeinflussung auch die
Möglichkeit, daß die Funktionseinheit wenigstens einen pH-Sensor,
wenigstens zwei Elektroden zu iontophoretischen Zwecken, eine
Spannungsquelle sowie eine Steuereinrichtung aufweist.
Bedarfsweise kann die Funktionseinheit sowohl Einrichtungen für
eine chemische als auch für eine physikalische Behandlung
beziehungsweise Beeinflussung aufweisen.
Eine solche Vorrichtung kann als komplette, funktionstüchtige Einheit
innerhalb des Verdauungstraktes über einen vorgesehenen Behandlungs
zeitraum verbleiben.
Zusätzliche Ausgestaltungen der Erfindung sind in den weiteren
Unteransprüchen aufgeführt.
Nachstehend ist die Erfindung mit ihren wesentlichen Einzelheiten
anhand der Zeichnungen noch näher erläutert.
Es zeigt:
Fig. 1
bis 3 schematisierte Darstellungen einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung in unterschiedlichen Ausführungsformen mit
jeweils drei sandwichartig übereinander angeordneten
Baugruppen,
Fig. 4 eine schematisierte Seitenansicht einer anderen Aus
führungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung und
Fig. 5 eine schematisierte Seitenansicht einer wiederum
abgewandelten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung.
Eine in Fig. 3 gezeigte Vorrichtung 1 dient zum Applizieren von
medizinischem Wirkstoff im Bereich von lebendem Zellgewebe. Es kann
sich dabei insbesondere um einen zu behandelnden Tumor handeln,
der sich innerhalb des Verdauungstraktes befindet.
Die Vorrichtung 1 ist als schluckbare Kapsel ausgebildet und weist
dementsprechende kleine Abmessungen mit einer Länge von beispiels
weise 20 mm und einem Durchmesser beziehungsweise einer Dicke von
einigen Millimetern, beispielsweise 5 mm auf.
Die mechanische Absetzung und Positionierung der Vorrichtung kann
sowohl im Magen- als auch im Darmbereich gegebenenfalls durch eine
endoskopische Technik unterstützt werden.
Wie gut in Fig. 3 erkennbar, setzt sich die Vorrichtung 1 im
wesentlichen aus drei sandwichartig übereinander angeordneten und
miteinander verbundenen Baugruppen zusammen.
An einer Außenseite befindet sich dabei ein Steuerchip 2, der eine
Steuereinrichtung beinhaltet, mittels der die chemische und/oder
physikalische Behandlung in Abhängigkeit von zugeführten Meßdaten
gesteuert wird.
An der Außenseite dieses Steuerchips befinden sich Elektroden 3,
die zur galvanischen Stromerzeugung bei Kontakt mit Körperflüssigkeit
dienen.
Mit dem Steuerchip 2 ist ein Behälter 4 zur Aufnahme eines
Wirkstoffes verbunden, der über einen Verbindungskanal 5 mit einer
Wirkstoffabgabeeinrichtung 6 verbunden ist. Diese Einrichtung 6
weist ein vorzugsweise durch eine poröse Membrane 7 gebildetes
Abgabefenster 8 auf. Benachbart zu dem Abgabefenster 8 befinden
sich Sensoren 9, von denen wenigstens einer ein pH-Sensor ist,
mittels dem der pH-Wert des zu behandelnden Bereiches überwacht
werden kann.
Die Baugruppen 2, 4 und 6 können als vorzugsweise etwa gleichflächige
Bauteile ausgebildet sein, die an ihren zueinander gewandten Seiten
Kontaktpads 10 aufweisen, mittels denen die Baugruppen vorzugsweise
mittels Flip-Chip-Technik miteinander verbindbar sind.
Die aus den einzelnen Baugruppen bestehende Einheit weist eine
Umhüllung 11 auf, die zeit- und/oder stoffabhängig von der
Körperflüssigkeit auflösbar ist. Die stoffliche Zusammensetzung
dieser Umhüllung 11 ist in Abhängigkeit davon vorgesehen, wo die
Vorrichtung 1 innerhalb des Verdauungstraktes aktiviert werden soll.
Dabei ist insbesondere auch eine Abstimmung auf die innerhalb des
Verdauungstraktes einwirkenden, unterschiedlichen Körperflüssigkeiten
vorgesehen.
Es kann auch eine vom Stoff her unterschiedliche Umhüllung vorgesehen
sein, die im Bereich der Elektroden 3 anders zusammengesetzt ist,
als im gegenüberliegenden Bereich, wo sich das Abgabefenster und
die Sensoren befinden. Beispielsweise kann es vorgesehen sein, daß
nach dem Schlucken der Vorrichtung 1 zunächst die Umhüllung 11 bei
den Elektroden 3 zur Stromerzeugung aufgelöst wird, so daß dann
die Vorrichtung funktionsbereit ist. Ist dann noch die Umhüllung
im Bereich des Abgabefensters 8 und der Sensoren 9 aufgelöst, beginnt
die Behandlung zum Beispiel durch gezielte Abgabe von Wirkstoff
bei dem Abgabefenster 8.
Außer der Umhüllung 11 weist die Kapsel 12 eine innere Schutz
umhüllung 13 auf, die im Bereich der nach außen wirkenden Teile -
Elektroden, Sensoren, Abgabefenster - entsprechende Unterbrechungen
aufweist.
Fig. 1 zeigt eine weitere Ausführungsform einer Vorrichtung 1a,
die ebenfalls als Kapsel 12 ausgebildet ist. Auch bei dieser
Ausführungsform ist ein dreischichtiger Aufbau mit Hilfe von drei
Chips 14, 15, 16 vorgesehen. Zwischen dem außen angeordneten Chip
14 und dem dazu benachbarten Chip 15 ist zur Bildung des Wirkstoff-
Vorratsbehälters 4 ein entsprechend bemessener Abstand vorgesehen
und als Abstandhalter dient ein umlaufender Dichtring 17 zwischen
diesen beiden Chips 14 und 15.
Innerhalb des kavernenartigen Behälters 4 ist wenigstens ein
Heizwiderstand 18 zum Erwärmen des im Behälter 4 befindlichen
Wirkstoffes vorgesehen. Der Behälter 4 weist im Ausführungsbeispiel
neben dem Heizwiderstand 18 zwei Kapillarkanäle 19 mit sich
anschließender Verbindung zu dem insbesondere durch eine poröse
Membrane 7 gebildeten Abgabefenster 8 auf. Beim Erwärmen der im
Behälter 4 befindlichen Wirkstofflüssigkeit durch den Heizwiderstand
18 dehnt sich die Flüssigkeit aus und wird über die Kapillarkanäle
19 zur Membrane 7 abgegeben.
Der Dichtring 17 ist zum Außenrand der Chips 14 und 15 beabstandet
angeordnet, so daß außenseitig noch genügend Platz verbleibt, um
über Verbindungskontaktierungen 20, beispielsweise eine Drahtbondung,
eine elektrische Verbindung zwischen den beiden Chips 14, 15
herstellen zu können. Die Chips 15 und 16 weisen Kontaktpads 10
auf und sind insbesondere mittels Flip-Chip-Technik miteinander
verbunden.
Die in Fig. 1 gezeigte Kapsel 12a weist eine Umhüllung 21 mit einem
punktiert angedeuteten Füllmaterial oder Aufschäumsystem 21
insbesondere auf enzymatischer Basis auf.
Diese Umhüllung mit oder aus entsprechendem Material reagiert
immunbiochemisch oder immunenzymatisch bei Erreichen eines
Entzündungsortes oder eines tumorösen Ortes. Die Kapsel 12a kann
dadurch beim Behandlungsort festgelegt oder zumindest ihre
Verweildauer dort vergrößert werden. Durch das Aufschäumen mit
entsprechender Volumenvergrößerung, wobei auch ein zeitweises
Festkleben in dem Behandlungsbereich erfolgen kann, wird der
Weitertransport der Kapsel 12a innerhalb des Verdauungstraktes
zumindest behindert, so daß eine ausreichend lange Behandlungszeit
zur Verfügung steht.
Fig. 2 zeigt eine prinzipiell mit Fig. 1 vergleichbar aufgebaute
Vorrichtung 1b, die ebenfalls drei übereinander geschichtete Chips
14a, 15 und 16 aufweist. Der Chip 14a weist hierbei an seiner dem
Chip 15 zugewandten Seite eine insbesondere durch Ätzung gebildete
Ringwand 23 als Abstandhalter und zur Bildung des Wirkstoff-
Vorratsbehälters 4 zwischen diesen beiden Chips 14a und 15 auf.
Die Stirnseite dieser Ringwand ist mit dem daran anliegenden Chip
15 dicht verbunden, was vorzugsweise durch eutektisches Bonden
erreicht wird. Im übrigen kann der Aufbau der Vorrichtung 1b dem
der in Fig. 1 gezeigten Vorrichtung 1a entsprechen.
Fig. 4 zeigt noch eine abgewandelte Ausführungsform einer Vorrichtung
1c, die ebenfalls kapselförmig ausgebildet ist. Die Anordnung der
einzelnen Baugruppen weicht hier jedoch von den anderen Ausführungs
beispielen ab. Die Vorrichtung 1c weist ebenfalls einen Wirkstoff-
Vorratsbehälter 4 auf, der Abgabeöffnungen 24 im Bereich von
Referenz-Elektroden 3 hat. An einem Kopfende der Kapsel befindet
sich ein Elektronikteil mit der Steuereinrichtung für die
physikalische und/oder chemische Behandlung und die Verarbeitung
der von dem oder den Sensoren kommenden Meßwerte. Der oder die
Sensoren 9 befinden sich an einem stirnseitigen Außenende der Kapsel
beim Elektronikteil 25.
Eine wiederum abgewandelte Ausführungsform zeigt Fig. 5. Mit 26
ist dabei ein vorzugsweise als Chip ausgebildetes Trägerteil
bezeichnet, in dem sich der Wirkstoff-Vorratsbehälter 4 befindet.
Bei einer Ausführungsform als Chip kann in diesen eine Kaverne als
Vorratsbehälter 4 sowie auch ein Kapillarkanal 19 eingeätzt sein.
Der Kapillarkanal 19 führt zu einem Abgabefenster 8a, über das der
Wirkstoff nach außen abgegeben wird. Das Abgabefenster 8a mit
Steuerventil und Dosiersteuerung kann als separater Chip ausgebildet
sein.
Auch der dritte Funktionsblock 27 ist vorzugsweise als Chip
ausgebildet und beinhaltet die Steuerelektronik und an seiner
Außenseite 28 Sensoren und gegebenenfalls auch Elektroden für die
Stromerzeugung.
13 ist eine Schutzumhüllung, die im Bereich des Abgabefensters 8a
und der Außenseite 28 ausgespart ist.
Wie in Fig. 4 und 5 angedeutet, können die als schluckbare Kapseln
ausgebildeten Vorrichtungen 1c und 1d ohne eine unter dem Einfluß
von Körperflüssigkeit sich auflösende Umhüllung 21 (vgl. Fig. 1
und 3) verwendet werden. Die Aktivierung der Wirkstoffabgabeein
richtung und/oder der Elektroden erfolgt hierbei in Abhängigkeit
von laufend gemessenen Auslöse-Parametern, beispielsweise des pH-
Wertes. Auch kann eine Messung auf enzymatischer Basis erfolgen.
Sind entsprechende Auslöse-Parameter vorhanden, so wird die
Aktivierung der Wirkstoffabgabe und/oder der Elektroden veranlaßt.
Claims (22)
1. Vorrichtung zum Behandeln von malignen, tumorösen Gewebe
bereichen, mit wenigstens einem Meßsensor zur Bestimmung
chemischer oder physikalischer Signalmuster in der un
mittelbaren Umgebung des tumorösen Gewebebereiches, mit einer
Steuereinrichtung sowie mit zumindest einer Behandlungsein
richtung, die wenigstens einen Wirkstoff-Vorratsbehälter, eine
Dosiereinrichtung mit Dosiersteuerung eine Wirkstoffabgabeein
richtung zur chemischen Beeinflussung und/oder Elektroden zur
physikalischen Beeinflussung des zu behandelnden, tumorösen
Gewebebereiches aufweist und wobei der oder die Sensoren, die
Wirkstoffabgabeeinrichtung sowie die Behandlungs-Elektroden
mit der Steuereinrichtung für eine in Abhängigkeit von den
Meßwerten der Tumorzellen gesteuerte, physikalische und/oder
chemische Behandlung des tumorösen Gewebebereiches mit
laufender Dosiernachführung mit dem zu applizierenden Wirkstoff
verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung
kapselförmig oder drageeförmig zum Schlucken ausgebildet ist
und eine Umhüllung (11) aufweist, die zumindest den oder die
Sensoren (9) abdeckt, daß die Umhüllung unter dem Einfluß von
Körperflüssigkeit zumindest bereichsweise auflösbar (entfern
bar) ist und daß ein Sensor zum Erfassen von Auslöse-Parametern
und die Steuereinrichtung mittels eines Schwellwertschalters
zur Aktivierung der Wirkstoffabgabeeinrichtung und/oder der
Elektroden bei Überschreitung eines vorgegebenen oder
vorgebbaren Sollwertes ausgebildet sind.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
zumindest zur Vergrößerung der Verweildauer der Kapsel oder
des Dragees am Behandlungsort, diese eine Umhüllung (21) mit
einem Füllmaterial oder Aufschäumsystem (22) insbesondere auf
enzymatischer Basis aufweist, die für eine immunbiochemische
und/oder immunenzymatische Reaktion bei Erreichen eines
Entzündungsortes oder eines tumorösen Ortes ausgebildet ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß außer dem oder den Sensoren (9), die Abgabestelle der
Wirkstoffabgabeeinrichtung (6) sowie gegebenenfalls die
Behandlungs-Elektroden im Ausgangszustand von der Umhüllung
(11) abgedeckt sind.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umhüllung (11) der Kapsel oder des
Dragees zeit- und/oder stoffabhängig von der Körperflüssigkeit
auflösbar ist.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß sie außenseitig Elektroden (3) zur
galvanischen Stromerzeugung bei Kontakt mit Körperflüssigkeit
aufweist.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die zur Funktion erforderlichen Ein
richtungen, insbesondere die Steuereinrichtung, die Be
handlungseinrichtung, die Wirkstoffabgabeeinrichtung und
dergleichen Baugruppen, sandwichartig miteinander verbunden
sind und eine Baueinheit, insbesondere eine komplette
Funktionseinheit bilden.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die einzelnen Baugruppen im wesentlichen
als Chips ausgebildet sind und insbesondere in Flip-Chip-
Technik miteinander verbunden sind.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die Wirkstoffabgabeeinrichtung vorzugs
weise wenigstens eine poröse, strukturierte Membrane (9) und
eine Wirkstoff-Zuführung zu dieser Membrane aufweist und daß
sich bei der Wirkstoff-Zuführung eine Dosiereinrichtung
befindet, die an eine Dosiersteuerung (7) angeschlossen ist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß die Funktionseinheit wenigstens einen pH-
Sensor (10) sowie bedarfsweise wenigstens zwei Elektroden zu
iontophoretischen Zwecken, eine Spannungsquelle sowie eine
Steuereinrichtung aufweist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß der oder die Sensoren (10) sowie die
Membrane eine Auflage- und Kontaktfläche (13) für den zu
behandelnden Gewebebereich bilden.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß der oder die Sensoren (10) benachbart zu
der Membrane (9) angeordnet sind.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß bei der Auflage- und Kontaktfläche (13)
für den zu behandelnden Gewebebereich wenigstens zwei
Elektroden zu iontophoretischen Zwecken vorgesehen sind.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß der Sensor zur Bestimmung der Ansäuerung
der unmittelbaren Umgebung der Tumorzellen ein pH-Sensor auf
Halbleiterbasis oder ein pH-Sensor auf der Basis einer
Leitfähigkeits- und Impedanzmessung ist.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß als pH-Sensor (10) wenigstens ein
ionenselektiver Feldeffekttransistor (IS-FET) vorgesehen ist.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß zusätzlich zu wenigstens einem pH-Sensor
wenigstens ein weiterer Sensor, insbesondere ein Ionen- oder
Molekularsensor vorgesehen ist.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß innerhalb der Auflage- und Kontaktfläche
(13) für den zu behandelnden Gewebebereich, gegebenenfalls
am Umfangsbereich der porösen Membrane (9), mehrere, vorzugs
weise zueinander beabstandete Sensoren (10) angeordnet sind.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, daß innerhalb des Wirkstoff-Vorratsbehälters
(4) wenigstens ein Heiz-Widerstand (18) zum Erwärmen und zur
Abgabe von Wirkstoff vorgesehen ist.
18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch
gekennzeichnet, daß zur Bildung des Wirkstoff-Vorratsbehälters
(4) insbesondere zwischen einem äußeren Chip (14) und einem
benachbarten, insbesondere den oder die Heiz-Widerstände
aufweisenden Chip (15), ein den Behälterraum umgrenzender,
abdichtender Abstandhalter (17, 23) vorgesehen ist.
19. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß als
Abstandhalter ein Dichtring (17), insbesondere ein O-Ring
vorgesehen ist.
20. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß einer
der beiden benachbarten Chips an der dem anderen Chip
zugewandten Seite eine insbesondere durch Ätzung gebildete
Ringwand (23) aufweist, und daß deren Stirnseite zur dichten
Verbindung mit dem anderen Chip vorzugsweise mit diesem
eutektisch gebondet ist.
21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch
gekennzeichnet, daß der Abstandhalter (17, 23) zwischen den
beiden benachbarten Chips zum Außenrand beabstandet ist und
daß in diesem Außenrandbereich außenseitig des Abstandhalters
Verbindungskontaktierungen (20) zwischen den beiden Chips
angeordnet sind.
22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch
gekennzeichnet, daß der Wirkstoff-Vorratsbehälter (4)
wenigstens einen Kapillarkanal (19) zur Wirkstoffabgabe
aufweist.
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