DE19804085A1

DE19804085A1 - New benzo-condensed heterocyclic compounds useful in treatment of thrombosis and prevention of vascular occlusion

Info

Publication number: DE19804085A1
Application number: DE1998104085
Authority: DE
Inventors: Uwe Dipl Chem Dr Ries; Norbert Dipl Chem Dr Hauel; Gerhard Dipl Chem Dr Mihm; Henning Dipl Chem Dr Priepke; Klaus Dipl Biol Dr Binder; Jean Marie Dipl Chem D Stassen; Wolfgang Dipl Biol Dr Wienen; Rainer Zimmermann
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1998-02-03
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 1999-08-05

Abstract

Benzo-condensed five-membered heterocyclic compounds (I) are new. Benzo-condensed five-membered heterocyclic compounds (I) and their tautomers, stereoisomers and salts are new: A = O, S, CO, SO, SO2, imino (optionally substituted with alkyl) or methylene (optionally substituted); Ar = phenylene, naphthylene, thienylene, thiazolylene, pyridylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene (each optionally substituted); X = N or -R1C=; R1 = halo, alkyl or alkoxy; Y1 = O, S or -R2N-; R2 = H, alkyl or phenyl-alkyl (both optionally substituted); Ra = H or alkyl; Rb = R3-CO-cycloalkylene, R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NR6-CO-, R5NR6-SO2-, R5NR6-CO-cycloalkylene, amino or (1-3C alkyl or 5-7C cycloalkyl)amino, 4-(alkyl)2N-piperidino;4-(alkyl)-piperazino, 2-, 3- or 4-(alkyl)N-alkyl-SO2,4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-yl, 4-oxo-2,3-diaza-spiro(5.5)undec-1-en-1-yl, (cycloalkyleneiminocarbonyl) (substituted alkyl)-CH, CO or methyl substituted with optionally substituted cycloalkyl or with substituted alkyl, cycloalkyl-N-(substituted alkoxy)-iminomethylene (cycloalkyl is optionally substituted), disubstituted phosphinyl, 2-substituted-piperidino, tetrazolyl (optionally substituted), phenyl (optionally substituted) or phenyl-SO2, S-substituted and sulphimidoyl (optionally n-substituted), substituted imidazolyl, alkoxycarbonyl)(cycloalkyl-NH-CO)-alkyl, (substituted imidazolyl or benzimidazolyl)-alkyl or furanyl-1-pyrazolyl (optionally substituted); Rc = CN or amidino (optionally substituted); R3 = alkyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl (each optionally substituted) or cycloalkyl; R4 = H, alkyl (optionally substituted), cycloalkyl or substituted phenyl-alkyl; R5 = H, alkyl (optionally substituted), cycloalkyl, phenyl-alkyl (optionally substituted), phenyl (optionally substituted), naphthyl, pyridyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl; R6 = H, alkyl (optionally substituted); NR5R6 = optionally substituted or benzo-fused pyrrolidino or piperidino; and provided that R5 and R6 can not be both H. The full definitions are given in the DEFINITION (Full Definitions) Field. An Independent claim is also included for the preparation (I).

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate der allgemeinen For mel
The present invention relates to novel 5-membered heterocyclic condensed benzo derivatives of the general For mel

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert volle Eigenschaften aufweisen.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their Salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, which are worth have full properties.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_c eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine anti thrombotische Wirkung.The compounds of the above general formula I, in which R _{c represents} a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the remaining compounds of the general formula I, and the compounds of the above general formula I, in which R _{c represents} one of the following amidino groups, as well as their tautomers and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an anti-thrombotic effect.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Ver bindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstel lung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthalten de Arzneimittel und deren Verwendung.The subject of the present application are thus the new Ver compounds of the above general formula I and their preparation ment containing the pharmacologically active compounds de Medicines and their use.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-al kylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R₁C= Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substitierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_1-3-alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkylamino carbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbo nylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C_1-3-Alkyl-pierazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Reste zusätz lich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
R_a ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R_b eine R₃-CO-C_3-5-cycloalkylen-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄-, R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-cycloalkylen-Gruppe, in denen
R₃ eine C_1-6-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Car boxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylamino-, Phenylsul fonylamino- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy- oder C_1-3-Alkoxycarbo nyl-C_1-3-alkoxygruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Imidazolyl- oder Ben zimidazolylgruppe substituiert ist, wobei der Imidazolteil der vorstehend erwähnten Gruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen oder durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine durch C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Tri fluormethyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen ge gebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenyl gruppe, eine Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochino lylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cycloal kylgruppe,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hy droxyaminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-al kyl)-aminocarbonyl- oder C_5-7-Alkyleniminocarbonylgruppe sub stituiert ist, wobei der C_6-7-Alkyleniminoteil zusätzlich in 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substitu iert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Car boxy-C_1-3-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxycar bonyl-₁ Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-car boxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbo nyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocarbonylgruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils je weils zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbon ylgruppe substituiert sind, substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätz lich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 4-(Morpholinocarbonyl- C_1-3-alkyl)-piperazinocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-pyrrolidinyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperidinylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (C_1-3-Alkyl)-amino-, C_5-7-Alkylenimino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert ist,
eine durch eine durch C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluor methyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenen falls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naph thyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R₆ eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituierte C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Al kylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Car boxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkyloxycarbonyl-C_1-3-al kylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert ist, oder
einer der Reste R₅ oder R₆ ein Wasserstoffatom, wobei der an dere der Reste die für R₅ und R₆ vorstehend erwähnten Bedeu tungen besitzt, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgrup pen substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die zu sätzlich durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Al koxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein können oder an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankonden siert sein kann, darstellen,
oder R_b eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder C_5-7-Cycloalkylami nogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbon yl-, N-Phenyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylami no-C_1-3-alkylcarbonyl-, C_1-3-Alkyloxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_3-5-Cycloalkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(Hydroxy carbonyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkoxycarbo nyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_3-5-cycloalkylaminogruppe substi tuiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe sub stituierte Piperidinogruppe,
eine in 4-Stellung durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe,
eine C_2-4-Alkylsulfonylgruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine 4-Oxo-3,4-dihydro-phthalazinyl-1-yl- oder 4-Oxo-2,3-diaza spiro[5.5]undec-1-en-1-yl-Gruppe,
eine durch eine C_5-7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substitu ierte Methylgruppe, in der die Methylgruppe durch eine Car boxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine durch eine C_3-5-Cycloalkyl- oder C_3-5-Alkylgruppe substi tuierte Carbonyl- oder Methylgruppe, wobei der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein kann und der Methylteil durch eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1-4-Alkylamino gruppe substituiert ist,
eine C_5-7-Cycloalkyl-N-(carboxy-C_1-3-alkoxy)-iminomethylen- oder C_5-7-Cycloalkyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxy)-imi nomethylengruppe, die im Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe und durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkoxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxygruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine durch eine durch C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluor methyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenen falls mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Phenylsulfonyl gruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine C_5-7-Cyc loalkylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_2-4-Alkanoyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_2-4-alkanoyl- oder C_1-3-Alk oxycarbonyl-C_2-4-alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Imida zolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_5-7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2-Stellung durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbo nyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substi tuiert ist, und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hy droxygruppe, durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann.In the above general formula
A is an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, an optionally substituted by a C _1-3 alkyl group imino group or optionally by a carboxy-C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 -alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
X is a nitrogen atom or a -R ₁ C = group in which
R _{1 represents} a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C _1-3 -alkyl or C _1-3 -alkoxy group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an -R ₂ N group in which
R _{2 is} a hydrogen atom or a C _1-5 -alkyl group,
a C _1-3 alkyl group which is substituted by a phenyl group optionally substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a C _1-5 alkyl group represented by a carboxy, C _1-3 alkoxy carbonyl, carboxy C _1-3 alkoxycarbonyl, C _1-3 alkoxy carbonyl C _1-3 alkoxycarbonyl, carboxy C _1-3 alkylamino carbonyl or C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkylaminocarbonyl group, or
an nC _2-4 alkyl group terminally substituted by a di (C _1-3 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC _1-3 alkyl-pierazino group, wherein the abovementioned cyclic radicals may additionally be substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups,
R _{a represents} a hydrogen atom or a C _1-3 -alkyl group,
R _{b is} an R ₃ -CO-C _3-5 -cycloalkylene, R ₃ -SO ₂ -NR ₄ -, R ₃ -CO-NR ₄ -, R ₅ NR ₆ -CO-, R ₅ NR ₆ -SO ₂ or R ₅ NR ₆ -CO-C _3-5 -cycloalkylene group in which
R _{3 is} a C _1-6 -alkyl or C _5-7 -cycloalkyl group,
a C _1-3 -alkyl group represented by a C _5-7 -cycloalkyl, phenyl, C _1-3 -alkylamino, di- (C _1-3 -alkyl) -amino, carboxy-C _{1- 3} -alkylamino, C _1-3 -alkoxycarbonylamino, phenylsulfonylamino or tetrazolyl group,
a C _1-3 -alkyl group which is substituted by a carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl, carboxy-C _1-3 -alkoxy or C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkoxy group,
a C _1-3 alkyl group which is substituted by an imidazolyl or Ben zimidazolylgruppe, wherein the imidazole moiety of the aforementioned groups by one or two C _1-3 alkyl groups or by a carboxy-C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy-carbonyl-C _1-3 -alkyl group may be substituted,
a by a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, tri fluoromethyl, carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl ge optionally mono- or disubstituted phenyl group, where the substituents may be the same or different, a phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, a naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
R _{4 is} a hydrogen atom, a C _1-5 -alkyl or C _5-7 -cycloalkyl group,
a C _1-5 alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a C _1-5 alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position may additionally be substituted by a hydroxy group,
a C _1-3 alkyl group which is substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl, C _1-3 alkylaminocarbonyl, di (C _1-3 alcyl) aminocarbonyl or C _5-7 alkyleneiminocarbonyl group in which the C _6-7 -alkyleneimine moiety may additionally be substituted in the 4-position by a di (C _1-3 -alkyl) -amino group,
a C _1-3 -alkyl group which is optionally substituted by a phenyl group and which in the alkyl moiety is substituted by a carboxy-C _1-3 -alkoxycarbonyl, C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkoxycarbonyl- _1- carboxy-C _{1- 3-} alkylaminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) -carboxy-C _1-3 -alkylaminocarbonyl, C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl, N- (C _1-3 Alkyl) C _1-3 alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl, morpholinocarbonyl or 4- (C _1-3 -alkyl) -piperazinocarbonyl group,
a C _1-3 alkyl group represented by a carboxy C _1-3 alkyl aminocarbonyl, N- (C _1-3 alkyl) carboxy C _1-3 alkylamino carbonyl, C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 -alkylaminocarbonyl or N- (C _1-3 -alkyl) C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl group which at a carbon atom of the alkylamino each Weil additionally by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group are substituted,
a C _1-3 -alkyl group which is substituted by a di- (C _1-3 -alkyl) -amino carbonyl group in which an alkyl part is additionally attached in the 2- or 3-position by a di (C _1-3 Alkyl) -amino group may be substituted,
a C _1-3 alkyl group represented by a 4- (morpholinocarbonylC _1-3 alkyl) piperazinocarbonyl, N- (C _1-3 alkyl) pyrrolidinyl or N- (C _1-3 alkyl ) piperidinyl group, or
an nC _2-4 alkyl group terminally substituted by a di (C _1-3 alkyl) amino, C _5-7 alkyleneimino or morpholino group,
R _{5 is} a C _1-5 alkyl or C _5-7 cycloalkyl group,
a phenyl C _1-3 alkyl group which may be substituted in the alkyl portion by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
an nC _2-4 -alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, C _1-3 -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino group,
a given by a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, trifluoro methyl, carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl given mono- or disubstituted phenyl group, wherein the sub-substituents may be the same or different a phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, a naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
R _{6 is} a C _1-5 -alkyl group optionally substituted by a carboxy or C _1-3 -alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 -alkyl group which in the alkyl moiety is substituted by a C _1-3 -alkylaminocarbonyl, di (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, carboxy-C _1-3 -alkylaminocarbonyl or C _{1 3-} alkyloxycarbonyl-C _1-3 -alkenylaminocarbonyl group, or
a nC _2-4 alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, C _1-3 alkylamino or di (C _1-3 alkyl) amino group, or
one of the radicals R ₅ or R _{6 is} a hydrogen atom, wherein the other of the radicals has the meaning mentioned above for R ₅ and R ₆ , or
R ₅ and R ₆ together with the intervening nitrogen atom, a pyrrolidino or piperidino group optionally substituted by one or two C _1-3 alkyl groups which are additionally substituted by a carboxy C _1-3 alkyl or C _1-3 Alkoxy-C _1-3 -alkyl group may be substituted or to which two benzene rings may be attached via two adjacent carbon atoms,
or R _{b is} an amino, C _1-3 -alkylamino or C _5-7 -cycloalkylamino group which is substituted on the nitrogen atom by a phenylaminocarbonyl, N-phenyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl, phenylsulfonylamino, N-C _{1- 3} -alkylcarbonyl, C _1-3 -alkyloxycarbonyl-C _1-3 -alkyl, N- (C _3-5 -cycloalkyl) C _1-3 -alkylaminocarbonyl, N- (hydroxy carbonyl-C _1-3 - alkyl) -aminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-C _3-5 -cycloalkylamino group is substituted,
a piperidino group which is substituted in the 4-position by a di (C _1-3 -alkyl) -amino group,
a piperazino group substituted in the 4-position by a C _1-3 -alkyl group,
a C _2-4 -alkylsulfonyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a di- (C _1-3 -alkyl) -amino group,
a 4-oxo-3,4-dihydro-phthalazinyl-1-yl or 4-oxo-2,3-diaza spiro [5.5] undec-1-en-1-yl group,
a methyl group substituted by a C _5-7 cycloalkyleneiminocarbonyl group in which the methyl group is substituted by a carboxy C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy C _1-3 alkyl group,
a carbonyl or methyl group substituted by a C _3-5 cycloalkyl or C _3-5 alkyl group, the cycloalkyl portion additionally being substituted by a C _1-3 alkyl, carboxy C _1-3 alkyl or C _{1 3-} alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkyl group and the methyl part is substituted by a C _1-3 -alkoxy or C _1-4 -alkylamino group,
a C _5-7 cycloalkyl-N- (carboxy C _1-3 alkoxy) -iminomethylene or C _5-7 cycloalkyl-N- (C _1-3 alkoxycarbonyl-C _1-3 alkoxy) -imi nomethylengruppe, which may be additionally substituted in the cycloalkyl each by a C _1-3 alkyl group,
a phosphinyl group represented by a C _1-6 alkyl or C _5-7 cycloalkyl group and by a hydroxy, C _1-3 alkoxy, carboxy C _1-3 alkoxy or C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkoxy group is substituted,
a piperidino group in which a methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group in the 2-position,
an optionally substituted by a C _1-5 alkyl group tetrazolyl group,
a given by a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, trifluoro methyl, carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl given mono- or disubstituted phenyl or phenylsulfonyl group, wherein the substituents are the same or can be different
a sufimidoyl group substituted on the sulfur atom by a C _5-7 cycloalkyl group and additionally substituted on the nitrogen atom by a C _2-4 alkanoyl, carboxy C _1-3 alkyl, C _1-3 alkyloxycarbonyl-C _1-3 -alkyl, carboxy-C _2-4 -alkanoyl or C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _2-4 -alkanoyl may be substituted,
a imidazolyl group which is substituted in the 1-position by a carboxy-C _1-3 -alkyl or C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkyl group and which may be additionally substituted by a C _1-5 -alkyl group,
a C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkyl group substituted in the alkyl portion by a C _5-7 cycloalkylaminocarbonyl group, or
a C _1-3 -alkyl group which may be substituted by a 1-imidazolyl group, wherein the imidazolyl part may be additionally substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups, or by a 2-position by a carboxy-C _1-3 alkyl- or C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 alkyl substituted 1-benzimidazolyl group is substituted, and
R _{c represents} a cyano group or an amidino group which may be substituted by a hydroxy group, by one or two C _1-3 -alkyl groups, by one or two C _1-8 -alkoxycarbonyl groups or by a residue cleavable in vivo.

Unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspalt baren Rest ist beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo nylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycar bonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycar bonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alk oxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycar bonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsul fonyl-C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alk oxycarbonyl- oder R₇CO-O-(R₈CR₉)-O-CO-Gruppe, in der
R₇ eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe,
R₈ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R₉ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen. A residue which can be removed in vivo from an imino or amino group is, for example, a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C _1-16 -alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, Pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C _1-16 -alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecycloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenylC _1-6 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxy carbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C _1-3 alkylsulfonylC _2-4 -alkoxycarbonyl, C _1-3 alkoxy-C _2-4 alkoxy-C _2-4 alkoxycarbonyl or R ₇ CO-O- (R ₈ CR ₉ ) -O-CO- group in which
R _{7 is} a C _1-8 -alkyl, C _5-7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 -alkyl group,
R _{8 represents} a hydrogen atom, a C _1-3 alkyl, C _5-7 cycloalkyl or phenyl group and
R _{9 represents} a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group,
to understand.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend er wähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Koh lenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie bei spielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Furthermore, in the definition of the above he For example, saturated alkyl and alkoxy moieties containing more than 2 Koh lenstoffatome also contain their branched isomers as in For example, the isopropyl, tert-butyl, isobutyl, etc. on.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel sind diejenigen, in denen
A eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Methy lengruppe, eine Carbonyl- oder Iminogruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R₁C= Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe,
eine Benzylgruppe, die im Phenylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substitiert sein kann,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alkoxycar bonyl-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycar bonyl-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R_b eine R₃-CO-C_3-5-cycloalkylen-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄-, R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-cycloalkylen-Gruppe, in denen
R₃ eine C_1-4-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Benzyl gruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycar bonyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycar bonylaminogruppe substituiert ist,
eine durch eine durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naph thyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe sub stituiert ist, wobei der Piperidinoteil zusätzlich in 4-Stel lung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocarbonyl gruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils je weils zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbon ylgruppe substituiert sind,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine 4-(Morpho linocarbonyl-C_1-3-alkyl)-piperazinocarbonyl- oder N-(C_1-3-Al kyl)-pyrrolidinylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_5-7-Alkylenimino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Iso chinolylgruppe und
R₆ eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituierte C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Al kylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Car boxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkyloxycarbonyl-C_1-3-al kylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substitu iert ist, oder
einer der Reste R₅ oder R₆ ein Wasserstoffatom, wobei der an dere der Reste die für R₅ und R₆ vorstehend erwähnten Bedeu tungen besitzt, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Car boxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankonden siert sein kann, darstellen,
oder R_b eine Amino-, Methylamino-, Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbonyl-, N-Phenyl-methylaminocarbonyl-, Phenyl sulfonylaminomethylcarbonyl-, Hydroxycarbonylmethylaminocar bonyl- oder C_1-3-Alkyloxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine in 4-Stellung durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe,
eine C_2-3-Alkylsulfonylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine 4-Oxo-3,4-dihydro-phthalazinyl-1-yl- oder 4-Oxo-2,3-diaza spiro[5.5]undec-1-en-1-yl-Gruppe,
eine durch eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder C_3-5-Alkylgruppe substituierte Carbonyl- oder Methylgruppe, in denen der Methyl teil durch eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1-4-Alkylaminogruppe sub stituiert ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Me thyl-, Carboxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe sub stituiert sein kann,
eine Cyclohexyl-N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclo hexyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein können,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxymethoy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethoxygruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phe nyl- oder Phenylsulfonylgruppe,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclohex ylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_2-4-Alkanoyl-, Carboxymethyl-, C_1-3-Alkoxy carbonylmethyl-, Carboxy-C_2-3-alkanoyl- oder C_1-3-Alkoxycar bonyl-C_2-3-alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxymethyl- oder C_1-3-Alk oxycarbonylmethylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_5-7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2-Stellung durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbo nyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substitu iert ist, und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxy carbonylgruppen oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.Preferred compounds of the general formula are those in which
A is an optionally substituted by a carboxy-C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxycarbonyl-C _1-3 alkyl group methyl group, a carbonyl or imino group,
X is a nitrogen atom or a -R ₁ C = group in which
R _{1 represents} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C _1-3 -alkyl or C _1-3 -alkoxy group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an -R ₂ N group in which
R _{2 is} a hydrogen atom or a C _1-5 -alkyl group,
a benzyl group which may be substituted in the phenyl moiety by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a C _1-5 alkyl group which is substituted by a carboxy or C _1-3 alkyloxycarbonyl group,
a C _1-3 alkyl group substituted by a carboxy C _1-3 alkoxycarbonyl, carboxy C _1-3 alkylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkylaminocarbonyl group, or
an nC _2-4 alkyl group terminally substituted by a di (C _1-3 alkyl) amino or morpholino group,
R _{a represents} a hydrogen atom or a methyl group,
R _{b is} an R ₃ -CO-C _3-5 -cycloalkylene, R ₃ -SO ₂ -NR ₄ -, R ₃ -CO-NR ₄ -, R ₅ NR ₆ -CO-, R ₅ NR ₆ -SO ₂ or R ₅ NR ₆ -CO-C _3-5 -cycloalkylene group in which
R _{3 is} a C _1-4 -alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl or benzyl group,
a C _1-3 -alkyl group which is represented by a tetrazolyl, carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl, carboxy-C _1-3 -alkoxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkoxy- Carboxy-C _1-3 -alkylamino, C _1-3 -alkoxycarbonylamino group is substituted,
a by a methyl, methoxy, trifluoromethyl, carboxy or methoxycarbonyl optionally mono- or disubstituted phenyl group, wherein the substituents may be the same or different, one by a 3 or 4 methyl-substituted phenyl group, a Naph methyl, pyridinyl , Quinolyl or isoquinolyl group,
R _{4 is} a hydrogen atom, a C _1-5 -alkyl or C _5-7 -cycloalkyl group,
a C _1-5 alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a C _1-5 alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position may additionally be substituted by a hydroxy group,
a C _1-3 alkyl group which is substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl or piperidinocarbonyl group, it being possible for the piperidino part to be additionally substituted in the 4-position by a dimethylamino group,
a C _1-3 alkyl group represented by a carboxy C _1-3 alkyl aminocarbonyl, N- (C _1-3 alkyl) carboxy C _1-3 alkylamino carbonyl, C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkylaminocarbonyl, N- (C _1-3 alkyl) C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkylaminocarbonyl, morpholinocarbonyl or 4- (C _1-3 alkyl) piperazinocarbonyl group is substituted,
a C _1-3 alkyl group represented by a carboxy C _1-3 alkyl aminocarbonyl, N- (C _1-3 alkyl) carboxy C _1-3 alkylamino carbonyl, C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 -alkylaminocarbonyl or N- (C _1-3 -alkyl) C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl group which at a carbon atom of the alkylamino each Weil additionally by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group are substituted,
a C _1-3 alkyl group which is substituted in the alkyl part by a di (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl group in which an alkyl part is additionally in the 2- or 3-position by a di- (C _1-3 Alkyl) amino group may be substituted,
a C _1-3 alkyl group substituted in the alkyl portion by a 4- (morphocarbonyl-C _1-3 alkyl) piperazinocarbonyl or N- (C _1-3 alkyl) pyrrolidinyl group, or
an nC _2-3 alkyl group terminally substituted by a di (C _1-3 alkyl) amino, C _5-7 alkyleneimino or morpholino group,
R _{5 is} a C _1-5 alkyl or C _5-7 cycloalkyl group,
a phenyl C _1-3 alkyl group which may be substituted in the alkyl portion by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a phenyl, naphthyl, pyridinyl, quinolyl or iso-quinolyl group and
R _{6 is} a C _1-5 -alkyl group optionally substituted by a carboxy or C _1-3 -alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 -alkyl group which in the alkyl moiety is substituted by a C _1-3 -alkylaminocarbonyl, di (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, carboxy-C _1-3 -alkylaminocarbonyl or C _{1 3-} alkyloxycarbonyl-C _1-3 -alkenylaminocarbonyl group is substituted,
a nC _2-3 alkyl group which is substituted in the 2- or 3-position by a C _1-3 -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino group, or
one of the radicals R ₅ or R _{6 is} a hydrogen atom, wherein the other of the radicals has the meaning mentioned above for R ₅ and R ₆ , or
R ₅ and R ₆ together with the intervening nitrogen atom, optionally substituted by a C _1-3 alkyl, Carboxy C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy C _1-3 alkyl substituted pyrrolidino or piperidino group to which a benzene ring may additionally be attached via two adjacent carbon atoms,
or R _{b is} an amino, methylamino, cyclopentylamino or cyclohexylamino group each substituted on the nitrogen atom by a phenylaminocarbonyl, N-phenylmethylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminomethylcarbonyl, hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl or C _1-3 -alkyloxycarbonylmethylaminocarbonyl group,
a piperidino group substituted at the 4-position by a di (C _1-3 -alkyl) -amino group,
a piperazino group substituted in the 4-position by a C _1-3 -alkyl group,
a C _2-3 -alkylsulfonyl group which is substituted in the 2- or 3-position by a di (C _1-3 -alkyl) -amino group,
a 4-oxo-3,4-dihydro-phthalazinyl-1-yl or 4-oxo-2,3-diaza spiro [5.5] undec-1-en-1-yl group,
a substituted by a cyclopentyl, cyclohexyl or C _3-5 alkyl group carbonyl or methyl group, in which the methyl part is substituted by a C _1-3 alkoxy or C _1-4 alkylamino and the cycloalkyl part additionally substituted by a methyl, carboxymethyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group may be substituted,
a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene- or cyclohexyl-N- (C _1-3 -alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, which in the cyclohexyl moiety may be additionally substituted in each case by a methyl group,
a phosphinyl group substituted by a C _3-6 alkyl group and by a hydroxy, C _1-3 alkoxy, carboxymethoxy or C _1-3 alkoxycarbonylmethoxy group,
a piperidino group in which a methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group in the 2-position,
an optionally substituted by a C _1-5 alkyl group tetrazolyl group,
an optionally substituted by a methyl group phenyl or Phenylsulfonylgruppe,
a Sufimidoylgruppe who yl group at the sulfur atom by a cyclohex is substituted on the nitrogen atom and in addition by a C _2-4 alkanoyl, carboxymethyl, C _1-3 alkoxy carbonylmethyl-, carboxy-C _2-3 alkanoyl or C _{1 3} -alkoxycarbonyl-C _2-3 alkanoyl group may be substituted,
an imidazolyl group which is substituted in the 1-position by a carboxymethyl or C _1-3 -alkoxycarbonylmethyl group and which may be additionally substituted by a C _1-5 -alkyl group,
a C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkyl group substituted in the alkyl portion by a C _5-7 cycloalkylaminocarbonyl group, or
a C _1-3 -alkyl group which may be substituted by a 1-imidazolyl group, wherein the imidazolyl part may be additionally substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups, or by a 2-position by a carboxy-C _1-3 alkyl- or C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkyl substituted 1-benzimidazolyl group is substituted, and
R _{c is} a cyano group or an amidino group which may be substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups, by one or two C _1-8 -alkoxycarbonyl groups or by a hydroxy group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylen- oder Iminogruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R₁C= Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, 4-Carboxy benzyl- oder 4-Methoxycarbonylbenzylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocarbo nyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substitu iert ist, oder
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Morpho linogruppe substituiert ist,
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine R₃-CO-(1,1-cyclopropylen)-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄-, R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-(1,1-cyclopropy len)-Gruppe, in denen
R₃ eine C_1-3-Alkyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxymeth oxy-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochino lylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Cyclopentyl gruppe,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Methylgruppe, die durch eine 4-Dimethylamino-piperi dinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 4-Methylpiperazino- oder 4-Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonylgruppe substitu iert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-methylaminocar bonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxymethylaminocarbonyl-, C_1-3-Alk oxycarbonylmethylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alk oxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätz lich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocar bonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe sub stituiert ist, in der die Methylgruppe des Methylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Aminocarbonylmethylgruppe sub stituiert ist,
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R₆ eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituierte C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine C_1-3-Alkylaminocar bonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkyloxycarbon ylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine durch eine Carboxymethyl- oder C_1-3-Alkoxymethyl gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino gruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoff atome ein Benzolring ankondensiert ist, darstellen,
oder R_b eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino-, Phenylsul fonyl-, 4-Oxo-2,3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl- oder C_3-5-Alkyl-tetrazolylgruppe,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die durch eine Methyl-, Carb oxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclo hexyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine C_1-3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclo hexylgruppe und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_2-4-Alkanoylgruppe substituiert ist, und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.Particularly preferred compounds of general formula I are those in which
A is a methylene or imino group,
X is a nitrogen atom or a -R ₁ C = group in which
R _{1 represents} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an -R ₂ N group in which
R _{2 is} a hydrogen atom, a methyl, benzyl, 4-carboxybenzyl or 4-methoxycarbonylbenzyl group,
a C _1-3 -alkyl group which is substituted by a carboxy or C _1-3 -alkoxycarbonyl group,
a methyl group substituted by a carboxymethylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group, or
an nC _2-3 alkyl group which is terminally substituted by a morpholino group,
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} an R ₃ -CO- (1,1-cyclopropylene) -, R ₃ -SO ₂ -NR ₄ -, R ₃ -CO-NR ₄ -, R ₅ NR ₆ -CO-, R ₅ NR ₆ -SO ₂ or R ₅ NR ₆ -CO-C _3-5 (1,1-cyclopropyl) group in which
R _{3 is} a C _1-3 -alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl group,
a methyl group substituted by a tetrazolyl, carboxymethoxy, C _1-3 alkoxycarbonylmethoxy, carboxyC _1-3 alkylamino, C _1-3 alkoxycarbonylamino group,
a phenyl, naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
R _{4 is} a hydrogen atom, a C _1-3 -alkyl or cyclopentyl group,
a C _1-5 alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a methyl group substituted by a 4-dimethylamino-piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, 4-methylpiperazino or 4-morpholinocarbonylmethylpiperazinocarbonyl group,
a C _1-3 -alkyl group which is characterized by a carboxymethylaminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) -carboxymethylaminocarbonyl, C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl or N- (C _1-3 -alkyl) C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group is substituted,
a C _1-3 -alkyl group which is substituted by a di- (C _1-3 -alkyl) -amino carbonyl group in which an alkyl part is additionally attached in the 2- or 3-position by a di (C _1-3 Alkyl) -amino group is substituted,
a C _1-3 alkyl group substituted by a carboxymethylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group in which the methyl group of the methylamino portion is additionally substituted by an aminocarbonylmethyl group,
an nC _2-3 alkyl group terminally substituted by a di (C _1-3 alkyl) amino, pyrrolidino or morpholino group,
R _{5 is} a C _1-5 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
R _{6 is} a C _1-5 -alkyl group optionally substituted by a carboxy or C _1-3 -alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 alkyl group substituted by a C _1-3 alkylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C _1-3 alkyloxycarbonylmethylaminocarbonyl group, or
R ₅ and R ₆ together with the intervening nitrogen atom represent a pyrrolidino group substituted by a carboxymethyl or C _1-3 alkoxymethyl group or a pyrrolidino group to which an additional benzene ring is fused via two adjacent carbon atoms,
or R _{b is} an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl or C _3-5 -alkyl-tetrazolyl group,
a cyclohexylcarbonyl group substituted by a methyl, carboxymethyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group,
a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- or cyclohexyl-N- (C _1-3 -alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, which is in each case additionally substituted by a methyl group in the cyclohexyl part,
a phosphinyl group substituted by a C _3-6 alkyl group and by a C _1-3 alkoxymethoxy group,
a sufimidoyl group substituted on the sulfur atom by a cyclohexyl group and on the nitrogen atom additionally by a C _2-4 alkanoyl group, and
R _{c is} an amidino group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder C_1-3-Alk oxycarbonylmethylgruppe darstellt,
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine R₅NR₆-SO₂-, R₅NR₆-CO-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-(1,1-cyclopropylen)-Gruppe, in denen
R₃ eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chino lyl- oder Isochinolylgruppe oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, Carboxymethoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethoxy- oder Tetrazolyl gruppe substituiert ist,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 4-Di methylamino-piperidinocarbonyl-, 4-Methyl-piperazinocarbon yl-, 4-Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl-, Carb oxymethylaminocarbonyl-, N-Methyl-carboxymethylaminocarbon yl-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-Me thyl-C_1-3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Al kyl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-aminocarbonyl-, N-(1-Carboxy-2-ami nocarbonyl-ethyl)-aminocarbonyl- oder N-(1-C_1-3-Alk oxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl)-aminocarbonylgruppe sub stituiert ist, oder eine Cyclopentylgruppe,
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe und
R₆ C_1-5-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Methylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethyl aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, oder
R₅ und zusammen mit R₆ und dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoff atome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,
oder R_b eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino-, Phenylsul fonyl-, 4-Oxo-2,3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl- oder C_3-5-Alkyl-tetrazolylgruppe,
eine-Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclo hexyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine C_1-3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder C_1-3-Alk oxycarbonylmethylgruppe darstellt,
R_aein Wasserstoffatom,
R_b eine R_5aNR_6a-SO₂-Gruppe, in der
R_5a eine C_1-3-Alkyl- oder Phenylgruppe und
R_6a C_1-5-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, oder
R_5a und zusammen mit R_6a und dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrro lidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,
oder eine R_3a-SO₂-NR_4a-Gruppe, in der
R_3a eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe und
R_4a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 4-Dimethylamino-piperidinocarbonyl-, 4-Methyl-piperazino carbonyl-, 4-Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl-, N-Methyl-carboxymethylamino carbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-Me thyl-C_1-3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Al kyl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-aminocarbonyl-, N-(1-Car boxy-2-aminocarbonyl-ethyl)-aminocarbonyl- oder N-(1-C_1-3-Alkoxy carbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl)-aminocarbonylgruppe substitu iert ist, darstellen,
oder eine R_5bNR_6b-CO-Gruppe, in der
R_5b eine C_3-5-Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe und
R_6b eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine C_1-3-Alkgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethyl aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, darstellen,
oder eine R_3b-CO-NR_4b-Gruppe, in der
R_3b eine Phenylgruppe und
R_4b C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert ist, oder
R_3b eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, Carboxymethoxy-, C_1-3-Alk oxycarbonylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, und
R_4b eine Cyclopentylgruppe darstellen,
oder eine R_5cNR_6c-CO-C_3-5-(1,1-cyclopropylen)-Gruppe, in der
R_5c und zusammen mit R_6c und dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkoxycarbonyl gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino gruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellt,
oder R_b eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino-, Phenylsul fonyl-, 4-Oxo-2,3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl- oder C_3-5-Alkyl-tetrazolylgruppe,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl - oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclo hexyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine C_1-3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomereund deren Salze.Very particularly preferred compounds of general formula I are those in which
A is a methylene group,
X is a nitrogen atom or an -HC = group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an -R ₂ N group in which
R _{2 represents} a hydrogen atom, a methyl, benzyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group,
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} R ₅ NR ₆ -SO ₂ -, R ₅ NR ₆ -CO-, R ₃ -SO ₂ -NR ₄ -, R ₃ -CO-NR ₄ - or R ₅ NR ₆ -CO-C _3-5 - (1,1-cyclopropylene) group in which
R _{3 represents} a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, quinolyl or isoquinolyl group or a methyl group represented by a carboxymethylamino, C _1-3 alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, C _1-3 alkoxycarbonylmethoxy or tetrazolyl group is substituted,
R _{4 represents} a hydrogen atom or a methyl group represented by a carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, morpholinocarbonyl, 4-dimethylamino-piperidinocarbonyl, 4-methyl-piperazinocarbonyl, 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl -, N-methyl-carboxymethylaminocarbon yl, C _1-3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl, N-methyl-C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) -N- (2-dimethylamino) ethyl) -aminocarbonyl, N- (1-carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl or N- (1-C _1-3 -alkoxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl group, or a cyclopentyl group,
R _{5 is} a C _1-5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
R _{6 is} C _1-5 alkyl group which may be terminally substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group, or C _1-3 alkyl group represented by a methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group or substituted in the 2- or 3-position by a dimethylamino group, or
R ₅ and together with R ₆ and the intermediate nitrogen atom represent a carbonyl group optionally substituted by a C _1-3 -alkoxy pyrrolidino group or a pyrrolidino group to which two adjacent carbon atoms a benzo ring is fused, represent,
or R _{b is} an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl or C _3-5 -alkyl-tetrazolyl group,
a cyclohexylcarbonyl group which is substituted in the 1-position by a methyl, carboxymethyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group,
a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- or cyclohexyl-N- (C _1-3 -alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, which is in each case additionally substituted in the cyclohexyl part in the 1-position by a methyl group,
a phosphinyl group substituted by a C _3-6 alkyl group and by a C _1-3 alkoxymethoxy group, and
R _{c is} an amidino group,
in particular those compounds of general formula I in which
A is a methylene group,
X is a nitrogen atom or an -HC = group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an -R ₂ N group in which
R _{2 represents} a hydrogen atom, a methyl, benzyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group,
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} a R _5a NR _6a -SO ₂ group in which
R _{5a is} a C _1-3 alkyl or phenyl group and
R _{6a is} C _1-5 -alkyl group which is terminally substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group or in the 2- or 3-position by a dimethylamino group, or
R _5a and together with R _6a and the intermediate nitrogen atom represent a pyrrolidino group optionally substituted by a C _1-3 -alkoxycarbonyl group or a pyrrolidinol group to which a benzo ring has condensed via two adjacent carbon atoms,
or an R _3a -SO ₂ -NR _4a group in which
R _{3a represents} a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, quinolyl or isoquinolyl group and
R _{4a represents} a hydrogen atom or a methyl group represented by a carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, morpholinocarbonyl, 4-dimethylamino-piperidinocarbonyl, 4-methyl-piperazino-carbonyl, 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl, N-methyl-carboxymethylamino-carbonyl, C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl, N-methyl-C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) -N- (2-dimethylamino-ethyl) aminocarbonyl, N- (1-carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl or N- (1-C _1-3 -alkoxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl) aminocarbonyl group,
or an R _5b NR _6b -CO group in which
R _{5b is} a C _3-5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
R _{6b is} a C _1-5 alkyl group or a C _1-3 alkene group represented by a carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl aminocarbonyl group or in 2- or 3-position is also substituted by a dimethylamino group represent,
or an R _3b -CO-NR _4b group in which
R _{3b is} a phenyl group and
R _4b C _1-3 alkyl group which is substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group, or
R _{3b is} a methyl group substituted by a carboxymethylamino, C _1-3 alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, C _1-3 alkoxycarbonylmethoxy or tetrazolyl group, and
R _{4b represent} a cyclopentyl group,
or an R _5c NR _6c -CO-C _3-5 (1,1-cyclopropylene) group in which
R _5c and together with R _6c and the intermediate nitrogen atom represent an optionally substituted by a C _1-3 alkoxycarbonyl group pyrrolidino group or a pyrrolidino group to which two adjacent carbon atoms a benzo ring is fused, is,
or R _{b is} an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl or C _3-5 -alkyl-tetrazolyl group,
a cyclohexylcarbonyl group which is substituted in the 1-position by a methyl, carboxymethyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group,
a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- or cyclohexyl-N- (C _1-3 -alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, which is in each case additionally substituted in the cyclohexyl part in the 1-position by a methyl group,
a phosphinyl group substituted by a C _3-6 alkyl group and by a C _1-3 alkoxymethoxy group, and
R _{c is} an amidino group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise fol gende erwähnt:
As particularly preferred compounds, for example fol lowing mentioned:

(a) 4 - [(5- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N- (carboxymethyl) -ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine,
(b) 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (carboxymethylaminoace tyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) -benzamidine,
(c) 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) -ethylamino-1-ben benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine,
(d) 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-diethylamino) ethyl-amino-1- (car boxymethylaminocarbonyl) methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine,
(e) 4 - [(5-Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimid zol-2-yl) methyl] -benzamidine,
(f) 4 - [(5-Methanesulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine,
(g) 4 - [(5- (3-Carboxy) propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine,
(h) 4 - [(5- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine and
(i) 4 - [(5- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-benz thiazol-2-yl) methyl] -benzamidine

sowie deren Salze. and their salts.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren beispielsweise nach folgenden Verfahren:According to the invention, the compounds of the general Formula I by known methods, for example, the following Method:

a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Cyangruppe und X ein Stickstoffatom dar stellen:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebil deten Verbindung der allgemeinen Formel
a) For the preparation of a compound of general formula I in which R _{c represents} a cyano group and X represents a nitrogen atom:
Cyclization of an optionally in the reaction mixture gebil Deten compound of the general formula

in der
R_a, R_b, A und Y wie eingangs erwähnt definiert sind,
Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gegebenen falls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sub stituierte Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.in the
R _a , R _b , A and Y are defined as mentioned above,
Z ₁ and Z ₂ , which may be the same or different, if appropriate substituted by alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms substituted amino, hydroxy or mercapto or Z ₁ and Z ₂ , together represents an oxygen or sulfur atom, optionally by an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms substituted imino group, an alkylenedioxy or alkylenedithio group each having 2 or 3 carbon atoms.

Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmonomethyl ether, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylform amid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungs mittel, z. B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säureha logenid, Ester, oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetempe ratur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionyl chlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphor säure, Essigsäureanhydrid oder gegebenenfalls auch in Ge genwart einer Base wie Kalium-ethylat oder Kalium-tert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungs mittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.The cyclization is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, Benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylform amide, tetralin or in an excess of that for preparing the Compound of general formula II used acylation medium, z. B. in the corresponding nitrile, anhydride, Säureha halogenide, ester, or amide, for example at temperatures between 0 and 250 ° C, but preferably at the Siedetempe temperature of the reaction mixture, if appropriate in the presence a condensing agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, Methanesulfonic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, polyphosphorus acid, acetic anhydride or optionally also in Ge present a base such as potassium ethoxide or potassium tert-butylate carried out. The cyclization can, however, also without a solution be carried out medium and / or condensing agent.

Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Ni tro-verbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
However, the reaction is particularly advantageously carried out in such a way that a compound of general formula II in the reaction mixture by reduction of a corresponding o-Ni-tro compound, optionally in the presence of a carboxylic acid of the general formula

in der
A wie eingangs erwähnt definiert ist, durch Acylierung einer im Reaktionsgemisch gebildeten entsprechenden Aminoverbindung hergestellt wird.in the
A is defined as mentioned above, is prepared by acylation of a corresponding amino compound formed in the reaction mixture.

b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄- oder (R₅NR₆)CO-NR₄-Gruppe und R_c eine Cyangruppe darstellen:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
b) For the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b is} an R ₃ -SO ₂ -NR ₄ -, R ₃ -CO-NR ₄ - or (R ₅ NR ₆ ) CO-NR ₄ group and R _c represent a cyano group:
Acylation of a compound of the general formula

in der
R_a, R₄, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Säure der allgemeinen Formel
in the
R _a , R ₄ , A, X and Y are as defined above, with an acid of the general formula

R₁₀-W-OH (V),
R ₁₀ -W-OH (V),

in der
R₁₀ die für R₃ bis R₆ eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und
W eine Carbonyl oder Sulfonylgruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.in the
R _{10 has} the meanings mentioned above for R ₃ to R ₆ , and
W represents a carbonyl or sulfonyl group, or with their reactive derivatives.

Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel V wird ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy droxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra methyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz triazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction of an acid of general formula V is ge if necessary in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorine benzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane optionally in the presence of a dehydrating agent, z. In the presence of isobutyl chloroformate, Ortho Carbon tetraethyl ester, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, tri methylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodi imide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-Hy hydroxy benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra Methyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy-benz triazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetra chlorocarbon, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or Triethylamine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, carried out.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel V wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt. The implementation of a corresponding reactive compound the general formula V such as their esters, imidazolides or Halides are preferably in a solvent such as Me thylene chloride or ether, and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopro pylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.

c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₃-SO₂-NR₄-Gruppe und R_c eine Cyangruppe dar stellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
c) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b is} an R ₃ -SO ₂ -NR ₄ group and R _{c is} a cyano group:
Reaction of a compound of the general formula

in der
R_a, R₃, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R _a , R ₃ , A, X and Y are as defined above, with a compound of the general formula

R₄-Z₃ (VII),
R ₄ -Z ₃ (VII),

in der
R₄ wie eingangs erwähnt definiert ist und
Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder einen Sulfonsäureester rest, z. B. eine Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet.in the
R ₄ is defined as mentioned above and
Z _{3 is} a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, e.g. As a chlorine, bromine or iodine atom, or a sulfonic acid ester rest, z. A trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in Presence of an inorganic or a tertiary organic Base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C, carried out.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine der für R_b eingangs erwähnten Reste darstellen, der eine alkylierte Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppe enthält, und R_c eine Cyangruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
d) for the preparation of a compound of the general formula I, in which R _{b is} one of the radicals mentioned at the outset for R _b which contains an alkylated phosphinyl and sulfimidoyl group, and R _{c represents} a cyano group:
Reaction of a compound of the general formula

in der
R_a, R₃, A, X und Y wie eingangs erwähnt definie 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019804085 00004 99880rt sind und
R_bt eine der für R_b eingangs erwähnten Reste, der eine Phos phinyl- und Sulfimidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel
in the
R _a , R ₃ , A, X and Y as mentioned above definie 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019804085 00004 99880rt are and
R _b t is one of the radicals mentioned above for R _b , which contains a phos phinyl- and sulfimidoyl group, with a compound of the general formula Ver

Z₄-R₁₁ (IX),
Z ₄ -R ₁₁ (IX),

in der
Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, und
R₁₁ einen der Alkylteile bedeuten, die bei der Definition der für den Rest R_b eingangs erwähnten alkylierten Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppen erwähnt wurden.in the
Z _{4 is} a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, e.g. B. a chlorine, bromine or iodine atom, and
R _{11 represents} one of the alkyl moieties mentioned in the definition of the alkylated phosphinyl and sulfimidoyl groups mentioned at the outset for R _b .

e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b einen der für R_b eingangs erwähnten Reste, der eine acylierte Sulfimidoylgruppe enthält, darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
e) For the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b represents} one of the radicals mentioned above for R _b which contains an acylated sulfimidoyl group:
Reaction of a compound of the general formula

in der
R_a, R_c, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_b'' einen der für R_b eingangs erwähnten Reste, der eine Sulf imidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel
in the
R _a , R _c , A, X and Y are defined as mentioned above and
R _{b '' is} one of the radicals mentioned above for R _b , which contains a sulfo imidoyl group, with a compound of the general formula

HO-R₁₂ (XI),
HO-R ₁₂ (XI),

in der
R₁₂ einen der Acylteile bedeutet, die bei der Definition der für den Rest R_b eingangs erwähnten acylierten Sulfimidoylgrup pen erwähnt wurden, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.in the
R _{12 represents} one of the acyl moieties which have been mentioned in the definition of the acylated sulfimidoyl groups mentioned above for the radical R _b , or with their reactive derivatives.

Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XI wird ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy droxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy droxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra methyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz triazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction of an acid of general formula XI is ge if necessary in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorine benzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane optionally in the presence of a dehydrating agent, z. In the presence of isobutyl chloroformate, Ortho Carbon tetraethyl ester, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, tri methylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N-dicyclohexylcarbodiimide / N-Hy droxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-Hy hydroxy benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra Methyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy-benz triazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetra chlorocarbon, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or Triethylamine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, carried out.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XI wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The implementation of a corresponding reactive compound the general formula XI as their esters, imidazolides or Halides are preferably in a solvent such as Me thylene chloride or ether, and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopro pylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.

f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂-, R₅NR₆-CO-C_3-5-cyclo alkylen- oder R₅NR₆-CO-NR₄-Gruppe und R_c eine Cyangruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
f) For the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b is} an R ₅ NR ₆ -CO-, R ₅ NR ₆ -SO ₂ -, R ₅ NR ₆ -CO-C _3-5 -cyclo alkylene- or R ₅ NR ₆ -CO-NR ₄ group and R _{c represents} a cyano group:
Reaction of a compound of the general formula

in der
R_a, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
U eine HO-CO-C_3-5-cycloalkylen-, HO-CO- oder HO-SO₂-, darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in the
R _a , A, X and Y are defined as mentioned above and
U is a HO-CO-C _3-5 -cycloalkylen-, HO-CO- or HO-SO ₂ -, or with their reactive derivatives, with an amine of the general formula

(R₅NR₆)-H (XIII),
(R ₅ NR ₆ ) -H (XIII),

in der
R₅ und R₆ eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist.in the
R ₅ and R _{6 has} meanings mentioned above.

Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XII wird ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy droxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy droxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra methyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz triazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction of an acid of general formula XII is ge if necessary in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorine benzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane optionally in the presence of a dehydrating agent, z. In the presence of isobutyl chloroformate, Ortho Carbon tetraethyl ester, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, tri methylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N-dicyclohexylcarbodiimide / N-Hy droxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-Hy hydroxy benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra Methyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy-benz triazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetra chlorocarbon, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or Triethylamine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, carried out.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The implementation of a corresponding reactive compound the general formula XII as their esters, imidazolides or Halides are preferably in a solvent such as Me thylene chloride or ether, and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopro pylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.

g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₃-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe und R_c eine Cyangruppe darstellen:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
g) For the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b is} an R ₃ -CO-C _3-5 -cycloalkylene group and R _{c is} a cyano group:
Oxidation of a compound of the general formula

in der
R_a, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_b'' eine R₃-(HCOH)-C_3-5-cycloalkylengruppe darstellt.in the
R _a , A, X and Y are defined as mentioned above and
R _{b '' represents} an R ₃ - (HCOH) C _3-5 cycloalkylene group.

Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Eisessig oder Aceto nitril in Gegenwart eines Oxidationsmittel wie Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Kaliumdichromat, Dimethylsulfoxid/Oxalyl chlorid oder Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid bei Tem peraturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15 und 25°C, durchgeführt.The oxidation is preferably carried out in a solvent such as Ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, glacial acetic acid or aceto nitrile in the presence of an oxidizing agent such as manganese dioxide, Potassium permanganate, potassium dichromate, dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride or dimethyl sulfoxide / dicyclohexylcarbodiimide at Tem temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at temperatures between 15 and 25 ° C, performed.

h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b einen der für R_b eingangs erwähnten Reste darstellt, der eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpfte Me thylgruppe enthält, welche mit einer gegebenenfalls substituier ten Aminogruppe substituiert ist:
Reduktive Aminierung eines Ketons der allgemeinen Formel
h) For the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b is} one of the radicals mentioned at the outset for R _b which contains a methyl group linked to the adjacent bicyclic part which is substituted by an optionally substituted amino group:
Reductive amination of a ketone of the general formula

in der
R_a, R_c, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_b''' einen der für R_b eingangs erwähnten Reste darstellt, der über eine Carbonylgruppe mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpft ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in the
R _a , R _c , A, X and Y are defined as mentioned above and
R _{b '''represents} one of the radicals mentioned above for R _b , which is linked via a carbonyl group to the adjacent bicyclic part, with an amine of the general formula

H-R₁₃ (XVI),
HR ₁₃ (XVI),

in der
R₁₃ eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, wie diese für R_b eingangs erwähnt wurde, wenn R_b eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil über eine durch eine gegebenen falls substituierten Aminogruppe substituierte Methylgruppe verknüpft ist. in the
R _{13 represents} an optionally substituted amino group as mentioned at the outset for R _b when R _{b is} linked to the adjacent bicyclic moiety via a methyl substituted by a given substituted amino group.

Die reduktive Aminierung wird in Gegenwart eines Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines Reduktionsmittel wie einem kom plexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid, Lithiumborhy drid oder Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, bei Tempe raturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen 15 und 30°C, durchgeführt.The reductive amination is in the presence of a solvent such as methanol, methanol / water, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a reducing agent such as a com plexen metal hydride, z. With sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, preferably at a pH between 6 and 7 or with catalytically excited hydrogen, z. B. with hydrogen in the presence of palladium, at Tempe temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at temperatures between 15 and 30 ° C, carried out.

i) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R_b einen der für R_b eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenylreste und R_c eine Cyangruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
i) For the preparation of a compound of general formula 1, in which R _{b represents} one of the optionally substituted phenyl radicals mentioned at the outset for R _b and R _{c represents} a cyano group:
Reaction of a compound of the general formula

in der
R_a, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
V eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R _a , A, X and Y are defined as mentioned above and
V represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula

R₁₄-Z₅ (XVIII)
R ₁₄ -Z ₅ (XVIII)

in der
R₁₄ einen der für R_b eingangs erwähnten gegebenenfalls substi tuierten Phenylreste darstellt und
Z₅ einen Boronsäurerest oder eine Tri-(C_1-3-Alkyl)-Zinngruppe bedeutet.in the
R _{14 represents} one of the abovementioned optionally substituted phenyl radicals for R _b , and
Z _{5 represents} a boronic acid residue or a tri (C _1-3 alkyl) tin group.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie To luol/Wasser, Dimethoxyethan oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Phosphins wie Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)chorid oder Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 80°C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as To toluene / water, dimethoxyethane or dimethylformamide in the presence a phosphine such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence a base such as sodium carbonate at temperatures between 20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 40 and 80 ° C, carried out.

j) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Al kylgruppen substituiert sein kann:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
j) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{c is} an amidino group which may be substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups:
Reaction of a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture

in der
Ra, R_b, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₆ eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in the
Ra, _Rb , A, X and Y are defined as mentioned above and
Z _{6 represents} an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkyl thio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with an amine the general formula

H-R₁₅NR₁₆ (XX),
HR ₁₅ NR ₁₆ (XX),

in der
R₁₅ und R₁₆, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.in the
R ₁₅ and R ₁₆ , which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or a C _1-3 alkenyl group, or with their salts.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu ren zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel XX oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie bei spielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt. The reaction is conveniently carried out in a solvent such as Methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane Temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperature ren between 0 and 80 ° C, with an amine of the general formula XX or with a corresponding acid addition salt as in For example, ammonium carbonate or ammonium acetate performed.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX erhält man bei spielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbin dung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetra fluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetra hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmit tel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebil deten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkyl halogenid.A compound of general formula XIX is obtained at For example, by implementation of a corresponding Cyanoverbin with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of a Acid such as hydrochloric acid or by reaction of a corresponding Amides with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetra fluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetra hydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide conveniently in a Lösungsmit tel such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a Base such as triethylamine and subsequent alkylation of gebil thioamide with a corresponding alkyl or aralkyl halide.

k) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe sub stituiert ist:
Umsetzung eines Nitils der allgemeinen Formel
k) For the preparation of a compound of general formula I in which R _{c is} an amidino group which is substituted by a hydroxy group:
Reaction of a nitile of the general formula

in der
R_a, R_b, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen.in the
R _a , R _b , A, X and Y are defined as mentioned above, with hydroxylamine or its salts.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra hydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan oder Dioxan/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as Methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetra hydrofuran, tetrahydrofuran / water, dioxane or dioxane / water at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at Tempe temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.

l) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Carboxygruppe enthält und R_c wie eingangs er wähnt definiert ist oder R_b wie eingangs erwähnt definiert ist und R_c eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
l) For the preparation of a compound of the general formula I in which R _b contains a carboxy group and R _{c is} as defined at the outset or R _b is defined as mentioned above and R _{c is} optionally substituted by a hydroxy group or by one or two C _{1 3-} alkyl substituted amidino group represents:
Transfer of a compound of the general formula

in der
R_a, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_b'''' und R_c' die für R_b und R_c eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R_b eine durch Hydrolyse, Be handeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogeno lyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R_c wie eingangs erwähnt definiert ist oder R_c eine durch Hydro lyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hy drogenolyse in eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe überführbare Gruppe darstellt und R_b wie eingangs erwähnt definiert ist,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I übergeführt wird, in der R_b eine Carboxygruppe enthält und R_c wie eingangs erwähnt definiert ist oder R_b wie eingangs erwähnt definiert ist und R_c eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt.in the
R _a , A, X and Y are defined as mentioned above and
R _{b "'} and R _{c' have} the meanings mentioned for R _b and R _c with the proviso that R _b contains a group which can be converted into a carboxy group by hydrolysis, loading with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis and R _c is defined as mentioned above or R _{c is} a group by Hydro lysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis in a optionally substituted by a hydroxy group or by one or two C _1-3 alkyl substituted amido group group, and R _b is defined as mentioned above,
by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis in a compound of the general For mel I is converted, in which R _b contains a carboxy group and R _{c is} as defined above defined or R _{b is} as defined above and R _{c is} an amidino group optionally substituted by a hydroxy group or by one or two C _1-3 alkyl groups.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer den,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.As a group which can be converted into a carboxy group, for example, a carboxyl group protected by a protective group, such as its functional derivatives, eg. B. unsubsti tuierte or substituted amides, esters, thioesters, trimethyl silyl esters, orthoesters or imino esters, which conveniently converted by hydrolysis into a carboxyl group who the,
their esters with tertiary alcohols, eg. B. the tert. Butyl esters, which are conveniently converted by treatment with an acid or thermolysis in a carboxyl group, and their esters with aralkanols, eg. As the benzyl ester, which are conveniently converted by means of hydrogenolysis in a carboxyl group, into consideration.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Es sigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Was ser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The hydrolysis is conveniently carried out either in the presence an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Es acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their Mixtures or in the presence of a base such as lithium hydroxide, Sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable Lö such as water, water / methanol, water / ethanol, what water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or Water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, z. B. at Temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.

Enthält eine Verbindung der Formel XXII beispielsweise die tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lö sungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, ab gespalten werden. For example, if a compound of formula XXII contains the tert-butyl or tert-butyloxycarbonyly group, these may also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, Formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, Phosphoric acid or polyphosphoric acid optionally in one inert solvents such as methylene chloride, chloroform, benzene, Toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, z. At temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, Benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in Presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluene sulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphorus acid preferably at the boiling point of Lö used agent, eg. B. at temperatures between 40 and 120 ° C, from be split.

Enthält eine Verbindung der Formel XXII beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.For example, if a compound of formula XXII contains the Benzyloxy or benzyloxycarbonyl group, so they can hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as Palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, z. At room temperature, and a hydrogen pressure be split off from 1 to 5 bar.

m) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspalt baren Rest substituiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
m) For the preparation of a compound of the general formula I in which R _{c is} an amidino group which is substituted by one or two C _1-8 -alkoxycarbonyl groups or by a residue which can be split off in vivo:
Reaction of a compound of general formula I.

in der
R_a, R_b, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_c'' eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R _a , R _b , A, X and Y are defined as mentioned above and
R _{c '' is} an amidino group, with a compound of the general formula

Z₇-R₁₇ (XXIV),
Z ₇ -R ₁₇ (XXIV),

in der
R₁₇ eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z₇ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe bedeuten.in the
R _{17 is} a C _1-8 alkoxycarbonyl group or the acyl radical of one of the aforementioned in vivo cleavable radicals and
Z _{7 is} a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, e.g. As a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in Presence of an inorganic or a tertiary organic Base, preferably at temperatures between 20 ° C and the you Detemperatur of the solvent used, carried out.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV, in der Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Di methylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch geführt.With a compound of general formula XXIV, in which Z _{3 represents} a nucleofuge leaving group, the reaction is preferably in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethylsulfoxid Di, optionally in the presence of a base such as Na triumhydrid, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, passed through.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, so kann diese mittels kata lytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Carb oxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine O-Alkyl-phosphinylgruppe enthält, so kann diese mittels Etherspaltung in eine entsprechende Phosphinylverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b ein Halo genatom enthält, so kann diese mittels Dehalogenierung in eine entsprechende dehalogenierte Verbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Chinolylgruppe enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Tetrahydrochinolylverbindungn übergeführt werden.If, according to the invention, a compound of the general formula I in which R _{c is} an amidino group can be converted into a corresponding amidino compound substituted by one or two methyl groups by reaction with a haloacetic acid derivative, followed by hydrolysis and decarboxylation, and / or
a compound of the general formula I in which R _{c represents} a hydroxyamidino group, this can be converted by kata lytic hydrogenation in a corresponding amidino compound and / or
a compound of the general formula I in which R _{b contains} a carboxyl group, this can be converted by esterification in a corresponding ester and / or
a compound of the general formula I in which R _{b contains} an O-alkyl-phosphinyl group, this can be converted by means of ether cleavage into a corresponding phosphinyl compound and / or
a compound of general formula I in which R _{b contains} a halo genatom, it may be converted by means of dehalogenation in a corresponding dehalogenated compound and / or
a compound of the general formula I in which R _b contains a quinolyl group, this can be converted by means of catalytic hydrogenation in a corresponding Tetrahydrochinolylverbindungn.

Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Na triumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer ter tiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Me thyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silber karbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.The subsequent alkylation is conveniently in a Solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, Dimethylsulfoxide, dimethylformamide or acetone optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or Potassium iodide and preferably in the presence of a base such as Na triumcarbonat or potassium carbonate or in the presence of a ter tiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-Me thyl-morpholine, which at the same time as a solvent may serve, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, performed.

Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithium hydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeig neten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Etha nol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydro furan oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxy lierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktions gemisches, durchgeführt.The subsequent hydrolysis is expediently either in Presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphorus acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their mixtures or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable manner Neten solvents such as water, water / methanol, water / etha nol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydro furan or water / dioxane and the subsequent decarboxy lation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, z. At temperatures between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixed, performed.

Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lö sungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alko hols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfon säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpent oxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbo diimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester ge gebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylen chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugs weise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kalium carbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.The subsequent esterification is with a corresponding Alcohol expediently in a solvent or Lö mixture of agents such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorine benzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of Alko used optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, e.g. In The presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, Trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfone acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentane oxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbo diimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole, triphenylphosphine / carbon tetrachloride or triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate if appropriate in the presence of a base such as potassium carbonate, N-ethyldiisopropylamine or N, N-dimethylaminopyridine moderately at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, or with a corresponding halide in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide or acetone, optionally in the presence of a reac tion accelerator such as sodium or potassium iodide and preferential in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent at the same time, or gege optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide Temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at Temperatures between -10 and 80 ° C, performed.

Die nachträgliche Dehalogenierung und katalytische Hydrierung wird Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylform amid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasser stoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.Subsequent dehalogenation and catalytic hydrogenation becomes hydrogen in the presence of a catalyst such as palla dium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, Ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylform amide / acetone or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of a Acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, before but preferably at room temperature, and at a water fabric pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, performed.

Die nachträgliche Etherspaltung erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsi lan/Natriumjodid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise je doch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.Subsequent ether cleavage takes place, for example, with Iodotrimethylsilane, bromotrimethylsilane or chlorotrimethylsi lan / sodium iodide in a solvent such as methylene chloride, Chloroform or acetonitrile at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture, preferably each but at temperatures between 20 and 60 ° C.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset zung wieder abgespalten werden.In the reactions described above can be given if existing reactive groups such as hydroxy, carboxy, amino no, alkylamino or imino groups during the reaction conventional protecting groups are protected, which after Umset be split off again.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, the protective radical for a hydroxy group is the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
as protecting groups for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyra nylgruppe and
as a protective group for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxy benzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the Phthalyl group into consideration.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C. The optional subsequent cleavage of a used Protective residue is, for example, hydrolytically in an aqueous trigen solvent, z. In water, isopropanol / water, Te trahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of a Acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, Na triumhydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, z. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures zwi 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxy However, carbonyl radical is hydrogenolytically, for example, z. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pal ladium / coal in a solvent such as methanol, ethanol, Ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / Ace clay or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of an acid such as Hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably but at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.The cleavage of a methoxybenzyl group can also in counter an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or Ace tonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably However, at room temperature, done.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.However, the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical takes place preferably in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl The rest is preferably carried out by treatment with an acid as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally under Use of a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.The cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in Presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)-chlo rid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gege benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicy clo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.The cleavage of an allyloxycarbonyl radical is carried out by Be treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenyl phosphine) -palladium (O) preferably in a solvent such as Tetrahydrofuran and preferably in the presence of an over shot of a base such as morpholine or 1,3-dimedone Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temp under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris- (triphenylphosphine) rhodium (I) -chlo in a solvent such as aqueous ethanol and Gege optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicy clo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis XXIV, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des wei teren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.The compounds used as starting materials of the general Formulas II to XXIV, some of which are known from the literature are obtained by literature methods, the white They are described in more detail in the examples.

Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird beispielsweise von Jack Robinson in J. Chem. Soc. 1941, 744, die der Benzimidazole von Katritzky und Rees in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984, die der Benzthiazole und Benzoxazole von Schaumann in Hetarene III, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, die der Benzofurane von Mustafa in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 29, New York, Wiley 1974, die der Sulfoximide von Johnson in Accounts in Chemical Research 6, 341 (1973), die der Phosphinsäuren von Regitz in Phosphor-Verbindungen 1 und 2, Methoden der or ganischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. 12, Verlag Thieme, Stutt gart 1993, und die der Boronsäuren von Sieckus in Pure and Applied Chemistry 66, 2155 (1994) beschrieben.The chemistry of the compounds of general formula III becomes for example, by Jack Robinson in J. Chem. Soc. 1941, 744, that of Benzimidazole by Katritzky and Rees in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984, the Benzothiazoles and Benzoxazoles from Schaumann in Hetarene III, Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), 4th edition, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, the Benzofurane of Mustafa in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 29, New York, Wiley 1974, the sulfoximides of Johnson in accounts in Chemical Research 6, 341 (1973), which discloses the phosphinic acids of Regitz in phosphorus compounds 1 and 2, methods of or ganic chemistry (Houben-Weyl), Vol. 12, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, and that of boronic acids from Sieckus in Pure and Applied Chemistry 66, 2155 (1994).

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminover bindung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV, XV, VIII, X, XII, XIV und XVII durch Cyclisierung einer entsprechenden substi tuierten Verbindung und erforderlichenfalls anschließende Re duktion einer im Phenylteil vorhandenen Nitrogruppe, Acylie rung, Amidierung und/oder Halogenierung,
eine Verbindung der allgemeinen Formel VI durch Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln XIX, XXI, XXII und XXIII zweckmäßigerweise nach einem der vorstehend beschriebe nen Verfahren.Thus, for example, a compound of general formula II is obtained by acylation of a corresponding o-diamino compound with a corresponding reactive derivative of a compound of general formula III,
a compound of the general formulas IV, XV, VIII, X, XII, XIV and XVII by cyclization of a corresponding substituted compound and, if necessary, subsequent reduction of a nitro group present in the phenyl moiety, acylation, amidation and / or halogenation,
a compound of general formula VI by sulfonylation of a compound of general formula IV,
a compound of the general formulas XIX, XXI, XXII and XXIII expediently according to one of the above descriptions NEN method.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Further, the obtained compounds of the general For mel I separated into their enantiomers and / or diastereomers become.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer den können.Thus, for example, the compounds obtained the general formula I, which occur in racemates, according to known methods (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general my formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences known methods, for. B. by chromatography and / or fractionated crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, on closing as mentioned above in the enantiomers separated who you can.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktiven- Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl oxycarbonylrest in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by columns separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one, with the racemic compound salts or derivatives like z. As esters or amides-forming optically active substance, ins particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomers thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. B. due to different Solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by action appropriate Funds can be released. Especially common, optically active acids are z. B. the D and L forms of wine acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, apple acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, Aspa ricinic acid or quinic acid. As optically active alcohol comes for example, (+) - or (-) - menthol and as optically active Acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - menthyl oxycarbonylrest into consideration.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred. When acids come for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sw hydrochloric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, milk acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds thus obtained can be Formula I, if they contain a carboxy group, desired then in their salts with inorganic or or ganic bases, in particular for pharmaceutical applications into their physiologically acceptable salts. The bases used here are, for example, sodium hydroxide, Ka liumhydroxid, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and Triethanolamine into consideration.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen dar stellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmako logische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombo tische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemm wirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Uro kinase Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.As already mentioned, the novel compounds of the general formula I and their salts have valuable properties. Thus, the compounds of general formula I in which R _{c represents} a cyano group, valuable Zwischenpro products for the preparation of the other compounds of general formula I, and the compounds of general formula I, in which R _{c represents} one of the aforementioned amidino groups , As well as their tautomers, their stereoisomers and their physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombo tical effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on a the aPTT-prolonging effect and an inhibitory effect on related serine proteases such. Trypsin, urokinase factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(carboxymethyl)-amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid,
B = 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(carboxymethylaminoace tyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid,
C = 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-ben zyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydro chlorid,
D = 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-diethylamino)ethyl-amino- 1-(carboxymethylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid,
E = 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid,
F = 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid,
G = 4-[(5-(3-Carboxy) propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid,
H = 4-[(5-(1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und
I = 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxymethylamino-benz thiazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht:
Material:
For example, the compounds were
A = 4 - [(5- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N- (carboxymethyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride,
B = 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (carboxymethylaminoacetyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride,
C = 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) -ethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride,
D = 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-diethylamino) ethyl-amino-1- (carboxymethylaminocarbonyl) -methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride,
E = 4 - [(5-pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1 H -benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride,
F = 4 - [(5-methanesulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride,
G = 4 - [(5- (3-carboxy) propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzamidine hydrochloride,
H = 4 - [(5- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and
I = 4 - [(5- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-benzothiazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
examined for their effect on the aPTT time extension as follows:
Material:

- plasma, from human citrated blood,
PTT Reagent, Boehringer Mannheim (524298),
- Calcium solution (0.025 mol / l), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57)
- Diethyl barbiturate buffer, Behring Werke, Mar castle (ORWH 60/61),
- Biomatic B10 coagulometer, Desaga, Wiesloch.

Durchführung:
Die Bestimmung der aTTP-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Desaga.Execution:
The aTTP time was determined using a Biomatic B10 coagulometer from Desaga.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml PTT-Re agenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerin nung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.The test substance was in the manufacturer's prescribed Test vessels with 0.1 ml of human citrated plasma and 0.1 ml of PTT Re given. The batch was at 37 ° C for three minutes incubated. By adding 0.1 ml of calcium solution was the Coagulation reaction started. Device-related takes place with the Entering the calcium solution measuring the time to Gerin tion of the approach. As a control approaches were used in those 0.1 ml of DBA buffer was added.

Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT-Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.According to the definition, the dose-response curve was determined effective substance concentration at which the aPTT time was doubled compared to control.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
The following table contains the found values:

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut ver träglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Neben wirkungen beobachtet werden konnten.The compounds according to the invention are well ver tolerable, since at therapeutic doses no toxic side effects could be observed.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde rung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeig net. Due to their pharmacological properties are the new compounds and their physiologically acceptable salts for the prevention and treatment of venous and arterial thrombo diseases, such as the treatment of tie fen vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the Occlusion in peripheral arterial diseases such as lungs Embolism, the disseminated intravascular coagulation, the Prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and preventing the occlusion of shunts. Zusätz Lich, the compounds of the invention are antithromes botische assistance with a thrombolytic treatment, such as with rt-PA or streptokinase, to prevent it long-term restenosis according to PT (C) A, to prevent the Metastasis and the growth of coagulation-dependent Tumors and fibrin-dependent inflammatory processes net.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar beiten.The necessary to achieve a corresponding effect Dosage is expediently when administered intravenously 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg, and in the case of oral Administration 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, respectively 1 to 4 times a day. For this purpose, the invention can be forth Asked compounds of formula I, optionally in Kom Combination with other active substances, together with one or several inert customary carriers and / or dilution average, z. B. with corn starch, lactose, cane sugar, micro crystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, Citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / Gly cerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol col, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fat containing substances such as hard fat or their suitable Ge in common galenical preparations such as tablets, Dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories einar BEITEN.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:The following examples are intended to illustrate the invention in more detail purify:

example 1 4 - -me [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride a. 4 - [(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

3.1 g (0.02 Mol) 4-Nitro-o-phenylendiamin und 3.7 g (0.023 Mol) 4-Cyanophenylessigsäure werden in 30 ml Phosphor oxychlorid 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Me thanol (50 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Essigester/Ether verrieben, ab gesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2.1 g (38% der Theorie),
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1)
C₁₅H₁₀N₄O₂ (278.3)
Massenspektrum: M⁺ = 278.3.1 g (0.02 mol) of 4-nitro-o-phenylenediamine and 3.7 g (0.023 mol) of 4-cyanophenylacetic acid are refluxed in 30 ml of phosphorus oxychloride for 2 hours. After cooling, it is neutralized with concentrated ammonia and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / methanol (50: 1). The desired fractions are evaporated, the residue triturated with ethyl acetate / ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 2.1 g (38% of theory),
R _f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / methanol = 19: 1)
C ₁₅ H ₁₀ N ₄ O ₂ (278.3)
Mass spectrum: M⁺ = 278.

b. 4 - [(5-nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzo nitrile and 4 - [(6-nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -ben zonitril

1.4 g (5.0 mMol) 4-[(5-Nitro-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)- benzonitril, 2.6 g (15 mMol) Kaliumcarbonat × 2 H₂O und 0.84 g (6.0 mMol) Methyliodid werden in 60 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Solvens wird abge dampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.1 g (75% der Theorie),
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1).1.4 g (5.0 mmol) of 4 - [(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile, 2.6 g (15 mmol) of potassium carbonate × 2 H ₂ O and 0.84 g (6.0 mmol) of methyl iodide are dissolved in Dissolved 60 ml of acetone and stirred at room temperature for one hour. The solvent is evaporated off, the residue is mixed with water, the precipitated product is filtered off with suction and dried.
Yield: 1.1 g (75% of theory),
R _f value: 0.2 (silica gel, methylene chloride / methanol = 19: 1).

c. 4 - [(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzo nitrile

1.1 g (37.6 mMol) 4-[(5-Nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und 4-[(6-Nitro-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 30 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0.2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 60 Minuten bei Raumtemperatur hydriert. An schließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Me thylenchlorid/Methanol (30 : 1) eluiert.
Ausbeute: 0.3 g (30% der Theorie),
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₆H₁₄N₄ (262.3)
Massenspektrum: M⁺ = 262.1.1 g (37.6 mmol) of 4 - [(5-nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and 4 - [(6-nitro-1-methyl-1H-benzimidazole) 2-yl) -methyl] -benzonitrile are dissolved in 30 ml of methanol and 40 ml of methylene chloride and hydrogenated after addition of 0.2 g of palladium on activated carbon (10%) for 60 minutes at room temperature. At closing, the catalyst is filtered off and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol (30: 1).
Yield: 0.3 g (30% of theory),
R _f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C ₁₆ H ₁₄ N ₄ (262.3)
Mass spectrum: M⁺ = 262.

d. 4 - -me [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl-benzonitrile

300 mg (11.4 mMol) 4-[(5-Amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl)-benzonitril und 200 mg (11.4 mMol) Benzolsulfonsäure chlorid werden in 10 ml Pyridin eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1 ml Wasser zugesetzt und einge dampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Essigester versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Substanz langsam kristallisiert. Der Essigester wird abgedampft und der kristalline Rückstand abgesaugt.
Ausbeute: 380 mg (83% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).300 mg (11.4 mmol) of 4 - [(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and 200 mg (11.4 mmol) of benzenesulfonic acid chloride in 10 ml of pyridine for one hour at room temperature touched. Then 1 ml of water is added and evaporated. The residue is mixed with water and ethyl acetate and stirred for one hour at room temperature, the substance slowly crystallized. The ethyl acetate is evaporated and the crystalline residue is filtered off with suction.
Yield: 380 mg (83% of theory),
R _f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

e. 4 - -me [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

430 mg (1.07 mMol) 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 30 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 5 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 30 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1.0 g (10.7 mMol) Ammo niumcarbonat versetzt. Nach 60 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (5 : 1) elu iert. Entsprechende Fraktionen werden eingeengt, mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 170 mg (29% der Theorie),
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
C₂₂H₂₁N₅O₂S × HCl (419.50/455.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420.430 mg (1.07 mmol) of 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile are dissolved in 30 ml of saturated ethanolic hydrochloric acid and stirred for 5 hours at room temperature. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in 30 ml of absolute ethanol and admixed with 1.0 g (10.7 mmol) of ammonium carbonate. After 60 hours at room temperature, it is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol (5: 1) elu. Corresponding fractions are concentrated, triturated with ether and filtered with suction.
Yield: 170 mg (29% of theory),
R _f value: 0.2 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1)
C ₂₂ H ₂₁ N ₅ O ₂ S x HCl (419.50 / 455.96)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 420.

Example 2 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1H-benzimidazol-2-yl -) - methyl] benz amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammo niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C₂₁H₁₉N₅O₂S × HCl (405.48/441.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 406. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 59% of theory,
C ₂₁ H ₁₉ N ₅ O ₂ S x HCl (405.48 / 441.95)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 406.

Example 3 4 - -me [(6-benzenesulfonylamino-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-Benzolsulfonylamino-4-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 38% der Theorie.
C₂₂H₂₁N₅O₂S × HCl (419.50/455.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(6-benzenesulfonylamino-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 38% of theory.
C ₂₂ H ₂₁ N ₅ O ₂ S x HCl (419.50 / 455.96)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 420.

Example 4 4 - -me [(6-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-Benzolsulfonylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 23% der Theorie
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
C₂₂H₂₁N₅O₂S × HCl (419.50/455.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(6-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 23% of theory
R _f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1)
C ₂₂ H ₂₁ N ₅ O ₂ S x HCl (419.50 / 455.96)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 420.

Example 5 4 - -me [(5-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₂₄H₂₅N₅O₂S × HCl (447.55/484.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 43% of theory,
C ₂₄ H ₂₅ N ₅ O ₂ S · HCl (447.55 / 484.02)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 448.

Example 6 4 - -me [(6-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-Benzolsulfonylamino-1-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 39% der Theorie,
C₂₄H₂₅N₅O₂S × HCl (447.55/484.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(6-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 39% of theory,
C ₂₄ H ₂₅ N ₅ O ₂ S · HCl (447.55 / 484.02)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 448.

Example 7 4 - -me [(5-phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride a. 4-phenylaminosulfonyl-2-nitro-chlorobenzene

Hergestellt analog Beispiel 1d aus Anilin und 4-Chlor-3-nitro- benzolsulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 97% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 1d from aniline and 4-chloro-3-nitro-benzenesulfonyl chloride in pyridine.
Yield: 97% of theory,
R _f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

b. 4-phenylaminosulfonyl-2-nitro-N-methyl-aniline

6.0 g (0.019 Mol) 4-Phenylaminosulfonyl-2-nitro-chlorbenzol und 40 ml Methylaminlösung (40%ig in H₂O) werden in einer Bom be zwei Stunden auf 130°C erhitzt. Der Inhalt wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 5.0 g (86% der Theorie),
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).6.0 g (0.019 mol) of 4-phenylaminosulfonyl-2-nitro-chlorobenzene and 40 ml of methylamine solution (40% in H ₂ O) are heated in a Bom be two hours at 130 ° C. The contents are diluted with water and neutralized with hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off with suction and dried.
Yield: 5.0 g (86% of theory),
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

c. 4-phenylaminosulfonyl-2-amino-N-methyl-aniline

5.0 g (0.016 Mol) 4-Phenylaminosulfonyl-2-nitro-N-methyl-ani lin werden in 300 ml Essigester und 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1.0 g Raney-Nickel bei 60°C mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, 40 ml methanolische Salzsäure zugesetzt und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether/Essigester kristallisiert, abgesaugt und ge trocknet.
Ausbeute: 5.0 g (89% der Theorie),
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).5.0 g (0.016 mol) of 4-phenylaminosulfonyl-2-nitro-N-methyl-aniline are dissolved in 300 ml of ethyl acetate and 30 ml of methanol and hydrogenated after addition of 1.0 g of Raney nickel at 60 ° C with hydrogen. The catalyst is filtered off with suction, 40 ml of methanolic hydrochloric acid are added and the solution is concentrated. The residue is crystallized with ether / ethyl acetate, filtered off with suction and dried ge.
Yield: 5.0 g (89% of theory),
R _f value: 0.41 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1).

d. 4 - -me [(5-phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Phenylaminosulfonyl-2-ami no-N-methyl-anilin-hydrochlorid und 4-Cyano-phenylessig säure in Phosphoroxychlorid.
Ausbeute: 36% der Theorie.Prepared analogously to Example 1a from 4-phenylaminosulfonyl-2-amino-N-methyl-aniline hydrochloride and 4-cyano-phenylacetic acid in phosphorus oxychloride.
Yield: 36% of theory.

e. 4 - -me [(5-phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Phenylaminosulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 11% der Theorie,
C₂₂H₂₁N₅O₂S × HCl (419.5/456.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 11% of theory,
C ₂₂ H ₂₁ N ₅ O ₂ S x HCl (419.5 / 456.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 420.

Example 8 4 - -me [(5-benzenesulfonylamino-1-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylami no-1-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/-Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 35% der Theorie,
C₂₃H₂₃N₅O₂S × HCl (433.53/469.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 434. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonylamino no-1-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 35% of theory,
C ₂₃ H ₂₃ N ₅ O ₂ S x HCl (433.53 / 469.99)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 434.

Example 9 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-me thylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 27% der Theorie,
C₂₃H₂₃N₅O₂S × HCl (433.53/469.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 434.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 27% of theory,
C ₂₃ H ₂₃ N ₅ O ₂ S x HCl (433.53 / 469.99)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 434.

Example 10 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino- 1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₅O₄S × HCl (491.58/528.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 68% of theory,
C ₂₅ H ₂₅ N ₅ O ₄ S x HCl (491.58 / 528.05)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 492.

Example 11 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1-carboxymethyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine

200 mg (0.379 mMol) 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbo nylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlo rid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1 ml 2N Natronlauge 90 Minuten bei 40°C gerührt. Das Solvens wird ab destilliert, der Rückstand mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 160 mg (91% der Theorie),
C₂₃H₂₁N₅O₄S (463.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 464.200 mg (0.379 mmol) of 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride are dissolved in 10 ml of ethanol and, after addition of 1 ml of 2N sodium hydroxide solution 90 Stirred for minutes at 40 ° C. The solvent is distilled off, the residue is diluted with 20 ml of water and acidified with glacial acetic acid. The precipitated product is filtered off with suction and dried.
Yield: 160 mg (91% of theory),
C ₂₃ H ₂₁ N ₅ O ₄ S (463.53)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 464.

Example 12 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Brom essigsäureäthylester in Kaliumcarbonat/Aceton.
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).Prepared analogously to Example 1b from 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and ethyl bromoacetate in potassium carbonate / acetone.
Yield: 99% of theory,
R _f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

b. 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-etho xycarbonylmethyl-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Amoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₂₄H₂₃N₅O₄S × HCl (505.62/542.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 506
(3M + 2H)⁺⁺ = 758.8.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 41% of theory,
C ₂₄ H ₂₃ N ₅ O ₄ S · HCl (505.62 / 542.06)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 506
(3M + 2H) ⁺⁺ = 758.8.

Example 13 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-carboxymethyl-amino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

0.6 g (1.1 mMol) 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid und 0.22 g (5.5 mMol) Natriumhydroxid werden in 15 ml Wasser und 10 ml Ethanol zwei Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das Solvens wird eingedampft, der Rück stand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.3 g (53% der Theorie),
C₂₄H₂₃N₅O₄S × HCl (477.54/514.00)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 478.0.6 g (1.1 mmol) of 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and 0.22 g (5.5 mmol) of sodium hydroxide are dissolved in 15 ml of water and 10 ml of ethanol stirred for two hours at room temperature. The batch is diluted with water and adjusted to pH 4 with hydrochloric acid. The solvent is evaporated, the residue was triturated with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 0.3 g (53% of theory),
C ₂₄ H ₂₃ N ₅ O ₄ S · HCl (477.54 / 514.00)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 478.

Example 14 4 - [(5-methanesulfonyl-N-benzylamino-1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 4 - -me [(5-methanesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[(5-Amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Methansulfonsäure chlorid in Pyridin.
Ausbeute: 62% der Theorie,
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).Prepared analogously to Example 1d from 4 - [(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and methanesulfonic acid chloride in pyridine.
Yield: 62% of theory,
R _f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

b. 4 - [(5-methanesulfonyl-N-benzylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-[(5-Methansulfonylamino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril, Benzyl chlorid und Kaliumcarbonat in Aceton.
Ausbeute: 79% der Theorie,
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).Prepared analogously to Example 1b from 4 - [(5-methanesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile, benzyl chloride and potassium carbonate in acetone.
Yield: 79% of theory,
R _f value: 0.7 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

c. 4 - [(5-methanesulfonyl-N-benzylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-ben zylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarboant in Ethanol.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C₂₄H₂₅N₅O₂S × HCl (447.55/484.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448. Prepared analogously to example 1e from 4 - [(5-methanesulfonyl-N-benzylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 54% of theory,
C ₂₄ H ₂₅ N ₅ O ₂ S · HCl (447.55 / 484.01)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 448.

Example 15 4 - [(5-Methanesulfonyl-N- (naphthalen-1-yl-methyl) amino-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(naph thalin-1-yl-methyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 11% der Theorie,
C₂₈H₂₇N₅O₂S × HCl (497.62/534.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-methanesulfonyl-N- (naphthalen-1-yl-methyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 11% of theory,
C ₂₈ H ₂₇ N ₅ O ₂ S · HCl (497.62 / 534.08)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 498.

Example 16 4 - [(5- (naphthalene-1-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Naphthalin-1-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 66% der Theorie, C₂₆H₂₃N₅O₂S × HCl (469.57/506.03) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (naphthalen-1-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 66% of theory, C ₂₆ H ₂₃ N ₅ O ₂ S · HCl (469.57 / 506.03) Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 470th

Example 17 4 - [(5- (naphthalene-2-yl) -sulfonylamino-1-inethyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Naphthalin-2-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 74% der Theorie,
C₂₆H₂₃N₅O₂S × HCl (469.57/506.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (naphthalen-2-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 74% of theory,
C ₂₆ H ₂₃ N ₅ O ₂ S · HCl (469.57 / 506.03)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 470.

Example 18 4 - -me [(5-benzylsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzylsulfonylamino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₃H₂₃N₅O₂S × HCl (433.53/469.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 434.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzylsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 68% of theory,
C ₂₃ H ₂₃ N ₅ O ₂ S x HCl (433.53 / 469.99)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 434.

Example 19 4 - [(5- (quinoline-8-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₂₅H₂₂N₆O₂S × HCl (470.55/507.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 65% of theory,
C ₂₅ H ₂₂ N ₆ O ₂ S x HCl (470.55 / 507.01)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 471.

Example 20 4 - [(5- (3, 5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -sulfonyl-amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(3.5-Bis-trifluor methylphenyl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₄H₁₉F₆N₅O₂S × HCl (555.51/591.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 556. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 63% of theory,
C ₂₄ H ₁₉ F ₆ N ₅ O ₂ S · HCl (555.51 / 591.97)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 556.

Example 21 4 - [(5- (2, 5-Dimethoxyphenyl) sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2.5-Dimethoxyphen yl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₄H₂₅N₅O₄S × HCl (479.55/516.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 480.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2,5-dimethoxyphenyl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 83% of theory,
C ₂₄ H ₂₅ N ₅ O ₄ S · HCl (479.55 / 516.01)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 480.

Example 22 4 - [(5- (2.3.5.6-tetramethylphenyl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2.3.5.6-Tetramethyl phenyl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 17% der Theorie,
C₂₆H₂₉N₅O₂S × HCl (475.61/512.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2.3.5.6-tetramethylphenyl) sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 17% of theory,
C ₂₆ H ₂₉ N ₅ O ₂ S · HCl (475.61 / 512.08)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 476.

Example 23 4 - [(5-Phenylsulfonylaminoacetylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Phenylsulfonylamino acetylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₂₄H₂₄N₆O₃S × HCl (476.56/513.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-phenylsulfonylaminoacetylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 65% of theory,
C ₂₄ H ₂₄ N ₆ O ₃ S · HCl (476.56 / 513.03)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 477.

Example 24 4 - [(5- (naphthalene-1-yl) -methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 4-chloro-3-nitro-benzoic acid

20.1 g (0.1 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzoesäure, 11 ml Thionyl chlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid werden zusammengegeben und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wird abgedampft.
Ausbeute: 21.9 g (100% der Theorie).20.1 g (0.1 mol) of 4-chloro-3-nitro-benzoic acid, 11 ml of thionyl chloride and 1 drop of dimethylformamide are combined and heated to reflux for two hours. The thionyl chloride is evaporated.
Yield: 21.9 g (100% of theory).

b. 4-chloro-3-nitro-N-naphthalen-1-yl-benzamide

Zu einer Lösung von 2.8 g (0.02 Mol) 1-Naphthylamin und 2.0 g (0.02 Mol) Triethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 15- 20°C eine Lösung von 4.4 g (0.02 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzoe säurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens abgedampft und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether verrie ben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 5.9 g (90% der Theorie).To a solution of 2.8 g (0.02 mol) of 1-naphthylamine and 2.0 g (0.02 mol) of triethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran at 15-20 ° C, a solution of 4.4 g (0.02 mol) of 4-chloro-3-nitro-benzo acid chloride in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. The solution is stirred for 30 minutes at room temperature. Subsequently, the solvent is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride. The desired fractions are concentrated by evaporation, etherified with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 5.9 g (90% of theory).

c. 4-chloro-3-nitro-N-methyl-N-naphthalen-1-yl-benzamide

3.2 g (0.01 Mol) 4-Chlor-3-nitro-N-naphthalin-1-yl-benzamid und 1.1 g (0.01 Mol) Kalium-tert.-butylat werden in 50 ml Di methylsulfoxid gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend gibt man 1 ml Methyliodid dazu und rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf ge sättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid elu iert.
Ausbeute: 3.2 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 118-120°C. 3.2 g (0.01 mol) of 4-chloro-3-nitro-N-naphthalen-1-yl-benzamide and 1.1 g (0.01 mol) of potassium tert-butoxide are dissolved in 50 ml di methylsulfoxid and stirred for 30 minutes at room temperature , Then add 1 ml of methyl iodide and stirred for 3 hours at room temperature. The solution is poured onto saturated sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride.
Yield: 3.2 g (94% of theory),
Melting point: 118-120 ° C.

d. 4-Methylamino-3-nitro-N-methyl-N-naphthalen-1-yl-benzamide

3.0 g (8.83 mMol) 4-Chlor-3-nitro-N-methyl-N-naphthalin-1-yl-ben zamid und 30 ml Methylaminlösung (40%ig in H₂O) werden in einer Bombe 14 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung auf Wasser gegossen, der Rückstand abgesaugt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.
Ausbeute: 2.9 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Etanol = 50 : 1).3.0 g (8.83 mmol) of 4-chloro-3-nitro-N-methyl-N-naphthalene-1-yl-ben zamid and 30 ml of methylamine solution (40% in H ₂ O) are in a bomb 14 hours at 130 ° C heated. After cooling, the solution is poured onto water, the residue is filtered off and chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride.
Yield: 2.9 g (98% of theory),
R _f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1).

e. 4-methylamino-3-amino-N-methyl-N-naphthalen-1-yl-benzamide

2.9 g (8.6 mMol) 4-Methylamino-3-nitro-N-methyl-N-naphtha lin-1-yl-benzamid werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium auf Aktivkohle (20%) zwei Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird vom Katalysator ab filtriert und eingedampft.
Ausbeute: 2.6 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1).2.9 g (8.6 mmol) of 4-methylamino-3-nitro-N-methyl-N-naphtha-lin-1-yl-benzamide are dissolved in 100 ml of methanol and after addition of 0.5 g of palladium on activated carbon (20%) for two hours Room temperature hydrogenated. The mixture is then filtered off from the catalyst and evaporated.
Yield: 2.6 g (98% of theory),
R _f value: 0.15 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1).

f. 4 - [(5- (naphthalene-1-yl) -methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

483 mg (3.0 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure und 486 mg (3.0 mMol) Carbonyldiimidazol werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man 916 mg 5-(Naphthalin-1-yl)-methylaminocarbonyl-2-methylamino anilin dazu und rührt weitere 3 Stunden bei 50°C. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Eisessig versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lö sungsmittels wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol 99 : 1, 98 : 1 und 97 : 1 eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand wird mit Aceton/Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 970 mg (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: 266-268°C. 483 mg (3.0 mmol) of 4-cyanophenylacetic acid and 486 mg (3.0 mmol) of carbonyldiimidazole are dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and stirred at 50 ° C. for 1 hour. Subsequently, 916 mg of 5- (naphthalene-1-yl) -methylaminocarbonyl-2-methylamino aniline are added thereto and the mixture is stirred at 50 ° C. for a further 3 hours. The solvent is evaporated, the residue is mixed with 30 ml of glacial acetic acid and heated to reflux for 1 hour. After evaporation of the solvent, the mixture is chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethanol 99: 1, 98: 1 and 97: 1. The desired fractions are evaporated, the residue is triturated with acetone / ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 970 mg (75% of theory),
Melting point: 266-268 ° C.

G. 4 - [(5- (naphthalene-1-yl) -methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Naphthalin-1-yl)-me thylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C₂₈H₂₅N₅O × HCl (447.55/484.01)
Massenspektrum: M⁺ = 447.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (naphthalen-1-yl) -methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 82% of theory,
C ₂₈ H ₂₅ N ₅ O. HCl (447.55 / 484.01)
Mass spectrum: M⁺ = 447.

Example 25 4 - [(5-Phenylmethylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Phenylmethylaminocar bonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95.5% der Theorie,
C₂₄H₂₃N₅O × HCl (397.49/433.96)
Massenspektrum: M⁺ = 397.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-phenylmethylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 95.5% of theory,
C ₂₄ H ₂₃ N ₅ O · HCl (397.49 / 433.96)
Mass spectrum: M⁺ = 397.

Example 26 4 - [(5-phenyl-n-butylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Phenyl-n-butylamino carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₇H₂₉N₅O × HCl (439.57/476.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 440. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-phenyl-n-butylamino-carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 95% of theory,
C ₂₇ H ₂₉ N ₅ O. HCl (439.57 / 476.03)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 440.

Example 27 4 - -me [(4-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(4-Benzolsulfonylamino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₂H₂₁N₅O₂S × HCl (419.50/455.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(4-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 63% of theory,
C ₂₂ H ₂₁ N ₅ O ₂ S x HCl (419.50 / 455.96)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 420.

Example 28 4 - [(5- (N-methylaminocarbonyl) -N'-phenylaminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine mesylate

700 mg (1.6 mMol) 4-[(5-N-(Methylaminocarbonyl)-N'-phenylami nocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril, 222 mg (3.2 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 170 mg (1.6 mMol) Natriumcarbonat werden in 100 ml Methanol und 4 ml Wasser 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 150 mg Methansulfonsäure und 500 mg Raney-Nickel wird das Gemisch bei Raumtemperatur und 5 atm mit Wasserstoff hydriert. Der Kataly sator wird abfiltriert, der Rückstand wird eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (8 : 2) eluiert wird.
Ausbeute: 680 mg (77% der Theorie),
C₂₆H₂₆N₆O₂ × CH₃SO₃H (454.54/550.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 455. 700 mg (1.6 mmol) of 4 - [(5-N- (methylaminocarbonyl) -N'-phenylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile, 222 mg (3.2 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 170 mg (1.6 mmol) of sodium carbonate are refluxed in 100 ml of methanol and 4 ml of water for 16 hours. After addition of 150 mg of methanesulfonic acid and 500 mg of Raney nickel, the mixture is hydrogenated at room temperature and 5 atm with hydrogen. The cata- capacitor is filtered off, the residue is evaporated and chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethanol (8: 2).
Yield: 680 mg (77% of theory),
C ₂₆ H ₂₆ N ₆ O ₂ · CH ₃ SO ₃ H (454.54 / 550.64)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 455.

Example 29 4 - [(6- (naphthalene-2-yl) -sulfonylamino-1-ethoxycarbonylme thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-(Naphthalin-2-yl)-sul fonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₉H₂₇N₅O₄S × HCl (541.64/578.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 542.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(6- (naphthalen-2-yl) -sulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 63% of theory,
C ₂₉ H ₂₇ N ₅ O ₄ S · HCl (541.64 / 578.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 542.

Example 30 4 - [(4- (naphthalen-2-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(4-(Naphthalin-2-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C₂₆H₂₃N₅O₂S × HCl (469.57/506.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(4- (naphthalen-2-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 66% of theory,
C ₂₆ H ₂₃ N ₅ O ₂ S · HCl (469.57 / 506.03)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 470.

Example 31 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C₃₁H₃₃N₇O₃S × 2 HCl (583.72/656.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 584. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulfonyl-N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 66% of theory,
C ₃₁ H ₃₃ N ₇ O ₃ S x 2 HCl (583.72 / 656.63)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 584.

Example 32 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (2-morpholin-4-yl-2-oxo ethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzami din hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C₃₁H₃₁N₇O₄S × HCl (597.70/634.17)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 598.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 96% of theory,
C ₃₁ H ₃₁ N ₇ O ₄ S x HCl (597.70 / 634.17)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 598.

Example 33 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(3-ethoxycarbonyl-n-propyl)-amino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₃₁H₃₂N₆O₄S × HCl (584.71/621.17)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 585.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 58% of theory,
C ₃₁ H ₃₂ N ₆ O ₄ S · HCl (584.71 / 621.17)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 585.

Example 34 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (ethoxycarbonyl-methyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(ethoxycarbonyl-methyl]-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₉H₂₈N₆O₄S × HCl (556.65/593.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 557
(M+Na)⁺ = 579
(M+2H)⁺⁺ = 279.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (ethoxycarbonylmethyl] -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 68% of theory,
C ₂₉ H ₂₈ N ₆ O ₄ S · HCl (556.65 / 593.12)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 557
(M + Na) ⁺ = 579
(M + 2H) ⁺⁺ = 279.

Example 35 4 - [(5- (benzoyl-N-ethoxycarbonylmethyl) amino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Benzoyl-N-ethoxycar bonylmethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 47% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₅O₃ × HCl (469.55/506.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (benzoyl-N-ethoxycarbonylmethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 47% of theory,
C ₂₇ H ₂₇ N ₅ O ₃ × HCl (469.55 / 506.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 470.

Example 36 4 - [(5- (3-ethoxycarbonyl) phenylsulfonyl-amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(3-Ethoxycarbonyl)-phe nylsulfonyl-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 24% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₅O₄S × HCl (491.6/528.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (3-ethoxycarbonyl) -phenylsulphonyl-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 24% of theory,
C ₂₅ H ₂₅ N ₅ O ₄ S x HCl (491.6 / 528.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 492.

Example 37 4 - [(5- (pyridin-3-yl) -N-methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Pyridin-3-yl)-N-me thylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C₂₃H₂₂N₆O × HCl (398.48/434.94)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 399.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (pyridin-3-yl) -N-methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 49% of theory,
C ₂₃ H ₂₂ N ₆ O x HCl (398.48 / 434.94)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 399.

Example 38 4 - [(5- (pyridin-2-yl) -N-methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Pyridin-2-yl)-N-me thylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C₂₃H₂₂N₆O × HCl (398.48/434.94)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 399.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (pyridin-2-yl) -N-methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 49% of theory,
C ₂₃ H ₂₂ N ₆ O x HCl (398.48 / 434.94)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 399.

Example 39 4 - [(5- (N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl) aminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-ethoxy carbonylmethyl)-aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₅O₃ × HCl (469.55/506.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl) -aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 65% of theory,
C ₂₇ H ₂₇ N ₅ O ₃ × HCl (469.55 / 506.02)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 470.

Example 40 4 - [(5- (N-phenyl-N- (2-dimethylamino) ethyl) aminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-(2-dime thylamino) ethyl)-aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 24% der Theorie,
C₂₇H₃₀N₆O × 2 HCl (454.59/527.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 455.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (N-phenyl-N- (2-dimethylamino) ethyl) aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 24% of theory,
C ₂₇ H ₃₀ N ₆ O x 2 HCl (454.59 / 527.50)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 455.

Example 41 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (carboxymethyl) amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C₂₇H₂₄N₆O₄S × HCl (528.60/565.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529
(M+Na)⁺ = 551.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzamidine hydrochloride and Sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 56% of theory,
C ₂₇ H ₂₄ N ₆ O ₄ S x HCl (528.60 / 565.05)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 529
(M + Na) ⁺ = 551.

Example 42 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (3-carboxy-n-propyl) amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(3-ethoxycarbonyl-n-propyl)-amino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhy droxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 46% der Theorie,
C₂₉H₂₈N₆O₄S × HCl (556.65/593.10)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 557
(M+Na)⁺ = 579. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 46% of theory,
C ₂₉ H ₂₈ N ₆ O ₄ S · HCl (556.65 / 593.10)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 557
(M + Na) ⁺ = 579.

Example 43 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) carbonyl] -benzamidine-dihydroergotamine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimid azol-2-yl)-carbonyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 37% der Theorie,
C₃₁H₃₁N₇O₄S × 2 HCl (597.7/670.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 598.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ) carbonyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 37% of theory,
C ₃₁ H ₃₁ N ₇ O ₄ S x 2 HCl (597.7 / 670.62)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 598.

Example 44 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (3-dimethylamino-n-propyl) - amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-di hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(3-dimethylamino-n-propyl)-amino-1-methyl-1H-benzimid azol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₃₀H₃₃N₇O₂S × 2 HCl (555.71/663.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 556
(M+2H)⁺⁺ = 278.8.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (3-dimethylamino-n-propyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 78% of theory,
C ₃₀ H ₃₃ N ₇ O ₂ S x 2 HCl (555.71 / 663.07)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 556
(M + 2H) ⁺⁺ = 278.8.

Example 45 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-dime-hylamino-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C₂₉H₃₁N₇O₂S × 2HCl (541.68/612.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 542.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (2-dimethyl-hylaminoethyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazole-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 81% of theory,
C ₂₉ H ₃₁ N ₇ O ₂ S × 2HCl (541.68 / 612.59)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 542.

Example 46 4 - [(5- (N-benzoyl-N-carboxymethyl) amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(N-Benzoyl-N-ethoxy carbonylmethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₂₅H₂₃N₅O₃ × HCl (441.50/447.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 442
(M+Na)⁺ = 464.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (N-benzoyl-N-ethoxycarbonylmethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water ,
Yield: 98% of theory,
C ₂₅ H ₂₃ N ₅ O ₃ × HCl (441.50 / 447.95)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 442
(M + Na) ⁺ = 464.

Example 47 4 - [(5- (3-carboxy) -phenylsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(3-Ethoxycarbonyl)-phe nylsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C₂₃H₂₁N₅O₄S × HCl (463.50/499.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 464.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (3-ethoxycarbonyl) -phenylsulphonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 82% of theory,
C ₂₃ H ₂₁ N ₅ O ₄ S x HCl (463.50 / 499.95)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 464.

Example 48 4 - [(5- (N-phenyl-N-carboxyinethyl) aminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-ethoxy carbonylmethyl)-aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol/Wasser.
Ausbeute: 68% der Theorie
C₂₅H₂₃N₅O₃ (441.50/477.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 442.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl) -aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / Water.
Yield: 68% of theory
C ₂₅ H ₂₃ N ₅ O ₃ (441.50 / 477.95)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 442.

Example 49 4 - -me [(5-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino- 1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C₂₅H₂₇N₅O₂S × HCl (461.58/498.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 462.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 62% of theory,
C ₂₅ H ₂₇ N ₅ O ₂ S x HCl (461.58 / 498.04)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 462.

Example 50 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-n-propyl- 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C₂₉H₃₃N₅O₄S × HCl (547.68/584.14)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 548. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 45% of theory,
C ₂₉ H ₃₃ N ₅ O ₄ S · HCl (547.68 / 584.14)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 548.

Example 51 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-methylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-me thylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C₂₆H₂₉N₅O₂S × HCl (475.62/512.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-methylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 45% of theory,
C ₂₆ H ₂₉ N ₅ O ₂ S · HCl (475.62 / 512.08)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 476.

Example 52 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-carboxymethylamino-1-n-propyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol/Wasser.
Ausbeute: 62% der Theorie
C₂₇H₂₉N₅C₄S × HCl (519.63/556.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 520.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 62% of theory
C ₂₇ H ₂₉ N ₅ C ₄ S × HCl (519.63 / 556.08)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 520.

Example 53 4 - [(5- (N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) aminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-(3-eth oxycarbonyl-n-propyl)-aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₂₉H₃₁N₅O₃ × HCl (497.61/534.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and Hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 70% of theory,
C ₂₉ H ₃₁ N ₅ O ₃ × HCl (497.61 / 534.07)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 498.

Example 54 4 - [(5- (N-pyridin-3-yl-carbonyl) -N-methylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Pyridin-3-yl-car bonyl)-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C₂₃H₂₂N₆O × HCl (398.5/434.95)
Massenspektrum: M⁺ = 398.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (N-pyridin-3-yl-carbonyl) -N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 54% of theory,
C ₂₃ H ₂₂ N ₆ O x HCl (398.5 / 434.95)
Mass spectrum: M⁺ = 398.

Example 55 4 - [(5- (N-pyridin-4-yl-carbonyl) -N-methylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Pyridin-4-yl-car bonyl)-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 53% der Theorie,
C₂₃H₂₂N₆O × HCl (398.5/434.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 399.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (N-pyridin-4-yl-carbonyl) -N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 53% of theory,
C ₂₃ H ₂₂ N ₆ O x HCl (398.5 / 434.95)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 399.

Example 56 4 - [(5- (N-pyridin-3-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Pyridin-3-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 48% der Theorie,
C₂₁H₂₀N₆O₂S × HCl (420.5/456.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 421.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (N-pyridin-3-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 48% of theory,
C ₂₁ H ₂₀ N ₆ O ₂ S x HCl (420.5 / 456.95)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 421.

Example 57 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-ethoxycar bonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethyl-amino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 64.5% der Theorie,
C₂₉H₃₁N₅O₆S × HCl (577.67/614.14)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 578.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 64.5% of theory,
C ₂₉ H ₃₁ N ₅ O ₆ S · HCl (577.67 / 614.14)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 578.

Example 58 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino-1-ethoxy carbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-dihydroergotamine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylaminoethyl)-amino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 11.1% der Theorie,
C₂₈H₃₂N₆O₄S × 2 HCl (548.68/621.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 549
(M+2H)⁺⁺ = 275.1. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 11.1% of theory,
C ₂₈ H ₃₂ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (548.68 / 621.6)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 549
(M + 2H) ⁺⁺ = 275.1.

Example 59 4 - [(6-benzenesulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-Benzolsulfonylami no-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₅O₄S × HCl (491.58/528.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(6-benzenesulfonylamine no-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 90% of theory,
C ₂₅ H ₂₅ N ₅ O ₄ S x HCl (491.58 / 528.05)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 492.

Example 60 4 - [(5- (3-ethoxycarbonyl) -n-propylamino-1-ethoxycarbonylme thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(3-Ethoxycarbonyl)-n-pro pylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41.7% der Theorie, C₂₅H₃₁N₅O₄ × HCl (465.56/502.03) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 466.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (3-ethoxycarbonyl) -n-propylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 41.7% of theory, C ₂₅ H ₃₁ N ₅ O ₄ × HCl (465.56 / 502.03) Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 466.

Example 61 4 - [(5- (ethoxycarbonyl) methylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Ethoxycarbonyl)-me thylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 56.4% der Theorie,
C₂₃H₂₇N₅O₄ × HCl (437.51/473.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 438. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (ethoxycarbonyl) -methylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 56.4% of theory,
C ₂₃ H ₂₇ N ₅ O ₄ × HCl (437.51 / 473.98)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 438.

Example 62 4 - [(5- (piperidin-1-yl-carbonyl-N-methylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Piperidin-1-yl-car bonyl-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₂₃H₂₈N₆O × HCl (404.52/440.98)
Massenspektrum: M⁺ = 404.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (piperidin-1-yl-carbonyl-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 55% of theory,
C ₂₃ H ₂₈ N ₆ O. HCl (404.52 / 440.98)
Mass spectrum: M⁺ = 404.

Example 63 4 - [(5- (2,3-dihydroindole-1-yl) carbonyl-N-methylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2.3-Dihydroindol-1-yl-car bonyl-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₆H₂₆N₆O × HCl (438.54/475.00)
Massenspektrum: M⁺ = 438.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 78% of theory,
C ₂₆ H ₂₆ N ₆ O. HCl (438.54 / 475.00)
Mass spectrum: M⁺ = 438.

Example 64 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-ami no-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) benz amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N- (3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-amino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59.5% der Theorie,
C₃₁H₃₅N₅O₆S × HCl (605.9/641.4)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 606. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-amino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 59.5% of theory,
C ₃₁ H ₃₅ N ₅ O ₆ S · HCl (605.9 / 641.4)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 606.

Example 65 4 - [(6-benzenesulfonyl-N-methylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-Benzolsulfonyl-N-me thylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₅O₄S × HCl (505.61/542.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 506.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(6-benzenesulfonyl-N-methylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 45% of theory,
C ₂₆ H ₂₇ N ₅ O ₄ S · HCl (505.61 / 542.07)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 506.

Example 66 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylami no-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₇H₂₉N₅O₄S × HCl (519.6/556.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 520.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulphonylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 58% of theory,
C ₂₇ H ₂₉ N ₅ O ₄ S x HCl (519.6 / 556.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 520.

Example 67 4 - -me [(5-benzenesulfonylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino- 1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₈H₂₅N₅O₂S × HCl (495.6/532.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 496. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 63% of theory,
C ₂₈ H ₂₅ N ₅ O ₂ S · HCl (495.6 / 532.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 496.

Example 68 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1- (2-morpholin-4-yl) ethyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylami no-1-(2-morpholin-4-yl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C₂₇H₃₀N₆O₃S × 2 HCl (518.65/591.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 519.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1- (2-morpholin-4-yl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 96% of theory,
C ₂₇ H ₃₀ N ₆ O ₃ S x 2 HCl (518.65 / 591.56)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 519.

Example 69 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1- (2-dimethylamino) ethyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl) benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylami no-1-(2-dimethylamino)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C₂₅H₂₈N₆O₂S × 2 HCl (476.6/549.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonylamine no-1- (2-dimethylamino) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 38% of theory,
C ₂₅ H ₂₈ N ₆ O ₂ S x 2 HCl (476.6 / 549.56)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 477.

Example 70 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1- (3-ethoxy carbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₃₁H₃₅N₅O₆S × HCl (605.7/642.2)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 606. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammoniumcar carbonate in ethanol.
Yield: 61% of theory,
C ₃₁ H ₃₅ N ₅ O ₆ S · HCl (605.7 / 642.2)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 606.

Example 71 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₃₂H₃₁N₅O₄S × HCl (581.7/618.2)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 582.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 43% of theory,
C ₃₂ H ₃₁ N ₅ O ₄ S · HCl (581.7 / 618.2)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 582.

Example 72 4 - [(5- (N'-phenyl-N'-methylcarbonyl) -N-methylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N'-Phenyl-N'-methyl carbonyl)-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₂₅H₂₆N₆O × HCl (426.52/462.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 427.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (N'-phenyl-N'-methylcarbonyl) -N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 43% of theory,
C ₂₅ H ₂₆ N ₆ O x HCl (426.52 / 462.98)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 427.

Example 73 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (ethoxycarbonylmethylamino acetyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benz amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(ethoxycarbonylmethylaminoacetyl)-amino-1-methyl-1H-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C₃₁H₃₁N₇O₅S × HCl (613.70/650.16)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 614. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfo nyl) -N- (ethoxycarbonylmethylaminoacetyl) amino-1-methyl-1H-ben zonitril and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 80% of theory,
C ₃₁ H ₃₁ N ₇ O ₅ S · HCl (613.70 / 650.16)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 614.

Example 74 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (4-dimethylaminopiperidine-1-yl) -car bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)-carbonylmethylami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₃₄H₃₈N₈O₃S × 2 HCl (638.8/711.73)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 639.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (4-dimethylaminopiperidin-1-yl) carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 78% of theory,
C ₃₄ H ₃₈ N ₈ O ₃ S x 2 HCl (638.8 / 711.73)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 639.

Example 75 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1- (2-morpho lin-4-yl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-dihydroergotamine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-(2-morpholin-4-yl)-ethyl-1H-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₃₁H₃₆N₆O₅S × 2 HCl (604.7/677.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 605.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1- (2-morpholin-4-yl) ethyl-1H-benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 68% of theory,
C ₃₁ H ₃₆ N ₆ O ₅ S x 2 HCl (604.7 / 677.66)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 605.

Example 76 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-1- (3-ethoxy carbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ami nocarbonylmethylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C₂₉H₃₂N₆O₅S × HCl (576.7/613.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 577.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 49% of theory,
C ₂₉ H ₃₂ N ₆ O ₅ S · HCl (576.7 / 613.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 577.

Example 77 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ami nocarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₃₀H₂₈N₆O₃S × HCl (552.7/588.2)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 553.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 61% of theory,
C ₃₀ H ₂₈ N ₆ O ₃ S · HCl (552.7 / 588.2)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 553.

Example 78 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-l- (2-morpho lin-4-yl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-di hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ami nocarbonylmethylamino-1-(2-morpholin-4-yl)-ethyl-1H-benzoni tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₉H₃₃N₇O₄S × HCl (575.7/648.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 576.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-1- (2-morpholin-4-yl) ethyl-1H-benzonietrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 78% of theory,
C ₂₉ H ₃₃ N ₇ O ₄ S · HCl (575.7 / 648.6)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 576.

Example 79 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-carboxymethylamino-1- (2-morpho lin-4-yl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-(2-morpholin-4-yl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-di-hydrochlorid und Natrium hydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C₂₉H₃₂N₆O₅S × 2 HCl (576.7/649.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 577.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1- (2-morpholin-4-yl) -ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine di-hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 87% of theory,
C ₂₉ H ₃₂ N ₆ O ₅ S x 2 HCl (576.7 / 649.62)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 577.

Example 80 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1- (2-dime methylamino) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-di hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-(2-dimethylamino)-ethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₂₉H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (562.7/635.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 563
(M+2H)⁺⁺ = 282.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1- (2-dimethylamino) -ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 60% of theory,
C ₂₉ H ₃₄ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (562.7 / 635.66)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 563
(M + 2H) ⁺⁺ = 282.

Example 81 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-carboxymethylamino-1-benzyl-1H-benzimi dazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₃₀H₂₇N₅O₄S × HCl (553.65/590.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 554. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 84% of theory,
C ₃₀ H ₂₇ N ₅ O ₄ S · HCl (553.65 / 590.11)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 554.

Example 82 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (carboxymethylaminoacetyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(ethoxycarbonylmethylaminoacetyl)-amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natri umhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 74% der Theorie,
C₂₉H₂₇N₇O₅S × HCl (585.65/622.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 586
(M+Na)⁺ = 608.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (ethoxycarbonylmethylaminoacetyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 74% of theory,
C ₂₉ H ₂₇ N ₇ O ₅ S · HCl (585.65 / 622.11)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 586
(M + Na) ⁺ = 608.

Example 83 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-carboxymethylamino-1- (2-dimethylamino no) -ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-(2-dimethylamino)-ethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhy droxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C₂₇H₃₀N₆O₄S × 2 HCl (534.65/607.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 535.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1- (2-dimethylamino) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / Water.
Yield: 62% of theory,
C ₂₇ H ₃₀ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (534.65 / 607.56)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 535.

Example 84 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (4-methylpiperazin-1-yl) -car bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benz amidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(4-methylpiperazin-1-yl)-carbonylmethylamino-1-methyl- 1H-benzimidazol'-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammo niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₃₂H₃₄N₈O₃S × 2 HCl (610.74/683.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 611.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (4-methylpiperazin-1-yl) -carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 86% of theory,
C ₃₂ H ₃₄ N ₈ O ₃ S x 2 HCl (610.74 / 683.67)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 611.

Example 85 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (N'-2-dimethylaminoethyl-N'-e thyl) amino-carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(N'-2-dimethylaminoethyl-N'-ethyl) amino-carbonylmethylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₃₃H₃₈N₈O₃S × 2 HCl (626.79/699.71)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 627.Prepared analogously to Example 1e from 5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (N'-2-dimethylaminoethyl-N'-ethyl) aminocarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 95% of theory,
C ₃₃ H ₃₈ N ₈ O ₃ S × 2 HCl (626.79 / 699.71)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 627.

Example 86 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (N-2-amino-succinic acid ethyl ester-amide-2-yl) -carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sul fonyl)-N-(N-2-amino-bernsteinsäureethylester-amid-2-yl)-car bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₃₃H₃₄N₈O₆S × HCl (670.75/707.21)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 671. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (N-2-amino-succinic acid ethyl ester-amide-2-yl) -carbylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazole -2-yl) -methyl] -benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 63% of theory,
C ₃₃ H ₃₄ N ₈ O ₆ S · HCl (670.75 / 707.21)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 671.

Example 87 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N - ((2-morpholin-4-yl-2-oxo ethyl) -piperazin-4-yl) -carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sul fonyl)-N-((2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-piperazin-4-yl)-car bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C₃₇H₄₁N₉O₅S × 2 HCl (723.87/796.79)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 724.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N - ((2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl) -piperazin-4-yl) -carbonylmethylamino 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 81% of theory,
C ₃₇ H ₄₁ N ₉ O ₅ S x 2 HCl (723.87 / 796.79)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 724.

Example 88 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1-ethoxy carbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-dihydroergotamine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₂₉H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (562.71/635.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 563.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 84% of theory,
C ₂₉ H ₃₄ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (562.71 / 635.63)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 563.

Example 89 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (2-dimethylamino) -ethylamino- 1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benz amidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₃₂H₃₅N₇O₄S × 2 HCl (613.75/686.68)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 614.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (2-dimethylamino) ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 86% of theory,
C ₃₂ H ₃₅ N ₇ O ₄ S x 2 HCl (613.75 / 686.68)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 614.

Example 90 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-l- (2-dimethyl amino) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ami nocarbonylmethylamino-1-(2-dimethylamino)-ethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₇H₃₁N₇O₃S × 2 HCl (533.7/606.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 534.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-1- (2-dimethylamino) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 83% of theory,
C ₂₇ H ₃₁ N ₇ O ₃ S x 2 HCl (533.7 / 606.56)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 534.

Example 91 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (2-mor pholin-4-yl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine trihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(2-morpholin-4-yl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₃₁H₃₉N₇O₃S × 3 HCl (589.8/699.18)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 590
(M+2H)⁺⁺ = 295.8. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (2-morpholin-4-yl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 76% of theory,
C ₃₁ H ₃₉ N ₇ O ₃ S x 3 HCl (589.8 / 699.18)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 590
(M + 2H) ⁺⁺ = 295.8.

Example 92 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (3-eth oxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzami din dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammo niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₃₁H₃₈N₆O₄S × 2 HCl (590.7/663.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 591.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 70% of theory,
C ₃₁ H ₃₈ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (590.7 / 663.62)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 591.

Example 93 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1-benzyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₃₂H₃₄N₆O₂S × 2 HCl (566.7/639.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 567.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 55% of theory,
C ₃₂ H ₃₄ N ₆ O ₂ S x 2 HCl (566.7 / 639.62)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 567.

Example 94 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (N'-2-amino-succinic acid amide-2-yl) -carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(N'-2-amino-bernsteinsäureethylesteramid-2-yl)-carbon ylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₃₁H₃₀N₈O₆S × HCl (642.70/679.16)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 643.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (N'-2-amino-succinic acid ethyl ester amide-2-yl) -carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazole] 2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 55% of theory,
C ₃₁ H ₃₀ N ₈ O ₆ S · HCl (642.70 / 679.16)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 643.

Example 95 4 - [(5-n-butanesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1-ethoxy carbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-dihydroergotamine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-n-Butansulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 77% der Theorie,
C₂₇H₃₈N₆O₄S × 2 HCl (542.72/615.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 543.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-n-butanesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / Ammoniumcar carbonate in ethanol.
Yield: 77% of theory,
C ₂₇ H ₃₈ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (542.72 / 615.64)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 543.

Example 96 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N-methoxycarbonylmethylami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-methoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Methanol.
Ausbeute: 67% der Theorie,
C₂₈H₂₆N₆O₄S × HCl (542.63/579.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 543
(M+2H)⁺⁺ = 272
(M+H+Na)²⁺ = 283. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N-methoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in methanol.
Yield: 67% of theory,
C ₂₈ H ₂₆ N ₆ O ₄ S · HCl (542.63 / 579.09)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 543
(M + 2H) ⁺⁺ = 272
(M + H + Na) ² ⁺ = 283.

Example 97 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N-methoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N'-methoxycarbonyl benzamidine

0.7 g (1.2 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-methoxycar bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid und 0.66 g (4.8 mMol) Kaliumcarbonat wer den in 5 ml Wasser und 20 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 0.12 g (1.3 mMol) Methylchloroformiat 30 Minuten bei Raumtem peratur gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol 40 : 1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 0.26 g (36% der Theorie),
C₃₀H₂₈N₆O₆S (600.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 601
(M+Na)⁺ = 623.0.7 g (1.2 mmol) of 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N-methoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and 0.66 g (4.8 mmol) of potassium carbonate who dissolved in 5 ml of water and 20 ml of acetone and after addition of 0.12 g (1.3 mmol) of methyl chloroformate 30 minutes at room temperature stirred. The solvent is evaporated off, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol 40: 1. The desired fractions are evaporated, the residue triturated with ether and filtered with suction.
Yield: 0.26 g (36% of theory),
C ₃₀ H ₂₈ N ₆ O ₆ S (600.66)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 601
(M + Na) ⁺ = 623.

Example 98 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (2-dimethylamino) 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019804085 00004 99880) -ethylamino 1-carboxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) benzamidine-hy hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natri umhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₃₀H₃₁N₇O₄S × HCl (585.67/622.13)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 586. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (2-dimethylamino) ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 60% of theory,
C ₃₀ H ₃₁ N ₇ O ₄ S · HCl (585.67 / 622.13)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 586.

Example 99 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (N-eth oxycarbonylmethyl) aminocarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(N-ethoxycarbonylmethyl)-aminocar bonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₃₁H₃₇N₇O₅S × 2 HCl (619.76/692.68)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 620
(M+2H)⁺⁺ = 310.8.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulphonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (N-ethoxycarbonylmethyl) -aminocarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 85% of theory,
C ₃₁ H ₃₇ N ₇ O ₅ S x 2 HCl (619.76 / 692.68)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 620
(M + 2H) ⁺⁺ = 310.8.

Example 100 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1-ben benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₃₃H₃₆N₆O₂S × 2 HCl (580.8/653.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 581
(M+2H)⁺⁺ = 291.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol ,
Yield: 83% of theory,
C ₃₃ H ₃₆ N ₆ O ₂ S x 2 HCl (580.8 / 653.7)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 581
(M + 2H) ⁺⁺ = 291.

Example 101 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (N-carb oxymethyl) aminocarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -ben zamidin dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(N-ethoxycarbonylmethyl)-amino carbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihy drochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 94% der Theorie,
C₂₉H₃₃N₇O₅S × 2 HCl (591.71/664.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 592.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (N-ethoxycarbonylmethyl) amino carbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihy hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 94% of theory,
C ₂₉ H ₃₃ N ₇ O ₅ S x 2 HCl (591.71 / 664.64)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 592.

Example 102 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (2-methyl-propyloxycarbonyl methyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N'-meth oxycarbonyl-benzamidine

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-methyl-propyloxycarbonylmethyl)amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Methyl chloroformiat in Aceton/Wasser.
Ausbeute: 25% der Theorie,
C₃₃H₃₄N₆O₆S (642.74)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 643
(M+Na)⁺ = 665.Prepared analogously to Example 97 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (2-methyl-propyloxycarbonylmethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidine hydrochloride and methyl chloroformate in acetone / water.
Yield: 25% of theory,
C ₃₃ H ₃₄ N ₆ O ₆ S (642.74)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 643
(M + Na) ⁺ = 665.

Example 103 4 - [(5- (isoquinolin-5-yl-sulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Isochinolin-5-yl- sulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₂₉H₂₈N₆O₄S × HCl (556.65/593.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 557. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (isoquinolin-5-yl-sulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 98% of theory,
C ₂₉ H ₂₈ N ₆ O ₄ S · HCl (556.65 / 593.11)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 557.

Example 104 4 - [(5- (isoquinolin-5-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Isochinolin-5-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzoni tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 48% der Theorie,
C₂₅H₂₂N₆O₂S × HCl (470.55/507.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (isoquinolin-5-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzoni tril and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 48% of theory,
C ₂₅ H ₂₂ N ₆ O ₂ S x HCl (470.55 / 507.02)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 471.

Example 105 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-pyrrolidin-1-yl) ethylamino-1-ben benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-pyr rolidin-1-yl)-ethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 53% der Theorie,
C₃₄H₃₆N₆O₂S × 2 HCl (592.8/665.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 593
(M+2H)⁺⁺ = 297.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulphonyl-N- (2-pyrrolidin-1-yl) -ethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 53% of theory,
C ₃₄ H ₃₆ N ₆ O ₂ S x 2 HCl (592.8 / 665.7)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 593
(M + 2H) ⁺⁺ = 297.

Example 106 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-pyrrolidin-1-yl) ethylamino-1- (3-eth oxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benz amidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-pyr rolidin-1-yl)-ethylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 33% der Theorie,
C₃₃H₄₀N₆O₄S × 2 HCl (616.8/689.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 617
(M+2H)⁺⁺ = 309. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-pyrrolidin-1-yl) ethylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-ben zonitril and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol ,
Yield: 33% of theory,
C ₃₃ H ₄₀ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (616.8 / 689.7)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 617
(M + 2H) ⁺⁺ = 309.

Example 107 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-piperidin-1-yl) -n-propylamino-1-ben benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-pi peridin-1-yl)-n-propylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C₃₆H₄₀N₆O₂S × 2 HCl (620.8/693.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 621.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-pyridin-1-yl) -n-propylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 56% of theory,
C ₃₆ H ₄₀ N ₆ O ₂ S x 2 HCl (620.8 / 693.7)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 621.

Example 108 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylami no-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 67% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₅O₄S × HCl (505.60/542.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 506.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulphonylamino-1- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 67% of theory,
C ₂₆ H ₂₇ N ₅ O ₄ S · HCl (505.60 / 542.06)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 506.

Example 109 4 - [(5- (isoquinolin-5-yl-sulfonyl) -N-carboxymethylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Isochinolin-5-yl- sulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₇H₂₄N₆O₄S × HCl (528.60/565.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (isoquinolin-5-yl-sulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / Water.
Yield: 90% of theory,
C ₂₇ H ₂₄ N ₆ O ₄ S · HCl (528.60 / 565.06)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 529.

Example 110 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (3- ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benz amidine-dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₃₂H₄₀N₆O₄S × 2 HCl (604.8/677.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 605.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 78% of theory,
C ₃₂ H ₄₀ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (604.8 / 677.7)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 605.

Example 111 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-piperidin-1-yl) -n-propylamino-1- (3-eth oxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benz amidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-pi peridin-1-yl)-n-propylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammo niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₃₅H₄₄N₆O₄S × 2 HCl (644.8/717.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 645.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-pyridin-1-yl) -n-propylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl ) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 72% of theory,
C ₃₅ H ₄₄ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (644.8 / 717.7)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 645.

Example 112 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (3-car boxy) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-di hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihyrochlorid und Natri umhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C₃₀H₃₆N₆O₄S × 2 HCl (576.7/649.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 577.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 79% of theory,
C ₃₀ H ₃₆ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (576.7 / 649.6)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 577.

Example 113 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-piperidin-1-yl) -N-propylami no-1- (3-carboxy) propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidin- dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-pi peridin-1-yl)-n-propylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Na triumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₃₃H₄₀N₆O₄S × 2 HCl (616.8/689.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 617.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-pyridin-1-yl) -n-propylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 64% of theory,
C ₃₃ H ₄₀ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (616.8 / 689.7)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 617.

Example 114 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (4-meth oxycarbonyl) -benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidin- dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(4-methoxycarbonyl)-benzyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₃₄H₃₆N₆O₄S × 2 HCl (624.8/697.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 625. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (4-methoxycarbonyl) -benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 78% of theory,
C ₃₄ H ₃₆ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (624.8 / 697.7)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 625.

Example 115 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (2-eth oxycarbonyl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidin- dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₃₀H₃₆N₆O₄S × 2 HCl (576.73/651.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 577.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / Ammoniumcar carbonate in ethanol.
Yield: 84% of theory,
C ₃₀ H ₃₆ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (576.73 / 651.65)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 577.

Example 116 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (2-eth oxycarbonyl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzami din dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C₃₁H₃₈N₆O₄S × 2 HCl (590.75/663.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 591
(M+2H)⁺⁺ = 296.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (2-ethoxycarbonyl) -ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 81% of theory,
C ₃₁ H ₃₈ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (590.75 / 663.67)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 591
(M + 2H) ⁺⁺ = 296.

Example 117 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (2-carb oxy) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Natrium hydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 92% der Theorie,
C₂₈H₃₂N₆O₄S × 2 HCl (548.67/621.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 549.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 92% of theory,
C ₂₈ H ₃₂ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (548.67 / 621.59)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 549.

Example 118 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (2-car boxy) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) benzamidine-di hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Na triumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 42% der Theorie,
C₂₉H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (548.67/621.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 549.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (2-ethoxycarbonyl) -ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 42% of theory,
C ₂₉ H ₃₄ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (548.67 / 621.59)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 549.

Example 119 4 - [(5- (N-phenyl-N- (3-carboxy) -n-propylaminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-(3-eth oxycarbonyl)-n-propylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₅O₃ × HCl (469.55/506.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonyl) -n-propylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and Sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 78% of theory,
C ₂₇ H ₂₇ N ₅ O ₃ × HCl (469.55 / 506.02)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 470.

Example 120 4 - [(5-Methanesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (2-eth oxycarbonyl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) -benzami din dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₆H₃₆N₆O₄S × 2 HCl (528.68/601.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-methanesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (2-ethoxycarbonyl) -ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 90% of theory,
C ₂₆ H ₃₆ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (528.68 / 601.61)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 529.

Example 121 4 - [(5-Methanesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (2-eth oxycarbonyl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) -benzamidin- dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 94% der Theorie,
C₂₅H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (514.65/587.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 515.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-methanesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (2-ethoxycarbonyl) -ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammoniumcar carbonate in ethanol.
Yield: 94% of theory,
C ₂₅ H ₃₄ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (514.65 / 587.57)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 515.

Example 122 4 - [(5-N- (2-dimethylamino) -ethylaminosulfonyl-1-benzyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)-ethyl aminosulfonyl-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₂₆H₃₀N₆O₂S × 2 HCl (490.6/563.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 491.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N- (2-dimethylamino) -ethyl-aminosulfonyl-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 84% of theory,
C ₂₆ H ₃₀ N ₆ O ₂ S x 2 HCl (490.6 / 563.6)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 491.

Example 123 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (2-methyloxycarbonylmethyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N'-isobutyloxy carbonyl-benzamidine

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-methyloxycarbonylmethyl)amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisen säureisobutylester in Aceton/Wasser.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₃₃H₃₄N₆O₆S (642.75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 643
(M+Na)⁺ = 665.Prepared analogously to Example 97 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (2-methyloxycarbonylmethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and isobutyl chloroformate in acetone / water.
Yield: 41% of theory,
C ₃₃ H ₃₄ N ₆ O ₆ S (642.75)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 643
(M + Na) ⁺ = 665.

Example 124 4 - [(5-Methanesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (2-car boxy) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-di hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Na triumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₄H₃₂N₆O₄S × 2 HCl (500.62/573.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 501. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-methanesulfonyl-N- (3-dimethylamino) -n-propylamino-1- (2-ethoxycarbonyl) -ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 63% of theory,
C ₂₄ H ₃₂ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (500.62 / 573.54)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 501.

Example 125 4 - [(5-Methanesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (2-carb oxy) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) benzamidine-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-dihydrochlorid und Natrium hydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₂₃H₃₀N₆O₄S × 2 HCl (486.6/559.52)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 487.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-methanesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (2-ethoxycarbonyl) -ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 72% of theory,
C ₂₃ H ₃₀ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (486.6 / 559.52)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 487.

Example 126 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (2-ethyloxycarbonylmethyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N'-cyclohexyloxy carbonyl-benzamidine

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-ethyloxycarbonylmethyl)amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisen säurecyclohexylester in Aceton/Wasser.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₃₆H₃₈N₆O₆S (682.81)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 683
(M+Na)⁺ = 705.Prepared analogously to Example 97 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (2-ethyloxycarbonylmethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzamidine hydrochloride and chloroformic acid cyclohexyl ester in acetone / water.
Yield: 61% of theory,
C ₃₆ H ₃₈ N ₆ O ₆ S (682.81)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 683
(M + Na) ⁺ = 705.

Example 127 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (2-ethyloxycarbonylmethyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) -N'-benzyloxy carbonyl-benzamidine

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-ethyloxycarbonylmethyl)amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisen säurebenzylester in Aceton/Wasser.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₃₇H₃₄N₆O₆S (690.79)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 691
(M+Na)⁺ = 713.Prepared analogously to Example 97 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (2-ethyloxycarbonylmethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloric and chloroformic acid benzyl esters in acetone / water.
Yield: 65% of theory,
C ₃₇ H ₃₄ N ₆ O ₆ S (690.79)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 691
(M + Na) ⁺ = 713.

Example 128 4 - [(5- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(4-Dimethylamino-pi peridin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₂₂H₂₈N₆ × 2 HCl (376.51/449.42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (4-dimethylamino-pi-peridin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 100% of theory,
C ₂₂ H ₂₈ N ₆ × 2 HCl (376.51 / 449.42)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 377.

Example 129 4 - [(5- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl) -1- (2-ethoxycarbo nyl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(4-Dimethylamino-pi peridin-1-yl)-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₂₇H₃₆N₆O₂ × 2 HCl (476.63/549.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (4-dimethylamino-pi-peridin-1-yl) -1- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 100% of theory,
C ₂₇ H ₃₆ N ₆ O ₂ x 2 HCl (476.63 / 549.56)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 477.

Example 130 4 - [(5-Methanesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (3-eth oxycarbonylmethylaminocarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(3-ethoxycarbonylmethylaminocarbo nyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₂₈H₃₉N₇O₅S × 2 HCl (585.74/658.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 586.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-methanesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (3-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 98% of theory,
C ₂₈ H ₃₉ N ₇ O ₅ S x 2 HCl (585.74 / 658.67)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 586.

Example 131 4 - [(5-Methanesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (3-eth oxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzami din dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 94% der Theorie,
C₂₆H₃₆N₆O₄S × 2 HCl (528.69/601.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-methanesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-ben zonitril and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 94% of theory,
C ₂₆ H ₃₆ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (528.69 / 601.62)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 529.

Example 132 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (2-ethyloxycarbonylmethyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N'-ethyloxycar carbonyl-benzamidine

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-ethyloxycarbonylmethyl)amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisen säureethylester in Aceton/Wasser.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₃₂H₃₂N₆O₆S (628.71)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 629.Prepared analogously to Example 97 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (2-ethyloxycarbonylmethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and ethyl chloroformate in acetone / water.
Yield: 63% of theory,
C ₃₂ H ₃₂ N ₆ O ₆ S (628.71)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 629.

Example 133 4 - [(5-piperidin-1-yl-carbonyl-N-methylamino-1- (3-ethoxycarbon yl) -N-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Piperidin-1-yl-carbo nyl-N-methylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 21% der Theorie,
C₂₈H₃₆N₆O₃ × HCl (504.64/541.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 505
(M+2H)⁺⁺ = 253.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-piperidin-1-ylcarbonyloyl-N-methylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 21% of theory,
C ₂₈ H ₃₆ N ₆ O ₃ · HCl (504.64 / 541.11)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 505
(M + 2H) ⁺⁺ = 253.

Example 134 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (2-carboxymethyl) amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N'-ethyloxycarbonyl-benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-ethoxycarbonylmethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl)-N-ethyloxycarbonyl-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₃₀H₂₈N₆O₆S (600.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 601
(M-H)^- = 599
(M+Na)⁺ = 623. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (2-ethoxycarbonylmethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -N-ethyloxycarbonyl benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 70% of theory,
C ₃₀ H ₂₈ N ₆ O ₆ S (600.66)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 601
(MH) ^- = 599
(M + Na) ⁺ = 623.

Example 135 4 - [(5-piperidin-1-yl-carbonyl-N-methylamino-1- (3-carboxy) -n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Piperidin-1-yl-car bonyl-N-methylamino-l-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhy droxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₆H₃₂N₆O₃ × HCl (476.59/513.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-piperidin-1-yl-carbonyl-N-methylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 63% of theory,
C ₂₆ H ₃₂ N ₆ O ₃ · HCl (476.59 / 513.05)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 477.

Example 136 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-diethylamino) ethylamino-1- (ethoxy carbonylmethylaminocarbonyl) methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di ethylamino)ethyl-amino-1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbo nyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₃₃H₄₁N₇O₅S × 2 HCl (647.81/720.74)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 648
(M+2H)⁺⁺ = 324.8.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-diethylamino) ethylamino-1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 76% of theory,
C ₃₃ H ₄₁ N ₇ O ₅ S x 2 HCl (647.81 / 720.74)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 648
(M + 2H) ⁺⁺ = 324.8.

Example 137 4 - [(5-N- (2-dimethylamino) ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1- (3-eth oxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) -benzami din dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(2-Dimethylami no)-ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₂₇H₃₈N₆O₄S × 2 HCl (542.7/615.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 543.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N- (2-dimethylamino) ethyl-N-ethylaminosulphonyl-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 64% of theory,
C ₂₇ H ₃₈ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (542.7 / 615.6)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 543.

Example 138 4 - [(5-N- (2-dimethylamino) ethylaminosulfonyl-1- (3-ethoxycarbon yl) -N-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)-ethyl- aminosulfonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 93% der Theorie,
C₂₅H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (514.7/587.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 515.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N- (2-dimethylamino) ethylaminosulfonyl-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) benzonitrile and Hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 93% of theory,
C ₂₅ H ₃₄ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (514.7 / 587.6)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 515.

Example 139 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-diethylamino) ethyl-amino-1- (carboxy methylaminocarbonyl) methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -ben zamidin dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di ethylamino) ethyl-amino-1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbon yl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydro chlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₃₁H₃₇N₇O₅S × 2 HCl (619.76/692.69)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 620
(M+2H)⁺⁺ = 311
(M+H+Na)⁺⁺ = 322. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-diethylamino) ethylamino-1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 78% of theory,
C ₃₁ H ₃₇ N ₇ O ₅ S x 2 HCl (619.76 / 692.69)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 620
(M + 2H) ⁺⁺ = 311
(M + H + Na) ⁺⁺ = 322.

Example 140 4 - [(5-N- (2-dimethylamino) ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1- (3-carb oxy) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-dihydroergotamine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)- ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-dihydrochlorid und Na triumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₂₅H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (514.7/587.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 515.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-N- (2-dimethylamino) ethyl-N-ethylaminosulphonyl-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 86% of theory,
C ₂₅ H ₃₄ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (514.7 / 587.6)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 515.

Example 141 4 - [(5- (N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -Ami aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzami din hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-(ethoxy carbonylmethylaminocarbonylmethyl) aminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C₂₈H₃₀N₆O₄ × HCl (514.6/551.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 515.Prepared analogously to Example 1 from 4 - [(5- (N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 88% of theory,
C ₂₈ H ₃₀ N ₆ O ₄ × HCl (514.6 / 551.05)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 515.

Example 142 4 - [(5- (N-phenyl-N- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) aminocar carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-(ethoxy carbonylmethylaminocarbonylmethyl)aminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natri umhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 33% der Theorie,
C₂₇H₂₆N₆O₄ × HCl (498.55/535.13)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / Water.
Yield: 33% of theory,
C ₂₇ H ₂₆ N ₆ O ₄ × HCl (498.55 / 535.13)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 499.

Example 143 4 - [(5-N- (2-Dimethylamino) ethylaminosulfonyl-1- (3-carboxy) -n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)- ethylaminosulfonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydro xid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C₂₃H₃₀N₆O₄S × 2 HCl (486.6/559.5)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 487.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-N- (2-dimethylamino) ethylaminosulphonyl-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride and Sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 75% of theory,
C ₂₃ H ₃₀ N ₆ O ₄ S x 2 HCl (486.6 / 559.5)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 487.

Example 144 amino- [(5-benzenesulfonyl-N- (1-methyl-piperidin-2-yl-methyl) - 4 1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) methyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride a. 4 - [(5-benzenesulfonyl-1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

2.7 g (6.1 mMol) 4-[(5-Benzolsulfonyl-amino-1-(carboxymethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril, 0.85 g (6.1 mMol) Glycinethylester-hydrochlorid und 1.5 g (15 mMol) Triethylamin werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2.4 g (7.5 mMol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl uroniumtetrafluorborat 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand an Kieselgel chro matographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol 99 : 1 und 98 : 2 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.9 g (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: 166-168°C. 2.7 g (6.1 mmol) of 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1- (carboxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile, 0.85 g (6.1 mmol) of glycine ethyl ester hydrochloride and 1.5 g (15 mmol) of triethylamine are dissolved in 80 ml of dimethylformamide and, after addition of 2.4 g (7.5 mmol) of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium tetrafluoroborate, stirred for 16 hours at room temperature The residue was chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol 99: 1 and 98: 2. The desired fractions were concentrated by evaporation, the residue was triturated with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 1.9 g (59% of theory),
Melting point: 166-168 ° C.

b. 4 - [(5-Benzolsu1fonyl-N- (1-methyl-piperidin-2-yl-methyl) ami no-1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril, 2-(Chlormethyl)-N-methyl-piperidin und Kaliumcarbonat in Aceton.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C₃₄H₃₈N₆O₅S (642.79)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 643.Prepared analogously to Example 1b from 4 - [(5-benzenesulfonyl-1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile, 2- (chloromethyl) -N-methyl-piperidine and potassium carbonate in Acetone.
Yield: 38% of theory,
C ₃₄ H ₃₈ N ₆ O ₅ S (642.79)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 643.

c. 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (1-methyl-piperidin-2-yl-methyl) ami no-1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(1-me thyl-piperidin-2-yl-methyl)amino-1-(ethoxycarbonylmethylami nocarbonyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₃₄H₄₁N₇O₅S × 2 HCl (659.82/732.75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 660
(M+2H)⁺⁺ = 330.7.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (1-methylpiperidin-2-ylmethyl) amino-1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl ) benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 100% of theory,
C ₃₄ H ₄₁ N ₇ O ₅ S x 2 HCl (659.82 / 732.75)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 660
(M + 2H) ⁺⁺ = 330.7.

Example 145 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (N'-ethoxycarbonylmethyl-N'-me thyl) carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(N'-ethoxycarbonylmethyl-N'-methyl)carbonylmethylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
C₃₂H₃₃N₇O₅S × HCl (627.73/664.19)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 628. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (N'-ethoxycarbonylmethyl-N'-methyl) carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 52% of theory,
C ₃₂ H ₃₃ N ₇ O ₅ S · HCl (627.73 / 664.19)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 628.

Example 146 4 - [(5-piperidin-1-yl-carbonyl-N-methylamino-1-benzyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Piperidin-1-yl-carbo nyl-N-methylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C₂₉H₃₂N₆O × HCl (480.62./517.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 481.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-piperidin-1-yl-carbo nyl-N-methylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -ben zonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 57% of theory,
C ₂₉ H ₃₂ N ₆ O · HCl (480.62./517.08)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 481.

Example 147 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N- (N'-carboxymethyl-N'-methyl) -car bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -ben zamidin hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(N'-ethoxycarbonylmethyl-N'-methyl)carbonylmethylami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 69% der Theorie,
C₃₀H₂₉N₇O₅S × HCl (599.67/636.13)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 600.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (N'-ethoxycarbonylmethyl-N'-methyl) carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 69% of theory,
C ₃₀ H ₂₉ N ₇ O ₅ S · HCl (599.67 / 636.13)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 600.

Example 148 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethylaminocar bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N'-cy clohexyloxycarbonyl-benzamidine

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäurecyclohexylester in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 48% der Theorie,
C₃₈H₄₁N₇O₇S (739.86)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 740
(M+2H)⁺⁺ = 370.8
(M+H+Na)⁺⁺ = 381.6.Prepared analogously to Example 97 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and cyclohexyl chloroformate in tetrahydrofuran /Water.
Yield: 48% of theory,
C ₃₈ H ₄₁ N ₇ O ₇ S (739.86)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 740
(M + 2H) ⁺⁺ = 370.8
(M + H + Na) ⁺⁺ = 381.6.

Example 149 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethylaminocar bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) -N'-ben zyloxycarbonyl-benzamidine

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäurebenzylester in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C₃₉H₃₇N₇O₇S (747.85)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 748
(M+Na)⁺ = 770
(M+H+Na)⁺⁺ = 385.2.Prepared analogously to Example 97 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and benzyl chloroformate in tetrahydrofuran /Water.
Yield: 38% of theory,
C ₃₉ H ₃₇ N ₇ O ₇ S (747.85)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 748
(M + Na) ⁺ = 770
(M + H + Na) ⁺⁺ = 385.2.

Example 150 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (1-methyl-piperidin-2-yl-methyl) ami no-1- (carboxymethylaminocarbonyl) methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(1-me thyl-piperidin-2-yl-methyl)amino-1-(ethoxycarbonylmethylami nocarbonyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin dihydrochloid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₃₂H₃₇N₇O₅S × 2 HCl (631.77/704.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 632
(M+2H)⁺⁺ = 316.8. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (1-methylpiperidin-2-ylmethyl) amino-1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl ] -benzamidine dihydrochloid and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 83% of theory,
C ₃₂ H ₃₇ N ₇ O ₅ S x 2 HCl (631.77 / 704.7)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 632
(M + 2H) ⁺⁺ = 316.8.

Example 151 4 - [(5- (2-dimethylamino) ethylaminocarbonyl-1- (ethoxycarbonyl methylaminocarbonyl) methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) - benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Dimethylamino)-ethyl aminocarbonyl-1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₆H₃₃N₇O₄ × 2 HCl (507.61/580.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 508.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2-dimethylamino) ethylaminocarbonyl-1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 95% of theory,
C ₂₆ H ₃₃ N ₇ O ₄ x 2 HCl (507.61 / 580.54)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 508.

Example 152 4 - [(5-N- (2-dimethylamino) ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl) benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(2-Dimethylami no)-ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C₂₂H₃₀N₆O₂S × 2 HCl (442.6/515.5)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 443.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N- (2-dimethylamino) ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol ,
Yield: 82% of theory,
C ₂₂ H ₃₀ N ₆ O ₂ S x 2 HCl (442.6 / 515.5)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 443.

Example 153 4 - [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl 1H-benzimidazol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride a. 4-cyclohexylcarbonylamino-2-nitro-fluorobenzene

15.6 g (0.1 Mol) 4-Fluor 3-nitro-anilin und 17.9 g (0.11 Mol) Cyclohexylcarbonsäurechlorid werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 12.1 g (0.12 Mol) Triethylamin 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestil liert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 17.1 g (64% der Theorie),
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Petrolether = 9 : 1).15.6 g (0.1 mol) of 4-fluoro-3-nitroaniline and 17.9 g (0.11 mol) of cyclohexylcarboxylic acid chloride are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran and, after addition of 12.1 g (0.12 mol) of triethylamine, stirred at room temperature for 3 hours. The solvent is distilled off, the residue is mixed with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated.
Yield: 17.1 g (64% of theory),
R _f value: 0.2 (silica gel, methylene chloride / petroleum ether = 9: 1).

b. 4- [4- (cyclohexylcarbonylamino) -2-nitro-phenylamino) butter acid tert-butyl ester

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4-Cyclohexylcarbonylami no-2-nitro-fluorbenzol, Aminobuttersäure-tert.butylester und Ka liumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 49% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1).Prepared analogously to Example 7b from 4-Cyclohexylcarbonylami no-2-nitro-fluorobenzene, aminobutyric acid tert.butylester and Ka liumcarbonat in dimethyl sulfoxide.
Yield: 49% of theory,
R _f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / methanol = 50: 1).

c. 4- [4- (cyclohexylcarbonylamino) -2-amino-phenylamino) butter acid tert-butyl ester

Hergestellt analog Beispiel 7c aus 4-[4-(Cyclohexylcarbonyl amino)-2-nitro-phenylamino]buttersäure-tert.butylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 94% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).Prepared analogously to Example 7c from 4- [4- (Cyclohexylcarbonyl amino) -2-nitro-phenylamino] butyric acid tert-butyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Yield: 94% of theory,
R _f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

d. 4 - [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (3-tert.butyloxycarbo nyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

0.65 g (4.0 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure und 0.65 g (4.0 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 50 ml Tetrahydro furan gelöst und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 1.3 g (3.5 mMol) 4-[4-(Cyclohexylcarbonylamino)-2-amino phenylamino]buttersäure-tert.butylester wird weitere 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Eisessig 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand auf Wasser gegossen, mit Ammoniak basich gestellt und mit Essig ester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol 50 : 1 elu iert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und einge dampft.
Ausbeute: 0.9 g (52% der Theorie),
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).0.65 g (4.0 mmol) of 4-cyanophenylacetic acid and 0.65 g (4.0 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and heated to reflux for 30 minutes. After addition of 1.3 g (3.5 mmol) 4- [4- (Cyclohexylcarbonylamino) -2-amino phenylamino] butyric acid tert-butyl ester is heated to reflux for a further 3 hours. The solvent is evaporated and the residue is refluxed with 30 ml of glacial acetic acid for 1 hour. It is then evaporated in vacuo, the residue poured into water, basified with ammonia and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol 50: 1 elu. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 0.9 g (52% of theory),
R _f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

e. 4 - [(5-cyclohexylcarbonylamino-l- (3-ethoxycarbonyl) -n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl amino-1-(3-tert.butyloxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₈H₃₅N₅O₃ × HCl (489.62/526.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (3-tert-butyloxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 95% of theory,
C ₂₈ H ₃₅ N ₅ O ₃ × HCl (489.62 / 526.08)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 490.

Example 154 4 - [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (4-ethoxycarbonyl) -n-butyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl amino-1-(4-ethoxycarbonyl)-n-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₅O₃ × HCl (503.64/540.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 504.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (4-ethoxycarbonyl) -n-butyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 79% of theory,
C ₂₉ H ₃₇ N ₅ O ₃ × HCl (503.64 / 540.11)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 504.

Example 155 4 - [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (3-carboxy) -n-propyl-lH-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus ⁴-[(5-Cyclohexylcarbonyl amino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol/Wasser.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₂₆H₃₁N₅O₃ × HCl (461.57/498.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 462. Prepared analogously to Example 13 from ⁴ - [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 100% of theory,
C ₂₆ H ₃₁ N ₅ O ₃ · HCl (461.57 / 498.03)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 462.

Example 156 4 - [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (4-carboxy) -n-butyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl amino-1-(4-ethoxycarbonyl)-n-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol/Wasser.
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₂₇H₃₃N₅O₃ × HCl (475.59/512.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (4-ethoxycarbonyl) -n-butyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Yield: 98% of theory,
C ₂₇ H ₃₃ N ₅ O ₃ × HCl (475.59 / 512.05)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 476.

Example 157 4 - [(5-cyclohexylmethylaminocarbonyl-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylmethylami nocarbonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 67% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₅O₃ × HCl (503.66/540.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 504.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-cyclohexylmethylaminocarbonyl-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 67% of theory,
C ₂₉ H ₃₇ N ₅ O ₃ × HCl (503.66 / 540.12)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 504.

Example 158 4 - [(5-N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-Cyclohexyl-N-me thylaminocarbonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₅O₃ × HCl (503.66/540.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 504. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 64% of theory,
C ₂₉ H ₃₇ N ₅ O ₃ × HCl (503.66 / 540.12)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 504.

Example 159 4 - [(5-cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-N-me thylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 74% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₅O₃ × HCl (503.65/540.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 504.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol ,
Yield: 74% of theory,
C ₂₉ H ₃₇ N ₅ O ₃ × HCl (503.65 / 540.11)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 504.

Example 160 4 - [(5-cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1- (4-ethoxycarbonyl) -n-bu tyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-N-me thylamino-1-(4-ethoxycarbonyl)-n-butyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C₃₀H₃₉N₅O₃ × HCl (517.68/554.15)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 518.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1- (4-ethoxycarbonyl) -n-butyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol ,
Yield: 87% of theory,
C ₃₀ H ₃₉ N ₅ O ₃ × HCl (517.68 / 554.15)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 518.

Example 161 4 - [(5-cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1- (3-carboxy) -n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl- N-methylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 44% der Theorie,
C₂₇H₃₃N₅O₃ × HCl (475.59/512.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / Water.
Yield: 44% of theory,
C ₂₇ H ₃₃ N ₅ O ₃ × HCl (475.59 / 512.06)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 476.

Example 162 4 - [(5-cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1- (4-carboxy) -n-butyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-N-me thylamino-1-(4-ethoxycarbonyl)-n-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 47% der Theorie,
C₂₈H₃₅N₅O₃ × HCl (489.62/526.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1- (4-ethoxycarbonyl) -n-butyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol /Water.
Yield: 47% of theory,
C ₂₈ H ₃₅ N ₅ O ₃ × HCl (489.62 / 526.08)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 490.

Example 163 4 - [(5-N- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-N-ethylaminosulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(3-Ethoxycarbonyl)-n-pro pyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₂₄H₃₁N₅O₄S × HCl (485.6/522.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-N-ethylaminosulphonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 61% of theory,
C ₂₄ H ₃₁ N ₅ O ₄ S · HCl (485.6 / 522.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 486.

Example 164 4 - [(5-N- (4-ethoxycarbonyl) -n-butyl-N-ethylaminosulfonyl-1-me thyl-lH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(4-Ethoxycarbonyl)-n-bu tyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₅H₃₃N₅O₄S × HCl (499.6/536.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 500.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N- (4-ethoxycarbonyl) -n-butyl-N-ethylaminosulphonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 63% of theory,
C ₂₅ H ₃₃ N ₅ O ₄ S x HCl (499.6 / 536.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 500.

Example 165 4 - [- 5-N- (3-carboxy) -n-propyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-N-(3-Ethoxycarbonyl)-n-pro pyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C₂₂H₂₇N₅O₄S × HCl (457.6/494.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 458.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-N- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-N-ethylaminosulphonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in Ethanol.
Yield: 66% of theory,
C ₂₂ H ₂₇ N ₅ O ₄ S · HCl (457.6 / 494.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 458.

Example 166 4 - [(5-N- (4-carboxy) -n-butyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-N-(4-Ethoxycarbonyl)-n-bu tyl-N-ethylaminosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C₂₃H₂₉N₅O₄S × HCl (471.6/508.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-N- (4-ethoxycarbonyl) -n-butyl-N-ethylaminosulphonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in Ethanol.
Yield: 66% of theory,
C ₂₃ H ₂₉ N ₅ O ₄ S x HCl (471.6 / 508.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 472.

Example 167 4 - [(5-N- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(2-Ethoxycarbo nyl)-ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 18% der Theorie,
C₂₃H₂₉N₅O₄S × HCl (471.6/508.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol ,
Yield: 18% of theory,
C ₂₃ H ₂₉ N ₅ O ₄ S x HCl (471.6 / 508.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 472.

Example 168 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (ethoxycarbonyl-methyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride chloride a. 2-methylamino-5-nitro-aniline

12.5 g (0.079 Mol) 2-Fluor-5-nitroanilin und 100 ml Methylamin (40% in Wasser) werden 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 12.0 g (91% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 6 : 4).12.5 g (0.079 mol) of 2-fluoro-5-nitroaniline and 100 ml of methylamine (40% in water) are stirred for 48 hours at room temperature. The precipitated product is diluted with water, filtered off with suction, washed and dried.
Yield: 12.0 g (91% of theory),
R _f value: 0.5 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 6: 4).

b. 5-nitro-1-methyl-benzimidazol-2-one

3.4 g (0.02 Mol) 2-Methylamino-5-nitro-anilin und 3.9 g (0.024 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 100 ml Tetra hydrofuran gelöst und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3.1 g (86% der Theorie),
C₈H₇N₃O₃ × HCl (193.17)
Massenspektrum: M⁺ = 193.3.4 g (0.02 mol) of 2-methylamino-5-nitro-aniline and 3.9 g (0.024 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and heated to reflux for two hours. The solvent is evaporated, the residue is mixed with water, the precipitated product is filtered off with suction and dried.
Yield: 3.1 g (86% of theory),
C ₈ H ₇ N ₃ O ₃ × HCl (193.17)
Mass spectrum: M⁺ = 193.

c. 5-nitro-2-chloro-1-methyl-benzimidazole

2.1 g (0.01 Mol) Phosphorpentachlorid werden in 2.5 ml Phos phoroxychlorid gelöst und nach Zugabe von 1.9 g (0.01 Mol) 5-Nitro-1-methyl-benzimidazol-2-on zwei Stunden bei 125°C ge rührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand auf Eiswas ser gegossen und mit Ammoniak neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.6 g (76% der Theorie),
R_f-Wert: 0.66 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 4 : 1). 2.1 g (0.01 mol) of phosphorus pentachloride are dissolved in 2.5 ml Phos phoroxychlorid and after the addition of 1.9 g (0.01 mol) of 5-nitro-1-methyl-benzimidazol-2-one for two hours at 125 ° C ge. The solvent is evaporated, the residue poured onto ice water and neutralized with ammonia. The precipitate formed is filtered off with suction and dried.
Yield: 1.6 g (76% of theory),
R _f value: 0.66 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 4: 1).

d. 4- [5-Nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl] amino-benzonitrile

1.5 g (7.1 mMol) 5-Nitro-2-chlor-1-methyl-benzimidazol und 2.1 g (17.5 mMol) 4-Aminobenzonitril werden zwei Stunden bei 150°C verschmolzen. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Essigester verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2.0 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).1.5 g (7.1 mmol) of 5-nitro-2-chloro-1-methylbenzimidazole and 2.1 g (17.5 mmol) of 4-aminobenzonitrile are melted at 150 ° C. for two hours. The reaction mixture is cooled and diluted with ethyl acetate. The precipitate is filtered off with suction and dried.
Yield: 2.0 g (95% of theory),
R _f value: 0.6 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).

e. 4- [5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl] amino-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[5-Nitro-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-amino-benzonitril und Palladium auf Aktiv kohle/Wasserstoff in Dimethylformamid.
Ausbeute: 55% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).Prepared analogously to Example 1c from 4- [5-nitro-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) amino-benzonitrile and palladium on activated carbon / hydrogen in dimethylformamide.
Yield: 55% of theory,
R _f value: 0.5 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).

f. 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl) amino] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[5-Amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl]-amino-benzonitril und 8-Chinolinsulfon säurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 91% der Theorie,
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).Prepared analogously to Example 1d from 4- [5-amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl] amino-benzonitrile and 8-quinolinesulfonic acid chloride in pyridine.
Yield: 91% of theory,
R _f value: 0.6 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).

G. 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (ethoxycarbonyl-methyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] -benzonitrile

1.0 g (2.2 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-amino]-benzonitril und 0.8 g (2.5 mMol) Cäsiumcarbonat werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.4 g (2.5 mMol) Bromessigsäureethylester 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird einge dampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ge trocknet und eingeengt.
Ausbeute: 0.8 g (70% der Theorie),
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).1.0 g (2.2 mmol) of 4 - [(5- (quinolin-8-yl) sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzonitrile and 0.8 g (2.5 mmol) of cesium carbonate are dissolved in Dissolved 15 ml of dimethylformamide and stirred for 30 minutes at room temperature after addition of 0.4 g (2.5 mmol) of ethyl bromoacetate. The solvent is evaporated, the residue taken up in water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and concentrated.
Yield: 0.8 g (70% of theory),
R _f value: 0.7 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).

H. 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (ethoxycarbonyl-methyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(ethoxycarbonyl-methyl)-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-amino]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₂₈H₂₇N₇O₄S × HCl (557.64/594.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 558.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 86% of theory,
C ₂₈ H ₂₇ N ₇ O ₄ S · HCl (557.64 / 594.11)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 558.

Example 169 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethyl-amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-amino]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₆H₂₃N₇O₄S × HCl (529.52/565.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 530.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 78% of theory,
C ₂₆ H ₂₃ N ₇ O ₄ S · HCl (529.52 / 565.98)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 530.

Example 170 4 - [(5- (quinoline-8-yl-sulfonyl) -N-carboxymethylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -N'-t-butyloxycarbonyl-benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-N'-tert.butyloxycarbonyl-benzamidin und Natrium hydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₃₂H₃₂N₆O₆S (628.71)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 629.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N'-tert-butyloxycarbonyl-benzamidine and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 64% of theory,
C ₃₂ H ₃₂ N ₆ O ₆ S (628.71)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 629.

Example 171 4 - [(5- (4-N-methyl-piperazin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt anlog Beispiel 1e aus 4-[(5-(4-N-Methyl-piperazin- 1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäu re/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₂₀H₂₄N₆ × 2 HCl (348.46/421.39)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 349.Prepared according to Example 1e from 4 - [(5- (4-N-methyl-piperazin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 72% of theory,
C ₂₀ H ₂₄ N ₆ × 2 HCl (348.46 / 421.39)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 349.

Example 172 4 - [(5-N- (5-ethoxycarbonyl) -n-pentyl-N-ethylaminosulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(5-Ethoxycarbonyl)-n-Pen tyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₂₆H₃₅N₅O₄S × HCl (513.7/550.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N- (5-ethoxycarbonyl) -n-pentyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 60% of theory,
C ₂₆ H ₃₅ N ₅ O ₄ S · HCl (513.7 / 550.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 514.

Example 173 4 - -me [(5-pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sul fonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₂₀H₂₃N₅O₂S × HCl (397.5/434.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 398.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-pyrrolidin-1-yl-sul-fonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 43% of theory,
C ₂₀ H ₂₃ N ₅ O ₂ S · HCl (397.5 / 434.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 398.

Example 174 4 - [(5- (quinoline-8-yl) -sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amino]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₄H₂₁N₇O₂S × 2HCl (471.54/544.48)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 90% of theory,
C ₂₄ H ₂₁ N ₇ O ₂ S x 2HCl (471.54 / 544.48)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 472.

Example 175 4 - [(5-N- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-n-phenylaminosulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(3-Ethoxycarbo nyl)-n-propyl-N-Phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₂₈H₃₁N₅O₄S × HCl (533.7/570.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 534.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-N-phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 41% of theory,
C ₂₈ H ₃₁ N ₅ O ₄ S · HCl (533.7 / 570.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 534.

Example 176 4 - [(5-N- (4-ethoxycarbonyl) -n-butyl-N-isobutylaminosulfonyl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(4-Ethoxycarbo nyl)-n-butyl-N-isobutylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₂₇H₃₇N₅O₄S × HCl (527.7/564.2)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 528.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N- (4-ethoxycarbonyl) -n-butyl-N-isobutylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 41% of theory,
C ₂₇ H ₃₇ N ₅ O ₄ S x HCl (527.7 / 564.2)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 528.

Example 177 4 - [(5- (2-dimethylamino) ethyl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Dimethylamino)-ethyl sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzoni tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₀H₂₅N₅O₂S × HCl (399.52/472.44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 400.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2-dimethylamino) ethylsulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzoni tril and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 78% of theory,
C ₂₀ H ₂₅ N ₅ O ₂ S · HCl (399.52 / 472.44)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 400.

Example 178 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl) sulfonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbo nyl-pyrrolidin-1-yl)sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 64% der Theorie, C₂₃H₂₇N₅O₄S × HCl (469.6/506.0) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2-ethoxycarbonylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 64% of theory, C ₂₃ H ₂₇ N ₅ O ₄ S · HCl (469.6 / 506.0) Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 470th

Example 179 4 - [(5- (4-oxo-3.4-dihydro-phthalazin-1-yl) -1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(4-Oxo-3.4-dihydro phthalazin-1-yl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₄H₂₀N₆O × HCl (408.5/444.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 409.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol ,
Yield: 90% of theory,
C ₂₄ H ₂₀ N ₆ O · HCl (408.5 / 444.9)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 409.

Example 180 4- [5- (2-carboxy-pyrrolidin-1-yl) sulfonyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl pyrrolidin-1-yl)sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₂₁H₂₃N₅O₄S × HCl (441.5/477.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 442.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (2-ethoxycarbonylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 85% of theory,
C ₂₁ H ₂₃ N ₅ O ₄ S x HCl (441.5 / 477.96)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 442.

Example 181 4 - -me [(5-benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzylaminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₂₄H₂₃N₅O × HCl (397.49/470.42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 398.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 72% of theory,
C ₂₄ H ₂₃ N ₅ O · HCl (397.49 / 470.42)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 398.

Example 182 4 - [(5-pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (eth oxycarbonylmethyl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 2- (4-cyanophenyl) malonic acid tert-butyl ester-methylester

1.7 g (0.01 Mol) 4-Cyanophenylessigsäuremethylester werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, portionsweise mit 0.48 g (0.01 Mol) Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt und 15 Minuten bei 60°C gerührt. Anschließend werden 1.5 ml (0.01 Mol) Brom essigsäure-tert.butylester bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach Abkühlung auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extra hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra phiert und mit Petrolether/Essigester (4 : 1) eluiert.
Ausbeute: 1.5 g (52% der Theorie),
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7 : 3).1.7 g (0.01 mol) of 4-Cyanophenylessigsäuremethylester are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, added in portions with 0.48 g (0.01 mol) of sodium hydride (60% in oil) and stirred at 60 ° C for 15 minutes. Subsequently, 1.5 ml (0.01 mol) of bromoacetic acid tert.butylester are added dropwise at room temperature. The reaction mixture is refluxed for 5 hours, poured after cooling to water and hiert extra with methylene chloride. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (4: 1).
Yield: 1.5 g (52% of theory),
R _f value: 0.7 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3).

b. 2- (4-cyanophenyl) malonic acid mono-tert-butyl ester

1.5 g (5.2 mMol) 2-(4-Cyanophenyl)-malonsäure-tert.butylester-me thylester und 0.6 g (15 mMol) Natriumhydroxid werden in 25 ml Ethanol und 5 ml Wasser zwei Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Danach wird mit Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 1-5% Ethanol eluiert.
Ausbeute: 950 mg (67% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).1.5 g (5.2 mmol) of 2- (4-cyanophenyl) -malonic acid tert-butyl ester methyl ester and 0.6 g (15 mmol) of sodium hydroxide are stirred in 25 ml of ethanol and 5 ml of water for two hours at room temperature. Then it is acidified with hydrochloric acid and evaporated. The residue is extracted with methylene chloride and water, the combined organic extracts are dried and concentrated. The crude product is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 1-5% ethanol.
Yield: 950 mg (67% of theory),
R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

c. 4 - [(5-pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) - (tert.butoxycarbonylmethyl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 2-(4-Cyanophenyl)-malon säure-mono-tert.butylester und (4-Pyrrolidin-1-yl-sulfo nyl-2-amino-N-methylanilin in N.N'-Carbonyldiimidazol/Tetrahy drofuran und Eisessig.
Ausbeute: 47% der Theorie,
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 24f from 2- (4-cyanophenyl) -malonic acid mono-tert-butyl ester and (4-pyrrolidin-1-yl-sulfo-nyl-2-amino-N-methylaniline in N.N'-carbonyldiimidazole / Tetrahy drofuran and glacial acetic acid.
Yield: 47% of theory,
R _f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

d. 4 - [(5-pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sul fonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(tert.butoxycarbonylme thyl)methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₄H₂₉N₅O₄S × HCl (483.6/520.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (tert.butoxycarbonylme methyl) -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 63% of theory,
C ₂₄ H ₂₉ N ₅ O ₄ S · HCl (483.6 / 520.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 484.

Example 183 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -Ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 92% der Theorie,
C₃₀H₃₀N₆O₄S × HCl (570.68/607.14)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 571.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 92% of theory,
C ₃₀ H ₃₀ N ₆ O ₄ S · HCl (570.68 / 607.14)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 571.

Example 184 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (2-carboxy-ethyl) amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 67% der Theorie,
C₂₈H₂₆N₆O₄S × HCl (542.63/585.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 543. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 67% of theory,
C ₂₈ H ₂₆ N ₆ O ₄ S · HCl (542.63 / 585.09)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 543.

Example 185 4 - -me [(5-cyclohexylcarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₃H₂₆N₄O × HCl (374.49/410.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-cyclohexylcarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 95% of theory,
C ₂₃ H ₂₆ N ₄ O x HCl (374.49 / 410.95)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 375.

Example 186 4 - [(5- (α-ethoxycarbonyl) benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(α-Ethoxycarbonyl)-ben zylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 69% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₅O₃ × HCl (469.55/506.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (α-ethoxycarbonyl) -benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 69% of theory,
C ₂₇ H ₂₇ N ₅ O ₃ × HCl (469.55 / 506.01)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 470.

Example 187 4 - [(5- (α-carboxy) benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(α-Ethoxycarbonyl)-ben zylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C₂₅H₂₃N₅O₃ × HCl (441.5/477.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 442. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (α-ethoxycarbonyl) -benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 91% of theory,
C ₂₅ H ₂₃ N ₅ O ₃ × HCl (441.5 / 477.96)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 442.

Example 188 4 - [(5-pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (car boxymethyl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sul fonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyl)me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 76% der Theorie, C₂₂H₂₅N₅O₄S × HCl (455.5/491.96) Massenspektrum: (M+M)⁺ = 456.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 76% of theory, C ₂₂ H ₂₅ N ₅ O ₄ S · HCl (455.5 / 491.96) Mass spectrum: (M + M) ⁺ = 456th

Example 189 4 - [(5-cyclohexyl (α-n-propylamino) methyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride a. 4- (cyclohexylcarbonyl) -chlorobenzene

Zu einer Mischung von 80 ml (0.78 Mol) Chlorbenzol und 30 g (0.22 Mol) Aluminiumchlorid werden bei 15-20°C 24 ml (0.18 Mol) Cyclohexancarbonsäurechlorid zugetropft. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 50°C erwärmt. Nach Abkühlung wird danach mit Eiswasser/konz.Salz säure zersetzt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid ex trahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrock net und eingeengt. Der Rückstand wird am Hochvakuum (2 mm, 105-115°C) destilliert. Die gewünschte Fraktion wird mit Wasser versetzt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und ge trocknet.
Ausbeute: 6.6 g (16% der Theorie),
C₁₃H₁₅ClO (222.72)
Massenspektrum: M⁺ = 222.To a mixture of 80 ml (0.78 mol) of chlorobenzene and 30 g (0.22 mol) of aluminum chloride are added dropwise at 15-20 ° C 24 ml (0.18 mol) of cyclohexanecarbonyl chloride. After one hour at room temperature, the reaction mixture is heated at 50 ° C for 5 hours. After cooling, it is then acid-decomposed with ice-water / concentrated salt and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is distilled under high vacuum (2 mm, 105-115 ° C). The desired fraction is mixed with water, the precipitate formed is filtered off with suction and ge dried.
Yield: 6.6 g (16% of theory),
C ₁₃ H ₁₅ ClO (222.72)
Mass spectrum: M⁺ = 222.

b. 4- (cyclohexylcarbonyl) -2-nitro-chlorobenzene

Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C portions weise 6.4 g (28.8 mMol) 4-(Cycloyhexylcarbonyl)-chlorbenzol gegeben. Die Lösung wird 10 Minuten bei -25°C gerührt und an schließend auf Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 7.3 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel, Petrolether/Methylenchlorid = 2 : 1).6.4 g (28.8 mmol) of 4- (cycloyohexylcarbonyl) -chlorobenzene are added at 50 ml of fuming nitric acid at -25 ° C. in portions. The solution is stirred for 10 minutes at -25 ° C and poured into closing on ice water. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried.
Yield: 7.3 g (95% of theory),
R _f value: 0.2 (silica gel, petroleum ether / methylene chloride = 2: 1).

c. 4- (cyclohexylcarbonyl) -2-nitro-N-methyl-aniline

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4-(Cyclohexylcarbonyl)-2-ni tro-chlorbenzol und Methylaminlösung.
Ausbeute: 96.5% der Theorie,
C₁₄H₁₈N₂O₃ (262.31)
Massenspektrum: M⁺ = 262.Prepared analogously to Example 7b from 4- (cyclohexylcarbonyl) -2-nitro-chlorobenzene and methylamine solution.
Yield: 96.5% of theory,
C ₁₄ H ₁₈ N ₂ O ₃ (262.31)
Mass spectrum: M⁺ = 262.

d. 4- (cyclohexylcarbonyl) -2-amino-N-methyl-aniline

2.6 g (0.01 Mol) 4-(Cyclohexylcarbonyl)-2-nitro-N-methyl-anilin werden in 100 ml Essigester und 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasser stoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 2.2 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).2.6 g (0.01 mol) of 4- (cyclohexylcarbonyl) -2-nitro-N-methyl-aniline are dissolved in 100 ml of ethyl acetate and 30 ml of methanol and hydrogenated after addition of 0.5 g of Raney nickel at room temperature with hydrogen. It is then filtered off from the catalyst and evaporated.
Yield: 2.2 g (100% of theory),
R _f value: 0.55 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

e. 4 - -me [(5-cyclohexylcarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4-(Cyclohexylcarbonyl)-2-ami no-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, und Eisessig.
Ausbeute: 74% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1).Prepared analogously to Example 24f from 4- (cyclohexylcarbonyl) -2-amino-N-methyl-aniline, 4-cyanophenylacetic acid and N.N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran, and glacial acetic acid.
Yield: 74% of theory,
R _f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1).

f. 4 - [(5-cyclohexyl (n-propylamino) methyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and 4 - [(5-cyclohexyl- (hy droxy) methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

715 mg (2.0 mMol) 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzonitril, 1.0 ml n-Propylamin und 1.0 g Na triumacetat werden in 30 ml Methanol, 2 ml Wasser und 2 ml Eis essig gelöst und portionsweise mit 1.5 g (39.6 mMol) Natrium borhydrid versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmit tels unter Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatogra phiert und mit Methylenchlorid + 1-10% Ethanol eluiert.
Ausbeute: 100 mg (12% der Theorie),
R_f-Wert: 0.1 und 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).715 mg (2.0 mmol) of 4 - [(5-cyclohexylcarbonyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile, 1.0 ml of n-propylamine and 1.0 g Na triumacetat are dissolved in 30 ml of methanol, 2 ml of water and 2 ml Dissolved ice-vinegar and added portionwise with 1.5 g (39.6 mmol) of sodium borohydride. After 1 hour at room temperature, it is poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with brine and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent under vacuum, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 1-10% ethanol.
Yield: 100 mg (12% of theory),
R _f value: 0.1 and 0.4 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

G. 4 - [(5-cyclohexyl (n-propylamino) methyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexyl-(n-propyl amino)methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₂₆H₃₅N₅ × 2 HCl (417.61/490.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 418.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-cyclohexyl- (n-propylamino) methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 100% of theory,
C ₂₆ H ₃₅ N ₅ x 2 HCl (417.61 / 490.54)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 418.

Example 190 4 - [(5-cyclohexyl (methoxy) methyl-1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexyl-(hydroxy) methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Methanol.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C₂₄H₃₀N₄O × HCl (390.54/427.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 391. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-cyclohexyl- (hydroxy) methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in methanol.
Yield: 75% of theory,
C ₂₄ H ₃₀ N ₄ O · HCl (390.54 / 427.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 391.

Example 191 4 - [(5- (4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl) -1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. [1- (4-chloro-benzoyl) -cyclohexyl] -acetic acid

8.4 g (0.04 Mol) 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-buttersäure werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst, portionsweise mit 5.8 g (0.12 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) versetzt und 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 8.9 ml ( 0.06 Mol) 1.5-Diiodpentan wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsge misch in Eiswasser eingerührt, das Tetrahydrofuran abdestil liert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extra hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra phiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (1 bis 2%) eluiert.
Ausbeute: 6.2 g (55% d. Theorie).8.4 g (0.04 mol) of 4- (4-chlorophenyl) -4-oxo-butyric acid are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran, added in portions with 5.8 g (0.12 mol) of sodium hydride (50% in oil) and heated to reflux for 90 minutes. After addition of 8.9 ml (0.06 mol) of 1,5-diiodopentane, the reaction mixture is heated under reflux for a further 3 hours. After cooling, the reaction mixture is stirred into ice-water, the tetrahydrofuran distilled Abdestil and extracted with methylene chloride. The aqueous phase is acidified with hydrochloric acid and hiert extra with methylene chloride. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + ethanol (1 to 2%).
Yield: 6.2 g (55% of theory).

b. [1- (4-chloro-3-nitro-benzoyl) -cyclohexyl] -acetic acid

Hergestellt analog Beispiel 189b aus [1-(4-Chlor-benzoyl)-cyc lohexyl]-essigsäure und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 96% der Theorie.Prepared analogously to Example 189b from [1- (4-chloro-benzoyl) -cyclohexyl] -acetic acid and fuming nitric acid.
Yield: 96% of theory.

c. [1- (4-N-methylamino-3-nitro-benzoyl) -cyclohexyl] -acetic acid

Hergestellt analog Beispiel 7b aus [1-(4-Chlor-benzoyl)-cyclo hexyl]-essigsäure und Methylaminlösung.
Ausbeute: 93% der Theorie.Prepared analogously to Example 7b from [1- (4-chloro-benzoyl) -cyclohexyl] -acetic acid and methylamine solution.
Yield: 93% of theory.

d. 4 - [(5- (4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl) -3-nitro- N-methylaniline

Zu 25 ml Eisessig werden langsam 2.5 ml Hydrazinhydrat getropft und anschließend 2.4 g (7.5 mMol) [1-(4-N-Methylamino-3-nitro benzoyl)-cyclohexyl]-essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden rum Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2.0 g (85% d. Theorie).2.5 ml of hydrazine hydrate are slowly added dropwise to 25 ml of glacial acetic acid and then 2.4 g (7.5 mmol) of [1- (4-N-methylamino-3-nitrobenzoyl) cyclohexyl] acetic acid are added. The reaction mixture is refluxed for 3 hours, then cooled and diluted with water. The precipitate formed is filtered off with suction and dried.
Yield: 2.0 g (85% of theory).

e. 4 - [(5- (4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl) -3-amino- N-methylaniline

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[(5-(4-Oxo-2.3-diaza-spi ro[5.5]undec-1-en-1-yl)-3-nitro-N-methylanilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Dimethylformamid.
Ausbeute: 80% der Theorie.Prepared analogously to Example 1c from 4 - [(5- (4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl) -3-nitro-N-methylaniline and palladium on activated carbon / hydrogen in dimethylformamide.
Yield: 80% of theory.

f. 4 - [(5- (4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4-[(5-(4-Oxo-2.3-diaza-spi ro[5.5]undec-1-en-1-yl)-3-amino-N-methylanilin, 4-Cyanophenyl essigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, Eis essig.
Ausbeute: 49% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 24f from 4 - [(5- (4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl) -3-amino-N-methylaniline, 4-cyanophenylacetic acid and N .N'-Carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran, ice-vinegar.
Yield: 49% of theory,
R _f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

G. 4 - [(5- (4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl) -1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(4-Oxo-2.3-diaza-spi ro[5.5]undec-1-en-1-yl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₂₅H₂₈N₆O × HCl (428.5/465.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 429. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl ] - benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 70% of theory,
C ₂₅ H ₂₈ N ₆ O x HCl (428.5 / 465.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 429.

Example 192 4 - [(5- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexane-1-yl) carbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. [1- (4-N-methylamino-3-nitro-benzoyl) -cyclohexyl] -acetic acid methylester

4.9 g (0.015 Mol) [1-(4-n-Methylamino-3-nitro-benzoyl)-cyclo hexyl]-essigsäure werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 2.4 g (0.015 Mol) N.N'-Carbonyldiimidazol 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Lösung und Zu gabe von 30 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Methanol (1-5%) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und einge dampft.
Ausbeute: 2.4 g (48% der Theorie).4.9 g (0.015 mol) of [1- (4-n-methylamino-3-nitrobenzoyl) cyclohexyl] acetic acid are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and after addition of 2.4 g (0.015 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole Heated to reflux for 15 minutes. After concentration of the solution and to give 30 ml of methanol is heated under reflux for 3 hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + methanol (1-5%). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 2.4 g (48% of theory).

b. [1- (4-N-methylamino-3-amino-benzoyl) -cyclohexyl] -acetic acid methylester

Hergestellt analog Beispiel 1c aus [1-(4-N-Methylamino-3-nitro benzoyl)-cyclohexyl]-essigsäuremethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 96% der Theorie.Prepared analogously to Example 1c from [1- (4-N-methylamino-3-nitro-benzoyl) -cyclohexyl] -acetic acid methyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Yield: 96% of theory.

c. 4 - [(5- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexane-1-yl) carbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus [1-(4-N-Methylamino-3-ami no-benzoyl)-cyclohexyl]-essigsäuremethylester, 4-Cyanophenyl essigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eis essig.
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1). Prepared analogously to Example 24f from [1- (4-N-methylamino-3-amino-no-benzoyl) -cyclohexyl] -acetic acid, 4-cyanophenyl acetic acid and N.N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran / ice-vinegar.
Yield: 66% of theory,
R _f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1).

d. 4 - [(5- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexane-1-yl) carbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Ethoxycarbonylme thyl-cyclohexan-1-yl)carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₂₇H₃₂N₄O₃ × HCl (460.6/497.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (1-ethoxycarbonylmethylcyclohexan-1-yl) carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 55% of theory,
C ₂₇ H ₃₂ N ₄ O ₃ × HCl (460.6 / 497.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 461.

Example 193 4 - [(5- (n-pentyl-O-ethyl) phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. Dichloro- (4-chlorophenyl) phosphine

Zu einer Suspension von 53.3 g (0.4 Mol) Aluminiumchlorid in 40 ml (0.39 Mol) Chlorbenzol werden 104.8 ml (1.2 Mol) Phos phortrichlorid bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsge misch wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden innerhalb von 30 Minuten 37.2 ml (0.4 Mol) Phosphor oxidchlorid bei 83°C zugetropft. Nach 12 Stunden bei Raumtem peratur wird der Rückstand mit Petrolether verrührt und abde kantiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Hochvakuum bei 57-61°C und 0.048-0.035 mbar destilliert.
Ausbeute: 45.6 g (55% d. Theorie).104.8 ml (1.2 mol) of phosphorus trichloride are added dropwise at room temperature to a suspension of 53.3 g (0.4 mol) of aluminum chloride in 40 ml (0.39 mol) of chlorobenzene. The reaction mixture is refluxed for three hours. Then 37.2 ml (0.4 mol) of phosphorus oxide chloride are added dropwise at 83 ° C within 30 minutes. After 12 hours at room temperature, the residue is stirred with petroleum ether and canted abde. The combined organic extracts are distilled under high vacuum at 57-61 ° C and 0.048-0.035 mbar.
Yield: 45.6 g (55% of theory).

b. (4-chlorophenyl) -phosphonigsäurediethylester

Zu einer Lösung von 14.9 ml (0.184 Mol) Pyridin und 10.8 ml (0.184 Mol) Ethanol in 50 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb einer Stunde unter Kühlung eine Lösung von 17.9 g (0.083 Mol) Dichlor-(4-chlorphenyl)-phosphin in 20 ml Tetrahydrofuran ge tropft. Die Suspension wird 72 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt, abgesaugt und eingedampft. Der Rückstand wird bei 80-83°C und 0.19 mbar destilliert.
Ausbeute: 11.7 g (61% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1). To a solution of 14.9 ml (0.184 mol) of pyridine and 10.8 ml (0.184 mol) of ethanol in 50 ml of tetrahydrofuran within one hour with cooling, a solution of 17.9 g (0.083 mol) of dichloro (4-chlorophenyl) phosphine in 20 ml Tetrahydrofuran drips. The suspension is stirred for 72 hours at room temperature, filtered off with suction and evaporated. The residue is distilled at 80-83 ° C and 0.19 mbar.
Yield: 11.7 g (61% of theory),
R _f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1).

c. (4-chlorophenyl) -n-pentyl-phosphinic acid

3.5 g (15 mMol) (4-ChlorPhenyl)-Phosphonigsäurediethylester und 3 ml (24.7 mMol) n-Pentylbromid werden unter Rühren 90 Minuten auf 150°C erhitzt. Die abgekühlte klare Lösung wird an Kiesel gel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (7 : 3 bis 1 : 1) eluiert.
Ausbeute: 2.7 g (66% d. Theorie),
C₁₃H₂₀ClO₂P (274.74)
Massenspektrum. M⁺ = 274.3.5 g (15 mmol) of diethyl (4-chlorophenyl) phosphonoate and 3 ml (24.7 mmol) of n-pentylbromide are heated to 150 ° C. with stirring for 90 minutes. The cooled clear solution is chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate (7: 3 to 1: 1).
Yield: 2.7 g (66% of theory),
C ₁₃ H ₂₀ ClO ₂ P (274.74)
Mass spectrum. M⁺ = 274.

d. (4-chloro-3-nitro-phenyl) -n-pentyl-phosphinic acid

Hergestellt analog Beispiel 189b aus (4-Chlorphenyl)-n-pentyl- Phosphinsäureethylester und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 56% der Theorie.Prepared analogously to Example 189b from (4-chlorophenyl) -n-pentyl-phosphinic acid ethyl ester and fuming nitric acid.
Yield: 56% of theory.

e. (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -n-pentyl-phosphinsäureethyl ester

Hergestellt analog Beispiel 7b aus (4-Chlor-3-nitro-phenyl-n-pen tyl-phosphinsäureethylester und Methylaminlösung.
Ausbeute: 100% der Theorie.Prepared analogously to Example 7b from (4-chloro-3-nitro-phenyl-n-pen tyl-phosphinic acid ethyl ester and methylamine solution.
Yield: 100% of theory.

f. (4-methylamino-3-amino-phenyl) -n-pentyl-phosphinsäureethyl ester

Hergestellt analog Beispiel 1c aus (4-Methylamino-3-nitro-phe nyl)-n-Pentyl-Phosphinsäureethylester und Palladium auf Aktiv kohle/Wasserstoff in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie.Prepared analogously to Example 1c from (4-methylamino-3-nitro-phe nyl) -n-pentyl-phosphinic acid ethyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in ethanol.
Yield: 100% of theory.

G. 4 - [(5- (n-pentyl-O-ethyl) phosphinyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus (4-Methylamino-3-amino-phe nyl)-n-pentyl-phosphinsäureethylester, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Eisessig.
Ausbeute: 43.7% der Theorie. Prepared analogously to Example 24f from (4-methylamino-3-amino-phe nyl) -n-pentyl-phosphinic acid ethyl ester, 4-cyanophenylacetic acid and N.N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran and glacial acetic acid.
Yield: 43.7% of theory.

H. 4 - [(5- (n-pentyl-O-ethyl) phosphinyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(n-Pentyl-O-ethyl)-phos phinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₃H₃₁N₄O₂P × HCl (426.51/462.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 427.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (n-pentyl-O-ethyl) -phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 78% of theory,
C ₂₃ H ₃₁ N ₄ O ₂ P x HCl (426.51 / 462.97)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 427.

Example 194 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-dimethylamino) ethylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-n-(2- dimethylamino)-ethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₆H₃₀N₆O₂S × 2 HCl (490.64/563.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 491.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonyl-n- (2-dimethylamino) ethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 83% of theory,
C ₂₆ H ₃₀ N ₆ O ₂ S x 2 HCl (490.64 / 563.57)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 491.

Example 195 4 - -me [(5-n-pentyl-phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Zu einer Lösung von 100 mg (0.2 mMol) 4-[(5-(n-Pentyl-O-ethyl)-phos phinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin hydrochlorid in 5 ml Methylenchlorid werden mit 1.8 ml (14 mMol) Trimethylsilylbromid gegeben. Nach Zugabe von 20 ml Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch 6 Tage bei Raumtempe ratur gerührt. Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand mit Wasser/2N Salzsäure verrieben. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat wird eingedampft, mehrmals mit Ethanol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol/Ace ton verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 70 mg (74% der Theorie)
C₂₁H₂₇N₄O₂P × HCl (398.45/434.91)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 399.To a solution of 100 mg (0.2 mmol) of 4 - [(5- (n-pentyl-O-ethyl) -phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride in 5 ml Methylene chloride is added with 1.8 ml (14 mmol) of trimethylsilyl bromide. After addition of 20 ml of methylene chloride, the reaction mixture is stirred for 6 days at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue is triturated with water / 2N hydrochloric acid. The solid formed is filtered off, the filtrate is evaporated, treated several times with ethanol and evaporated. The residue is triturated with methanol / acetone, filtered off with suction and dried.
Yield: 70 mg (74% of theory)
C ₂₁ H ₂₇ N ₄ O ₂ P x HCl (398.45 / 434.91)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 399.

Example 196 4 - [(5-n-pentyl (O-ethoxycarbonylmethyl) phosphinyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 4 - [(5- (n-pentyl) phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] -benzonitrile

0.6 g (1.5 mMol) 4-[(5-(n-Pentyl-O-ethyl)phosphinyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 45 ml Me thylenchlorid gelöst, mit 2 ml (15.4 mMol) Trimethylbromsilan versetzt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ein dampfen des Solvens wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Natriumacetat auf PH 6 gestellt. Nach zwei Stunden wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.37 g (66% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.35 (Reversed Phase, 5%ige Natriumchloridlösung/Me thanol = 1 : 2).0.6 g (1.5 mmol) of 4 - [(5- (n-pentyl-O-ethyl) phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile are dissolved in 45 ml of methylene chloride, with 2 ml (15.4 mmol) of trimethylbromosilane and stirred for 22 hours at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue is treated with ice-water and adjusted to pH 6 with sodium acetate. After two hours, the precipitate formed is filtered off with suction and dried.
Yield: 0.37 g (66% of theory),
R _f value: 0.35 (reversed phase, 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 2).

b. 4 - [(5-n-pentyl (O-ethoxycarbonylmethyl) phosphinyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

Zu einer Lösung von 370 mg (0.97 mMol) 4-[(5-(n-Pentyl)-phos phinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril in 7 ml Dimethylformamid werden 170 mg (1.2 mMol) Kaliumcarbonat und 130 mg (1.2 mMol) Bromessigsäureethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten auf 50°C erhitzt, nach Abküh lung auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Citronensäure und Natriumcar bonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein geengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Ethanol (25 : 1 und 10 : 1) eluiert.
Ausbeute: 0.4 g (88% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1). To a solution of 370 mg (0.97 mmol) of 4 - [(5- (n-pentyl) -phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile in 7 ml of dimethylformamide is added 170 mg ( 1.2 mmol) of potassium carbonate and 130 mg (1.2 mmol) of ethyl bromoacetate. The reaction mixture is heated to 50 ° C for 20 minutes, poured after cooling treatment on ice water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with citric acid and sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / ethanol (25: 1 and 10: 1).
Yield: 0.4 g (88% of theory),
R _f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1).

c. 4 - [(5-n-pentyl (O-ethoxycarbonylmethyl) phosphinyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-n-Pentyl-(O-ethoxy carbonylmethyl)phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₂₅H₃₃N₄O₄P × HCl (484.55/521.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-n-pentyl- (O-ethoxycarbonylmethyl) phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 76% of theory,
C ₂₅ H ₃₃ N ₄ O ₄ P x HCl (484.55 / 521.01)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 485.

Example 197 4 - [(5-n-pentyl (O-carboxymethyl) phosphinyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-n-Pentyl-(O-carboxy methyl)phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]- benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 74% der Theorie,
C₂₃H₂₉N₄O₄P × HCl (456.49/492.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 457.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-n-pentyl (O-carboxymethyl) phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 74% of theory,
C ₂₃ H ₂₉ N ₄ O ₄ P x HCl (456.49 / 492.95)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 457.

Example 198 4 - [(5- (1-carboxymethyl-cyclohexane-1-yl) carbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine

Zu einer Lösung von 160 mg (4 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser und 20 ml Ethanol werden 400 mg (0.8 mMol) 4-[(5-(1-Eth oxycarbonylmethyl-cyclohexan-1-yl)carbonyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid gegeben. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Eisessig angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 250 mg (72% d. Theorie),
C₂₅H₂₈N₄O₃ (432.5)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 433. To a solution of 160 mg (4 mmol) of sodium hydroxide in 5 ml of water and 20 ml of ethanol is added 400 mg (0.8 mmol) of 4 - [(5- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-1-yl) carbonyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride. After two hours at room temperature, the solution is concentrated, the residue dissolved in water and acidified with glacial acetic acid. The precipitate is filtered off with suction and dried.
Yield: 250 mg (72% of theory),
C ₂₅ H ₂₈ N ₄ O ₃ (432.5)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 433.

Example 199 4 - (2-oxo-piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl 5- () -me [ thyl] benzamidine hydrochloride a. 4-fluoro-3-nitro-N- (5-bromobutyloxy) aniline

Zu einer Lösung von 3.7 g (0.024 Mol) 4-Fluor-3-nitro-anilin in 100 ml Tetrahydrofuran werden nach Zugabe von 3 ml Triethylamin bei Raumtemperatur 4.8 g (0.024 Mol) 5-Bromvaleriansäurechlorid zugetropft. Anschließend wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chro matographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 7.0 g (92% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3 : 7).To a solution of 3.7 g (0.024 mol) of 4-fluoro-3-nitro-aniline in 100 ml of tetrahydrofuran after addition of 3 ml of triethylamine at room temperature 4.8 g (0.024 mol) of 5-Bromvaleriansäurechlorid added dropwise. The mixture is then stirred for two hours at room temperature and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and concentrated.
Yield: 7.0 g (92% of theory),
R _f value: 0.6 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 7).

b. 4- (2-oxo-piperidin-1-yl) -2-nitro-fluorobenzene

Zu einer Suspension von 1.0 g (21.9 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 7.0 g (21.9 mMol) 4-Fluor-3-nitro-N-(5-brombutyl oxy)-anilin in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minu ten wird auf Eiswasser gegossen, das Tetrahydrofuran abdestil liert und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (7 : 3) eluiert.
Ausbeute: 4.1 g (79% der Theorie),
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3 : 7).A solution of 7.0 g (21.9 mmol) of 4-fluoro-3-nitro-N- (5-bromobutyl oxy) at room temperature is added to a suspension of 1.0 g (21.9 mmol) of sodium hydride (50% in oil) in 200 ml of tetrahydrofuran. Aniline in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After 30 minutes, the mixture is poured onto ice-water, the tetrahydrofuran is distilled off and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (7: 3).
Yield: 4.1 g (79% of theory),
R _f value: 0.4 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 7).

c. 4- (2-oxo-piperidin-1-yl) -2-nitro-N-methyl-aniline

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-2-ni tro-fluorbenzol und wäßriger Methylaminlösung.
Ausbeute: 92% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 9). Prepared analogously to Example 7b from 4- (2-oxopiperidin-1-yl) -2-nitro-fluorobenzene and aqueous methylamine solution.
Yield: 92% of theory,
R _f value: 0.35 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 9).

d. 4- (2-oxo-piperidin-1-yl) -2-amino-N-methyl-aniline

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)- 2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasser stoff in Methanol.
Ausbeute: 97% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 1c from 4- (2-oxo-piperidin-1-yl) - 2-nitro-N-methyl-aniline and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Yield: 97% of theory,
R _f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

e. 4 - (2-oxo-piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl 5- () -me [ thyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)- 2-amino-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Car bonyldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eisessig.
Ausbeute: 35% der Theorie,
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 24f from 4- (2-oxo-piperidin-1-yl) - 2-amino-N-methyl-aniline, 4-cyanophenylacetic acid and N.N'-Car bonyldiimidazol in tetrahydrofuran / glacial acetic acid.
Yield: 35% of theory,
R _f value: 0.23 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

f. 4 - [(5- (2-oxo-piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Oxo)piperidin-1-yl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C₂₁H₂₃N₅O × HCl ( 361.5/397.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2-oxo) piperidin-1-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 87% of theory,
C ₂₁ H ₂₃ N ₅ O. HCl (361.5 / 397.9)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 362.

Example 200 4 - [(5- (n-butane) sultam-2-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(n-Butan)sultam-2-yl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 77% der Theorie,
C₂₀H₂₃N₅O₂S × HCl (397.5/434.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 398. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (n-butane) sultam-2-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 77% of theory,
C ₂₀ H ₂₃ N ₅ O ₂ S · HCl (397.5 / 434.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 398.

Example 201 4 - [(5-methanesulfonyl-N-cyclohexylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyc lohexylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
C₂₃H₂₉N₅O₂S × HCl (439.59/476.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 440.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-methanesulfonyl-N-cyclohexylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 52% of theory,
C ₂₃ H ₂₉ N ₅ O ₂ S x HCl (439.59 / 476.06)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 440.

Example 202 4 - [(5- (1-methyl-cyclohexane-1-yl) carbonyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Methyl-cyclohexan- 1-yl)carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₄H₂₈N₄O × HCl (388.5/425.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 389.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (1-methylcyclohexan-1-yl) carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 63% of theory,
C ₂₄ H ₂₈ N ₄ O · HCl (388.5 / 425.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 389.

Example 203 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 4-chloro-3-nitro-benzoic acid-isobutylamide

Hergestellt analog Beispiel 24b aus 4-Chlor-3-nitro-benzoyl chlorid, Isobutylamin und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 88% der Theorie.Prepared analogously to Example 24b from 4-chloro-3-nitro-benzoyl chloride, isobutylamine and triethylamine in tetrahydrofuran.
Yield: 88% of theory.

b. 4- (5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-nitro-chlorobenzene

10.3 g (0.04 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzoesäure-isobutylamid wer den in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2.6 g (0.04 Mol) Natriumazid versetzt. Anschließend werden bei 0°C 6.7 ml (0.04 Mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Danach wird die Reaktion 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 5%iger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Etha nol (0-1%) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 3.6 g (32% der Theorie),
C₁₁H₁₂ClN₅O₂ (281.7)
Massenspektrum: M⁺ = 281.10.3 g (0.04 mol) of 4-chloro-3-nitro-benzoic acid isobutylamide who dissolved in 200 ml of methylene chloride and treated with 2.6 g (0.04 mol) of sodium azide. Subsequently, at 0 ° C., 6.7 ml (0.04 mol) of trifluoromethanesulfonic anhydride are added dropwise. Thereafter, the reaction is stirred for 40 hours at room temperature and treated with 5% sodium carbonate solution. The organic phase is separated, dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + Etha nol (0-1%). The desired fractions are combined and concentrated.
Yield: 3.6 g (32% of theory),
C ₁₁ H ₁₂ ClN ₅ O ₂ (281.7)
Mass spectrum: M⁺ = 281.

c. 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-nitro-N-methyl-aniline

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl)-2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1).Prepared analogously to Example 7b from 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-nitro-chlorobenzene and methylamine solution.
Yield: 100% of theory,
R _f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1).

d. 4 - [- (5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-amino-N-methyl-aniline

Hergestellt analog Beispiel 24e aus 4-[(5-(1-Isobutyl-tetra zol-5-yl)-2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkoh le/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 24e from 4 - [(5- (1-isobutyl-tetra-zol-5-yl) -2-nitro-N-methyl-aniline and palladium on Aktivkoh le / hydrogen in methanol.
Yield: 100% of theory,
R _f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

e. 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-YL1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4-[(5-(I-Isobutyl-tetrazol- 5-yl)-2-amino-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, Eisessig.
Ausbeute: 86% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1). Prepared analogously to Example 24f from 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-amino-N-methyl-aniline, 4-cyanophenylacetic acid and N.N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran, glacial acetic acid.
Yield: 86% of theory,
R _f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

f. 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-YL1-methyl-1H-benzimidazole 2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 44% der Theorie,
C₂₁H₂₄N₈ × HCl (388.5/425.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 389.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 44% of theory,
C ₂₁ H ₂₄ N _8x HCl (388.5 / 425.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 389.

Example 204 4 - [(5-phenyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidin- hydrochloride a. 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilide

3.0 g (11.7 mMol) 2-nitro-4-phenylacetanilid werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 576 mg (12 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) versetzt. Nach 30 Minuten bei 65°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera tur abgekühlt, mit 3 ml Methyliodid versetzt und 30 Minuten gerührt. Der Ansatz wird in gesättigte Natriumchloridlösung eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten or ganischen Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein geengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (0-5%) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 3.2 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).3.0 g (11.7 mmol) of 2-nitro-4-phenylacetanilid are dissolved in 70 ml of dimethylformamide and treated portionwise with 576 mg (12 mmol) of sodium hydride (50% in oil) at room temperature. After 30 minutes at 65 ° C, the reaction mixture is cooled to room tempera ture, mixed with 3 ml of methyl iodide and stirred for 30 minutes. The mixture is stirred into saturated sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with water, dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + ethanol (0-5%). The desired fractions are combined and concentrated.
Yield: 3.2 g (100% of theory),
R _f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

b. 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-aniline

3.2 g (11.7 mMol) 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilid werden in 99 ml halbkonzentrierter Salzsäure 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit Methylenchlorid ex trahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumhy drogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra phiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Frak tionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 2.0 g (75% der Theorie),
R_f-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid).3.2 g (11.7 mmol) of 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilide are refluxed in 99 ml of half-concentrated hydrochloric acid for 7 hours. The solution is cooled and extracted with methylene chloride ex. The organic phase is washed with water and Natriumhy bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and concentrated.
Yield: 2.0 g (75% of theory),
R _f value: 0.8 (silica gel, methylene chloride).

c. 2-amino-4-phenyl-N-methyl-aniline

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-Nitro-4-phenyl-N-methyl- anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 91% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 1c from 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-aniline and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Yield: 91% of theory,
R _f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

d. 4 - [(5-phenyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzo nitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 2-Amino-4-phenyl-N-methyl- anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Eisessig.
Ausbeute: 100% der Theorie.Prepared analogously to Example 24f from 2-amino-4-phenyl-N-methyl-aniline, 4-cyanophenylacetic acid and N.N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran and glacial acetic acid.
Yield: 100% of theory.

e. 4 - [(5-phenyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzami din hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Phenyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₂₂H₂₀N₄ × HCl (340.4/376.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 341. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-phenyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 60% of theory,
C ₂₂ H ₂₀ N ₄ × HCl (340.4 / 376.9)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 341.

Example 205 4 - [(5- (1-methyl-cyclohexane-1-yl) - (ethoxycarbonylmethyloxyimi no) methylene-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl) -benzamidine hydrochloride a. 4 - [(5- (1-methyl-cyclohexane-1-yl) - (ethoxycarbonylmethyloxy imino) methylene-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzo nitrile

750 mg (2 mMol) 4-[(5-(1-Methyl-cyclohexan-1-yl)-carbonyl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril (hergestellt analog Beispiel 194) und 645 mg (3 mMol) Carboxymethoxylamin werden in 10 ml Methanol und 1 ml Wasser zwei Stunden zum Rück fluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Etha nol (5-10%) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden ver einigt und eingeengt.
Ausbeute: 450 mg (54% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).750 mg (2 mmol) of 4 - [(5- (1-methyl-cyclohexan-1-yl) -carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile (prepared analogously to Example 194) and 645 mg (3 mmol) of carboxymethoxylamine are refluxed in 10 ml of methanol and 1 ml of water for two hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + Etha nol (5-10%). The desired fractions are combined and concentrated.
Yield: 450 mg (54% of theory),
R _f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1).

b. 4 - [(5- (1-methyl-cyclohexane-1-yl) - (ethoxycarbonylmethyloxy imino) methylene-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benz amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Methyl-cyclohexan- 1-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)-methylen-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₂₈H₃₅N₅O₃ × HCl (489.6/526.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (1-methylcyclohexan-1-yl) (ethoxycarbonylmethyloxyimino) methylene-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 41% of theory,
C ₂₈ H ₃₅ N ₅ O ₃ × HCl (489.6 / 526.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 490.

Example 206 4 - [(5-methanesulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyc lopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzoni tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₂₂H₂₇N₅O₂S × HCl (425.56/462.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 426.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-methanesulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzoni tril and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 65% of theory,
C ₂₂ H ₂₇ N ₅ O ₂ S · HCl (425.56 / 462.02)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 426.

Example 207 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-N-isobutylaminocarbonyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbo nyl)-ethyl-N-isobutylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C₂₆H₃₃N₅O₃ × HCl (463.59/500.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 464.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-N-isobutylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 54% of theory,
C ₂₆ H ₃₃ N ₅ O ₃ × HCl (463.59 / 500.06)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 464.

Example 208 4 - [(5- (2-carboxy) ethyl-N-isobutylaminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine

Hergestellt analog Beispiel 198 aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbo nyl)-ethyl-N-isobutylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₂₄H₂₉N₅O₃ (435.5)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 436. Prepared analogously to Example 198 from 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-N-isobutylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 72% of theory,
C ₂₄ H ₂₉ N ₅ O ₃ (435.5)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 436.

Example 209 4 - -me [(5-tert.Butylcarbonyl-1-methl-1H-benzimidazol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-tert.Butylcarbonyl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 50% der Theorie,
C₂₁H₂₄N₄O × HCl (348.5/384.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 349.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-tert-butylcarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 50% of theory,
C ₂₁ H ₂₄ N ₄ O x HCl (348.5 / 384.9)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 349.

Example 210 4 - [(5- (1-methylcyclopentan-1-yl) carbonyl-1-methyl-1H-benzimine dazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Methyl-cyclopentan- 1-yl) carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₂₃H₂₆N₄O × HCl (374.5/411.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (1-methyl-cyclopentan-1-yl) carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 55% of theory,
C ₂₃ H ₂₆ N ₄ O x HCl (374.5 / 411.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 375.

Example 211 4 - [(5- (S-Cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine hydrochloride a. 1-chloro-4-cyclohexansulfanyl-2-nitrobenzene

16.4 g (0.095 Mol) 4-Chlor-3-nitroanilin werden in 150 ml Salz säure (12%) suspendiert und bei 2-5°C mit einer Lösung von 6.55 g (0.095 Mol) Natriumnitrit in 12 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zu einer Suspension von 11.6 ml (0.095 Mol) Cyclohexylmercaptan in 175 ml Natronlauge (15%) getropft, mit 10 g Kupferpulver versetzt und anschließend 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (9 : 1 und 4 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 15.7 g (61% der Theorie),
R_f-Wert: 0.3 (Aluminiumoxid, Petrolether).16.4 g (0.095 mol) of 4-chloro-3-nitroaniline are suspended in 150 ml of hydrochloric acid (12%) and mixed at 2-5 ° C with a solution of 6.55 g (0.095 mol) of sodium nitrite in 12 ml of water. The reaction mixture is added dropwise to a suspension of 11.6 ml (0.095 mol) of cyclohexylmercaptan in 175 ml of sodium hydroxide solution (15%), mixed with 10 g of copper powder and then heated to 80 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, it is extracted with methylene chloride, the organic extracts are washed with hydrochloric acid and water, dried and concentrated. The residue is chromatographed on alumina and eluted with cyclohexane / ethyl acetate (9: 1 and 4: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 15.7 g (61% of theory),
R _f value: 0.3 (aluminum oxide, petroleum ether).

b. 1-chloro-4-cyclohexansulfinyl-2-nitrobenzene

11.6 g (0.043 Mol) 1-Chlor-4-cyclohexansulfanyl-2-nitrobenzol werden in 200 ml Acetanhydrid gelöst und bei 10°C mit 4.4 g (0.038 Mol) Perhydrol versetzt. Die Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und Ammoniak versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester 7 : 3 und 1 : 2 eluiert.
Ausbeute: 6.7 g (54% der Theorie),
R_f-Wert: 0.9 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).11.6 g (0.043 mol) of 1-chloro-4-cyclohexanesulfanyl-2-nitrobenzene are dissolved in 200 ml of acetic anhydride and treated at 10 ° C with 4.4 g (0.038 mol) of perhydrol. The solution is stirred for 48 hours at room temperature and evaporated. The residue is mixed with ice and ammonia and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate 7: 3 and 1: 2.
Yield: 6.7 g (54% of theory),
R _f value: 0.9 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1).

c. 1-chloro-4-cyclohexylsulfimidoyl-2-nitrobenzene

8.4 g (0.029 Mol) 1-Chlor-4-cyclohexansulfinyl-2-nitrobenzol, 24.8 g (0.086 Mol) O-Mesitylen-Sulfonyl-acetohydroxamsäure ethylester und 28.6 g (0.15 Mol) p-Toluolsulfonsäure werden in 160 ml Dimethylformamid gelöst und 90 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser verdünnt und mit Natriumcarbonat versetzt. Nach Extraktion mit Essigester werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchlorid ge waschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kie selgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1 und 30 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 7.1 g (81% der Theorie),
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1). 8.4 g (0.029 mol) of 1-chloro-4-cyclohexanesulfinyl-2-nitrobenzene, 24.8 g (0.086 mol) of O-mesitylene-sulfonyl-acetohydroxamic acid ethyl ester and 28.6 g (0.15 mol) of p-toluenesulfonic acid are dissolved in 160 ml of dimethylformamide and 90 Stirred hours at room tempera ture. It is then diluted with ice water and mixed with sodium carbonate. After extraction with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with sodium chloride, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (50: 1 and 30: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 7.1 g (81% of theory),
R _f value: 0.3 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1).

d. 1-chloro-4-cyclohexyl-N-t-butoxycarbonyl-sulfimi Doyle-2-nitrobenzene

Zu einer Lösung von 3.1 g (0.01 Mol) 1-Chlor-4-cyclohexylsulf imidoyl-2-nitrobenzol in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C eine Lösung von 1.4 g (0.012 Mol) Kalium-tert.butylat in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 20 Minuten wird eine Lösung von 4.4 g (0.02 Mol) Di-tert.butyldicarbonat in 30 ml Tetrahy drofuran zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ammoniumchloridlösung verrührt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Natriumchlorid lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Cyclohexan (9 : 1 und 4 : 1) eluiert.
Ausbeute: 2.7 g (65% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1).To a solution of 3.1 g (0.01 mol) of 1-chloro-4-cyclohexylsulf imidoyl-2-nitrobenzene in 10 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at 5 ° C, a solution of 1.4 g (0.012 mol) of potassium tert.butylat in 5 ml of tetrahydrofuran , After 20 minutes, a solution of 4.4 g (0.02 mol) of di-tert-butyl dicarbonate in 30 ml Tetrahy drofuran is added. After 3 hours at room temperature, stirred with ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with water and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / cyclohexane (9: 1 and 4: 1).
Yield: 2.7 g (65% of theory),
R _f value: 0.5 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1).

e. 1-methylamino-4-cyclohexyl-N-t-butoxycarbonyl-sulfimido yl-2-nitrobenzene

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 1-Chlor-4-cyclohexyl-N- tert.butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2-nitrobenzol und Methylamin lösung.
Ausbeute: 92% der Theorie,
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).Prepared analogously to Example 7b from 1-chloro-4-cyclohexyl-N-tert-butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2-nitrobenzene and methylamine solution.
Yield: 92% of theory,
R _f value: 0.6 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1).

f. 1-methylamino-2-amino-4-cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl sulfimidoyl-benzene

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Methylamino-4-cyclohexyl- N-tert.butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2-nitrobenzol und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.Prepared analogously to Example 1c from 1-methylamino-4-cyclohexyl N-tert-butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2-nitrobenzene and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol. The crude product is continued without purification.

G. 4 - [(5- (cyclohexyl-n-t-butoxycarbonyl-sulfimidoyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl) -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 1-Methylamino-2-amino- 4-cyclohexyl-n-tert.butoxycarbonyl-sulfimidoyl-benzol, 4-Cy anophenylessigsäure und N,N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydro furan/Eisessig.
Ausbeute: 40.6% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester).Prepared analogously to Example 24f from 1-methylamino-2-amino-4-cyclohexyl-n-tert-butoxycarbonyl-sulfimidoyl-benzene, 4-Cy anophenylacetic acid and N, N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran / glacial acetic acid.
Yield: 40.6% of theory,
R _f value: 0.5 (silica gel, ethyl acetate).

H. 4 - [(5- (cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl)] - benzonitrile

1.3 g (2.6 mMol) 4-[(5-(Cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl-sul fimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 15 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 10 ml 6N Salzsäure 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Eis verdünnt, mit Ammoniak versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Natrium chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1.0 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).1.3 g (2.6 mmol) of 4 - [(5- (cyclohexyl-N-tert-butoxycarbonyl-sul fimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile are dissolved in 15 ml of dioxane and after addition The solution is diluted with ice, admixed with ammonia and extracted with ethyl acetate The organic phase is washed with water and sodium chloride solution, dried and evaporated.
Yield: 1.0 g (98% of theory),
R _f value: 0.65 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1).

i. 4 - [(5- (cyclohexyl-Sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimid oyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₂H₂₇N₅OS × HCl (409.56/446.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 410.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (cyclohexyl-sulfimidyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 90% of theory,
C ₂₂ H ₂₇ N ₅ OS × HCl (409.56 / 446.02)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 410.

Example 212 4 - [(5- (cyclohexyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) sulfimidoyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] -ben zamidin hydrochloride a. 4 - [(5- (cyclohexyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) sulfimidoyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] -ben zonitrile and 4 - [(5- (cyclohexylsulfimidoyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] -benzonitrile

0.7 g (1.78 mMol) 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und 1 g (7.25 mmMol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 0.45 ml (4.0 mMol) Bromessigsäureethylester 95 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Ethanol (1 : 0 und 9 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 0.2 g (20% der Theorie) 4-[(5-(Cyclohexyl-n-(eth oxycarbonylmethyl)sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(eth oxycarbonylmethyl)methylen]-benzonitril,
C₃₀H₃₆N₄O₅S (564),
Massenspektrum: M⁺ = 564
und 0.2 g (20% der Theorie), 4-[(5-(Cyclohexyl)sulfimidoyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyl)methylen]-ben zonitril,
C₂₆H₃₀N₅O₃S (478.6)
Massenspektrum: M⁺ = 478.0.7 g (1.78 mmol) of 4 - [(5- (cyclohexylsulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and 1 g (7.25 mmol) of potassium carbonate are dissolved in 100 ml of acetone and After addition of 0.45 ml (4.0 mmol) of ethyl bromoacetate, the mixture is filtered off with suction for 95 hours and the precipitate is filtered off with suction, the mother liquor is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / ethanol (1: 0 and 9: 1).
Yield: 0.2 g (20% of theory) of 4 - [(5- (cyclohexyl-n- (ethoxycarbonylmethyl) sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) (ethoxycarbonylmethyl) methylene] -benzonitrile,
C ₃₀ H ₃₆ N ₄ O ₅ S (564),
Mass spectrum: M⁺ = 564
and 0.2 g (20% of theory) of 4 - [(5- (cyclohexyl) sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) (ethoxycarbonylmethyl) methylene] benzonitrile,
C ₂₆ H ₃₀ N ₅ O ₃ S (478.6)
Mass spectrum: M⁺ = 478.

b. 4 - [(5- (cyclohexyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) sulfimidoyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] -ben zamidin hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Cyclohexyl-n-(eth oxycarbonylmethyl) sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)- (ethoxycarbonylmethyl)methylen]-benzonitril und Salzsäure/Am moniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 31% der Theorie,
C₃₀H₃₉N₅O₅S × HCl (581.75/618.21)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 582.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (cyclohexyl-n- (ethoxycarbonylmethyl) sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 31% of theory,
C ₃₀ H ₃₉ N ₅ O ₅ S · HCl (581.75 / 618.21)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 582.

Example 213 4 - [(5- (cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (eth oxycarbonylmethyl) methylene] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimid oyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyl)me thylen]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₂₆H₃₃N₅O₃S × HCl (495.66/532.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 496. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (cyclohexyl-sulfimidyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 70% of theory,
C ₂₆ H ₃₃ N ₅ O ₃ S x HCl (495.66 / 532.12)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 496.

Example 214 4 - [(5- (3-methoxycarbonyl) propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(3-Methoxycarbonyl)-pro pionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C₂₆H₃₁N₅O₃ × HCl (461.57/498.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 462
(M+2H)⁺⁺ = 231.7
(M+H+Na)⁺⁺ - 242.8.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (3-methoxycarbonyl) -pro pionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 81% of theory,
C ₂₆ H ₃₁ N ₅ O ₃ × HCl (461.57 / 498.04)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 462
(M + 2H) ⁺⁺ = 231.7
(M + H + Na) ⁺⁺ - 242.8.

Example 215 4 - [(5- (N-cyclohexyl-acetylsulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

150 mg (0.29 mMol) 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml Eisessig suspendiert und nach Zugabe von 3 ml Acetanhydrid 75 Minuten bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 70°C eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 150 mg (100% der Theorie),
C₂₄H₂₉N₅O₂S × HCl (451.6/488.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 452.150 mg (0.29 mmol) of 4 - [(5- (cyclohexylsulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride are suspended in 5 ml of glacial acetic acid and, after addition of 3 ml of acetic anhydride Stirred for 75 minutes at 40 ° C. The reaction mixture is evaporated at 70 ° C, the residue triturated with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 150 mg (100% of theory),
C ₂₄ H ₂₉ N ₅ O ₂ S · HCl (451.6 / 488.06)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 452.

Example 216 4 - [(5- (cyclohexyl-N- (3-carboxy) propionylsulfimidoyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

210 mg (0.4 mMol) 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 61 mg (0.6 mMol) Bern steinsäureanhydrid 1 Stunde bei 70°C gerührt. Der Eisessig wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether und Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 200 mg (86% der Theorie),
C₂₆H₃₁N₅O₄S × HCl (509.64/546.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 510.210 mg (0.4 mmol) of 4 - [(5- (cyclohexylsulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride are dissolved in 5 ml of glacial acetic acid and after addition of 61 mg ( 0.6 mmol) of succinic anhydride is stirred for 1 hour at 70 ° C. The glacial acetic acid is distilled off, the residue is triturated with ether and acetone, filtered off with suction and dried.
Yield: 200 mg (86% of theory),
C ₂₆ H ₃₁ N ₅ O ₄ S · HCl (509.64 / 546.1)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 510.

Example 217

4-[(5-Phenylsulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid4 - -ben [(5-phenylsulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] zamidin hydrochloride

a. 4-Benzenesulfonyl-phenylamine

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-nitrodiphenylsulfon und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methylenchlorid/Me thanol.
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 1c from 4-nitrodiphenylsulfon and hydrogen / palladium on activated carbon in methylene chloride / Me methanol.
Yield: 99% of theory,
R _f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

b. N- (4-benzenesulfonyl-phenyl) -methanesulfonamide

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Benzolsulfonyl-phenylamin und Methansulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 81% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 1d from 4-benzenesulfonyl-phenylamine and methanesulfonyl chloride in pyridine.
Yield: 81% of theory,
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

c. N- (4-benzenesulfonyl-2-nitro-phenyl) -methanesulfonamide

Hergestellt analog Beispiel 189b aus N-(4-Benzolsulfonyl phenyl)-methansulfonamid und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wer 77485 00070 552 001000280000000200012000285917737400040 0002019804085 00004 77366t: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 189b from N- (4-benzenesulfonylphenyl) -methanesulfonamide and fuming nitric acid.
Yield: 90% of theory,
R _f -Who 77485 00070 552 00004 77366t 001000280000000200012000285917737400040 0002019804085: 0.62 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1).

d. N- (4-benzenesulfonyl-2-nitro-phenyl) -N-methyl-methanesulfonic amide

Hergestellt analog Beispiel 204a aus N-(4-Benzolsulfonyl-2-ni tro-phenyl)-methansulfonamid, Methyliodid und Natriumhydrid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 50% der Theorie,
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester). Prepared analogously to Example 204a from N- (4-benzenesulfonyl-2-nitrophenyl) -methanesulfonamide, methyl iodide and sodium hydride in dimethylformamide.
Yield: 50% of theory,
R _f value: 0.63 (silica gel, ethyl acetate).

e. (4-benzenesulfonyl-2-nitro-phenyl) -N-methylamine

7,2 g (19.4 mMol) N-(4-Benzolsulfonyl-2-nitro-phenyl)-N-methyl methansulfonamid werden in 70 ml konz. Schwefelsäure 15 Minuten auf 130°C erhitzt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 5.5 g (97% der Theorie),
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 1).7.2 g (19.4 mmol) of N- (4-benzenesulfonyl-2-nitro-phenyl) -N-methyl methanesulfonamid are concentrated in 70 ml. Sulfuric acid for 15 minutes at 130 ° C heated. It is then poured into ice-water, the precipitate filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 5.5 g (97% of theory),
R _f value: 0.73 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 1).

f. (4-benzenesulfonyl-2-amino-phenyl) -N-methylamine

Hergestellt analog Beispiel 1c aus (4-Benzolsulfonyl-2-nitro phenyl)-methyl-amin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie.Prepared analogously to Example 1c from (4-benzenesulfonyl-2-nitro-phenyl) -methyl-amine and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Yield: 100% of theory.

G. 4- (5-benzenesulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl) - benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus (4-Benzolsulfonyl-2-amino phenyl)-methyl-amin, 4-Cyanophenylessigsäure und N,N'-Carbon yldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eisessig.
Ausbeute: 80% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 24f from (4-benzenesulfonyl-2-amino-phenyl) -methyl-amine, 4-cyanophenylacetic acid and N, N'-carbon yldiimidazole in tetrahydrofuran / glacial acetic acid.
Yield: 80% of theory,
R _f value: 0.54 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

H. 4- (5-benzenesulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl) -ben zamidin hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-(5-Benzolsulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-benzonitril und Salzsäure/Am moniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C₂₂H₂₀N₄O₂S × HCl (404.5/441.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 405. Prepared analogously to Example 1e from 4- (5-benzenesulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl) benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 57% of theory,
C ₂₂ H ₂₀ N ₄ O ₂ S · HCl (404.5 / 441.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 405.

Example 218 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl) ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. Cyclopentyl (4-fluoro-3-nitro-phenyl) -amine

6.7 g (0.08 Mol) Cyclopentanon, 12.5 g (0.08 Mol) 4-Fluor-3-ni tro-anilin und 30 ml Titan-IV-isopropylat (0.1 Mol) werden 30 Minuten bei 40°C und eine Stunde bei Raumtemperatur ge rührt. Nach Zugabe von 150 ml Ethanol wird das Reaktionsge misch 30 Minuten gerührt und anschließend portionsweise mit 2.4 g (0.066 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Es sigester versetzt. Nach Filtration wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 8.8 g (49% der Theorie),
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1).6.7 g (0.08 mol) of cyclopentanone, 12.5 g (0.08 mol) of 4-fluoro-3-ni-tro-aniline and 30 ml of titanium IV isopropylate (0.1 mol) are stirred for 30 minutes at 40 ° C and one hour at room temperature , After addition of 150 ml of ethanol, the reaction mixture is stirred for 30 minutes and then added in portions with 2.4 g (0.066 mol) of sodium borohydride. After 4 hours, the reaction mixture is poured onto ice water and treated with It sigester. After filtration, the organic phase is separated, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 8.8 g (49% of theory),
R _f value: 0.68 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1).

b. N-cyclopentyl (4-N-methylamino-2-nitro-phenyl) -amine

Hergestellt analog Beispiel 168a aus Cyclopentyl-(4-fluor-3-ni tro-phenyl)-amin und Methylaminlösung.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid).Prepared analogously to Example 168a from cyclopentyl- (4-fluoro-3-nitro-phenyl) -amine and methylamine solution.
Yield: 100% of theory,
R _f value: 0.44 (silica gel, methylene chloride).

c. 3- [cyclopentyl (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -sulfamoyl] -per propionic acid-methylester

Hergestellt analog Beispiel 1d aus Cyclopentyl-(4-N-methyl- 2-nitro-phenyl)-amin und Chlorsulfonyl-propionsäure-methyl ester in Pyridin.
Ausbeute: 36% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 50 : 1). Prepared analogously to Example 1d from cyclopentyl (4-N-methyl-2-nitro-phenyl) -amine and methyl chlorosulfonyl-propionate in pyridine.
Yield: 36% of theory,
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / ethanol 50: 1).

d. 3- [cyclopentyl (3-amino-4-methylamino-phenyl) -sulfamoyl] -per propionic acid-methylester

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-[Cyclopentyl-(4-methyl amino-3-nitro-phenyl)-sulfamoyl]-propionsäure-methylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Me thanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 50 : 1).Prepared analogously to Example 1c of methyl 3- [cyclopentyl- (4-methyl-amino-3-nitro-phenyl) -sulfamoyl] -propionate and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Yield: 100% of theory,
R _f value: 0.52 (silica gel, methylene chloride / ethanol 50: 1).

e. 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl) ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 3-[(3-Amino-4-methylamino phenyl)-cyclopentyl-sulfamoyl]-propionsäure-methylester, 4-Cy anophenylessigsäure und N,N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydro furan/Eisessig.
Ausbeute: 72% der Theorie,
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1).Prepared analogously to Example 24f from 3 - [(3-amino-4-methylamino-phenyl) -cyclopentyl-sulfamoyl] -propionic acid methyl ester, 4-Cy anophenylacetic acid and N, N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran / glacial acetic acid.
Yield: 72% of theory,
R _f value: 0.41 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1).

f. 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl) ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl)-ethyl sulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₂₆H₃₃N₅O₄S × HCl ( 511.66/548.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl) ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 76% of theory,
C ₂₆ H ₃₃ N ₅ O ₄ S · HCl (511.66 / 548.12)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 512.

Example 219 4 - [(5- (1-methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl) imidazol-5-yl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 1- (4-Chloro-phenyl) -4-methyl-pentan-1-one

Zu einer Suspension von 66.7 g (0.5 Mol) Aluminiumchlorid in 300 ml Chlorbenzol wird eine Lösung von 56 g (0.42 Mol) Isoca pronsäurechlorid in 20 ml Chlorbenzol zugetropft. Die Lösung wird 3 Stunden bei 50°C gerührt und anschließend eingedampft. To a suspension of 66.7 g (0.5 mol) of aluminum chloride in 300 ml of chlorobenzene is added to a solution of 56 g (0.42 mol) of isoca perchloric acid in 20 ml of chlorobenzene was added dropwise. The solution is stirred for 3 hours at 50 ° C and then evaporated.

Der Rückstand wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die or ganische Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, ein gedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit Petrol ether/Methylenchlorid (2 : 8) chromatographiert.
Ausbeute: 72.5 g (83% der Theorie),
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid).The residue is carefully poured onto ice-water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The or ganic phases are washed with water, dried, evaporated and the residue obtained on silica gel with petroleum ether / methylene chloride (2: 8) chromatographed.
Yield: 72.5 g (83% of theory),
R _f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride).

b. 2-bromo-l- (4-chloro-phenyl) -4-methyl-pentan-1-one

Zu einer Lösung von 72.5 g (0.344 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)-4-me thyl-pentan-1-on in 300 ml Dioxan und 300 ml Methylenchlorid werden 55 g (0.344 Mol) Brom so zugetropft, daß gerade Entfärbung eintritt. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird das Solvens abgedampft.
Ausbeute: 99 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid).To a solution of 72.5 g (0.344 mol) of 1- (4-chloro-phenyl) -4-methylpentan-1-one in 300 ml of dioxane and 300 ml of methylene chloride, 55 g (0.344 mol) of bromine are added dropwise so that just discoloration occurs. After 10 minutes at room temperature, the solvent is evaporated.
Yield: 99 g (100% of theory),
R _f value: 0.76 (silica gel, methylene chloride).

c. 5- (4-Chloro-phenyl) -4-isobutyl-1H-imidazole

38 g (0.43 Mol) 2-Brom-1-(4-chlor-phenyl)-4-methyl-pentan-1-on werden in 400 ml Formamid 10 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfil triert, mit Wasser und Ether nachgewaschen.
Ausbeute: 19 g (66% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).38 g (0.43 mol) of 2-bromo-1- (4-chloro-phenyl) -4-methyl-pentan-1-one are heated to 160 ° C. in 400 ml of formamide for 10 hours. After 12 hours at room temperature is diluted with water and treated with ammonia. The precipitate is filtered off, washed with water and ether.
Yield: 19 g (66% of theory),
R _f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

d. [5- (4-chloro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] acetic acid ethyl ester

19 g (0.085 Mol) 5-(4-Chlor-phenyl)-4-isobutyl-1H-imid-zol werden in 500 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 41.5 g (0.3 Mol) Kaliumcarbonat und 16.7 g (0.13 Mol) Bromessigsäure ethylester 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (80 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft.
Ausbeute: 5.4 g (20% der Theorie),
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).19 g (0.085 mol) of 5- (4-chlorophenyl) -4-isobutyl-1H-imide-zol are dissolved in 500 ml of acetone and after addition of 41.5 g (0.3 mol) of potassium carbonate and 16.7 g (0.13 mol) of bromoacetic acid ethyl ester heated to reflux for 16 hours. It is then filtered from the insolubles and the mother liquor is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol (80: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 5.4 g (20% of theory),
R _f value: 0.54 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

e. [5- (4-chloro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] acetic acid

4.8 g (0.015 Mol) [5-(4-Chlor-Phenyl)-4-isobutyl-imida zol-1-yl]-essigsäure-ethylester werden in 15 ml Ethanol und 40 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 2.0 g (0.05 Mol) Natriumhy droxid 2-Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salz säure auf PH 5 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.9 g (89% der Theorie),
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1).4.8 g (0.015 mol) of [5- (4-chloro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] -acetic acid ethyl ester are dissolved in 15 ml of ethanol and 40 ml of water and after addition of 2.0 g (0.05 Mol) Natriumhy droxid stirred for 2 hours at room temperature. The alcohol is distilled off, the residue is diluted with water and adjusted to pH 5 with hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.
Yield: 3.9 g (89% of theory),
R _f value: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1).

f. [5- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] -es sigsäure

Hergestellt analog Beispiel 189b aus [5-(4-Chlor-phenyl)-4- isobutyl-imidazol-1-yl]-essigsäure und rauchender Salpeter säure.
Ausbeute: 75% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1).Prepared analogously to Example 189b from [5- (4-chloro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] -acetic acid and fuming nitric acid.
Yield: 75% of theory,
R _f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1).

G. [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -imida zol-1-yl-acetic acid

Hergestellt analog Beispiel 7b aus [5-(4-Chlor-3-nitro-phe nyl)-4-isobutyl-imidazol-1-yl]-essigsäure und Methylaminlösung (40%).
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0.42 (Reversed Phase, RP 18, Methanol/5% Natriumchlo ridlösung = 6 : 4).Prepared analogously to Example 7b from [5- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] -acetic acid and methylamine solution (40%).
Yield: 99% of theory,
R _f value: 0.42 (reversed phase, RP 18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4).

H. [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] -es sigsäureethylester

100 ml absolutes Ethanol wird mit Salzsäure-Gas gesättigt und nach Zugabe von 3.6 g (0.011 Mol) [4-Isobutyl-5-(4-methylami no-3-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-essigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Ammoniak basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Ex trakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 2.9 g (73% der Theorie),
R_f-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).100 ml of absolute ethanol is saturated with hydrochloric acid gas and after addition of 3.6 g (0.011 mol) of [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] acetic acid for 3 hours stirred at room temperature. The solution is evaporated in vacuo, the residue dissolved in water, basified with ammonia and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated.
Yield: 2.9 g (73% of theory),
R _f value: 0.64 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

i. 4 - [(5- (1-methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl) imidazol-5-yl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus [4-Isobutyl-5-(4-methyl ainino-3-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-essigsäure, N,N'-Carbon yldiimidazol und 4-Cyanophenylessigsäure in Tetrahydrofuran/Eis essig.
Ausbeute: 37% der Theorie,
R_f-Wert: Ö.67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).Prepared analogously to Example 24f from [4-isobutyl-5- (4-methyl-amino-3-nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] -acetic acid, N, N'-carbon yldiimidazole and 4-cyanophenylacetic acid in tetrahydrofuran / ice-vinegar ,
Yield: 37% of theory,
R _f value: O.67 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

k. 4 - [(5- (1-methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl) imidazol-5-yl 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Methoxycarbonyl methyl-4-isobutyl)imidazol-5-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Me thanol.
Ausbeute: 29% der Theorie,
C₂₆H₃₀N₆O₂ × HCl (458.57/495.038)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 459
(M+2H)⁺⁺ = 230.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (1-methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl) imidazol-5-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in Me thanol.
Yield: 29% of theory,
C ₂₆ H ₃₀ N ₆ O ₂ × HCl (458.57 / 495.038)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 459
(M + 2H) ⁺⁺ = 230.

Example 220 4 - [(5- (tetrazol-5-yl) methylcarbonyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(S-(Tetrazol-5-yl)me thylcarbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₄H₂₇N₉O × HCl (457.55/494.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 458. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(S- (tetrazol-5-yl) methylcarbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 63% of theory,
C ₂₄ H ₂₇ N ₉ O · HCl (457.55 / 494.01)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 458.

Example 221 4 - [(5-methanesulfonyl-N-cyclohexylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyc lohexylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzoni tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 89% der Theorie,
C₂₃H₂₉N₅O₂S × HCl (439.59/476.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 440.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-methanesulfonyl-N-cyclohexylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzoni tril and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 89% of theory,
C ₂₃ H ₂₉ N ₅ O ₂ S x HCl (439.59 / 476.06)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 440.

Example 2-22 4 - [(5- (3-carboxy) propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(3-Ethoxycarbonyl)- propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₅O × HCl (447.55/484.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448
(M+Na)⁺ = 470
(M+H+Na)⁺⁺ = 235.6.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (3-ethoxycarbonyl) propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 52% of theory,
C ₂₅ H ₂₉ N ₅ O. HCl (447.55 / 484.02)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 448
(M + Na) ⁺ = 470
(M + H + Na) ⁺⁺ = 235.6.

Example 223 4 - [(5-N-phenyl-N-methylaminocarbonyl-1.7-dimethyl-1H-benzimi dazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-Phenyl-N-methyl aminocarbonyl-1.7-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₅O × HCl (411.5/448.0)
Massenspektrum: M⁺ = 411.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-N-phenyl-N-methylaminocarbonyl-1.7-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 56% of theory,
C ₂₅ H ₂₅ N ₅ O x HCl (411.5 / 448.0)
Mass spectrum: M⁺ = 411.

Example 224 4 - [(5-Ethoxycarbonylmethyloxyacetyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Ethoxycarbonylmethyl oxyacetyl-N-cycloPentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₇H₃₃N₅O₄ × HCl (491.60/528.07)
Massenspektrum: M⁺ = 492
(M+2H)⁺⁺ = 246.6
(M+H+Na)⁺⁺ = 235.6.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-ethoxycarbonylmethyl-oxyacetyl-N-cyclo-pentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 68% of theory,
C ₂₇ H ₃₃ N ₅ O ₄ × HCl (491.60 / 528.07)
Mass spectrum: M⁺ = 492
(M + 2H) ⁺⁺ = 246.6
(M + H + Na) ⁺⁺ = 235.6.

Example 225 4 - [(5-Carboxymethyloxyacetyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Ethoxycarbonylmethyl oxyacetyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₅O₄ × HCl (463.55/500.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 464
(M+2H)⁺⁺ = 232.7
(M+H+Na)⁺⁺ = 243.7. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-ethoxycarbonylmethyl-oxyacetyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 98% of theory,
C ₂₅ H ₂₉ N ₅ O ₄ × HCl (463.55 / 500.02)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 464
(M + 2H) ⁺⁺ = 232.7
(M + H + Na) ⁺⁺ = 243.7.

Example 226 4 - [(5- (2,3-dihydroindole-1-yl) sulfonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl) methyl) benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2.3-Dihydroindol-1-yl)sul fonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 32% der Theorie,
C₂₄H₂₃N₅O₂S × HCl (445.545/ 482.00)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2,3-dihydroindol-1-yl) -sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 32% of theory,
C ₂₄ H ₂₃ N ₅ O ₂ S · HCl (445 545 / 482.00)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 446.

Example 227 4 - [(5- (1,3-dihydro-isoindol-2-yl) sulfonyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1.3-Dihydro-isoin dol-2-yl)sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 32% der Theorie,
C₂₄H₂₃N₅O₂S × HCl (445.545/482.00)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (1,3-dihydroisoin-dol-2-yl) sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 32% of theory,
C ₂₄ H ₂₃ N ₅ O ₂ S · HCl (445 545 / 482.00)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 446.

Example 228 4 - [(5- (1- (ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl-cyclopro pyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride chloride a. 2-acetylamino-2- (4-cyano-benzyl) malonate

3 g Natrium werden in 100 ml Ethanol gelöst und anschließend mit einer Lösung von 27.7 g (0.127 Mol) Acetamidomalonsäuredi ethylester und 6.4 g (0.04 Mol) Kaliumiodid in 200 ml Dioxan versetzt. Danach wird eine Lösung von 25 g (0.127 Mol) 4-Cy anobenzylbromid in 200 ml Dioxan zugetropft und die Reaktion 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtempera tur wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft, der Rück stand mit Petrolether kristallisiert und abgesaugt.
Ausbeute: 41.1 g (97% der Theorie),
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1 : 1)
Schmelzpunkt: 177-178°C.3 g of sodium are dissolved in 100 ml of ethanol and then treated with a solution of 27.7 g (0.127 mol) Acetamidomalonsäuredi ethyl ester and 6.4 g (0.04 mol) of potassium iodide in 200 ml of dioxane. Thereafter, a solution of 25 g (0.127 mol) of 4-Cy anobenzylbromid in 200 ml of dioxane is added dropwise and the reaction is heated to reflux for 3 hours. After 12 hours at room tempera ture is filtered, the filtrate is evaporated, the rear stood crystallized with petroleum ether and filtered with suction.
Yield: 41.1 g (97% of theory),
R _f value: 0.62 (silica gel, methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1)
Melting point: 177-178 ° C.

b. 2-Amino-3- (4-cyano-phenyl) -propionic acid

40 g (0.12 Mol) 2-Acetylamino-2-(4-cyano-benzyl)-malonsäure diethylester werden in 110 ml Eisessig, 50 ml konzentriert er Salzsäure und 135 ml Wasser gelöst und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol/Ether kristallisiert, abgesaugt und getrock net.
Ausbeute: 18.6 g (68% der Theorie),
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1 : 1).40 g (0.12 mol) of diethyl 2-acetylamino-2- (4-cyanobenzyl) malonic acid are dissolved in 110 ml of glacial acetic acid, 50 ml of concentrated hydrochloric acid and 135 ml of water and heated to reflux for 8 hours. The solution is evaporated in vacuo, the residue is crystallized with isopropanol / ether, filtered off with suction and dried net.
Yield: 18.6 g (68% of theory),
R _f value: 0.37 (silica gel, methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1).

c. 4- (5-oxo-2-trifluoromethyl-4.5-dihydro-oxazol-4-yl) methyl-ben zonitril

5.7 g (2.5 mMol) 2-Amino-3-(4-cyano-phenyl)-propionsäure wer den in 26.3 g (12.5 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid gelöst und 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lö sung im Vakuum eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chroma tographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 3.6 g (53% der Theorie),
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1 : 1).5.7 g (2.5 mmol) of 2-amino-3- (4-cyano-phenyl) -propionic acid who dissolved in 26.3 g (12.5 mmol) of trifluoroacetic anhydride and heated to reflux for 24 hours. The solution is then evaporated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 3.6 g (53% of theory),
R _f value: 0.71 (silica gel, methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1).

d. 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile

3.5 g (0.013 Mol) 4-(5-Oxo-2-trifluoromethyl-4.5-dihydro oxazol-4-ylmethyl)-benzonitril werden in 20 ml Trifluoressig säure 70% gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.8 g (75% der Theorie),
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1). 3.5 g (0.013 mol) of 4- (5-oxo-2-trifluoromethyl-4,5-dihydro-oxazol-4-ylmethyl) benzonitrile are dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid 70% and stirred for 24 hours at room temperature. The solid formed is filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 1.8 g (75% of theory),
R _f value: 0.2 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1).

e. 1- (4-Chloro-3-nitro-phenyl) -cyclopropanecarboxylic

350 ml rauchende Salpetersäure werden bei -25 bis -30°C por tionsweise mit 50.0 g (0.21 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclo propancarbonsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 15 Minuten bei -25°C gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 58.5 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5).350 ml of fuming nitric acid are added at -25 to -30 ° C por tionwise with 50.0 g (0.21 mol) of 1- (4-chloro-phenyl) -cyclo propanecarboxylic acid. After completion of the addition is stirred for 15 minutes at -25 ° C and then poured onto ice. The precipitated substance is filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 58.5 g (95% of theory),
R _f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5).

f. 1- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclopropanecarboxylic

20.0 g (0.083 Mol) 1-(4-Chloro-3-nitro-phenyl)-cyclopropancar bonsäure werden mit 100 ml Methylaminlösung (40%) in einer Glasbombe 5 Stunden auf 180°C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird abge saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 16.9 g (93% der Theorie),
R_f-Wert: 0.59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).20.0 g (0.083 mol) of 1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -cyclopropancar bonsäure be heated with 100 ml of methylamine solution (40%) in a glass bomb for 5 hours at 180 ° C. The solution is evaporated in vacuo, the residue taken up in water and acidified with glacial acetic acid. The precipitated substance is filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 16.9 g (93% of theory),
R _f value: 0.59 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

G. 1- (3-Amino-4-methylamino-phenyl) -cyclopropanecarboxylic

3.2 g (13.5 mMol) 1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-cyclopro pancarbonsäure werden in 120 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium auf Aktivkohle 90 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung einge engt.
Ausbeute: 2.8 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).3.2 g (13.5 mmol) of 1- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclopro pancarbonsäure are dissolved in 120 ml of ethanol and hydrogenated after addition of 0.5 g of palladium on activated carbon for 90 minutes with hydrogen. The catalyst is filtered off, the solution is concentrated.
Yield: 2.8 g (100% of theory),
R _f value: 0.41 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).

H. 4 - (1-carboxy-cyclopropyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl 5- () -me [ ethyl] benzonitrile and 4 - [(6- (1-carboxy-cyclopropyl) -1- methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] -benzonitrile

2.6 g (13.5 mMol) 4-(2-Oxo-propionsäure)-benzonitril und 2.8 g (13.5 mMol) 1-(3-Amino-4-methylamino-phenyl)-cyclopropancar bonsäure werden in 100 ml Ethanol vorgelegt und unter Stick stoffstrom 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Hälfte des Lösemittels abdestilliert. Die ausgefallene Sub stanz wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.3 g (28% der Theorie) 4-[(5-(1-Carboxy-cyclo propyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril,
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₂₀H₁₇N₃O₂ (331.38)
Massenspektrum M⁺ = 331.2.6 g (13.5 mmol) of 4- (2-oxo-propionic acid) benzonitrile and 2.8 g (13.5 mmol) of 1- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -cyclopropanecarboxylic acid are initially charged in 100 ml of ethanol and flow under nitrogen Heated to reflux for 5 hours. The reaction is stirred for 72 hours at room temperature and then distilled off half of the solvent. The precipitated substance is sucked off and dried.
Yield: 1.3 g (28% of theory) of 4 - [(5- (1-carboxy-cyclopropyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile,
R _f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)
C ₂₀ H ₁₇ N ₃ O ₂ (331.38)
Mass spectrum M⁺ = 331.

Das Filtrat wird eingeengt und mit Ether versetzt. Der gebil dete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.0 g (21% der Theorie), 4-[(6-(1-Carboxy-cyclo propyl)-1-methyl-2-oxo-1.2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-ben zonitril.
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₂₁H₁₇N₃O₃ (359.38)
Massenspektrum M⁺ = 359.The filtrate is concentrated and treated with ether. The gebil dete precipitate is filtered off with suction and dried.
Yield: 1.0 g (21% of theory), 4 - [(6- (1-carboxy-cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitrile.
R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)
C ₂₁ H ₁₇ N ₃ O ₃ (359.38)
Mass spectrum M⁺ = 359.

i. 4 - [(5- (1- (ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl) cyclo propyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

0.5 g (1.5 mMol) 4-[(5-(1-Carboxy-cyclopropyl)-1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 5 ml Dime thylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.48 g (1.5 mMol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluroniumtetrafluoro borat, 0.46 ml N-Methylmorpholin und 0.3 g Sarcosinethylester hydrochlorid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Sus pension wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extra hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natri umhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/1% Ammoniak eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 370 mg (58% der Theorie),
R_f-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1). 0.5 g (1.5 mmol) of 4 - [(5- (1-carboxy-cyclopropyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile are dissolved in 5 ml of dimethyl formamide and, after addition of 0.48 g (1.5 mmol) O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'N'-tetramethyluronium tetrafluoro borate, 0.46 ml of N-methylmorpholine and 0.3 g of sarcosine ethyl ester hydrochloride for 20 hours at room temperature. The suspension is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / 1% ammonia. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 370 mg (58% of theory),
R _f value: 0.61 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1).

k. 4 - [(5- (1- (ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl) cyclo propyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-hy hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-(Ethoxycarbonylme thyl-N-methylaminocarbonyl)cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 93% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₅O₃ × HCl (447.55/484.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (1-ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 93% of theory,
C ₂₅ H ₂₉ N ₅ O ₃ × HCl (447.55 / 484.02)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 448.

Example 229 4 - [(5- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-(Pyrrolidin-1-yl-car bonyl)Cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C₂₄H₂₇N₅O × HCl (401.52/437.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 402.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 96% of theory,
C ₂₄ H ₂₇ N ₅ O · HCl (401.52 / 437.99)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 402.

Example 230 4 - [(5- (1- (carboxymethyl-N-methylaminocarbonyl) cyclopropyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(1-(Ethoxycarbonylme thyl-N-methylaminocarbonyl)cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₂₃H₂₅N₅O₃ × HCl (419.49/455.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420
(M+Na)⁺ = 442. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (1- (ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide solution in ethanol.
Yield: 86% of theory,
C ₂₃ H ₂₅ N ₅ O ₃ × HCl (419.49 / 455.96)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 420
(M + Na) ⁺ = 442.

Example 231 4 - [(5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methyl len-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride chloride a. 2- (4-chloro-phenyl) -1-pyrrolidin-1-yl-ethanone

Hergestellt analog Beispiel 230i aus p-Chlorphenylessigsäure, Pyrrolidin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 75% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 19 : 1).Prepared analogously to Example 230i from p-chlorophenylacetic acid, pyrrolidine, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide.
Yield: 75% of theory,
R _f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / ethanol 19: 1).

b. 3- (4-chloro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester

16.8 g (0.075 Mol) 2-(4-Chloro-phenyl)-1-pyrrolidin-1-yl-etha non werden in 175 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 8.9 g (0.08 Mol) Kalium-tert.butylat 15 Minuten bei Raum temperatur gerührt. Nach Zugabe von 18.1 ml (0.085 Mol) Iod essigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Ex trakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra phiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrol ether/Essigester (8 : 2 und 1 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 11.0 g (48% der Theorie),
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7 : 3).16.8 g (0.075 mol) of 2- (4-chlorophenyl) -1-pyrrolidin-1-yl-etha non are dissolved in 175 ml of dimethyl sulfoxide and after addition of 8.9 g (0.08 mol) of potassium tert.butylat 15 minutes at Room temperature stirred. After addition of 18.1 ml (0.085 mol) of iodoacetic acid ethyl ester, the reaction mixture is stirred for 45 hours at room temperature. The solution is poured onto ice-water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate (8: 2 and 1: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 11.0 g (48% of theory),
R _f value: 0.73 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 7: 3).

c. 3- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butter acid ethyl ester and 3- (4-chloro-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrro lidin-1-yl-butyric acid

Zu 40 ml rauchender Salpetersäure werden bei -30°C portions weise 7.8 g (0.025 Mol) 3-(4-Chlor-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei -30°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Das überstehende Wasser wird abdekantiert, der Rückstand in Essig ester und Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und extra hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 7.9 g (89% der Theorie),
3-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butter säureethylester und 3-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrro lidin-1-yl-buttersäureethylester als Isomerengemisch im Ver hältnis 1 : 9.
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).7.8 g (0.025 mol) of 3- (4-chlorophenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester are added at -30 ° C. to 40 ml of fuming nitric acid in portions. The solution is stirred for 15 minutes at -30 ° C and then poured onto ice-water. The supernatant water is decanted off, the residue taken up in ethyl acetate and sodium bicarbonate solution and extracted. The combined organic extracts are dried and evaporated.
Yield: 7.9 g (89% of theory),
Ethyl 3- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-enoate and 3- (4-chloro-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrole lidin-1-yl-butyric acid ethyl ester as a mixture of isomers in the ratio 1: 9.
R _f value: 0.68 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

d. 3- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl butyrate

7.9 g (23 mMol) 3-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester und 3-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-4- oxo-4-pyrrolidin-1-yl-buttersäureethylester (Isomerengemisch) werden in 65 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 5 ml Me thylamin in einem Druckgefäß 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 5 g Kieselgel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (9 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 330 mg (3.6% der Theorie),
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
C₁₇H₂₃N₃O₅ (349.4)
Massenspektrum: M⁺ = 349.7.9 g (23 mmol) of ethyl 3- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyrate and 3- (4-chloro-2-nitro-phenyl) -4- Oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester (mixture of isomers) are dissolved in 65 ml of ethanol and heated after addition of 5 ml Me methylamine in a pressure vessel for 1 hour at 80 ° C. After cooling to room temperature and addition of 5 g of silica gel is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1).
Yield: 330 mg (3.6% of theory),
R _f value: 0.58 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)
C ₁₇ H ₂₃ N ₃ O ₅ (349.4)
Mass spectrum: M⁺ = 349.

e. 3- (4-methylamino-3-amino-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl butyrate

300 mg (8.6 mMol) 3-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyr rolidin-1-yl-buttersäureethylester werden in 60 ml Essigester und 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 600 mg Raney-Nic kel 2.5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 260 mg (94% der Theorie),
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1). 300 mg (8.6 mmol) of ethyl 3- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyrate are dissolved in 60 ml of ethyl acetate and 10 ml of methanol and after addition of 600 mg Raney-Nic kel hydrogenated for 2.5 hours at room temperature with hydrogen. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated.
Yield: 260 mg (94% of theory),
R _f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

f. 4 - [(5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) me methylene-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and 4 - [(5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methyl ) -Methyl] -ben 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl len- zonitril

260 mg (0.81 mMol) 3-(3-Amino-4-methylamino-phenyl)-4-cyclo pentyl-4-oxo-butyric acid ethyl ester und 189 mg (1.0 mMol) 3-(4-Cyano-phenyl)-2-oxo-propionsäure werden in 10 ml Ethanol 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit 5 g Kieselgel versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rück stand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester 9 : 1 und 8 : 2 eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 100 mg (28% der Theorie), 4-[(5-(Pyrrolidin-1-yl- carbonyl-(ethoxycarbonylmethyl)methylen-1-methyl-1H-benzimid azol-2-yl)-methyl]-benzonitril:
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
C₂₆H₂₈N₄O₃ (444.5)
Massenspektrum: M⁺ = 444
und 200 mg (52% der Theorie) 4-[(5-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl)methylen-1-methyl-2-oxo-1.2-dihydrochin oxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril,
C₂₇H₂₈N₄O₄ (472.5)
Massenspektrum: M⁺ = 472.260 mg (0.81 mmol) of 3- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -4-cyclo-pentyl-4-oxo-butyric acid ethyl ester and 189 mg (1.0 mmol) of 3- (4-cyano-phenyl) - 2-oxo-propionic acid are heated in 10 ml of ethanol for 1 hour to reflux. The reaction solution is mixed with 5 g of silica gel and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate 9: 1 and 8: 2. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 100 mg (28% of theory), 4 - [(5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylene-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile:
R _f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)
C ₂₆ H ₂₈ N ₄ O ₃ (444.5)
Mass spectrum: M⁺ = 444
and 200 mg (52% of theory) of 4 - [(5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] - benzonitrile,
C ₂₇ H ₂₈ N ₄ O ₄ (472.5)
Mass spectrum: M⁺ = 472.

G. 4 - [(5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) me Thylen-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-hy hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-[3-(4-Cyano-benzyl)-1-me thyl-2-oxo-1.2-dihydro-chinoxalin-6-yl]-4-cyclopentyl-4-oxo buttersäuere-ethylester und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 21% der Theorie,
C₂₆H₃₁N₅O₃ × HCl (461.6/498.05)
Massenspektrum (M+H)⁺ = 462. Prepared analogously to Example 1e from 3- [3- (4-cyano-benzyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-6-yl] -4-cyclopentyl-4-oxo butyric acid ethyl ester and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 21% of theory,
C ₂₆ H ₃₁ N ₅ O ₃ × HCl (461.6 / 498.05)
Mass spectrum (M + H) ⁺ = 462.

Example 232 4 - [(5- (1- (pyridin-2-yl-carbonyl) cyclopropane-1-yl-1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. [1- (4-chloro-phenyl) -cyclopropyl] -pyridine-2-yl-methanone

Zu einer Lösung von 19.6 g (0.124 Mol) 2-Brompyridin in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei -45°C eine Lösung von 85 ml (0.141 Mol) n-Butyllithium (15%ig in Hexan) zugetropft. Nach 1 Stunde bei -45°C wird eine Lösung von 21.2 g (0.119 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclopropancarbonitril in 50 ml Tetra hydrofuran zugetropft. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen, mit Ameisensäure auf PH 5 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Pe trolether/Essigester (19 : 1) eluiert. Die gewünschten Frak tionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 7.2 g (23% der Theorie),
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).To a solution of 19.6 g (0.124 mol) of 2-bromopyridine in 200 ml of tetrahydrofuran at -45 ° C, a solution of 85 ml (0.141 mol) of n-butyllithium (15% in hexane) was added dropwise. After 1 hour at -45 ° C., a solution of 21.2 g (0.119 mol) of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropanecarbonitrile in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. After warming to room temperature, it is poured into ice-water, adjusted to pH 5 with formic acid and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (19: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 7.2 g (23% of theory),
R _f value: 0.71 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

b. [1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -cyclopropyl] -pyridine-2-yl- methane

Hergestellt analog Beispiel 231c aus [1-(4-Chloro-phenyl)-cy clopropyl]-pyridin-2-yl-methanon und rauchender Salpeter säure.
Ausbeute: 28% der Theorie),
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).Prepared analogously to Example 231c from [1- (4-chlorophenyl) -cy clopropyl] -pyridin-2-yl-methanone and fuming nitric acid.
Yield: 28% of theory),
R _f value: 0.73 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1).

c. [1- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclopropyl] -pyridine-2- yl-methanone

Hergestellt analog Beispiel 231d aus [1-(4-Chlor-3-nitro-phe nyl)-cyclopropyl]-pyridin-2-yl-methanon und Methylamin in Iso propanol.
Ausbeute: 60% der Theorie. Prepared analogously to Example 231d from [1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -cyclopropyl] -pyridin-2-yl-methanone and methylamine in isopropanol.
Yield: 60% of theory.

d. 4- [5- (1- (hydroxy-pyridin-2-yl-methyl) cyclopropyl) -1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 231f und Beispiel 1c aus [1-(4-Me thylamino-3-nitro-phenyl)-cyclopropyl]-pyridin-2-yl-methanon, Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle und 3-(4-Cyano-phe nyl)-2-oxo-propionsäure in Ethanol.
Ausbeute: 10% der Theorie,
C₂₅H₂₂N₄O (394.5)
Massenspektrum: M⁺ = 394.Prepared analogously to Example 231f and Example 1c from [1- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclopropyl] -pyridin-2-yl-methanone, hydrogen / palladium on activated carbon and 3- (4-cyano-phenyl nyl ) -2-oxo-propionic acid in ethanol.
Yield: 10% of theory,
C ₂₅ H ₂₂ N ₄ O (394.5)
Mass spectrum: M⁺ = 394.

e. 4- [5- (1- (pyridin-2-yl-carbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

415 mg (1.9 mMol) 4- [5-(1-(Hydroxy-pyridin-2-yl-methyl)-cyclo propyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-benzonitril wer den in 50 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 2.5 g Mangandioxid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Nie derschlag wird abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei an fangs mit Methylenchlorid und später mit Methylenchlo rid/Ethanol (50 : 1 und 25 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Frak tionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 285 mg (69% der Theorie),
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).415 mg (1.9 mmol) of 4- [5- (1- (hydroxy-pyridin-2-yl-methyl) -cyclopropyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile wer den den 50 ml of methylene chloride and stirred after addition of 2.5 g of manganese dioxide for 16 hours at room temperature. The precipitate is filtered off and the mother liquor is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting initially with methylene chloride and later with methylene chloride / ethanol (50: 1 and 25: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 285 mg (69% of theory),
R _f value: 0.63 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

f. 4 - [(5- (1- (pyridin-2-yl-carbonyl) cyclopropane-1-yl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[5-(1-(Pyridin-2-yl-car bonyl)-cyclopropyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₂₅H₂₃N₅O (409.5/445.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 410. Prepared analogously to Example 1e from 4- [5- (1- (pyridin-2-yl-car bonyl) cyclopropyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol ,
Yield: 41% of theory,
C ₂₅ H ₂₃ N ₅ O (409.5 / 445.96)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 410.

Example 233 4 - [(5-benzenesulfonylamino-benzoxazol-2-yl) methyl] -benzamidin- hydrochloride a. 4-Benzenesulfonylamino-2-nitro-phenol

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Hydroxy-3-nitro-anilin und Benzolsulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 45% der Theorie,
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 1d from 4-hydroxy-3-nitro-aniline and benzenesulfonyl chloride in pyridine.
Yield: 45% of theory,
R _f value: 0.47 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

b. 4-Benzenesulfonylamino-2-amino-phenol

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-Benzolsulfonylamino-2-ni tro-phenol; Palladium auf Aktivkohle in Methanol und Wasser stoff.
Ausbeute: 80% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 1c from 4-benzenesulfonylamino-2-ni-tro-phenol; Palladium on activated carbon in methanol and hydrogen.
Yield: 80% of theory,
R _f value: 0.26 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

c. 4 - [(5-benzenesulfonylamino-benzoxazol-2-yl) methyl] benzo nitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4-Benzolsulfonylamino-2-ami no-phenol, N,N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Sulfolan.
Ausbeute: 9.8% der Theorie,
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 24f from 4-benzenesulfonylamino-2-aminophenol, N, N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran and sulfolane.
Yield: 9.8% of theory,
R _f value: 0.38 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

d. 4 - [(5-benzenesulfonylamino-benzoxazol-2-yl) methyl] -benzami din hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino benzoxazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C₂₁H₁₈N₄O₃S × HCl (406.5/442.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 407
(M+Na)⁺ = 439
(2 M+H)⁺ = 813. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonylaminobenzoxazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 56% of theory,
C ₂₁ H ₁₈ N ₄ O ₃ S · HCl (406.5 / 442.9)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 407
(M + Na) ⁺ = 439
(2 M + H) ⁺ = 813.

Example 234 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino benzothiazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 4-nitro-2- (4-cyanophenylmethylcarbonylamino) fluorobenzene

7.0 g (44.8 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure werden in 200 ml Me thylenchlorid und 4 Tropfen Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 14 ml Thionylchlorid 30 Minuten zum Rückfluß er hitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 20 ml Chlorbenzol gelöst und mit 7.0 g (44.8 mMol) 2-Fluor-5-nitro-anilin 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, die ausgefallene Substanz abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 10.9 g (81.5% der Theorie),
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).7.0 g (44.8 mmol) of 4-cyanophenylacetic acid are dissolved in 200 ml of methylene chloride and 4 drops of dimethylformamide and after addition of 14 ml of thionyl chloride for 30 minutes to reflux it is heated. The solvent is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 20 ml of chlorobenzene and refluxed with 7.0 g (44.8 mmol) of 2-fluoro-5-nitro-aniline for 15 minutes. The solution is cooled, the precipitated substance is filtered off with suction and dried.
Yield: 10.9 g (81.5% of theory),
R _f value: 0.18 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7).

b. 4- (5-nitro-benzothiazol-2-yl) -methyl-benzonitrile

10.9 g (36.5 mMol) 4-Nitro-2-(4-cyanophenylmethylcarbonyl amino)-fluorbenzol, 7.6 g 2.4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1.3-di thio-2.4-diphosphetan-2.4-disulfid und 300 ml Toluol werden 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestil liert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 8.2 g (76% der Theorie),
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).10.9 g (36.5 mmol) of 4-nitro-2- (4-cyanophenylmethylcarbonylamino) fluorobenzene, 7.6 g of 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-di-thio-2,4-diphosphetan-2,4-disulphide and 300 ml of toluene Heated to reflux for 18 hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and extracted with methylene chloride. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 8.2 g (76% of theory),
R _f value: 0.44 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7).

c. 4- (5-amino-benzothiazol-2-yl) -methyl-benzonitrile

8.8 g (29.8 mMol) 4-(5-nitro-benzothiazol-2-ylmethyl)-benzoni tril werden in 300 ml Pyridin gelöst, bei 50°C mit 15.4 g Na triumdithionit und 60 ml Wasser versetzt und 1 Stunde auf 95°C erhitzt. Das Pyridin wird abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 6.9 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 178-180°C
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1). 8.8 g (29.8 mmol) of 4- (5-nitro-benzothiazol-2-ylmethyl) -benzoni tril are dissolved in 300 ml of pyridine, at 50 ° C with 15.4 g Na triumdithionit and 60 ml of water and 1 hour at 95 ° C. heated. The pyridine is distilled off, the residue is mixed with ice-water, the precipitated product is filtered off with suction and dried.
Yield: 6.9 g (87% of theory),
Melting point: 178-180 ° C
R _f value: 0.2 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1).

d. 4 - -me [(5- (quinoline-8-yl) -sulfonylamino-benzothiazol-2-yl) thyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(5-Amino-benzothiazol-2- yl)-methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonylchlorid in Pyri din.
Ausbeute: 77% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Petrolether/Ammoniak = 1 : 1 : 0.01).Prepared analogously to Example 1d from 4- (5-amino-benzothiazol-2-yl) -methyl-benzonitrile and quinoline-8-sulfonyl chloride in pyridine.
Yield: 77% of theory,
R _f value: 0.25 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether / ammonia = 1: 1: 0.01).

e. 4- [(5- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino] benzothiazol-2-yl) methyl] -benzonitrile hydrochloride

3.8 g (8.3 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-benzthia zol-2-yl)-methyl]-benzonitril, 5.7 g (41.6 mMol) Kaliumcarbo nat, 2.3 ml (20.8 mMol) Bromessigsäureethylester und 1.4 ml (9.2 mMol) 1.8-Diazabicyclo[5.4.0)undec-7-en werden in 200 ml Aceton gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das unlös liche Material wird abfiltriert und die Mutterlauge einge dampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Petrolether (1 : 9, 2 : 8 und 3 : 7) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1.3 g (29% der Theorie),
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Petrolether/Ammoniak = 1 : 1 : 0.01).3.8 g (8.3 mmol) of 4 - [(5- (quinolin-8-yl) sulfonylamino-benzothiazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile, 5.7 g (41.6 mmol) of potassium carbonate, 2.3 ml (20.8 mmol) Ethyl bromoacetate and 1.4 ml (9.2 mmol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene are dissolved in 200 ml of acetone and heated under reflux for 1 hour. The insoluble material is filtered off and the mother liquor is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / petroleum ether (1: 9, 2: 8 and 3: 7). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 1.3 g (29% of theory),
R _f value: 0.45 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether / ammonia = 1: 1: 0.01).

f. 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- benzothiazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-benzthiazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C₂₈H₂₅N₅O₄S₂ × HCl (559.67/596.13)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 560. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 59% of theory,
C ₂₈ H ₂₅ N ₅ O ₄ S ₂ × HCl (559.67 / 596.13)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 560.

Example 235 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-benzthia zol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-benzthiazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 88% der Thoerie.
C₂₆H₂₁N₅O₄S × HCl (531.62/568.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 532
(M+Na)⁺ = 554.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sul-fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 88% of the thoerie.
C ₂₆ H ₂₁ N ₅ O ₄ S · HCl (531.62 / 568.08)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 532
(M + Na) ⁺ = 554.

Example 236 4 - [(5- (2-methyl) phenyl-benzothiazol-2-yl) methyl] -benzamidin- hydrochloride a. 4 - [(5- (2-methyl) phenyl-benzothiazol-2-yl) methyl] -benzoni tril

Unter Stickstoffatmosphäre werden 1.3 g (3.95 mMol) 4-[(5-Brom-benz thiazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und 1.3 g (1.1 mMol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid in 40 ml Toluol 15 Minuten bei 40°C gerührt. Anschließend werden 1.3 g (12.3 mMol) Natriumcarbonat in 5.6 ml Wasser und 0.84 g (6.1 mMol) o-Tolylboronsäure in 5 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung mit Essigester verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essig ester/Petrolether 5 : 95, 10 : 95 und 15 : 85 eluiert. Die gewünsch ten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0.55 g (41% der Theorie),
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7). Under a nitrogen atmosphere, 1.3 g (3.95 mmol) of 4 - [(5-bromo-benzothiazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and 1.3 g (1.1 mmol) of bis (triphenylphosphine) -palladium (II) chloride in 40 ml Toluene stirred at 40 ° C for 15 minutes. Subsequently, 1.3 g (12.3 mmol) of sodium carbonate in 5.6 ml of water and 0.84 g (6.1 mmol) of o-tolylboronic acid in 5 ml of methanol are added. The reaction mixture is refluxed for 10 hours. After cooling, the reaction solution is diluted with ethyl acetate and extracted with water. The combined organic extracts are washed with sodium chloride solution and dried. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / petroleum ether 5: 95, 10:95 and 15:85. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 0.55 g (41% of theory),
R _f value: 0.51 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7).

b. 4 - [(5- (2-methyl) phenyl-benzothiazol-2-yl) methyl] -benzami din hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Methyl)phenyl benzthiazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₂H₁₉N₃S × HCl 357.48/393.94)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 358.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2-methyl) phenylbenzothiazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 58% of theory,
C ₂₂ H ₁₉ N ₃ S × HCl 357.48 / 393.94)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 358.

Example 237 4 - [(5- (quinoline-8-yl) -sulfonylamino-indol-2-yl) methyl] -benz amide hydrochloride a. 1-Methyl-2-tributyltin-1H-indole

Zu einer Lösung von 10.0 g (76.2 mMol) N-Methylindol in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre 30.5 ml (75 mMol) n-Butyllithium (2.5 molar in Hexan) bei 0 bis 5°C zugetropft. Nach zwei Stunden bei 0°C wird das Reaktionsge misch auf -60°C abgekühlt, und 24.4 g (75 mMol) Tributylzinn chlorid werden zugetropft. Die Reaktion über Nacht auf Raum temperatur erwärmt und mit Essigester/Natriumchloridlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ge trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum bei 9 mbar und 196 bis 200°C destilliert.
Ausbeute: 20.9 g (65.3% der Theorie),
R_f-Wert: 0.48 (Aluminiumoxid, Petrolether)
C₂₁H₃₅NSn (420.219)
Massenspektrum: M⁺ = 417/19/21 (Sn).30.5 ml (75 mmol) of n-butyllithium (2.5 molar in hexane) are added dropwise at 0 to 5 ° C. to a solution of 10.0 g (76.2 mmol) of N-methylindole in 100 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. After two hours at 0 ° C, the reaction mixture is cooled to -60 ° C, and 24.4 g (75 mmol) of tributyltin chloride are added dropwise. The reaction is warmed to room temperature overnight and extracted with ethyl acetate / sodium chloride solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is distilled in vacuo at 9 mbar and 196 to 200 ° C.
Yield: 20.9 g (65.3% of theory),
R _f value: 0.48 (aluminum oxide, petroleum ether)
C ₂₁ H ₃₅ NSn (420.219)
Mass spectrum: M⁺ = 417/19/21 (Sn).

b. 4- (1-methyl-1H-indol-2-yl) -methyl-benzonitrile

12.9 g (30.7 mMol) 1-Methyl-2-tributylzinn-1H-indol, 5.7 g (29.2 mMol) 4-(Brommethyl)-benzonitril und 0.34 g Bis-(tri phenylphosphin)-palladium-dichlorid werden unter Stickstoff atmosphäre in 90 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit Essigester und 15%iger Kali umfluoridlösung verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur ge rührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Die organische Phase mit Natriumchlorid lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Petrol ether (5 : 95) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden ver einigt und eingedampft.
Ausbeute: 5.9 g (81.4% der Theorie),
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).12.9 g (30.7 mmol) of 1-methyl-2-tributyltin-1H-indole, 5.7 g (29.2 mmol) of 4- (bromomethyl) benzonitrile and 0.34 g of bis (tri-phenylphosphine) -palladium-dichloride under nitrogen atmosphere in 90th ml of tetrahydrofuran heated for 2 hours to reflux. After cooling, it is diluted with ethyl acetate and 15% potassium fluoride solution and stirred overnight at room temperature. The precipitate is filtered off with suction and washed with ethyl acetate. The organic phase washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / petroleum ether (5:95). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 5.9 g (81.4% of theory),
R _f value: 0.41 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7).

c. 4- (1-methyl-5-nitro-1H-indol-2-yl) -methyl-benzonitrile

6.9 g (28 mMol) 4-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-methyl-benzonitril werden in 50 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt. Bei 2°C werden portionsweise 2.9 g (28 mMol) Kaliumnitrat zugegeben, wobei die Temperatur bis auf 10°C ansteigt. Nach 30 Minuten bei 2°C wird auf Eis gegossen und das ausgefallene Produkt wird abge saugt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton um kristallisiert.
Ausbeute: 5.2 g (63.7% der Theorie),
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).6.9 g (28 mmol) of 4- (1-methyl-1H-indol-2-yl) -methyl-benzonitrile are concentrated in 50 ml. Submitted sulfuric acid. 2.9 g (28 mmol) of potassium nitrate are added in portions at 2 ° C., during which the temperature rises to 10 ° C. After 30 minutes at 2 ° C is poured onto ice and the precipitated product is filtered off with suction, washed with ice water, dried and crystallized from acetone to.
Yield: 5.2 g (63.7% of theory),
R _f value: 0.17 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7).

d. 4- (1-methyl-5-amino-1H-indol-2-yl) -methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-(1-Methyl-5-nitro-1H-in dol-2-yl)-methyl-benzonitril, Palladium auf Aktivkohle in Methylenchlorid/Methanol und Wasserstoff.
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 5 : 5).Prepared analogously to Example 1c from 4- (1-methyl-5-nitro-1H-indol-2-yl) -methyl-benzonitrile, palladium on activated carbon in methylene chloride / methanol and hydrogen.
Yield: 90% of theory,
R _f value: 0.34 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 5: 5).

e. 4 - [(5- (quinoline-8-yl) -sulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl) -me thyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(1-Methyl-5-amino-1H-in dol-2-yl)-methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlo rid.
Ausbeute: 51% der Theorie
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1). Prepared analogously to Example 1d from 4- (1-methyl-5-amino-1H-in-dol-2-yl) -methyl-benzonitrile and quinoline-8-sulfonyl chloride.
Yield: 51% of theory
R _f value: 0.49 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

f. 4 - [(5- (quinoline-8-yl) -sulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl) -me thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 4 : 1 : 0.01)
C₂₆H₂₃N₄O₂S × HCl (469.57/506.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sul-fonylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 30% of theory,
R _f value: 0.24 (silica gel, methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid = 4: 1: 0.01)
C ₂₆ H ₂₃ N ₄ O ₂ S · HCl (469.57 / 506.03)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 470.

Example 238 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-n-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 4 : 1 : 0.01)
C₃₀H₂₉N₅O₄S × HCl (555.66/592.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 556
(M+2H)⁺⁺ = 278.8
(M+Na+H)⁺⁺ = 289.8.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sul-fonyl-n-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 71% of theory,
R _f value: 0.26 (silica gel, methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid = 4: 1: 0.01)
C ₃₀ H ₂₉ N ₅ O ₄ S · HCl (555.66 / 592.12)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 556
(M + 2H) ⁺⁺ = 278.8
(M + Na + H) ⁺⁺ = 289.8.

Example 239 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-methyl-1 indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 23% der Theorie,
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 4 : 1 : 0.01)
C₂₈H₂₅N₅O₄S × HCl (527.61/564.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 528
(M+Na)⁺ = 550.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 23% of theory,
R _f value: 0.14 (silica gel, methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid = 4: 1: 0.01)
C ₂₈ H ₂₅ N ₅ O ₄ S · HCl (527.61 / 564.07)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 528
(M + Na) ⁺ = 550.

Example 240 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benz amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino- 1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoni umcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 20% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 4 : 1 : 0.01)
C₂₃H₂₂N₄O₂S × HCl (418.52/454.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium umcarbonat in ethanol.
Yield: 20% of theory,
R _f value: 0.26 (silica gel, methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid = 4: 1: 0.01)
C ₂₃ H ₂₂ N ₄ O ₂ S x HCl (418.52 / 454.98)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 419.

Example 241

4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(ethoxycarbonylmethylamino carbonylmethyl)amino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin- hydrochlorid4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (ethoxycarbonylmethylamino carbonylmethyl) amino-1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidin- hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl)amino-1-me thyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₃₂H₃₂N₆O₅S × HCl (612.71/649.17)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 613. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulfonyl-N- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) amino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 52% of theory,
R _f value: 0.22 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1)
C ₃₂ H ₃₂ N ₆ O ₅ S · HCl (612.71 / 649.17)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 613.

Example 242 4 - [(5-n-propanesulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benz amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-n-Propansulfonylami no-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/ Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₀H₂₄N₄O₂S × HCl (384.51/420.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 385.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-n-propanesulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 71% of theory,
R _f value: 0.21 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1)
C ₂₀ H ₂₄ N ₄ O ₂ S · HCl (384.51 / 420.97)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 385.

Example 243 4 - [(5-n-propanesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-n-Propansulfonyl-n-eth oxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₃₀N₄O₄S × HCl (470.60/507.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-n-propanesulfonyl-n-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 66% of theory,
R _f value: 0.52 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1)
C ₂₄ H ₃₀ N ₄ O ₄ S · HCl (470.60 / 507.06)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 471.

Example 244 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulphonyl-N- (carboxymethylaminocarbonyl methyl) amino-1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl)amino-1-me thyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natrium hydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 93% der Theorie,
C₃₀H₂₈N₆O₅S × HCl (584.66/621.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 585.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) amino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 93% of theory,
C ₃₀ H ₂₈ N ₆ O ₅ S · HCl (584.66 / 621.12)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 585.

Example 245 4 - -me [(5-n-propanesulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl-indol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-n-Propansulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₂H₂₆N₄O₄S × HCl (442.54/479.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 443
(M+Na)⁺ = 465.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-n-propanesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 86% of theory,
R _f value: 0.17 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1)
C ₂₂ H ₂₆ N ₄ O ₄ S · HCl (442.54 / 479.60)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 443
(M + Na) ⁺ = 465.

Example 246 4 - [(5-n-butanesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl- indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-n-Butansulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₅H₃₂N₄O₄S × HCl (484.62/521.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5-n-butanesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 71% of theory,
R _f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1)
C ₂₅ H ₃₂ N ₄ O ₄ S x HCl (484.62 / 521.08)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 485.

Example 247 4 - -me [(5-n-butanesulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl-indol-2-yl) thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-n-Butansulfonyl-N- ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol= 4 : 1)
C₂₃H₂₈N₄O₄S × HCl (456.57/493.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 457
(M+Na)⁺ = 479.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5-n-butanesulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 68% of theory,
R _f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1)
C ₂₃ H ₂₈ N ₄ O ₄ S x HCl (456.57 / 493.03)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 457
(M + Na) ⁺ = 479.

Example 248 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-indol-2-yl) methyl] -N '- (methoxycarbonyl) benzamidine

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzämidin-hydrochlorid, Chlorameisensäuremethylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₃₂H₃₁N₅O₆S (613.70)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 614
(M+Na)⁺ = 636.Prepared analogously to Example 97 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzämidin hydrochloride, methyl chloroformate and potassium carbonate in tetrahydrofuran ,
Yield: 85% of theory,
C ₃₂ H ₃₁ N ₅ O ₆ S (613.70)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 614
(M + Na) ⁺ = 636.

Example 249 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-indol-2-yl) methyl] -N '- (2-methanesulfonyl-ethyloxycarbo nyl) benzamidine

300 mg (0,5 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycar bonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hy drochlorid, 170 mg (0.6 mMol) 2-(Methylsulfonyl)-ethyl-4-ni trophenylcarbonat und 210 mg (1.5 mMol) Kaliumcarbonat werden in 30 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und die Mut terlauge eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und ein gedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatogra phiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99 : 1) eluiert.
Ausbeute: 150 mg (43% der Theorie),
C₃₄H₃₅N₅O₈S₂ (705.81)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 706
(M+Na)⁺ = 728.300 mg (0.5 mmol) of 4 - [(5- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride, 170 mg (0.6 mmol) of 2- (methylsulfonyl) ethyl-4-ni trophenylcarbonat and 210 mg (1.5 mmol) of potassium carbonate are stirred in 30 ml of tetrahydrofuran for 5 hours at room temperature. Subsequently, the reaction mixture is filtered and the courage terlauge evaporated. The residue is taken up in methylene chloride and washed with sodium bicarbonate solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on alumina and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1).
Yield: 150 mg (43% of theory),
C ₃₄ H ₃₅ N ₅ O ₈ S ₂ (705.81)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 706
(M + Na) ⁺ = 728.

Example 250 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-indol-2-yl) methyl] -N, N-dimethylbenzamidin

450 mg (0.76 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycar bonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin wer den in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 5°C mit 0.11 ml (1.0 mMol) Chlorameisensäure-2-bromethylester ver setzt. Nach 10 Minuten wird mit Essigester und Natriumchlorid lösung extrahiert, die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Tetra hydrofuran aufgenommen und mit 5 ml Dimethylamin 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid + 1-2% Essigester eluiert wird.
Ausbeute: 150 mg (34% der Theorie),
C₃₂H₃₃N₅O₄S (583.71)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 584.450 mg (0.76 mmol) of 4 - [(5- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine who is suspended in 15 ml of tetrahydrofuran and at 5 ° C with 0.11 ml (1.0 mmol) of 2-chloroethyl chloroformate ver. After 10 minutes, the mixture is extracted with ethyl acetate and sodium chloride solution, the combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is taken up in 10 ml of tetrahydrofuran and stirred with 5 ml of dimethylamine for 18 hours at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed on alumina, eluting with methylene chloride + 1-2% ethyl acetate.
Yield: 150 mg (34% of theory),
C ₃₂ H ₃₃ N ₅ O ₄ S (583.71)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 584.

Example 251 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-indol-2-yl) methyl] - (methylcarbonyloxy- (methyl) methyl lenoxycarbonyl) benzamidine a. Carbonic acid (1-chloroethyl-4-nitrophenyl) ester

Zu einer Lösung von 12.6 g (90 mMol) p-nitrophenol in 300 ml Methylenchlorid und 7.2 g (91 mMol) Pyridin werden bei -10°C 14.2 g (99 mMol) Chlorameisensäure-1-chlorethylester zuge tropft. Die Lösung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und 0.5%iger Natriumhydroxid lösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Alumini umoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Fraktionen werden eingedampft, mit Petrolether ver rieben und abgesaugt.
Ausbeute: 7.3 g (33% der Theorie),
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).14.2 g (99 mmol) of 1-chloroethyl chloroformate are added dropwise at -10 ° C. to a solution of 12.6 g (90 mmol) of p-nitrophenol in 300 ml of methylene chloride and 7.2 g (91 mmol) of pyridine. The solution is stirred for 72 hours at room temperature and then extracted with water and 0.5% sodium hydroxide solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on aluminum oxide and eluted with methylene chloride. The combined fractions are evaporated, rubbed with petroleum ether and filtered with suction.
Yield: 7.3 g (33% of theory),
R _f value: 0.58 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7).

b. Acetic acid 1- (4-nitro-phenoxycarbonyloxy) -ethyl ester

7.2 g (29.3 mMol) Kohlensäure-(1-chlorethyl-4-nitrophenyl)-ester und 10.9 g (34.2 mMol) Quecksilber(II)-acetat werden in 200 ml Eisessig 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. An schließend wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid extra hiert.
Ausbeute: 4.2 g (53% der Theorie),
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid).7.2 g (29.3 mmol) of carbonic acid (1-chloroethyl-4-nitrophenyl) ester and 10.9 g (34.2 mmol) of mercury (II) acetate are stirred in 200 ml of glacial acetic acid for 16 hours at room temperature. At closing is evaporated to dryness, the residue chromatographed on silica gel and extracted with methylene chloride extra.
Yield: 4.2 g (53% of theory),
R _f value: 0.48 (silica gel, methylene chloride).

c. 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-indol-2-yl) methyl] -N- (methylcarbonyloxy- (methyl) me thylenoxycarbonyl) benzamidine

300 mg (0.5 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycar bonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hy drochlorid, 25 ml Methylenchlorid, 150 mg (0.55 mMol) Essig säure-1-(4-nitro-phenoxycarbonyloxy)-ethylester und 0.18 ml (1 mMol) N-Ethyldiisopropylamin werden 18 Stunden bei Raumtem peratur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert, Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlo rid/Ethanol (99 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden ver eint und eingedampft.
Ausbeute: 220 mg (65% der Theorie),
C₃₅H₃₅N₅O₈S (685.76)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 686
(M+Na)⁺ = 708. 300 mg (0.5 mmol) of 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride, 25 ml of methylene chloride, 150 mg (0.55 mmol) of acetic acid 1- (4-nitro-phenoxycarbonyloxy) ethyl ester and 0.18 ml (1 mmol) of N-ethyldiisopropylamine are stirred for 18 hours at room temperature. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on aluminum oxide and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 220 mg (65% of theory),
C ₃₅ H ₃₅ N ₅ O ₈ S (685.76)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 686
(M + Na) ⁺ = 708.

Example 252 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-Hydroxyaminocarbonylmethyl amino-1-methyl-indol-2-yl) methyl] -N-hydroxybenzamidine

540 mg (1 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-ethoxycarbonyl methylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden mit 278 mg (4 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 205 mg (4 mMol) Natriumcarbonat, 14 ml Methanol und 2 ml Wasser 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlo rid/1 bis 5% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen wer den vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 250 mg (44.6% der Theorie),
C₂₈H₂₆N₆O₅S (558.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ - 559
(M+Na)⁺ = 581.540 mg (1 mmol) of 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulfonyl-ethoxycarbonyl-methylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile are treated with 278 mg (4 mmol) of hydroxylamine hydrochloric acid, 205 mg (4 mmol) of sodium carbonate, 14 ml of methanol and 2 ml of water are refluxed for 5 hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / 1 to 5% ethanol. The desired fractions who united and evaporated.
Yield: 250 mg (44.6% of theory),
C ₂₈ H ₂₆ N ₆ O ₅ S (558.61)
Mass spectrum: (M + H) ⁺-559
(M + Na) ⁺ = 581.

Example 253 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-isopropyloxycarbonylmethyl amino-1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

420 mg (0.75 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-carboxyme thylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Isopropanol gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird für 30 Minuten Salzsäuregas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 450 mg (100% der Theorie),
C₃₁H₃₁N₅O₄S × HCl (569.70/606.16)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 570. 420 mg (0.75 mmol) of 4 - [(5- (quinolin-8-yl) sulfonylcarboxymethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride are dissolved in 10 ml of isopropanol and taken under Reflux heated. Then hydrochloric acid gas is introduced for 30 minutes. The reaction mixture is evaporated, the residue triturated with ether and washed with acetone.
Yield: 450 mg (100% of theory),
C ₃₁ H ₃₁ N ₅ O ₄ S x HCl (569.70 / 606.16)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 570.

Example 254 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl (2-hydroxy) ethyloxycarbonylme methylamino-1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 253 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-carboxymethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid, Ethylenglykolmonobenzylether und Salz säuregas.
Ausbeute: 11% der Theorie,
C₃₀H₂₉N₅O₅S × HCl (571.66/608.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 572.Prepared analogously to Example 253 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-carboxymethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride, ethylene glycol monobenzyl ether and hydrochloric acid gas.
Yield: 11% of theory,
C ₃₀ H ₂₉ N ₅ O ₅ S · HCl (571.66 / 608.12)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 572.

Example 255 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-methyl-1 indol-2-yl) methyl] -N-hydroxybenzamidine

260 mg (0.5 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxyme thylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden zu sammen mit 14 ml Methanol, 139 mg Hydroxylamin-hydrochlorid, 105 mg Natriumcarbonat und 1 ml Wasser 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/6 bis 30% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 180 mg (67% der Theorie),
C₂₈H₂₅N₅O₅S (543.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 544
(M+Na)⁺ = 566. 260 mg (0.5 mmol) of 4 - [(5- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile are added together with 14 ml of methanol, 139 mg of hydroxylamine hydrochloride, 105 mg of sodium carbonate and 1 ml of water heated to reflux for 24 hours. The solvent is distilled off, the residue is mixed with water and acidified with hydrochloric acid. The precipitated substance is filtered off with suction and dried. The crude product is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / 6 to 30% ethanol. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 180 mg (67% of theory),
C ₂₈ H ₂₅ N ₅ O ₅ S (543.61)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 544
(M + Na) ⁺ = 566.

Example 256 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1- methyl-indol-2-yl) methyl] -N, N-bis (n-octyloxycarbonyl) benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid, Chlorameisensäure-n-octylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 19% der Theorie,
C₄₈H₆₁N₅O₈S (868.11)
Massenspektrum: (M)⁺ = 868.Prepared analogously to Example 97 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride, n-octyl chloroformate and potassium carbonate in tetrahydrofuran.
Yield: 19% of theory,
C ₄₈ H ₆₁ N ₅ O ₈ S (868.11)
Mass spectrum: (M) ⁺ = 868.

Example 257 4 - [(5- (quinoline-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-indol-2-yl) methyl] -N- (n-octyloxycarbonyl) benzamidine

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid, Chlorameisensäure-n-octylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 16% der Theorie,
C₃₉H₄₅N₅O₆S (711.89)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 712
(M+H+Na)⁺⁺ = 367.7.Prepared analogously to Example 97 from 4 - [(5- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride, n-octyl chloroformate and potassium carbonate in tetrahydrofuran.
Yield: 16% of theory,
C ₃₉ H ₄₅ N ₅ O ₆ S (711.89)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 712
(M + H + Na) ⁺⁺ = 367.7.

Example 258 4 - [(5- (Methoxycarbonylmethyloxymethyl) carbonyl-N-cyclopentyl amino-1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Methoxycarbonylme thyloxymethyl) carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Methanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C₂₇H₃₂N₄O₄ × HCl (476.58/513.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ - 477
(M+2H)⁺⁺ = 239
(M+H+Na)⁺⁺ - 250.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (methoxycarbonylmethyloxymethyl) carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in methanol.
Yield: 49% of theory,
C ₂₇ H ₃₂ N ₄ O ₄ x HCl (476.58 / 513.04)
Mass spectrum: (M + H) ⁺-477
(M + 2H) ⁺⁺ = 239
(M + H + Na) ⁺⁺ - 250.

Example 259 4 - [(5- (ethoxycarbonylmethylamino) carbonyl-N-cyclopentylami no-1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Ethoxycarbonylme thylamino)carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-indol-2-yl)- methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C₂₇H₃₃N₅O₃ × HCl (475.6/512.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476
(M+H+Na)⁺⁺ = 250.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (ethoxycarbonylmethylamino) carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methylindol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 79% of theory,
C ₂₇ H ₃₃ N ₅ O ₃ × HCl (475.6 / 512.06)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 476
(M + H + Na) ⁺⁺ = 250.

Example 260 4 - [(5- (carboxymethylamino) carbonyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Ethoxycarbonylme thylamino) carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-indol-2-yl)- methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₅O₃ × HCl (447.54/484.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448
(M+Na)⁺ = 470
(M+H+Na)⁺⁺ = 235.6. Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (ethoxycarbonylmethylamino) carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 79% of theory,
C ₂₅ H ₂₉ N ₅ O ₃ × HCl (447.54 / 484.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 448
(M + Na) ⁺ = 470
(M + H + Na) ⁺⁺ = 235.6.

Example 261 4 - [(5- (carboxymethyloxymethyl) carbonyl-N-cyclopentylamino-1- methyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Ethoxycarbonylme thyloxymethyl)carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₂₆H₃₀N₄O₄ × HCl (462.55/499.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 463
(M+2H)⁺⁺ = 232
(M+H+Na)⁺⁺ = 243.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (ethoxycarbonylmethyloxymethyl) carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 43% of theory,
C ₂₆ H ₃₀ N ₄ O ₄ × HCl (462.55 / 499.01)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 463
(M + 2H) ⁺⁺ = 232
(M + H + Na) ⁺⁺ = 243.

Example 262 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonylamino-3-methyl-benzofuran-2-yl) -me thyl] benzamidine hydrochloride a. 3-Methyl-2-tributyltin-benzofuran

Hergestellt analog Beispiel 237a aus 3-Methylbenzofuran, n-Bu tyllithium in Tetrahydrofuran und Tributylzinnchlorid.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel; Petrolether)
C₂₁H₃₄OSn (421.19)
Massenspektrum: M⁺ = 422.Prepared analogously to Example 237a from 3-methylbenzofuran, n-Bu tyllithium in tetrahydrofuran and tributyltin chloride.
Yield: 100% of theory,
R _f value: 0.73 (silica gel, petroleum ether)
C ₂₁ H ₃₄ OSn (421.19)
Mass spectrum: M⁺ = 422.

b. 4- (3-methyl-benzofuran-2-yl) methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 237b aus 3-Methyl-2-tributylzinn benzofuran, 4-(Brommethyl)-benzonitril und Bis(triphenylphos phin)-palladium(II)-chlorid in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 49% der Theorie,
R_f-Wert: 0.57 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1 ).Prepared analogously to Example 237b from 3-methyl-2-tributyltin benzofuran, 4- (bromomethyl) benzonitrile and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride in tetrahydrofuran.
Yield: 49% of theory,
R _f value: 0.57 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1).

c. 4- (3-methyl-6-nitro-benzofuran-2-yl) methyl-benzonitrile

4.3 g (17.4 mMol) 4-(3-Methyl-benzofuran-2-yl)methyl-benzo nitril werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und bei -50°C innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 9.0 g (34.8 mMol) Zinn(IV)chlorid in 22 g (34.8 mMol) rauchender Salpetersäure versetzt. Nach 2 Stunden bei -50°C wird mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kie selgel chromatographiert, mit Methylenchlorid eluiert, die ge wünschten Fraktionen vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 2.5 g (49% der Theorie),
R_f-Wert: 0.79 (Kieselgel; Methylenchlorid).4.3 g (17.4 mmol) of 4- (3-methylbenzofuran-2-yl) methylbenzonitrile are dissolved in 50 ml of methylene chloride and treated at -50 ° C. within 30 minutes with a solution of 9.0 g (34.8 mmol) of tin ( IV) chloride in 22 g (34.8 mmol) of fuming nitric acid. After 2 hours at -50 ° C is extracted with methylene chloride and water. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluted with methylene chloride, the desired GE fractions combined and evaporated.
Yield: 2.5 g (49% of theory),
R _f value: 0.79 (silica gel, methylene chloride).

d. 4- (3-methyl-6-amino-benzofuran-2-yl) methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 189d aus 4-(3-Methyl-6-nitro benzofuran-2-yl)methyl-benzonitril und Raney-nickel/Wasser stoff in Methanol/Methylenchlorid.
Ausbeute: 64% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid).Prepared analogously to Example 189d from 4- (3-methyl-6-nitrobenzofuran-2-yl) methyl-benzonitrile and Raney nickel / hydrogen in methanol / methylene chloride.
Yield: 64% of theory,
R _f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride).

e. 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonylamino-3-methyl-benzofu ran-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(3-Methyl-6-amino-benzo furan-2-yl)methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlo rid in Pyridin.
Ausbeute: 17% der Theorie,
R_f-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5).Prepared analogously to Example 1d from 4- (3-methyl-6-amino-benzo-furan-2-yl) methyl-benzonitrile and quinoline-8-sulfonyl chloride in pyridine.
Yield: 17% of theory,
R _f value: 0.66 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 95: 5).

f. 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonylamino-3-methyl-benzofuran-2-yl) -me thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonylamino-3-methyl-benzofuran-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C₂₆H₂₂N₄O₃S × HCl (470.56/507.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471. Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sul-fonylamino-3-methyl-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 59% of theory,
C ₂₆ H ₂₂ N ₄ O ₃ S x HCl (470.56 / 507.03)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 471.

Example 263 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3- methyl-benzofuran-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-methyl-benzofuran-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₃₀H₂₈N₄O₅S × HCl (556.65/593.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 557
(M+2H)⁺⁺ = 279
(M+H+Na)⁺⁺ = 290.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sul-fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-methylbenzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 41% of theory,
C ₃₀ H ₂₈ N ₄ O ₅ S · HCl (556.65 / 593.12)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 557
(M + 2H) ⁺⁺ = 279
(M + H + Na) ⁺⁺ = 290.

Example 264 4 - [(6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-3-methyl benzofuran-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-methyl-benzofuran-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₈H₂₄N₄O₅S × HCl (528.6/565.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529
(M+Na)⁺ = 551
(M+H+Na)⁺⁺ = 276.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sul-fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-methylbenzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol nol.
Yield: 83% of theory,
C ₂₈ H ₂₄ N ₄ O ₅ S · HCl (528.6 / 565.06)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 529
(M + Na) ⁺ = 551
(M + H + Na) ⁺⁺ = 276.

Example 265 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonylamino-3-bromo-benzofuran-2-yl) - methyl] -benzamidine hydrochloride a. 4- (benzofuran-2-yl) methyl-benzonitrile

10.4 g (77.3 mMol) 2-Cumaranon werden in 200 ml Xylol gelöst und nach Zugabe von 32 g (77.3 mMol) 4-Cyanobenzyl-triphenyl phosphoniumchlorid und 8.7 g (77.3 mMol) Kalium-tert.butylat unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Kieselgel versetzt und eingedampft. Anschlie ßend wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/ Essigester (8 : 2) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 17.0 g (94% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1).10.4 g (77.3 mmol) of 2-coumaranone are dissolved in 200 ml of xylene and, after addition of 32 g (77.3 mmol) of 4-cyanobenzyltriphenyl phosphonium chloride and 8.7 g (77.3 mmol) of potassium tert.butylate under nitrogen atmosphere, heated to reflux for 3 hours , The solvent is distilled off, the residue taken up in ethyl acetate, mixed with silica gel and evaporated. Subsequently ßend is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (8: 2). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 17.0 g (94% of theory),
R _f value: 0.5 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1).

b. 4- (3-bromo-benzofuran-2-yl) methyl-benzonitrile

Zu einer Lösung von 1.2 g (5 mMol) 4-(Benzofuran-2-yl)methyl benzonitril in 25 ml Methylenchlorid wird bei 2°C eine Lösung von 0.8 g (5 mMol) Brom in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff zuge tropft. Die Lösung wird 90 Minuten bei 2°C gerührt, der ausge fallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.1 g (70% der Theorie),
R_f-Wert: 0.57 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1).To a solution of 1.2 g (5 mmol) of 4- (benzofuran-2-yl) methyl benzonitrile in 25 ml of methylene chloride, a solution of 0.8 g (5 mmol) of bromine in 5 ml of carbon tetrachloride is added dropwise at 2 ° C. The solution is stirred for 90 minutes at 2 ° C, the precipitated out precipitate is filtered off with suction, washed with a little methylene chloride and dried.
Yield: 1.1 g (70% of theory),
R _f value: 0.57 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1).

c. 4- (3-bromo-6-nitro-benzofuran-2-yl) methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 262c aus 4-(3-Brom-benzofuran-2-yl)-me thyl-benzonitril und Zinn(IV)chlorid/rauchender Sal petersäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylenchlorid).Prepared analogously to Example 262c from 4- (3-bromo-benzofuran-2-yl) -me methyl-benzonitrile and tin (IV) chloride / fuming nitric acid in methylene chloride.
Yield: 30% of theory,
R _f value: 0.71 (silica gel, methylene chloride).

d. 4- (6-amino-3-bromo-benzofuran-2-yl) methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 189d aus 4-(3-Brom-6-nitro-benzo furan-2-yl)methyl-benzonitril und Raney-nickel/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid). Prepared analogously to Example 189d from 4- (3-bromo-6-nitrobenzo-furan-2-yl) methyl-benzonitrile and Raney nickel / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Yield: 59% of theory,
R _f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride).

e. 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonylamino-3-bromo-benzofu ran-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(6-Amino-3-brom-benzofu ran-2-yl)methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 93% der Theorie,
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5).Prepared analogously to Example 1d from 4- (6-amino-3-bromo-benzofu ran-2-yl) methyl-benzonitrile and quinoline-8-sulfonic acid chloride in pyridine.
Yield: 93% of theory,
R _f value: 0.7 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 95: 5).

f. 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonylamino-3-bromo-benzofu ran-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonylamino-3-brom-benzofuran-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 42% der Theorie,
C₂₅H₁₉BrN₄O₃S × HCl (535.44/571.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 535/7 (Cl).Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulphonylamino-3-bromo-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 42% of theory,
C ₂₅ H ₁₉ BrN ₄ O ₃ S x HCl (535.44 / 571.9)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 535/7 (Cl).

Example 266 4 - [(6- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl) -sulfonylamino-3-bromo benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidine and 4 - [(6- (1.2.3.4-tetra hydroquinolin-8-yl) -sulfonylamino-benzofuran-2-yl) methyl] -ben zamidin

0.18 g (0.336 mMol) 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonylami no-3-brom-benzofuran-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 200 mg Palladium auf Aktivkohle 60 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Der Kata lysator wird abfiltriert, das Lösemittel eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methy lenchlorid/Ethanol/Eisessig 95 : 5 : 0.1 und 90 : 10 : 0.1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft.
Ausbeute: 30 mg (18% der Theorie)
C₂₅H₂₃BrN₄O₃S (539.47)
Massenspektrum: (M₂+H)⁺ = 539/41 (Br)
C₂₅H₂₄N₄O₃S (460.57)
Massenspektrum: (M₁+H)⁺ = 461
als Gemisch im Verhältnis 1 : 1.0.18 g (0.336 mmol) of 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonylami no-3-bromo-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride are dissolved in 10 ml of methanol and after addition of 200 mg of palladium on activated carbon hydrogenated for 60 minutes with hydrogen. The Kata analyzer is filtered off, the solvent is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid 95: 5: 0.1 and 90: 10: 0.1. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 30 mg (18% of theory)
C ₂₅ H ₂₃ BrN ₄ O ₃ S (539.47)
Mass spectrum: (M ₂ + H) ⁺ = 539/41 (Br)
C ₂₅ H ₂₄ N ₄ O ₃ S (460.57)
Mass spectrum: (M ₁ + H) ⁺ = 461
as a mixture in the ratio 1: 1.

Example 267 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylami no-3-bromo-benzofuran-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylami no-3-bromo-benzofuran-2-yl) methyl] -benzonitrile

1.0 g (2 mMol) 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-3-brom benzofuran-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 100 mg (2 mMol) Natriumhydrid (50% in Öl) 20 Minuten bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend werden unter Stickstoffatmosphäre 0.22 ml (2 mMol) Bromessigsäureethylester zugesetzt. Das Reaktionsge misch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Essigester verdünnt und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (90 : 10 und 75 : 25) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft.
Ausbeute: 420 mg (35% der Theorie),
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).1.0 g (2 mmol) of 4 - [(6- (quinolin-8-yl) sulfonylamino-3-bromo-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitrile are dissolved in 20 ml of absolute tetrahydrofuran and after addition of 100 mg of 2 mmol) of sodium hydride (50% in oil) for 20 minutes at room temperature. Subsequently, 0.22 ml (2 mmol) of ethyl bromoacetate are added under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is heated under reflux for 6 hours, cooled, diluted with ethyl acetate and washed with sodium chloride solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (90:10 and 75:25). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 420 mg (35% of theory),
R _f value: 0.55 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1).

b. 4- [(6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamines no-3-bromo-benzofuran-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-brom-benzofuran-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₂₉H₂₅BrN₄O₅S × HCl (621.53/658.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 621/23 (Br). Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sul-fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-bromo-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 43% of theory,
C ₂₉ H ₂₅ BrN ₄ O ₅ S x HCl (621.53 / 658.0)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 621/23 (Br).

Example 268 4 - [(6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-3-ethoxy- benzofuran-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-brom-benzofuran-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₉H₂₆N₄O₆S × HCl (558.63/595.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 559
(M+Na)⁺ = 5816.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulphonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-bromo-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Yield: 90% of theory,
C ₂₉ H ₂₆ N ₄ O ₆ S · HCl (558.63 / 595.09)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 559
(M + Na) ⁺ = 5816.

Example 269 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-1-yl) methyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -propionic acid ethyl ester

In eine Suspension von 10 g (52.5 mMol) 2-Benzimidazol-pro pionsäure in 250 ml absolutem Ethanol wird unter Rückfluß 1 Stunde Salzsäuregas eingeleitet. Danach wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit konzentriertem Ammoniak al kalisch gestellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser ge waschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 10.2 g (89% der Theorie).In a suspension of 10 g (52.5 mmol) of 2-benzimidazole-per pionsäure in 250 ml of absolute ethanol is introduced under reflux for 1 hour hydrochloric acid gas. It is then evaporated, the residue dissolved in water and placed al kalisch with concentrated ammonia. It is then extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water, dried and evaporated.
Yield: 10.2 g (89% of theory).

b. 3- [1- (4-chloro-3-nitro-benzyl) -1 H-benzimidazol-2-yl] -pro propionic acid ethyl ester

Hergestellt analog Beispiel 231b aus 3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-pro pionsäure-ethylester, Methansulfonsäure-4-chlor-3-nitro benzylester und Kalium-tert.butylat in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 75% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1). Prepared analogously to Example 231b from 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -pro pionsäure ethyl ester, methanesulfonic acid 4-chloro-3-nitro benzyl ester and potassium tert-butylate in dimethyl sulfoxide.
Yield: 75% of theory,
R _f value: 0.54 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

c. N-Methyl-3- [1- (4-methylamino-3-nitro-benzyl) -1H-benzimida zol-2-yl] -propionamide

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 3-[1-(4-Chloro-3-nitro-ben zyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-propionsäure-ethylester und Me thylaminlösung bei 80°C.
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 7b from ethyl 3- [1- (4-chloro-3-nitrobenzyl) -1H-benzimidazol-2-yl] propionate and methyl amine solution at 80 ° C.
Yield: 99% of theory,
R _f value: 0.21 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

d. 3- [1- (4-methylamino-3-nitro-benzyl) -1H-benzimida zol-2-yl] propionic acid

4.5 g (12.2 mMol) N-Methyl-3-[1-(4-methylamino-3-nitro-ben zyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-propionamid werden in 100 ml halb konz. Salzsäure 3 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser ge waschen und getrocknet.
Ausbeute: 4.1 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).4.5 g (12.2 mmol) of N-methyl-3- [1- (4-methylamino-3-nitrobenzyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -propionamide are dissolved in 100 ml of half conc. Hydrochloric acid for 3 hours at 100 ° C stirred. It is then cooled, the precipitated product is filtered off with suction, washed with water ge and dried.
Yield: 4.1 g (95% of theory),
R _f value: 0.12 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

e. 3- [1- (4-methylamino-3-nitro-benzyl) -1 H-benzimidazol-2-yl] -pro propionic acid ethyl ester

Hergestellt aus 3-[1-(4-Methylamino-3-nitro-benzyl)-1H-benzi midazol-2-yl]-propionsäure und Salzsäuregas in Ethanol.
Ausbeute: 93% der Theorie,
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).Prepared from 3- [1- (4-methylamino-3-nitro-benzyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -propionic acid and hydrochloric acid gas in ethanol.
Yield: 93% of theory,
R _f value: 0.33 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1).

f. 3- [1- (3-amino-4-methylamino-benzyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -pro propionic acid ethyl ester

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-[1-(4-Methylamino-3-ni tro-benzyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-propionsäure-ethylester und Palladium auf Aktivkohle in Methanol/Methylenchlorid.
Ausbeute: 100% der Theorie.Prepared analogously to Example 1c of ethyl 3- [1- (4-methylamino-3-nitrobenzyl) -1H-benzimidazol-2-yl] propionate and palladium on charcoal in methanol / methylene chloride.
Yield: 100% of theory.

G. 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-1-yl) methyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 3-[1-(3-Amino-4-methylami no-benzyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-propionsäure-ethylester, 4-Cyanophenylessigsäure und N,N'-Carbonyldiimidazol in Tetra hydrofuran, Eisessig.
Ausbeute: 100% der Theorie.Prepared analogously to Example 24f from ethyl 3- [1- (3-amino-4-methylamino-no-benzyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -propionate, 4-cyanophenylacetic acid and N, N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran, glacial acetic acid.
Yield: 100% of theory.

H. 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-1-yl) methyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl ethyl-benzimidazol-1-yl)methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₉H₃₀N₆O₂ × HCl (494.6/531.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495
(M+2H)⁺⁺ = 248
(2M+H)⁺ = 989.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-1-yl) methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 58% of theory,
C ₂₉ H ₃₀ N ₆ O ₂ × HCl (494.6 / 531.07)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 495
(M + 2H) ⁺⁺ = 248
(2M + H) ⁺ = 989.

Example 270 4 - [(5- (2-carboxy-ethyl-benzimidazol-1-yl) methyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl ethyl-benzimidazol-1-yl)methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₇H₂₆N₆O₂ × HCl (466.55/503.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 467
(M+Na)⁺ = 489.Prepared analogously to Example 13 from 4 - [(5- (2-ethoxycarbonyl ethyl-benzimidazol-1-yl) methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol nol ,
Yield: 78% of theory,
C ₂₇ H ₂₆ N ₆ O ₂ × HCl (466.55 / 503.01)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 467
(M + Na) ⁺ = 489.

Example 271 4 - [(5- (imidazol-1-yl) methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -me thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Imidazol-1-yl)me thyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
C₂₀H₂₀N₆ × HCl (344.4/380.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 345
(M+2H)⁺⁺ = 173.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (imidazol-1-yl) methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 52% of theory,
C ₂₀ H ₂₀ N ₆ x HCl (344.4 / 380.9)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 345
(M + 2H) ⁺⁺ = 173.

Example 272 4 - [(5- (2-ethyl-4-methyl-imidazol-1-yl) methyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Ethyl-4-methyl imidazol-1-yl)methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 30% der Theorie,
C₂₃H₂₆N₆ × 2 HCl (386.5/459.42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 387
(M+2H)⁺⁺ = 194.Prepared analogously to Example 1e from 4 - [(5- (2-ethyl-4-methylimidazol-1-yl) methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 30% of theory,
C ₂₃ H ₂₆ N ₆ × 2 HCl (386.5 / 459.42)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 387
(M + 2H) ⁺⁺ = 194.

Example 273 Dry ampoule containing 75 mg of active ingredient per 10 ml composition

Wirkstoffactive substance 75,0 mg75.0 mg Mannitolmannitol 50,0 mg50.0 mg Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 10,0 mlad 10.0 ml

manufacturing

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried. The resolution for ready to use Solution is with water for injections.

Example 274 Dry ampoule containing 35 mg of active ingredient per 2 ml composition

Wirkstoffactive substance 35,0 mg35.0 mg Mannitolmannitol 100,0 mg100.0 mg Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 2,0 mlad 2.0 ml

manufacturing

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The solution to the ready-to-use solution is water for injections.

Example 275 Tablet with 50 mg active ingredient composition

(1) Wirkstoff(1) Active substance 50,0 mg50.0 mg (2) Milchzucker(2) lactose 98,0 mg98.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 50,0 mg50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinylpyrrolidone 15,0 mg15.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate 2,0 mg2.0 mg 215,0 mg 215.0 mg

manufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 9 mm.

Example 276 Tablet with 350 mg active ingredient composition

(1) Wirkstoff(1) Active substance 350,0 mg350.0 mg (2) Milchzucker(2) lactose 136,0 mg136.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 80,0 mg80.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinylpyrrolidone 30,0 mg30.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate 4,0 mg4.0 mg 600,0 mg 600.0 mg

manufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 12 mm.

Example 277 Capsules with 50 mg active ingredient composition

(1) Wirkstoff(1) Active substance 50,0 mg50.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) dried corn starch 58,0 mg58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 50,0 mg50.0 mg (4) Magnesiumstearat(4) magnesium stearate 2,0 mg2.0 mg 160,0 mg 160.0 mg

manufacturing

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration becomes the mix from (2) and (4) with intensive mixing.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 3 bottled.

Example 278 Capsules with 350 mg active ingredient composition

(1) Wirkstoff(1) Active substance 350,0 mg350.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) dried corn starch 46,0 mg46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 30,0 mg30.0 mg (4) Magnesiumstearat(4) magnesium stearate 4,0 mg4.0 mg 430,0 mg 430.0 mg

manufacturing

(1)wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration becomes the mix from (2) and (4) with intensive mixing.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt. This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 0 filled.

Example 279 Suppositories containing 100 mg of active ingredient

AL=L<1 Zäpfchen enthält:AL = L <1 suppository contains: Wirkstoffactive substance 100,0 mg100.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 1500)Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600,0 mg600.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000)Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460,0 mg460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearatpolyethylene sorbitan monostearate 840,0 mg840.0 mg 2000,0 mg 2000.0 mg

manufacturing

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbi tanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirk substanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus gegossen.The polyethylene glycol is used together with Polyethylensorbi tanmonostearat melted. At 40 ° C, the milled Wirk substance homogeneously dispersed in the melt. It is at 38 ° C cooled and in weakly pre-cooled suppository forms cast.

Claims

1. 5-membered heterocyclic condensed benzo derivatives of the general formula
in the
A represents an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, an imino group optionally substituted by a C _1-3 -alkyl group or optionally a carboxy-C _1-3 -alkyl or C _1-3 -alkoxycarbonyl C _1-3 -alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
X is a nitrogen atom or a -R ₁ C = group in which
R _{1 represents} a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C _1-3 -alkyl or C _1-3 -alkoxy group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an -R ₂ N group in which
R _{2 is} a hydrogen atom or a C _1-5 -alkyl group,
a C _1-3 alkyl group which is substituted by a phenyl group optionally substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a C _1-5 -alkyl group which is represented by a carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl, carboxy-C _1-3 -alkoxycarbonyl, C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkoxycarbonyl, carbo- C _1-3 alkylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkylaminocarbonyl group, or
an nC _2-4 alkyl group terminally substituted by a di (C _1-3 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC _1-3 alkyl-pierazino group, wherein the abovementioned cyclic radicals may additionally be substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups,
R _{a represents} a hydrogen atom or a C _1-3 -alkyl group,
R _{b is} an R ₃ -CO-C _3-5 -cycloalkylene, R ₃ -SO ₂ -NR ₄ -, R ₃ -CO-NR ₄ -, R ₅ NR ₆ -CO-, R ₅ NR ₆ -SO ₂ or R ₅ NR ₆ -CO-C _3-5 -cycloalkylene group in which
R _{3 is} a C _1-6 -alkyl or C _5-7 -cycloalkyl group,
a C _1-3 -alkyl group represented by a C _5-7 -cycloalkyl, phenyl, C _1-3 -alkylamino, di (C _1-3 -alkyl) -amino, carboxy-C _{1- 3} -alkylamino, C _1-3 -alkoxycarbonylamino, phenylsulfonylamino or tetrazolyl group,
a C _1-3 -alkyl group which is substituted by a carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl, carboxy-C _1-3 -alkoxy or C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkoxy group,
a C _1-3 alkyl group which is substituted by an imidazolyl or Benz imidazolylgruppe, wherein the imidazole part of the aforementioned groups by one or two C _1-3 alkyl groups or by a carboxy-C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy-carbonyl-C _1-3 -alkyl group may be substituted,
a given by a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, trifluoro methyl, carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl given mono- or disubstituted phenyl group, wherein the sub-substituents may be the same or different a phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, a naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
R _{4 is} a hydrogen atom, a C _1-5 -alkyl or C _5-7 -cycloalkyl group,
a C _1-5 alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a C _1-5 alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position may additionally be substituted by a hydroxy group,
a C _1-3 alkyl group substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl, C _1-3 alkylaminocarbonyl, di (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl or C _5-7 alkyleneiminocarbonyl group, wherein the C _6-7 -alkyleneimine moiety may additionally be substituted in the 4-position by a di (C _1-3 -alkyl) -amino group,
an optionally substituted by a phenyl group C _1-3 alkyl group which in the alkyl moiety by a Carbo xy-C _1-3 alkoxycarbonyl, C _1-3 alkoxycarbonyl-C _1-3 alkoxycarbonyl-, carboxy-C _{1- 3} -alkylaminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) -carboxy-C _1-3 -alkylaminocarbonyl, C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl ) C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl, morpholinocarbonyl or 4- (C _1-3 -alkyl) -piperazinocarbonyl group is substituted,
a C _1-3 alkyl group represented by a carboxy C _1-3 alkyl aminocarbonyl, N- (C _1-3 alkyl) carboxy C _1-3 alkylamino carbonyl, C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 -alkylaminocarbonyl or N- (C _1-3 -alkyl) C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl group which at a carbon atom of the alkylamino each Weil additionally by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group are substituted,
a C _1-3 -alkyl group which is substituted by a di- (C _1-3 -alkyl) -amino carbonyl group in which an alkyl part is additionally attached in the 2- or 3-position by a di (C _1-3 Alkyl) -amino group may be substituted,
a C _1-3 -alkyl group which is represented by a 4- (morpholinocarbonyl-C _1-3 -alkyl) -piperazinocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) -pyrrolidinyl- or N- (C _1-3 Alkyl) -piperidinyl group, or
an nC _2-4 alkyl group terminally substituted by a di (C _1-3 alkyl) amino, C _5-7 alkyleneimino or morpholino group,
R _{5 is} a C _1-5 alkyl or C _5-7 cycloalkyl group,
a phenyl C _1-3 alkyl group which may be substituted in the alkyl portion by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
an nC _2-4 -alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, C _1-3 -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino group,
a given by a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, trifluoro methyl, carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl given mono- or disubstituted phenyl group, wherein the sub-substituents may be the same or different a phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, a naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
R _{6 is} a C _1-5 -alkyl group optionally substituted by a carboxy or C _1-3 -alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 -alkyl group which in the alkyl part is represented by a C _1-3 -alkylaminocarbonyl, di (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl, carboxy-C _1-3 -alkylaminocarbonyl or C _1-3 Alkyloxycarbonyl C _1-3 alkylaminocarbonyl group is substituted, or
a nC _2-4 alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, C _1-3 alkylamino or di (C _1-3 alkyl) amino group, or
one of the radicals R ₅ or R _{6 is} a hydrogen atom, wherein the other of the radicals has the meaning mentioned above for R ₅ and R ₆ , or
R ₅ and R ₆ together with the intermediate nitrogen atom represent a pyrrolidino or piperidino group which is optionally substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups and which is additionally substituted by a carboxy-C _1-3 -alkyl or C _1-3 Alko xy-C _1-3 alkyl group may be substituted or to the two adjacent carbon atoms a benzene ring angekonden can be,
or R _{b is} an amino, C _1-3 -alkylamino or C _5-7 -cycloalkylamino group which is substituted on the nitrogen atom by a phenylaminocarbonyl, N-phenyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl-, phenylsulfonylamino- C _1-3 alkylcarbonyl, C _1-3 alkyloxycarbonylC _1-3 alkyl, N- (C _3-5 cycloalkyl) C _1-3 alkylaminocarbonyl, N- (hydroxy carbonylC _1-3 alkyl ) -aminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-C _3-5 -cycloalkylamino group is substituted,
a piperidino group substituted at the 4-position by a di (C _1-3 -alkyl) -amino group,
a piperazino group substituted in the 4-position by a C _1-3 -alkyl group,
a C _2-4 -alkylsulfonyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a di- (C _1-3 -alkyl) -amino group,
a 4-oxo-3,4-dihydro-phthalazinyl-1-yl or 4-oxo-2,3-diaza spiro [5.5] undec-1-en-1-yl group,
a methyl group substituted by a C _5-7 cycloalkyleneiminocarbonyl group in which the methyl group is substituted by a carboxy C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy C _1-3 alkyl group,
a carbonyl or methyl group substituted by a C _3-5 cycloalkyl or C _3-5 alkyl group, the cycloalkyl portion additionally being substituted by a C _1-3 alkyl, carboxy C _1-3 alkyl or C _{1 3-} alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkyl group and the methyl part is substituted by a C _1-3 -alkoxy or C _1-4 -alkylamino group,
a C _5-7 cycloalkyl-N- (carboxy C _1-3 alkoxy) -iminomethylene or C _5-7 cycloalkyl-N- (C _1-3 alkoxycarbonyl-C _1-3 alkoxy) iminomethylene group which may each be additionally substituted in the cycloalkyl moiety by a C _1-3 alkyl group,
a phosphinyl group represented by a C _1-6 alkyl or C _5-7 cycloalkyl group and by a hydroxy, C _1-3 alkoxy, carboxy C _1-3 alkoxy or C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkoxy group is substituted,
a piperidino group in which a methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group in the 2-position,
an optionally substituted by a C _1-5 alkyl group tetrazolyl group,
a given by a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, trifluoro methyl, carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl given mono- or disubstituted phenyl or phenylsulfonyl group, wherein the substituents are the same or can be different
a sufimidoyl group which is substituted on the sulfur atom by a C _5-7 cycloalkyl group and at the nitrogen atom additionally by a C _2-4 alkanoyl, carboxy-C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxycarbonyl-C _1-3 alkyl, carboxy-C _2-4 alkanoyl or C _1-3 alkoxycarbonyl-C _2-4 alkanoyl may be substituted,
a imidazolyl group which is substituted in the 1-position by a carboxy-C _1-3 -alkyl or C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkyl group and which may additionally be substituted by a C _1-5 -alkyl group,
a C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkyl group substituted in the alkyl portion by a C _5-7 cycloalkylaminocarbonyl group, or
a C _1-3 -alkyl group which may be substituted by a 1-imidazolyl group, wherein the imidazolyl part may be additionally substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups, or by a 2-position by a carboxy-C _1-3 substituted alkyl- or C _1-3 alkoxycarbonylC _1-3 alkyl substituted 1-benzimidazolyl group, and
R _{c is} a cyano group or an amidino group which may be substituted by a hydroxy group, by one or two C _1-3 -alkyl groups, by one or two C _1-8 -alkoxycarbonyl groups or by an in vivo cleavable radical,
their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts.

2. 5-membered heterocyclic condensed benzo derivatives of the general formula I according to claim 1, in which
A is an optionally substituted by a carboxy-C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxycarbonyl-C _1-3 alkyl group methylene group, a carbonyl or imino group,
X is a nitrogen atom or a -R ₁ C = group in which
R _{1 represents} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C _1-3 -alkyl or C _1-3 -alkoxy group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an -R ₂ N group in which
R _{2 is} a hydrogen atom or a C _1-5 -alkyl group,
a benzyl group which may be substituted in the phenyl moiety by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a C _1-5 alkyl group substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 alkyl group substituted by a carboxy C _1-3 alkoxycarbonyl, carboxyC _1-3 alkylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonylC _1-3 alkylaminocarbonyl group, or
an nC _2-4 alkyl group terminally substituted by a di (C _1-3 alkyl) amino or morpholino group,
R _{a represents} a hydrogen atom or a methyl group,
R _{b is} an R ₃ -CO-C _3-5 -cycloalkylene, R ₃ -SO ₂ -NR ₄ -, R ₃ -CO-NR ₄ -, R ₅ NR ₆ -CO-, R ₅ NR ₆ -SO ₂ or R ₅ NR ₆ -CO-C _3-5 -cycloalkylene group in which
R _{3 is} a C _1-4 -alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl or benzyl group,
a C _1-3 -alkyl group which is represented by a tetrazolyl, carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl, carboxy-C _1-3 -alkoxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkoxy- Carboxy-C _1-3 -alkylamino, C _1-3 -alkoxycarbonylamino group is substituted,
a by a methyl, methoxy, trifluoromethyl, carboxy or methoxycarbonyl optionally mono- or disubstituted phenyl group, wherein the substituents may be the same or different, one by a 3 or 4 methyl-substituted phenyl group, a Naph methyl, pyridinyl , Quinolyl or isoquinolyl group,
R _{4 is} a hydrogen atom, a C _1-5 -alkyl or C _5-7 -cycloalkyl group,
a C _1-5 alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a C _1-5 alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position may additionally be substituted by a hydroxy group,
a C _1-3 alkyl group which is substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl or piperidinocarbonyl group, it being possible for the piperidino part to be additionally substituted in the 4-position by a dimethylamino group,
a C _1-3 alkyl group represented by a carboxy C _1-3 alkyl aminocarbonyl, N- (C _1-3 alkyl) carboxy C _1-3 alkylamino carbonyl, C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkylaminocarbonyl, N- (C _1-3 alkyl) C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkylaminocarbonyl, morpholinocarbonyl or 4- (C _1-3 alkyl) piperazinocarbonyl group is substituted,
a C _1-3 alkyl group represented by a carboxy C _1-3 alkyl aminocarbonyl, N- (C _1-3 alkyl) carboxy C _1-3 alkylamino carbonyl, C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 -alkylaminocarbonyl or N- (C _1-3 -alkyl) C _1-3 -alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl group which at a carbon atom of the alkylamino each Weil additionally by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group are substituted,
a C _1-3 alkyl group which is substituted in the alkyl part by a di (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl group in which an alkyl part is additionally in the 2- or 3-position by a di- (C _1-3 Alkyl) amino group may be substituted,
a C _1-3 alkyl group substituted in the alkyl portion by a 4- (morpholinocarbonylC _1-3 alkyl) piperazinocarbonyl or N- (C _1-3 alkyl) pyrrolidinyl group, or
an nC _2-3 alkyl group terminally substituted by a di (C _1-3 alkyl) amino, C _5-7 alkyleneimino or morpholino group,
R _{5 is} a C _1-5 alkyl or C _5-7 cycloalkyl group,
a phenyl C _1-3 alkyl group which may be substituted in the alkyl portion by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a phenyl, naphthyl, pyridinyl, quinolyl or iso-quinolyl group and
R _{6 is} a C _1-5 -alkyl group optionally substituted by a carboxy or C _1-3 -alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 alkyl group which in the alkyl moiety by a C _1-3 al kylaminocarbonyl, di (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl, carboxy C _1-3 alkylaminocarbonyl or C _1-3 Alkyloxycarbonyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
a nC _2-3 alkyl group which is substituted in the 2- or 3-position by a C _1-3 -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino group, or
one of the radicals R ₅ or R _{6 is} a hydrogen atom, wherein the other of the radicals has the meaning mentioned above for R ₅ and R ₆ , or
R ₅ and R ₆ together with the intervening nitrogen atom, a pyrrolidino optionally substituted by a C _1-3 alkyl, carboxy C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy C _1-3 alkyl group or piperidino group to which an additional benzene ring may be attached via two adjacent carbon atoms,
or R _{b is} an amino, methylamino, cyclopentylamino or cyclohexylamino group each substituted on the nitrogen atom by a phenylaminocarbonyl, N-phenylmethylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminomethylcarbonyl, hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl or C _1-3 -alkyloxycarbonylmethylaminocarbonyl group,
a piperidino group substituted at the 4-position by a di (C _1-3 -alkyl) -amino group,
a piperazino group substituted in the 4-position by a C _1-3 -alkyl group,
a C _2-3 -alkylsulfonyl group which is substituted in the 2- or 3-position by a di (C _1-3 -alkyl) -amino group,
a 4-oxo-3,4-dihydro-phthalazinyl-1-yl or 4-oxo-2,3-diaza spiro [5.5] undec-1-en-1-yl group,
a substituted by a cyclopentyl, cyclohexyl or C _3-5 alkyl group carbonyl or methyl group in which the methyl part is substituted by a C _1-3 alkoxy or C _1-4 alkylamino group and the cycloalkyl part additionally by a Methyl, carboxymethyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group may be substituted,
a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- or cyclohexyl-N- (C _1-3 -alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, which in each case additionally can be substituted by a methyl group in the cyclohexyl part,
a phosphinyl group substituted by a C _3-6 alkyl group and by a hydroxy, C _1-3 alkoxy, carboxymethoxy or C _1-3 alkoxycarbonylmethoxy group,
a piperidino group in which a methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group in the 2-position,
an optionally substituted by a C _1-5 alkyl group tetrazolyl group,
an optionally substituted by a methyl group phenyl or phenylsulfonyl group,
a Sufimidoylgruppe which is xylgruppe substituted on the sulfur atom by an alkanoyl Cyclohe and additionally by a C _2-4 alkanoyl, carboxymethyl, C _1-3 alkoxy carbonylmethyl-, carboxy-C _2-3 at the nitrogen atom or C _{1 3-} alkoxy-carbonyl-C _2-3 -alkanoyl group may be substituted,
a substituted in 1-position by a carboxymethyl or C _1-3 alkoxy carbonylmethyl imidazolyl group, which may be additionally substituted by a C _1-5 alkyl group,
a C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkyl group substituted in the alkyl portion by a C _5-7 cycloalkylaminocarbonyl group, or
a C _1-3 -alkyl group which may be substituted by a 1-imidazolyl group, wherein the imidazolyl part may be additionally substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups, or by a 2-position by a carboxy-C _1-3 substituted alkyl- or C _1-3 alkoxycarbonylC _1-3 alkyl substituted 1-benzimidazolyl group, and
R _{c is} a cyano group or an amidino group which may be substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups, by one or two C _1-8 -alkoxycarbonyl groups or by a hydroxy group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

3. 5-membered heterocyclic condensed benzo derivatives of the general formula I according to claim 1, in which
A is a methylene or imino group,
X is a nitrogen atom or a -R ₁ C = group in which
R _{1 represents} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an -R ₂ N group in which
R _{2 is} a hydrogen atom, a methyl, benzyl, 4-carboxybenzyl or 4-methoxycarbonylbenzyl group,
a C _1-3 alkyl group which is substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a methyl group substituted by a carboxymethylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group, or
an nC _2-3 alkyl group which is terminally substituted by a morpholino group,
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} an R ₃ -CO- (1,1-cyclopropylene) -, R ₃ -SO ₂ -NR ₄ -, R ₃ -CO-NR ₄ -, R ₅ NR ₆ -CO-, R ₅ NR ₆ -SO ₂ - or R ₅ NR ₆ -CO-C _3-5 - (1,1-cyclopro pylene) group, in which
R _{3 is} a C _1-3 -alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl group,
a methyl group which is substituted by a tetrazolyl, carboxy methoxy, C _1-3 alkoxycarbonylmethoxy, carboxy-C _1-3 -alkylamino, C _1-3 -alkoxycarbonylamino group,
a phenyl, naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolinyl group,
R _{4 is} a hydrogen atom, a C _1-3 -alkyl or cyclopentyl group,
a C _1-5 alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a methyl group substituted by a 4-dimethylamino-piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, 4-methylpiperazino or 4-morpholinocarbonylmethylpiperazinocarbonyl group,
a C _1-3 -alkyl group which is characterized by a carboxymethylaminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) -carboxymethylaminocarbonyl, C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl or N- (C _1-3 -alkyl) C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group is substituted,
a C _1-3 -alkyl group which is substituted by a di- (C _1-3 -alkyl) -amino carbonyl group in which an alkyl part is additionally attached in the 2- or 3-position by a di (C _1-3 Alkyl) -amino group is substituted,
a C _1-3 -alkyl group which is substituted by a carboxymethylaminocarbonyl or C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group in which the methyl group of the methylamino moiety is in each case additionally substituted by an aminocarbonylmethyl group,
an nC _2-3 alkyl group terminally substituted by a di (C _1-3 alkyl) amino, pyrrolidino or morpholino group,
R _{5 is} a C _1-5 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
R _{6 is} a C _1-5 -alkyl group optionally substituted by a carboxy or C _1-3 -alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 alkyl group substituted by a C _1-3 alkylamino carbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C _1-3 alkyl oxycarbonylmethylaminocarbonyl group, or
R ₅ and R ₆ together with the intervening nitrogen atom represent a pyrrolidino group substituted by a carboxymethyl or C _1-3 alkoxymethyl group or a pyrrolidino group to which an additional benzene ring is fused via two adjacent carbon atoms,
or R _{b is} an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl or C _3-5 -alkyl-tetrazolyl group,
a cyclohexylcarbonyl group substituted by a methyl, carboxy methyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group,
a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- or cyclohexyl-N- (C _1-3 -alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, which is in each case additionally substituted by a methyl group in the cyclohexyl part,
a phosphinyl group substituted by a C _3-6 alkyl group and by a C _1-3 alkoxymethoxy group,
a sufimidoyl group which is additionally substituted by a C _2-4 alkanoyl group on the sulfur atom by a cyclohexyl group and on the nitrogen atom, and
R _{c is} an amidino group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

4. 5-membered heterocyclic condensed benzo derivatives of the general formula I according to claim 1, in which
A is a methylene group,
X is a nitrogen atom or an -HC = group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an -R ₂ N group in which
R _{2 represents} a hydrogen atom, a methyl, benzyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group,
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} R ₅ NR ₆ -SO ₂ -, R ₅ NR ₆ -CO-, R ₃ -SO ₂ -NR ₄ -, R ₃ -CO-NR ₄ - or R ₅ NR ₆ -CO-C _3-5 - (1,1-cyclopropylene) group in which
R _{3 represents} a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, quinolyl or isoquinolyl group or a methyl group represented by a carboxymethylamino, C _1-3 alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, C _1-3 alkoxycarbonylmethoxy or tetrazolyl group is substituted,
R _{4 represents} a hydrogen atom or a methyl group which is represented by a carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl, morpholinocarbonyl, 4-dimethylamino-piperidinocarbonyl, 4-methyl-piperazinocarbonyl, 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl- , N-methyl-carboxymethylaminocarbonyl, C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl, N-methyl-C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) -N- (2-dimethylamino-ethyl) - aminocarbonyl, N- (1-carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl or N- (1-C _1-3 -alkoxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl group, or a cyclopentyl group,
R _{5 is} a C _1-5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
R _{6 is} C _1-5 alkyl group which may be terminally substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group, or C _1-3 alkyl group represented by a methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group or substituted in the 2- or 3-position by a dimethylamino group, or
R ₅ and together with R ₆ and the intermediate nitrogen atom represent an optionally substituted by a C _1-3 alkoxycarbonyl group pyrrolidino group or a pyrrolidino group to which two adjacent carbon atoms a benzo ring is fused, represent,
or R _{b is} an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl or C _3-5 -alkyl-tetrazolyl group,
a cyclohexylcarbonyl group which is substituted in the 1-position by a methyl, carboxymethyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group,
a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- or cyclohexyl-N- (C _1-3 -alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, which is in each case additionally substituted in the cyclohexyl part in the 1-position by a methyl group,
a phosphinyl group substituted by a C _3-6 alkyl group and by a C _1-3 alkoxymethoxy group, and
R _{c is} an amidino group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

5. 5-membered heterocyclic condensed benzo derivatives of the general formula I according to claim 1, in which
A is a methylene group,
X is a nitrogen atom or an -HC = group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an -R ₂ N group in which
R _{2 represents} a hydrogen atom, a methyl, benzyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group,
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} a R _5a NR _6a -SO ₂ group in which
R _{5a is} a C _1-3 alkyl or phenyl group and
R _{6a is} C _1-5 -alkyl group which is terminally substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group or in the 2- or 3-position by a dimethylamino group, or
R _5a and together with R _6a and the intermediate nitrogen atom represent an optionally substituted by a C _1-3 alkoxycarbonyl group pyrrolidino group or a pyrrolidino group to which two adjacent carbon atoms a benzo ring is fused, represent,
or an R _3a -SO ₂ -NR _4a group in which
R _{3a represents} a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, quinolyl or isoquinolyl group and
R _{4a represents} a hydrogen atom or a methyl group which is represented by a carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl, morpholinocarbonyl, 4-dimethylamino-piperidinocarbonyl, 4-methylpiperazinocarbonyl, 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl- , N-methyl-carboxymethylaminocarbonyl, C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl, N-methyl-C _1-3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) -N- (2-dimethylamino-ethyl) - aminocarbonyl, N- (1-carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl or N- (1-C _1-3 -alkoxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl group,
or an R _5b NR _6b -CO group in which
R _{5b is} a C _3-5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
R _{6b is} a C _1-5 alkyl group or a C _1-3 alkene group represented by a carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl aminocarbonyl group or in 2- or 3-position is also substituted by a dimethylamino group represent,
or an R _3b -CO-NR _4b group in which
R _{3b is} a phenyl group and
R _4b C _1-3 alkyl group which is substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group, or
R _{3b is} a methyl group substituted by a carboxymethylamino, C _1-3 alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, C _1-3 alkoxycarbonylmethoxy or tetrazolyl group, and
R _{4b represent} a cyclopentyl group,
or an R _5c NR _6c -CO-C _3-5 (1,1-cyclopropylene) group in which
R _5c and together with R _6c and the intermediate nitrogen atom represent an optionally substituted by a C _1-3 alkoxycarbonyl group pyrrolidino group or a pyrrolidino group to which two adjacent carbon atoms a benzo ring is fused, is,
or R _{b is} an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-oxo-2,3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl or C _3-5 -alkyl-tetrazolyl group,
a cyclohexylcarbonyl group which is substituted in the 1-position by a methyl, carboxymethyl or C _1-3 alkoxycarbonylmethyl group,
a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- or cyclohexyl-N- (C _1-3 -alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, which is in each case additionally substituted in the cyclohexyl part in the 1-position by a methyl group,
a phosphinyl group substituted by a C _3-6 alkyl group and by a C _1-3 alkoxymethoxy group, and
R _{c is} an amidino group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

6. The following 5-membered heterocyclic condensed benzo derivatives of the general formula I according to claim 1:

(a) 4 - [(5- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N- (carboxymethyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine,
(b) 4 - [(5- (quinolin-8-yl-sulfonyl) -N- (carboxymethylaminoacetyl) -amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine,
(c) 4 - [(5-benzenesulfonyl-n- (2-dimethylamino) -ethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine,
(d) 4 - [(5-benzenesulfonyl-N- (2-diethylamino) ethyl-amino-1- (carboxymethylaminocarbonyl) -methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine,
(e) 4 - [(5-pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine,
(f) 4 - [(5-methanesulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine,
(g) 4 - [(5- (3-carboxy) propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine,
(h) 4 - [(5- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine and
(i) 4 - [(5- (Quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-benzothiazol-2-yl) -methyl] -benzamidine

and their salts.

7. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 6, in which R _{c represents} one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 6.

8. A pharmaceutical composition comprising a compound according to at least one of claims 1 to 6, in which R _{c is} one of the claims 1 to 6 mentioned in the amidino groups, or a salt according to claim 7 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents ,

9. Use of a compound according to any one of claims 1 to 6, in which R _{c represents} one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 6, or a salt according to claim 7 for the preparation of a medicament having a thrombin time-prolonging action, a thrombinhemmender Effect and an inhibitory effect on related serine proteases.

10. A process for the preparation of a medicament according to claim 8, characterized in that non-chemical way a compound according to at least one of claims 1 to 6, in which R _{c is} one of the mentioned in the claims 1 to 6 Ami dinogruppen, or a salt is incorporated according to claim 7 in one or more inert carriers and / or diluents.

11. A process for the preparation of the compounds according to the entitlements to 1 to 7, characterized in that

a) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{c is} a cyano group and X is a nitrogen atom, a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture
in the
R _a , R _b , A and Y are defined as mentioned in claims 1 to 6,
Z ₁ and Z ₂ , which may be the same or different, are optionally substituted by alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms substituted amino, hydroxy or mercapto or
Z ₁ and Z ₂ , together an oxygen or sulfur atom, an optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms imino group, an alkylenedioxy or alkylenedithio group each having 2 or 3 carbon atoms, is cyclized, or
b) for preparing a compound of the general formula I in which R _{b is} an R ₃ -SO ₂ -NR ₄ -, R ₃ -CO-NR ₄ - or (R ₅ NR ₆ ) CO-NR ₄ -Grup pe and R _{c represents} a cyano group, a compound of the general formula
in the
R _a , R ₄ , A, X and Y are defined as mentioned in claims 1 to 6, with an acid of the general formula
R ₁₀ -W-OH (V),
in the
R _{10 has} the meanings mentioned for R ₃ to R ₆ in claims 1 to 6 and Be
W is a carbonyl or sulfonyl group, or is acylated with their reactive derivatives or
c) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b is} an R ₃ -SO ₂ -NR ₄ group and R _{c is} a cyano group, a compound of the general formula
in the
R _a , R ₃ , A, X and Y are defined as mentioned in claims 1 to 6, with a compound of the general formula
R ₄ -Z ₃ (VII),
in the
R _{4 is} as defined in claims 1 to 6 and Z ₃ denotes a nucleofuge leaving group, is reacted or
d) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b is} one of the radicals mentioned for R _b in claims 1 to 6, which contains an alkylated phosphinyl and sulfimi doyl group, and R _{c represents} a cyano group, a compound Ver the general formula
in the
R _a , R ₃ , A, X and Y are as defined in claims 1 to 6 de fined and
R _{b 'is} one of the radicals mentioned for R _b in claims 1 to 6, which contains a phosphinyl and sulfimidoyl group, with a compound of the general formula
Z ₄ -R ₁₁ (IX),
in the
Z _{4 is} a nucleofuge leaving group and
R _{11 represents} one of the alkyl moieties mentioned in the definition of the alkylated phosphinyl and sulfimidoyl groups mentioned for the radical R _b in claims 1 to 6, or
e) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b is} one of the radicals mentioned for R _b in claims 1 to 6 which contains an acylated sulfimidoyl group, a compound of the general formula
in the
R _a , R _c , A, X and Y are defined as mentioned in claims 1 to 6 and
R _{b '' is} one of those mentioned for R _b in claims 1 to 6, which contains a sulfimidoyl group, with a compound of the general formula Ver
HO-R ₁₂ (XI),
in the
R _{12 represents} one of the acyl moieties mentioned in the definition of the acylated sulfimidoyl groups mentioned for the residue R _b in claims 1 to 6, or is reacted with their reactive derivatives or
f) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b is} an R ₅ NR ₆ -CO-, R ₅ NR ₆ -SO ₂ -, R ₅ NR ₆ -CO-C _3-5 -cycloalkylen- or R ₅ NR ₆ -CO-NR ₄ group and R _{c represents} a cyano group, a compound of the general formula
in the
R _a , A, X and Y are as defined in claims 1 to 6 mentioned and
U is a HO-CO-C _3-5 -cycloalkylen-, HO-CO- or HO-SO ₂ -, or with their reactive derivatives, with an amine of the general formula
(R ₅ NR ₆ ) -H (XIII),
in the
R ₅ and R _{6 has} in the claims 1 to 6 mentioned meanings, is reacted or
g) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b is} an R ₃ -CO-C _3-5 -cycloalkylene group and R _{c is} a cyano group, a compound of the general formula
in the
R _a , A, X and Y are as defined in claims 1 to 6 mentioned and
R _{b '' is} an R ₃ - (HCOH) C _3-5 cycloalkylene group, oxidized or
h) for the preparation of a compound of the general formula 1 in which R _{b is} one of the radicals mentioned for R _b in claims 1 to 6, which contains a methyl group linked to the adjacent bicyclic part which is substituted by an optionally substituted amino group , a ketone of the general formula
in the
R _a , R _c , A, X and Y are as defined in claims 1 to 6 de fined and
R _{b '''represents} one of the radicals mentioned for R _b in claims 1 to 6, which is linked via a carbonyl group to the adjacent bicyclic part, with an amine of the general formula
HR ₁₃ (XVI)
in the
R _{13 represents} an optionally substituted amino group as mentioned for R _b in claims 1 to 6 when R _b is linked to a reductive bond to the adjacent bicyclic moiety via a methyl group substituted by an optionally substituted amino group;
i) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b is} one of the optionally substituted phenyl radicals mentioned for R _b in claims 1 to 6 and R _{c is} a cyano group, a compound of the general formula
in the
R _a , A, X and Y are as defined in claims 1 to 6 mentioned and
V represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
R ₁₄ -Z ₅ (XVIII)
in the
R _{14 is} one of those mentioned for R _b in claims 1 to 6, where appropriate substituted phenyl radicals, and
Z _{5 represents} a boronic acid residue or a tri (C _1-3 alkyl) tin group, is reacted or
j) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{c is} an amidino group which may be substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups, a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture
in the
R _a , R _b , A, X and Y are as defined in claims 1 to 6 mentioned and
Z _{6 represents} an alkoxy, alkylthio, aralkoxy or aralkylthio group with an amine of the general formula
HR ₁₅ NR ₁₆ (XX),
in the
R ₁₅ and R ₁₆ , which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or a C _1-3 -alkenyl group, or is reacted with its salts, or
k) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{c is} an amidino group which is substituted by a hydroxy group, a nityl of the general formula
in the
R _a , R _b , A, X and Y are de fined as mentioned in claims 1 to 6, is reacted with hydroxylamine or its salts, or
l) for preparing a compound of general formula I in which R _b contains a carboxy group and R _{c is} as defined in the claims 1 to 6 mentioned above or R _b as defined in the claims 1 to 6 mentioned above and R _{c is} a where appropriate represented by a hydroxy group or by one or two C _1-3 alkyl substituted amido group, a compound of the general formula
in the
R _a , A, X and Y are as defined in claims 1 to 6 mentioned and
R _{b ''''} and R _{c 'have} the meanings given for R _b and R _c in claims 1 to 6 with the proviso that R _{b is} a by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis in a Carboxy group-containing group and R _{c is} as defined in claims 1 to 6 or R _{c is} a by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis in an optionally by a hydroxy group or by one or two C _1-3 Alkyl group substituted amidino group is a convertible group and R _{b is defined} as mentioned in claims 1 to 6,
by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis is converted into a compound of general For mel I, in which R _b contains a carboxy group and R _{c is} as defined in claims 1 to 6 mentioned or R _b as in is defined as claimed in claims 1 to 6, and R _{c is} an amidino group which is optionally substituted by a hydroxy group or by one or two C _1-3 -alkyl groups, is converted or
m) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{c is} an amidino group which is substituted by one or two C _1-8 alkoxycarbonyl groups or by an in vivo cleavable radical, a compound of general formula I.
in the
R _a , R _b , A, X and Y are as defined in claims 1 to 6 mentioned and
R _{c '' is} an amidino group, with a compound of the general formula
Z ₇ -R ₁₇ (XXIV),
in the
R _{17 is} a C _1-8 alkoxycarbonyl group or the acyl radical of one of the in vivo cleavable radicals mentioned in claims 1 to 6 and
Z _{7 is} a nucleofuge leaving group or a nitrophenyl group, is reacted and
if necessary, a protective moiety used during the reactions for the protection of reactive groups is split off and / or
if desired, subsequently converting a compound of the general formula I in which R _{c is} an amidino group by reaction with a haloacetic acid derivative followed by hydrolysis and decarboxylation into a corresponding amidino compound substituted by one or two methyl groups and / or
a compound of general formula I thus obtained, in which R _{c represents} a hydroxyamidino group, is converted by means of catalytic hydrogenation into a corresponding amidino compound and / or
a compound of the general formula I in which R _b contains a carboxy group is converted by means of esterification into a corresponding ester and / or
a compound of the general formula I in which R _{b contains} an O-alkyl-phosphinyl group is converted by means of ether cleavage into a corresponding phosphinyl compound and / or
a compound of the general formula I in which R _b contains a halogen atom is converted by means of dehalogenation into a corresponding dehalogenated compound and / or
a compound of the general formula I in which R _b contains a quinolyl group is converted by means of catalytic hydrogenation into a corresponding tetrahydroquinolyl compound and / or
if desired, then a compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerated salts with an inorganic or organic acid or base.