DE19816983A1 - New bicyclic heteroaromatic amidine or nitrile compounds, used as thrombin inhibitors, antithrombotic agents or intermediates - Google Patents

New bicyclic heteroaromatic amidine or nitrile compounds, used as thrombin inhibitors, antithrombotic agents or intermediates

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DE19816983A1
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Herbert Nar
Jean Marie Stassen
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Abstract

Bicyclic heteroaryl-substituted aromatic amidine or nitrile derivatives (I) are new. Bicyclic heteroaromatic compounds of formula Ra-Het-A-Ar-Rb (I) and their tautomers, stereoisomers, mixtures and salts are new. A = O, S, CF2, CO, SO, SO2, NH, NT or CH2 (optionally substituted (o/s) by 1 or 2 T'COOT''); T = 1-3C alkyl; T' = 1-3C alkylene; T'' = H or T; Ar = phenylene or naphthylene (both o/s by F, Cl, Br, CF3, T or OT); or thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene (all o/s on C by T); Het = (i) quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxazolinylene (all o/s in the aromatic heterocyclic part by T or N(T'')2); or (ii) quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxazolinylene in which the heterocyclic part is di- or tetrahydrogenated, dihydro rings have a CH2 adjacent to N replaced by CO or CS and are o/s by T and tetrahydro rings have two CH2 groups adjacent to N replaced by CO and are o/s by 1 or 2 T; the phenyl part (in which one CH is optionally replaced by N) of all Het ring systems is bonded to Ra; Ra = H, F, Cl, Br or NO2; T, alkenyl or alkynyl (all o/s by CH2OH or COOT''); T substituted by NHCOT or NHCOT'COOT''; T substituted by 1 or 2 COOT'' or by one pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl (both o/s by 1 or 2 T) and by one COOT'' or NHCOT'COOT''; NH2 (o/s by COT, carboxyalkyl, or (1-3C) alkoxycarbonylalkyl); hydroxyimino-(1-3C) alkylene (o/s on O by T'COOT''); cycloalkyl or 5-6C cycloalkenyl; phenyl (o/s by T, alkenyl, COOT'', NO2 or NH2 (itself o/s by COT, T'COOT'', COT'COOT'' or CONHT'COOT''); phenyl substituted by T and by COOT'' or CONHT'COOT''; COQ; NHSO2T'COOT'', NHSO2Ph, NHSO2-naphthyl, NHSO2-quinolyl or NHSO2-isoquinolyl (all o/s on the amido N by T'COOT'', or T'N(T'')2); 1-6C alkylamino or cycloalkylamino, both N-substituted by COT'COOT'', COT'-tetrazolyl or CONHT'COOT''; piperidino in which the 2-CH2 moiety is replaced by CO or SO2; tetrazolyl (o/s by 1-5C alkyl); 1-(T'COOT'')-imidazolyl (o/s by 1-5C alkyl); PhSO2; 1-5C alkylsulfonyl (o/s by N(T'')2); imidazolidin-2-on-1-yl (o/s in the 3-position b y T'COOT''); 1-(4-7C cycloalkylamino or alkylamino)-cycloalkyl (o/s on N by T'COOT''); or R1COCH2, R1COCHT, R1COC(T)2 or 1-(R1CO)-(1-6C) (sic) cycloalkylene; Q = 1-6C alkyl, 5-7C cycloalkyl (o/s by T), 1-6C alkylamino, phenylamino or pyridylamino (where amino moieties are o/s on N by T'COOT'' or T'-tetrazolyl); R1 = OH, OT, NHT'', pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-(T)-piperazino (where NHT'', pyrrolidino and piperidino are o/s by T, T'COOT'' or CONHT'COOT''; and pyrrolidino and piperidino may carry a fused benzene ring); Rb = CN or amidino (o/s by OH, T, (T)2 or 1-16C alkoxycarbonyl); unless specified otherwise alkyl moieties have 1-4C, alkenyl or alkynyl moieties 2-3C and cycloalkyl moieties 3-7C; all COOH moieties are optionally replaced by groups convertible into COOH in vivo; and all amino or imino moieties are o/s by in vivo cleavable groups. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Bicyclen der allge­ meinen Formel
The present invention relates to bicyclic compounds of the general formula

Ra-Het-A-Ar-Rb, (I)
R a -Het-A-Ar-R b , (I)

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert­ volle Eigenschaften aufweisen.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their Salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, which are worth have full properties.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rb eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rb eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine anti­ thrombotische Wirkung.The compounds of the above general formula I, in which R b represents a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the remaining compounds of the general formula I, and the compounds of the above general formula I, in which R b represents one of the following amidino groups, as well as their tautomers and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an anti-thrombotic effect.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Ver­ bindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstel­ lung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthalten­ de Arzneimittel und deren Verwendung.The subject of the present application are thus the new Ver compounds of the above general formula I and their preparation ment containing the pharmacologically active compounds de Medicines and their use.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, eine ge­ gebenenfalls durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycar­ bonyl-C1-3-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylen­ gruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het eine 1-(C1-3-Alkyl)-2-oxo-1,2-dihydro-thieno[2,3-b]pyra­ zinylgruppe,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen-, Phtha­ lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxazolinylenring, die je­ weils im aromatischen hetereocyclischen Teil durch eine C1-3-Al­ kyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)aminogruppe substituiert sein können,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxazolinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, eine zu einem Stickstoffatom be­ nachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocar­ bonylgruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methin­ gruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe, welche durch eine Hydroxymethyl-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonyl­ gruppe substituiert sein können,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino-, Carb­ oxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zu­ sätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Al­ kanoyl-, Carboxy-C1-4-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-4-al­ kylgruppe substituierte Aminogruppe,
eine Hydroxyimino-C1-3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sein kann,
eine C3-7-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe sub­ stituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocar­ bonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-6-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl­ gruppe, C1-6-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substit­ uiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend er­ wähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylsulfonamido-, Phenylsulfonylamido-, Naphthylsulfonylamido-, Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
eine C1-6-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C1-3-al­ kylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Tetra­ zolyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine C1-5-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2-on-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe sub­ stituiert sein kann,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4-7-Cycloalkylamino- oder C1-4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine R1-CO-CM2-Gruppe, die im Methylenteil durch zwei C1-3-Al­ kylgruppen substituiert ist, oder eine C3-6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine R1-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
R1 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Carboxy- C1-3-alkylaminocarbony- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ aminocarbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zu­ sätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phe­ nylgruppe ankondensiert sein kann, darstellt,
Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Resten gegebenenfalls vorhandene Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxy­ gruppe überführbare Reste ersetzt und/oder gegebenenfalls vor­ handene Amino- und/oder Iminogruppen durch in-vivo abspaltbare Reste substituiert sein können.In the above general formula
A an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulphinyl or sulphonyl group, an optionally substituted by a C 1-3 alkyl imino group, an optionally alkyl ge by a carboxy-C 1-3 or C 1- 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene or naphthylene group,
a thienylene, thiazolylene, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 -alkyl group,
Het is a 1- (C 1-3 -alkyl) -2-oxo-1,2-dihydro-thieno [2,3-b] pyrazinyl group,
a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxazolinylene ring, each containing in the aromatic heterocyclic moiety by a C 1-3 -alkyl, amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) amino group may be substituted,
a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene or quinoxazolinylene ring which are di- or tetrahydrogenated in the heterocyclic moiety, wherein in one of the aforementioned dihydrogenated rings which may be additionally substituted by a C 1-3 alkyl group, one to a nitrogen atom adjacent methylene group is replaced by a carbonyl or Thiocar carbonyl group, or in one of the above-mentioned tetrahydrogenated rings, which may be additionally substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, two adjacent to a nitrogen atom methylene groups are each replaced by a carbonyl group, and the phenyl part of the abovementioned bicyclic rings, in which additionally a methine group may be replaced by a nitrogen atom, is linked to the radical R a ,
R a is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
a C 1-3 -alkyl, C 2-3 -alkenyl or C 2-3 -alkynyl group which may be substituted by a hydroxymethyl, carboxy or C 1-3 -alkoxycarbonyl group,
a C 1-3 -alkyl group which is substituted by a C 1-3 -alkanoylamino, carboxy-C 1-3 -alkylcarbonylamino or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonylamino group,
a C 1-3 alkyl group represented by one or two carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl groups or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C 1-3 alkyloxycarbonyl, carboxy C 1-3 -alkylcarbonylamino or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonylamino group, wherein the abovementioned pyrrolidino and piperidino moieties may additionally be substituted by one or two C 1-3 -alkyl groups,
a nitro group or an amino group optionally substituted by a C 1-3 alkanoyl, carboxyC 1-4 alkyl or C 1-3 alkoxycarbonylC 1-4 alkyl group,
a hydroxyimino-C 1-3 -alkylene group which may be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
a C 3-7 cycloalkyl or C 5-6 cycloalkenyl group,
a phenyl group which may be substituted by a C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group, the amino group additionally being substituted by a C 1 3- alkanoyl, carboxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl, C 1-3 -alkyl, carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1 3- alkylcarbonyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl group,
a phenyl group represented by a C 1-3 alkyl group and by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl or C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
a carbonyl group which is substituted by a C 1-6 alkyl, C 5-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group, wherein in the above-mentioned groups the cycloalkyl moiety is additionally represented by a C 1 3- alkyl group and the hydrogen atom of the amino groups mentioned above can be substituted by a carboxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl or tetrazolyl-C 1-3 alkyl group is replaced,
a carboxy-C 1-3 -alkylsulfonamido, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamido groups in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-C 1 3- alkyl, C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 alkyl, aminoC 1-3 alkyl, C 1-3 alkylaminoC 1-3 alkyl or di (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl group may be substituted,
a C 1-6 -alkylamino or C 3-7 -cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is represented by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonyl-, Tetra-zolyl-C 1-3 -alkylcarbonyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl group has been replaced,
a piperidino group in which a methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group in the 2-position,
an optionally substituted by a C 1-5 alkyl group tetrazolyl group,
a substituted in 1-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl imidazolyl group, which may be additionally substituted by a C 1-5 alkyl group,
a phenylsulfonyl group or a C 1-5 -alkylsulfonyl group in which the alkyl moiety may be substituted by an amino, C 1-3 -alkylamino or di (C 1-3 -alkyl) -amino group,
an imidazolidin-2-on-1-yl group which may be substituted in the 3-position by a carboxy C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxycarbonyl C 1-3 alkyl group,
a C 3-7 cycloalkyl group substituted in the 1-position by a C 4-7 cycloalkylamino or C 1-4 alkylamino group in which the hydrogen atom of the amino portion is substituted by a carboxy C 1-3 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyl group C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl-carbonyl group may be replaced,
an R 1 -CO-CM 2 group which is substituted in the methyl part by two C 1-3 alkyl groups, or a C 3-6 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R 1 -CO-group , in which
R 1 is a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C 1-3 alkyl) piperazino group substituted wherein the above-mentioned amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C 1-3 alkyl, carboxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 alkyl, carboxy C 1-3 alkylaminocarbony or C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 alkyl aminocarbonyl group and to the abovementioned pyrrolidino and piperidino parts additionally via two adjacent carbon atoms Phe nylgruppe can be condensed, represents
R b is a cyano group or an amidino group which may be substituted by one hydroxy group, by one or two C 1-3 -alkyl groups or by a C 1-16 -alkoxycarbonyl groups, in which case additionally present in the abovementioned radicals optionally present carboxy groups by a vivo can be converted into a carboxy group convertible radicals and / or optionally substituted by existing amino and / or imino groups can be cleaved by in vivo cleavable radicals.

Unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspalt­ baren Rest ist beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl­ gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu­ tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonyl­ gruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbo­ nyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyl­ oxycarbonyl-, Heptyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxy­ carbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxy­ carbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alk­ oxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycar­ bonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfo­ nyl-C2-4-alkoxycarbonyl- oder C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxycarbonylgrup­ pe, einen über eine Carbonylgruppe gebundenen Steroidalkohol­ rest wie den 17-(1,5-Dimethyl-hexyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,- 9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phe­ nanthren-3-yl]-oxycarbonyl-Rest oder eine R2CO-O-(R3CR4)-O-CO- Gruppe, in der
R2 eine C1-8-Alkyl-, C-5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe oder der R2CO-O-(R3CR4)-O-Rest darstellen,
zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste eben­ falls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können. A residue which can be removed in vivo from an imino or amino group is, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C 1-16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl or buanoyl group. Pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 1-16 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyl oxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, Octyloxycarbonyl, nonyloxy carbonyl, decyloxycarbonyl, undecycloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenylC 1-6 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxy carbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C 1-3 alkylsulfonyl-C 2-4 -alkoxycarbonyl or C 1-3 alkoxy-C 2-4 -alkoxycarbonylgrup pe, a bound via a carbonyl steroid alcohol rest such as the 17- (1,5-dimethyl-hexyl) -10,13-dimethyl-2 , 3.4 , 7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phe nanthren-3-yl] -oxycarbonyl radical or an R 2 CO-O - (R 3 CR 4 ) -O-CO- group in which
R 2 is a C 1-8 -alkyl, C 5-7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group or the R 2 CO-O- (R 3 CR 4 ) -O- radical,
to understand, where the above-mentioned ester groups just as if can be used as in vivo into a carboxy group convertible group.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Furthermore, those in the definition of the above include mentioned saturated alkyl and alkoxy moieties exceeding 2 Contain carbon atoms, including their branched isomers such as for example, the isopropyl, tert-butyl, isobutyl, etc. on.

Bevorzugte Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Het eine der eingangs er­ wähnten 1,3-Dioxo-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl-, 1-Oxo- 1,2-dihydro-1H-isochinolin-2-yl-, Chinolin-2-yl-, 1,4-Dihydro- 2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl-, 4H-Chinazolin-4-on-3-yl-, 4-Oxo- 3,4-dihydro-chinazolin-2-yl-, 2-Oxo-1,2-dihydro-chinoxalin- 3-yl-, 2-Thio-1,2-dihydro-chinoxalin-3-yl-, 1,8-Naphthyridin- 2-yl-, 3-Oxo-3,4-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl- oder 2-Oxo- 1,2-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-yl-Gruppen bedeutet,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.Preferred compounds of the abovementioned general formula I are those in which Het has one of the 1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl, 1-oxo-1,2-dihydro-1,3-dihydro-1H-derivatives mentioned at the outset. 1H-isoquinolin-2-yl, quinolin-2-yl, 1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dione-3-yl, 4H-quinazolin-4-one-3-yl, 4-Oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl, 2-oxo-1,2-dihydro-quinoxaline-3-yl, 2-thio-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl , 1,8-Naphthyridin-2-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine-2-yl or 2-oxo-1,2-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazine-3-yl groups,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel sind diejenigen, in denen
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen-, Methylen- oder Iminogruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het eine 4,4-Di-(C1-3-Alkyl)-1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isochino­ lin-2-yl-, 4-C1-3-Alkyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isochinolin-2-yl-, 4-C1-3-Alkylchinolin-2-yl-, 4-Amino-chinazolin-2-yl-, 4-C1-3-Al­ kylamino-chinazolin-2-yl-, 4-Di-(C1-3-alkyl)-amino-chinazolin- 2-yl-, 4-C1-3-Alkyl-chinazolin-2-yl-, 3-C1-3-Alkyl-4H-chinazolin- 4-on-2-yl-, 3-C1-3-Alkyl-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl-, 1-C1-3-Alkyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinoxalin-3-yl-, 1-C1-3-Alkyl- 2-thio-1,2-dihydro-chinoxalin-3-yl-, 1-C1-3-Alkyl-1,8-naphthyri­ din-2-yl-, 3-Oxo-3,4-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl- oder 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe, welche durch eine Hydroxymethyl-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonyl­ gruppe substituiert sein können,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino-, Carb­ oxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Al­ kanoyl-, Carboxy-C1-4-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl­ gruppe substituierte Aminogruppe,
eine Hydroxyimino-C1-3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sein kann,
eine C5-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylengruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkenyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe sub­ stituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylanoyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino­ carbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino­ carbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C3-6-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl­ gruppe, C1-6-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substi­ tuiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend er­ wähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylsulfonamido-, Phenylsulfonylamido-, Naphthylsulfonylamido-, Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidgruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy-C1-3-al­ kyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino- C1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C1-6-Alkylamino- oder C -Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C1-3-al­ kylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Tetra­ zolyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl -C1-3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylsulfonyl- oder C1-5-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Di-C1-3-Alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2-on-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe sub­ stituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5-7-Cycloalkylamino- oder C1-4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylgruppe ersetzt ist,
eine R1-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch zwei C1-3-Alkyl­ gruppen substituiert ist, oder eine C3-6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine R1-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
R1 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Carboxy- C1-3-alkylaminocarbony- oder C -Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ aminocarbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, darstellt,
Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17-(1,5-Dimethyl-hexyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,­ 11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenan­ thren-3-yl]-oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.Preferred compounds of the general formula are those in which
A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, methylene or imino group,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene or naphthylene group,
a thienylene, thiazolylene, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 -alkyl group,
Het a 4,4-di (C 1-3 alkyl) -1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-yl, 4-C 1-3 alkyl-1 oxo-1,2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl, 4-C 1-3 -alkylquinolin-2-yl, 4-amino-quinazolin-2-yl, 4-C 1-3 -al kylamino-quinazolin-2-yl, 4-di- (C 1-3 -alkyl) -amino-quinazolin-2-yl, 4-C 1-3 -alkyl-quinazolin-2-yl, 3-C 1-3 -alkyl-4H-quinazolin-4-one-2-yl, 3-C 1-3 -alkyl-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl, 1-C 1 3- alkyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl, 1-C 1-3 -alkyl-2-thio-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl, 1-C 1-3 alkyl-1,8-naphthyridine-2-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine-2-yl or 2-oxo-1,2 dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine-3-yl group, each linked to the phenyl moiety having the radical R a ,
R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom,
a C 1-3 -alkyl, C 2-3 -alkenyl or C 2-3 -alkynyl group which may be substituted by a hydroxymethyl, carboxy or C 1-3 -alkoxycarbonyl group,
a C 1-3 -alkyl group which is substituted by a C 1-3 -alkanoylamino, carboxy-C 1-3 -alkylcarbonylamino or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonylamino group,
a C 1-3 alkyl group represented by one or two carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl groups or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C 1-3 alkyloxycarbonyl, carboxy C 1-3 substituted alkylcarbonylamino or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 alkylcarbonylamino group,
a nitro group or an amino group optionally substituted by a C 1-3 alkanoyl, carboxy-C 1-4 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-4 -alkyl group,
a hydroxyimino-C 1-3 -alkylene group which may be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
a C 5-6 cycloalkyl or C 5-6 cycloalkenylene group,
a phenyl group which may be substituted by a C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group, the amino group additionally being substituted by a C 1 -3 alkanoyl, carboxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl C 1-3 alkyl, C 1-3 -alkylanoyl- carboxy, carboxy-C 1-3 alkylamino carbonyl - or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 alkylaminocarbonyl group may be substituted,
a phenyl group represented by a C 1-3 alkyl group and by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxyC 1-3 alkylamino carbonyl or C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 alkylaminocarbonyl group is substituted,
a carbonyl group substituted by a C 3-6 alkyl, C 5-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group, wherein in the above-mentioned groups the cycloalkyl moiety is additionally represented by a C 1 3- alkyl group, and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups can be substituted by a carboxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl or tetrazolyl-C 1-3 alkyl group is replaced,
a carboxy-C 1-3 -alkylsulfonamido, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamide group in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-C 1 3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl or di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl group,
a C 1-6 -alkylamino or C-cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is substituted by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonyl, tetra-zolyl- C 1-3 -alkylcarbonyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl group is replaced,
a piperidino group in which a methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group in the 2-position,
an optionally substituted by a C 1-5 alkyl group tetrazolyl group,
an alkyl or in 1-position by a carboxy-C 1-3 C 1-3 -alk oxycarbonyl -C 1-3 alkyl substituted imidazolyl group, which may additionally be substituted by a C 1-5 alkyl group,
a phenylsulfonyl or C 1-5 -alkylsulfonyl group in which the alkyl moiety may be substituted by a di-C 1-3 -alkylamino group,
an imidazolidin-2-one-1-yl group which is substituted at the 3-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
a C 3-7 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by a C 5-7 cycloalkylamino or C 1-4 alkylamino group in which the hydrogen atom of the amino portion is substituted by a carboxy C 1-3 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyl group C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl carbonyl group is replaced,
a R 1 -CO-CH 2 group which is substituted in the methyl part by two C 1-3 alkyl groups, or a C 3-6 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R 1 -CO-group , in which
R 1 is a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C 1-3 alkyl) piperazino group substituted wherein the above-mentioned amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C 1-3 alkyl, carboxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl-, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbony- or C 1-4 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl-aminocarbonyl-group and on the abovementioned pyrrolidino and piperidino parts a phenyl group may additionally be fused via two adjacent carbon atoms ,
R b represents a cyano group or an amidino group represented by a hydroxy group, by a C 1-16 -alkoxycarbonyl group or by a 17- (1,5-dimethyl-hexyl) -10,13-dimethyl-2,3,4,7, 8,9,10, 11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl] -oxycarbonyl may be substituted, their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,
Ar eine Phenylengruppe,
Het eine 4-C1-3-Alkylchinolin-2-yl- oder 1-C1-3-Alkyl-2-oxo- 1,2-dihydro-chinoxalin-3-yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenyl­ teil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino-, Carb­ oxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamin0- oder C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Hydroxyimino-C1-3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe sub­ stituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocar­ bonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-6-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl­ gruppe, C1-6-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substit­ uiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend er­ wähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylsulfonamido-, Phenylsulfonylamido-, Naphthylsulfonylamido-, Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)- amino-C1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C1-6-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C1-3-al­ kylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Tetrazo­ lyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C3-7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5-7-Cycloalkylamino- oder C1-4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylgruppe ersetzt ist,
eine R1-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch zwei C1-3-Alkyl­ gruppen substituiert ist, oder eine C3-6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine R1-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
R1 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder N-(C1-3-Alkyl)- piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino- und Pipe­ ridinogruppen zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-al­ kylaminocarbony- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino­ carbonylgruppe substituiert sein können und an die vor­ stehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zu­ sätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, darstellt,
Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17-(1,5-Dimethyl-he­ xyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetra­ decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]-oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.Particularly preferred compounds of general formula I are those in which
A is an oxygen atom, a methylene or imino group,
Ar is a phenylene group,
Het a 4-C 1-3 -alkylquinolin-2-yl or 1-C 1-3 -alkyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl group, each with the phenyl part with are linked to the radical R a ,
R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom,
a C 1-3 -alkyl group which is substituted by a C 1-3 -alkanoylamino, carboxy-C 1-3 -alkylcarbonylamino or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonylamino group,
a C 1-3 alkyl group represented by one or two carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl groups or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C 1-3 alkyloxycarbonyl, carboxy C 1-3 -alkylcarbonylamin 0 - or C 1-3 alkoxy carbonyl-C 1-3 alkylcarbonylamino group is substituted,
a hydroxyimino-C 1-3 -alkylene group which may be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
a phenyl group which may be substituted by a C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group, the amino group additionally being substituted by a C 1 3- alkanoyl, carboxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl, C 1-3 -alkyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 alkylaminocarbonyl group may be substituted,
a phenyl group represented by a C 1-3 alkyl group and by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl or C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
a carbonyl group which is substituted by a C 1-6 alkyl, C 5-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group, wherein in the above-mentioned groups the cycloalkyl moiety is additionally represented by a C 1 3- alkyl group and the hydrogen atom of the amino groups mentioned above can be substituted by a carboxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl or tetrazolyl-C 1-3 alkyl group is replaced,
a carboxy-C 1-3 -alkylsulfonamido, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamido groups in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-C 1 3- alkyl, C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 alkyl or di (C 1-3 alkyl) amino C 1-3 alkyl group,
a C 1-6 -alkylamino or C 3-7 -cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is represented by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonyl-, Tetrazoyl-C 1-3 -alkyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl group has been replaced,
an optionally substituted by a C 1-5 alkyl group tetrazolyl group,
a substituted in 1-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl imidazolyl group, which may be additionally substituted by a C 1-5 alkyl group,
a C 3-7 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by a C 5-7 cycloalkylamino or C 1-4 alkylamino group in which the hydrogen atom of the amino portion is substituted by a carboxy C 1-3 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyl group C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl carbonyl group is replaced,
a R 1 -CO-CH 2 group which is substituted in the methyl part by two C 1-3 alkyl groups, or a C 3-6 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R 1 -CO-group , in which
R 1 is substituted by a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, piperazino or N- (C 1-3 alkyl) piperazino group, wherein the above-mentioned amino, C 1-3 -alkylamino, pyrrolidino and Pipe ridinogruppen additionally by a C 1-3 alkyl, carboxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1- 3- alkyl-, carboxy-C 1-3 -al kylaminocarbony- or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylamino carbonyl group may be substituted and to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts in addition to two adjacent carbon atoms one Phenyl group may be fused, represents
R b is an amidino group represented by a hydroxy group, by a C 1-16 -alkoxycarbonyl group or by a 17- (1,5-dimethyl-hexyl) -10,13-dimethyl-2,3,4,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetra-decahydro-1H-cyclopenta [a] -phenanthren-3-yl] -oxycarbonyl may be substituted,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,
Ar eine Phenylengruppe,
Het eine 4-Methyl-chinolin-2-yl- oder 1-Methyl-2-oxo-1,2-dihy­ dro-chinoxalin-3-yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino-, Carb­ oxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Hydroxyimino-C1-3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe sub­ stituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycar­ bonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine Methylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substi­ tuiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-6-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl­ gruppe, C1-6-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substitu­ iert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylsulfonamido-, Phenylsulfonylamido-, Naphthylsulfonylamido-, Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)- amino-C1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C1-6-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C1-3-al­ kylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Tetrazo­ lyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C3-7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5-7-Cycloalkylamino- oder C1-4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylgruppe ersetzt ist,
eine R1-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch zwei C1-3-Alkyl­ gruppen substituiert ist, oder eine C3-6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine R1-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
R1 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder N-(C1-3-Alkyl)- piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino- und Pipe­ ridinogruppen zusätlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3- alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl­ aminocarbony- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocar­ bonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, darstellt,
Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17-(1,5-Dimethyl- hexyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-te­ tradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]-oxycarbonyl­ gruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.Very particularly preferred compounds of general formula I are those in which
A is an oxygen atom, a methylene or imino group,
Ar is a phenylene group,
Het a 4-methyl-quinolin-2-yl or 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl group, which are each linked to the phenyl moiety with the radical R a ,
R a is a hydrogen atom,
a C 1-3 -alkyl group which is substituted by a C 1-3 -alkanoylamino, carboxy-C 1-3 -alkylcarbonylamino or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonylamino group,
a C 1-3 alkyl group represented by one or two carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl groups or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C 1-3 alkyloxycarbonyl, carboxy C 1-3 substituted alkylcarbonylamino or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 alkylcarbonylamino group,
a hydroxyimino-C 1-3 -alkylene group which may be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
a phenyl group which may be substituted by a C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group, the amino group additionally being substituted by a C 1 3 alkanoyl, carboxyC 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl, C 1-3 alkyl, carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl or C 1-3 alkoxycarbonyl C 1-3 alkylaminocarbonyl group may be substituted,
a phenyl group substituted by a methyl group and by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl or C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 -alkylaminocarbonyl group,
a carbonyl group which is substituted by a C 1-6 alkyl, C 5-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group, wherein in the above-mentioned groups the cycloalkyl moiety is additionally represented by a C 1 3- alkyl group and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups may be substituted by a carboxy C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl, C 1-3 alkyl or tetrazolyl C 1-3 alkyl group is replaced,
a carboxy-C 1-3 -alkylsulfonamido, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamido groups in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-C 1 3- alkyl, C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 alkyl or di (C 1-3 alkyl) amino C 1-3 alkyl group,
a C 1-6 -alkylamino or C 3-7 -cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is represented by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonyl-, Tetrazoyl-C 1-3 -alkyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl group has been replaced,
an optionally substituted by a C 1-5 alkyl group tetrazolyl group,
a substituted in 1-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl imidazolyl group, which may be additionally substituted by a C 1-5 alkyl group,
a C 3-7 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by a C 5-7 cycloalkylamino or C 1-4 alkylamino group in which the hydrogen atom of the amino portion is substituted by a carboxy C 1-3 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyl group C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl carbonyl group is replaced,
a R 1 -CO-CH 2 group which is substituted in the methyl part by two C 1-3 alkyl groups, or a C 3-6 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R 1 -CO-group , in which
R 1 is substituted by a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, piperazino or N- (C 1-3 alkyl) piperazino group, wherein the above-mentioned amino, C 1-3 -alkylamino, pyrrolidino and Pipe ridinogruppen zusätlich by a C 1-3 alkyl, carboxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1- 3- alkyl-, carboxy-C 1-3 -alkyl-aminocarbony- or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl-group and may be fused to the abovementioned pyrrolidine parts additionally via two adjacent carbon atoms a phenyl group, represents,
R b is an amidino group represented by a hydroxy group, by a C 1-16 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1,5-dimethylhexyl) -10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9 , 10,11,12,13,14,15,16,17-te tradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-3-yl] -oxycarbonyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
As particularly preferred compounds, the following may be mentioned, for example:

  • (a) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin,(a) 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine,
  • (b) 4-[(6-(Carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino)cyclo­ propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]- benzamidin,(b) 4 - [(6- (carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cyclo propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] - benzamidine
  • (c) 4-[(7-Carboxymethylaminocarbonyl-N-ethylamino-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin,(c) 4 - [(7-Carboxymethylaminocarbonyl-N-ethylamino-4-methyl quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine,
  • (d) 4-[(7-(2-Carboxy)-ethyl-N-(pyridin-2-yl)-aminocarbonyl- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin,(d) 4 - [(7- (2-carboxy) ethyl-N- (pyridin-2-yl) -aminocarbonyl- 4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine,
  • (e) 4-[(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin, (e) 4 - [(6- (1,1-dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) -ethyl-1-methyl] 2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] -benzamidine,  
  • (f) 4-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin(f) 4 - [(6- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo) 1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] -benzamidine

und deren Salze.and their salts.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgen­ den Verfahren:
According to the invention, the compounds of general formula I are obtained by known processes, for example by following the processes:

  • a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Met eine 1,4-Dihydro-2H-chinazo­ lin-2,4-dion-3-yl)-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
    Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ar und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind, in Gegenwart von einem Kohlensäurediesterderivat.
    Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmonomethylether, Pyridin, Diethy­ lenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid oder Te­ tralin in Gegenwart von einem Kohlensäurediesterderivat wie Phosgen oder Triphosgen bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsge­ misches, durchgeführt.    a) for the preparation of a compound of the general formula I in which A is a methylene group, Met is a 1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4-dione-3-yl group and R b is a cyano group:
    Cyclization of a compound of the general formula
    in the
    Ar and R a are as defined above, in the presence of a carbonic acid diester derivative.
    The cyclization is conveniently carried out in a solvent or mixture of solvents, such as glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, pyridine, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide or tetralin in the presence of a carbonic acid diester derivative such as phosgene or triphosgene at temperatures between 0 and 250 ° C, but preferably at the boiling temperature of the Reaktionsge mix performed.
  • b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4-Oxo-3,4-dihydro-chi­ nazolin-2-yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
    Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ar und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Phenoxygruppe, z. B. eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, darstellt, in Gegenwart von einem Ammoniumsalz.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Ammonium­ salzes wie Ammoniumchlorid und in Gegenwart eines Kondens­ ationsmittels wie Phosphorpentoxid und in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N,N-Dimethylcyclohexylamin bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 150 und 250°C, vorzugsweise bei 190°C, durchgeführt.    b) for the preparation of a compound of the general formula I in which A is a methylene group, Het is a 4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl group and R b is a cyano group:
    Cyclization of a compound of the general formula
    in the
    Ar and R a are as defined above are defined and
    Z 1 is a leaving group such as a halogen atom, an alkoxy, phenylalkoxy or phenoxy group, e.g. A methoxy or ethoxy group, in the presence of an ammonium salt.
    The reaction is preferably carried out in the presence of an ammonium salt such as ammonium chloride and in the presence of a condensation agent such as phosphorus pentoxide and in the presence of a tertiary organic base such as N, N-dimethylcyclohexylamine at elevated temperatures, e.g. B. at temperatures between 150 and 250 ° C, preferably at 190 ° C performed.
  • c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 2-Oxo-1,2-dihydro­ chinoxalin-3-yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
    Umsetzung eines Diamins der allgemeinen Formel
    in der
    Ra wie eingangs erwähnt definiert ist und
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, mit dem Keton der Formel
    HOCO-CO-CH2-Ar-CN, (V)
    in der
    Ar wie eingangs erwähnt definiert ist, oder dessen reaktions­ fähigen Derivaten.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat des Ketons der Formel V wie dem Ethyl- oder Phenylester zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol bei er­ höhten Temperaturen, z. B. bei der Siedetemperatur des verwen­ deten Lösungsmittel, durchgeführt.    c) for the preparation of a compound of general formula I in which A represents a methylene group, Het represents a 2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl group and R b represents a cyano group:
    Reaction of a diamine of the general formula
    in the
    R a is defined as mentioned above and
    R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, with the ketone of the formula
    HOCO-CO-CH 2 -Ar-CN, (V)
    in the
    Ar is defined as mentioned above, or its reactive derivatives.
    The reaction is preferably carried out with a reactive derivative of the ketone of formula V, such as the ethyl or phenyl ester, conveniently in a solvent such as ethanol at elevated temperatures, e.g. B. at the boiling temperature of verwen Deten solvent performed.
  • d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4-Oxo-3,4-dihydro- chinazolin-2-yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
    Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ar und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels.
    Die Cyclisierung wird in Gegenwart eines basischen Konden­ sationsmittel wie eines Alkoholats, z. B. Natriumethylat, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des ver­ wendeten Lösungsmittels, durchgeführt.    d) For the preparation of a compound of general formula I in which A represents a methylene group, Het represents a 4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl group and R b represents a cyano group:
    Cyclization of a compound of the general formula
    in the
    Ar and R a are as defined above, in the presence of a basic condensing agent.
    The cyclization is carried out in the presence of a basic condensing agent such as an alcoholate, e.g. For example, sodium ethylate, preferably in a solvent such as ethanol at elevated temperatures, preferably at the boiling temperature of the ver used solvent performed.
  • e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über ein Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist sowie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Ra-Het-H, (VII)
    in der
    Ra wie eingangs erwähnt definiert ist und
    Het ein an ein Ringstickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z2-A-Ar-CN, (VIII)
    in der
    A und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, darstellt.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloro­ form, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder orga­ nischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.    e) For the preparation of a compound of the general formula I in which Het is linked to the A via a nitrogen atom and A represents a methylene group and R b represents a cyano group:
    Reaction of a compound of the general formula
    R a -Het-H, (VII)
    in the
    R a is defined as mentioned above and
    Het contains a bound to a ring nitrogen atom hydrogen atom, with a compound of the general formula
    Z 2 -A-Ar-CN, (VIII)
    in the
    A and Ar are defined as mentioned above and
    Z 2 is a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. represents a chlorine, bromine or iodine atom.
    The reaction is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine, the two latter being also known as Solvents, at temperatures between -25 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, carried out.
  • f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über eine C1-3-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist sowie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Ra-Het-Z3, (IX)
    in der
    Ra und Het mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß Z3 mit einem Kohlenstoffatom des Restes Het verknüpft ist und eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, darstellt, mit einer Verbindung der allge­ meinen Formel
    H-A'-Ar-CN, (X)
    in der
    Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und
    A' eine Imino- oder C1-3-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloro­ form, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder orga­ nischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.    f) for the preparation of a compound of the general formula I in which Het is linked to the A via a C 1-3 -alkylimino group, an oxygen, sulfur or nitrogen atom and A represents a methylene group and R b represents a cyano group:
    Reaction of a compound of the general formula
    R a -Het-Z 3 , (IX)
    in the
    R a and Het with the proviso as defined above are defined, that Z 3 is linked to a carbon atom of the radical Het and a leaving group such as a halogen atom, for. B. represents a chlorine, bromine or iodine atom, with a compound of the general mean of my formula
    H-A'-Ar-CN, (X)
    in the
    Ar is defined as mentioned above and
    A 'represents an imino or C 1-3 -alkylimino group, an oxygen or sulfur atom.
    The reaction is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine, the two latter being also known as Solvents, at temperatures between -25 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, carried out.
  • g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten -CONH- und -SO2NH-Gruppen darstellt, die ent­ weder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    U-Het-A-Ar-CN, (XI)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    V-Ra', (XII)
    in denen
    A, Ar und Het wie eingangs erwähnt definiert sind, einer der Reste U oder V eine HOCO- oder HOSO2-Gruppe oder deren reaktionsfähige Derivate und
    der andere der Reste U oder V einen der für Ra eingangs er­ wähnten gegebenenfalls substituierten Aminoreste darstellt, der entweder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist.
    Die Umsetzung einer Säure mit einem Amin wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen­ chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra­ hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetrameth­ oxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlo­ rid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Di­ cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexyl­ carbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethylur6nium-tetrafluorborat/1-Hydroxy­ benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te­ trachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
    Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem entsprechenden Amin wird vorzugs­ weise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebe­ nenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Me­ thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diiso­ propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.     g) For the preparation of a compound of the general formula I in which R a is one of the initially mentioned for R a optionally substituted -CONH- and -SO 2 NH groups ent with either the nitrogen atom or via the carbonyl or sulfonyl group with linked to the rest of Het:
    Reaction of a compound of the general formula
    U-Het-A-Ar-CN, (XI)
    with a compound of the general formula
    VR a ', (XII)
    in which
    A, Ar and Het are defined as mentioned above, one of the radicals U or V is a HOCO or HOSO 2 group or their reactive derivatives and
    the other one of the radicals U or V represents one of the initially substituted amino radicals mentioned for R a which is linked to the radical Het either via the nitrogen atom or via the carbonyl or sulfonyl group.
    The reaction of an acid with an amine is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in an excess of the amine used advantageously in the presence of a dehydrating agent, eg. In the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorotrichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-di cyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N , N'-Dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1 , 1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxybenzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetrachlorocarbon, and optionally with addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or triethylamine Temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C performed.
    The reaction of a corresponding reactive compound of the general formula X or XI, such as their esters, imidazolides or halides with a corresponding amine is preferably in a corresponding amine as a solvent where appropriate in the presence of a further solvent such as Me methylene chloride or ether, and preferably in the presence of a tertiary Organic base such as triethylamine, N-ethyl-diiso propylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.
  • h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenyl- und Alkenylreste und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z4-Het-A-Ar-CN, (XIII)
    in der
    A, Ar und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z4 eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R6-Z5, (XIV)
    in der
    R6 einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substi­ tuierten Phenyl- und Alkenylreste darstellt und
    Z5 einen Boronsäurerest oder eine Tri-(C1-4-Alkyl)-Zinngruppe bedeutet.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Toluol/Wasser, Dimethoxyethan oder Dimethylformamid in Gegen­ wart eines Metallkatalysators wie Bis(triphenylphosphin)- palladium-(II)chorid oder Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(0) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 40 und 80°C, durchgeführt.    h) For the preparation of a compound of the general formula I in which R a is one of the optionally substituted phenyl and alkenyl radicals mentioned above for R a and R b is a cyano group:
    Reaction of a compound of the general formula
    Z 4 -Het-A-Ar-CN, (XIII)
    in the
    A, Ar and Het are defined as mentioned above and
    Z 4 represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
    R 6 -Z 5 , (XIV)
    in the
    R 6 is one of the above-mentioned optionally substituted for R a phenyl and alkenyl radicals, and
    Z 5 represents a boronic acid residue or a tri (C 1-4 alkyl) tin group.
    The reaction is preferably carried out in a solvent such as toluene / water, dimethoxyethane or dimethylformamide in the presence of a metal catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of a base such as sodium carbonate or Cesium carbonate at temperatures between 20 and 100 ° C, preferably, at temperatures between 40 and 80 ° C, carried out.
  • i) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hy­ droxygruppe, durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann:
    Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, Ar, Het und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z6 eine Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propyl­ thio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der all­ gemeinen Formel
    R6NH-R7, (XVI)
    in der
    R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe und
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra­ hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI oder mit einem entspre­ chenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat durchgeführt.
    Eine Verbindung der allgemeinen Formel XV erhält man beispiels­ weise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung der allgemeinen Formel I mit einem entsprechenden Alkohol wie Me­ thanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entspre­ chenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alky­ lierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Al­ kyl- oder Aralkylhalogenid.
    Eine so erhaltene Hydroxyamidinoverbindung kann gewünschten­ falls anschließend mittels Reduktion, vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lö­ sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, in die entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden.    i) For the preparation of a compound of the general formula I, in which R b represents an amidino group which may be substituted by one hydroxyl group, by one or two C 1-3 -alkyl groups:
    Reaction of a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture
    in the
    A, Ar, Het and R a are defined as mentioned above and
    Z 6 represents an alkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with an amine of all common formula
    R 6 NH-R 7 , (XVI)
    in the
    R 6 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or a hydroxy group and
    R 7 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
    The reaction is conveniently carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 and 120 ° C, with a compound of the general Formula XVI or with a corre sponding acid addition salt such as ammonium carbonate performed.
    A compound of general formula XV is obtained, for example, by reacting a corresponding cyano compound of the general formula I with a corresponding alcohol such as Me methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C. However, preferably at 20 ° C, or a corre sponding nitrile with hydrogen sulfide conveniently in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding Al kyl- or aralkyl halide.
    A Hydroxyamidinoverbindung thus obtained can, if desired, then by reduction, preferably by catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, are converted into the corresponding amidino compound.
  • j) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch einen Pro­ drugrest substituiert ist:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, Ar, Het und Ra wie eingangs definiert sind, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel
    Z7-R8, (XVIII)
    in der
    R8 einen der eingangs erwähnten Prodrugreste und
    Z7 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe darstellen.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Wasser oder Gemischen aus diesen Lösungsmitteln gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 60°C, durchgeführt.    j) For the preparation of a compound of general formula I in which R b represents an amidino group which is substituted by a Pro drugrest:
    Reaction of a compound of the general formula
    in the
    A, Ar, Het and R a are as defined above, with a compound of the general formula Ver
    Z 7 -R 8 , (XVIII)
    in the
    R 8 one of the above-mentioned Prodrugreste and
    Z 7 is a leaving group such as a halogen atom, z. As a chlorine or bromine atom, or represent a p-nitrophenyl group.
    The reaction is conveniently carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, water or mixtures of these solvents, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of an organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N- Methyl-morpholine or pyridine, which may serve as solvent at the same time, at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 60 ° C performed.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechend alkylierte Verbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylie­ rung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl- oder Dialkylverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels eines Schwefel einführenden Mittels in eine entsprechende Thiocarbonylverbin­ dung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels eines Halogen einführenden Mittels und anschließender Umsetzung mit einem Amin in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenyl- oder Alkinylfunktion enthält, so kann diese mittels kataly­ tischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenyl­ funktion enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Carbonsäure übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Enolether­ gruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine ent­ sprechende Carbonylverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine aliphatische Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Umsetzung mit einem Hydroxylamin in ein entsprechendes Oxim übergeführt wer­ den.If, in accordance with the invention, a compound of the general formula I which contains an esterified carboxy group is obtained, this can be converted into a corresponding carboxy compound by hydrolysis or
a compound of general formula I which contains a nitro group, it may be converted by reduction into a corresponding amino compound or
a compound of the general formula I which contains an imino group in the het part, it may be converted by alkylation into a correspondingly alkylated compound or
a compound of the general formula I which contains a primary or secondary amino group, this can be converted by alkylation or reductive alkylation into a corresponding alkyl or dialkyl compound, or
a compound of general formula I which contains a primary or secondary amino group, it may be converted by acylation into a corresponding acyl compound or
a compound of the general formula I which contains a carbonyl group in the het part, this can be converted into a corresponding thiocarbonyl compound by means of a sulfur-introducing agent or
a compound of the general formula I which contains a carbonyl group in the het part, this can be converted by means of a halogen-introducing agent and subsequent reaction with an amine in a corresponding amino compound or
a compound of the general formula I which contains an alkenyl or alkynyl function, it may be converted into a corresponding saturated compound by catalytic hydrogenation hydrogen or
a compound of general formula I which contains an alkenyl function, it may be converted by oxidation into a corresponding carboxylic acid or
a compound of the general formula I which contains an enol ether group, this can be converted by hydrolysis into an ent speaking carbonyl compound or
a compound of general formula I which contains an aliphatic carbonyl group, it can be converted by means of reaction with a hydroxylamine in a corresponding oxime who the.

Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor­ säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydro­ xid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Was­ ser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The subsequent hydrolysis is conveniently carried out either in Presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphorus acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their mixtures or in the presence of a base such as lithium hydro xid, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable Solvents such as water, water / methanol, water / ethanol, what water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or Water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, z. B. at Temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.

Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Ethanol, Methanol, Eisessig, Essigsäurethylester oder Dimethylformamid zweckmäßi­ gerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskataly­ sators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Me­ tallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid, Natriumsulfid, Na­ triumhydrogensulfit oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 40°C, durchgeführt.The subsequent reduction of a nitro group is preferred in a solvent such as water, water / ethanol, methanol, Glacial acetic acid, ethyl acetate or dimethylformamide zweckmäßi with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst sators such as Raney nickel, platinum or palladium / carbon, with Me  such as iron, tin or zinc in the presence of an acid, with Salts such as ferrous sulfate, stannous chloride, sodium sulfide, Na triumhydrogensulfite or sodium dithionite, or with hydrazine in Presence of Raney nickel at temperatures between 0 and 80 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 40 ° C, performed.

Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di­ methylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Ka­ liumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natrium­ carbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-mor­ pholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kön­ nen, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugs­ weise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchge­ führt.The subsequent alkylation is conveniently in a Solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, di methylsulfoxide, dimethylformamide or acetone optionally in Presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium liumiodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-mor pholine, which can also serve as a solvent at the same time NEN, or optionally in the presence of silver carbonate or Silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, preferably However, at temperatures between -10 and 80 ° C, Runaway leads.

Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchge­ führt.The subsequent reductive alkylation is preferably in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, Methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, Dioxane or dimethylformamide optionally with the addition of a Acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited Hydrogen, e.g. Hydrogen in the presence of Raney Nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a Metal hydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride or Lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C, Runaway leads.

Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebe­ nenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lö­ sungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt. Mit einer entsprechenden Säure wird diese jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegen­ wart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, Phosphor­ trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy-succinimid, N,N'-Car­ bonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenyl­ phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleich­ zeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs­ mittels, durchgeführt.The subsequent acylation is expediently with a Acid halide or anhydride in a solvent or Solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, Ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide given if appropriate in the presence of an inorganic or organic  Base, such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or Pyridine, the latter two at the same time as Lö can serve at temperatures between -25 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, performed. With an appropriate acid is this however, preferably in the presence of an acid activating one By means of or a dehydrating agent, for. B. in counter were of ethyl chloroformate, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxy-succinimide, N, N'-car bonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or triphenyl phosphine / carbon tetrachloride, and optionally in the presence an inorganic base such as sodium carbonate or a organic base such as triethylamine or pyridine, which are the same can serve as a solvent at temperatures between -25 ° C and 150 ° C, but preferably at temperatures between -10 ° C and the boiling point of the solution used by means of, performed.

Die nachträgliche Überführung einer Carbonylgruppe in die entsprechende Thiocarbonylgruppe wird mit einem schwefel­ einführenden Mittel wie Phosphorpentasulfid oder 2,4-Bis- (4-methoxyphenyl)-1,3-di-thia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, z. B. bei der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The subsequent transfer of a carbonyl group in the corresponding thiocarbonyl group is combined with a sulfur introducing agents such as phosphorus pentasulfide or 2,4-bis- (4-methoxyphenyl) -1,3-di-thia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide conveniently in a solvent such as toluene or xylene at temperatures between 50 and 150 ° C, z. B. in the boiling temperature of the reaction mixture, carried out.

Die nachträgliche Überführung einer Carbonylgruppe in eine Halogenmethylgruppe im Het-Teil wird vorzugsweise mit einem Halogen einführenden Mittel wie einem Phosphoroxihalogenid oder einem Phosphorpentahalogenid bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei der Siedetemperatur des eingesetzten Phosphoroxichlorids, und die anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Isopropanol bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt. The subsequent conversion of a carbonyl group into a Halomethyl group in the het part is preferably with a Halogen introducing agents such as a Phosphoroxihalogenid or a phosphorus pentahalide at elevated temperatures, e.g. B. at the boiling point of the phosphorus oxychloride used, and the subsequent reaction with a corresponding amine in a solvent such as ethanol or isopropanol at Tempe temperatures between 0 and 50 ° C performed.  

Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl­ ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtem­ peratur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor­ zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.Subsequent catalytic hydrogenation becomes hydrogen in Presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate ester, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at Tem temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at Raumtem temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, before However, preferably from 3 to 5 bar performed.

Die nachträgliche Überführung einer Alkenylverbindung in eine entsprechende Carbonsäure wird zweckmäßigerweise mit einem Oxidationsmittel wie Natriumperiodat in Gegenwart eines Kata­ lysators wie Rutheniumtrichorid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Methylenchlorid/Acetonitril Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.The subsequent conversion of an alkenyl compound into a corresponding carboxylic acid is expediently with a Oxidizing agents such as sodium periodate in the presence of a kata lysators such as ruthenium trichloride in a solvent such as Methylene chloride, acetonitrile or methylene chloride / acetonitrile Hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably however, at room temperature.

Die nachträgliche Oximbildung wird vorzugsweise in einem Lö­ sungsmittel wie Methanol, Toluol oder Methanol/Toluol gegebe­ nenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin und in Gegenwart eines wasserentfernenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Molekularsiebes, bei erhöhten Tempera­ turen, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des ver­ wendeten Lösungsmittel, durchgeführt.The subsequent oxime formation is preferably in a Lö tion medium such as methanol, toluene or methanol / toluene if appropriate in the presence of a tertiary organic base such as Triethylamine and in the presence of a water-removing agent, z. B. in the presence of a molecular sieve, at elevated temperature but preferably at the boiling point of ver solvents used.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe­ nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above can give if present reactive groups such as hydroxy, carboxy, Amino, alkylamino or imino groups during the reaction be protected by conventional protecting groups, which according to the Implementation be split off again.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben­ zyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl­ gruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogru 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019816983 00004 99880ppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, the protective radical for a hydroxy group is trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl,
as protecting groups for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
as protecting group for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4- Dimethoxybenzylgruppe and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten. Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhy­ droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.The optional subsequent cleavage of a used. Protective remnant takes place for example hydrolytically in one aqueous solvents, for. In water, isopropanol / water, Tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of a Acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hy droxid or potassium hydroxide or by ether cleavage, z. In Presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar­ bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla­ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig­ säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycar But bonylrestes example, hydrogenolytically, z. With hydrogen in the presence of a catalyst such as palla dium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, vinegar acid ethyl ester, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or If necessary, glacial acetic acid with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at Room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/- Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise je­ doch bei Raumtemperatur, erfolgen. The cleavage of a methoxybenzyl group can also be present an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a Lö such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / - Water at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably ever but at room temperature, done.  

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.However, the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical takes place preferably in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl The rest is preferably carried out by treatment with an acid as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally under Use of a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.The cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in Presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be­ handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphos­ phin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Te­ trahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lö­ sungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegen­ wart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tempera­ turen zwischen 20 und 70°C.The cleavage of an allyloxycarbonyl radical is carried out by Be treated with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphos phin) palladium (O), preferably in a solvent such as Te trahydrofuran and preferably in the presence of an excess from a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and below Inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a sol such as aqueous ethanol and optionally in Gegen of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane at tempera tures between 20 and 70 ° C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XVII, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.The compounds used as starting materials of the general Formulas II to XVII, some of which are known from the literature, obtained by literature methods, the other is their preparation is described in the examples.

Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird beispielsweise in J. Org. Chem. 8, 168-171 (1943), einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel III in Arzneim. Forsch. 26, 516-­ 517 (1976) und einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Liebigs Ann. Chem. 1980, 611-621 beschrieben. The preparation of a compound of general formula II is For example, in J. Org. Chem. 8, 168-171 (1943), a Ver Compound of general formula III in Medik. Forsch. 26, 516- 517 (1976) and a compound of general formula V in Liebigs Ann Chem. 1980, 611-621.  

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Further, the obtained compounds of the general For mel I separated into their enantiomers and / or diastereomers become.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoff­ atomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.Thus, for example, the compounds obtained the general formula I, which occur in racemates, according to known methods (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general my formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to known methods, for. By chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, on closing as mentioned above into the enantiomers are separated can.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren­ nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson­ dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzge­ misches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös­ lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispiels­ weise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht. The enantiomer separation is preferably carried out by column centers on chiral phases or by recrystallization from a optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such. B. Ester or amide-forming optically active substance, esp acids and their activated derivatives or alcohols, and Separating the thus obtained diastereomeric salt mixtures or derivatives, eg. B. due to different Lös from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by action appropriate Funds can be released. Especially common, optically active acids are, for. B. the D and L forms of wine acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-toluenoic acid, malic acid, Mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. As an optically active alcohol, for example wise (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in Amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.  

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred. As acids come here for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfur acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, Citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy­ droxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri­ ethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds thus obtained can be Formula I, if they contain a carboxy group, desired then in their salts with inorganic or or ganic bases, in particular for pharmaceutical use into their physiologically acceptable salts. When Bases come here, for example, sodium hydroxide, Kaliumhy droxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and tri ethanolamine into consideration.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rb eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rb eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physi­ ologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beein­ flussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombin­ hemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT- Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf ver­ wandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.As already mentioned, the novel compounds of general formula I and their salts have valuable properties. Thus, the compounds of general formula I, in which R b represents a cyano group, valuable intermediates for the preparation of the other compounds of the general For mel I, and the compounds of general formula I, in which R b represents one of the initially mentioned amidino groups, as well as their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa influential effect, for example on a thrombin inhibitory or factor Xa-inhibitory effect, on a the aPTT-prolonging effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such. Trypsin, urokinase factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlo­ rid,
B = 4-[(6-(Carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cyclopro­ pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin-hydrochlorid,
C = 4-[(7-Carboxymethylaminocarbonyl-N-ethylamino-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid,
D = 4-[(7-(2-Carboxy)-ethyl-N-(pyridin-2-yl)-aminocarbonyl- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid,
E = 4-[(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydro­ chlorid und
F = 4-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht:
Material: Plasma, aus humanem Citratblut, PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298), Calcium-Lösung (0.025 Mol/l), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57), Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Mar­ burg (ORWH 60/61), Biomatic B10 Koagulometer, Desaga, Wiesloch.For example, the compounds were
A = 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methylbenzamidine hydrochloride,
B = 4 - [(6- (carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride,
C = 4 - [(7-carboxymethylaminocarbonyl-N-ethylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride,
D = 4 - [(7- (2-carboxy) ethyl-N- (pyridin-2-yl) -aminocarbonyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride,
E = 4 - [(6- (1,1-dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] benzamidine hydrochloride and
F = 4 - [(6- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
examined for their effect on the aPTT time extension as follows:
Material: Plasma, from human citrated blood, PTT reagent, Boehringer Mannheim (524298), calcium solution (0.025 mol / l), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57), Diethylbarbiturate acetate buffer, Behring Werke, Marburg (ORWH 60/61), Biomatic B10 coagulometer, Desaga, Wiesloch.

Durchführung:
Die Bestimmung der apTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10- Koagulometer der Firma Desaga. Execution:
The apTT time was determined using a Biomatic B10 coagulometer from Desaga.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml PTT- Reagenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Ge­ rinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.The test substance was in the manufacturer's prescribed Test vessels containing 0.1 ml of human citrated plasma and 0.1 ml of PTT Reagent given. The batch was at 37 ° C for three minutes incubated. By adding 0.1 ml of calcium solution was the Coagulation reaction started. Device-related takes place with the Entering the calcium solution measuring the time to Ge coagulation of the approach. As a control approaches were used in those 0.1 ml of DBA buffer was added.

Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die apTT- Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.According to the definition, the dose-response curve was effective substance concentration at which the apTT Time was doubled over control.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
The following table contains the found values:

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.The compounds prepared according to the invention are good tolerated, since at therapeutic doses no toxic Side effects could be observed.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller throm­ botischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen­ embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Pro­ phylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metasta­ sierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet.Due to their pharmacological properties are the new compounds and their physiologically acceptable salts for the prevention and treatment of venous and arterial throm botischer diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the Occlusion in peripheral arterial diseases such as lungs embolie, the disseminated intravascular coagulation, the pro phylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke  and preventing the occlusion of shunts. In addition are the compounds of the invention for antithrombotic Assistance in thrombolytic treatment, such as Example with rt-PA or streptokinase, to prevent the Long-term restenosis after PT (C) A, to prevent metastasis tion and growth of coagulation-dependent tumors and suitable for fibrin-dependent inflammatory processes.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4×täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her­ gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom­ bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro­ kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly­ cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The necessary to achieve a corresponding effect Dosage is expediently when administered intravenously 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg, and in the case of oral Administration 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, each 1 up to 4 times a day. For this purpose, the invention can be forth Asked compounds of formula I, optionally in Kom Combination with other active substances, together with one or several inert customary carriers and / or dilution average, z. B. with corn starch, lactose, cane sugar, micro crystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, Citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / Gly cerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, Cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty Substances such as hard fat or their suitable mixtures, in usual galenic preparations such as tablets, dragees, Incorporate capsules, powders, suspensions or suppositories.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern: The following examples are intended to illustrate the invention in more detail purify:  

Beispiel 1example 1 4-(7-Benzolsulfonylamino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydro- 1H-isochinolin-2-yl-methyl-benzamidin-hydrochlorid4- (7-benzenesulfonylamino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydro- 1H-isoquinolin-2-yl-methyl-benzamidine hydrochloride a. 4,4-Dimethyl-2H-3,4-dihydro-isochinolin-1,3-diona. 4,4-dimethyl-2H-3,4-dihydro-isoquinoline-1,3-dione

Zu 100 ml Eisessig werden portionsweise 38,5 g (0,4 Mol) Ammo­ niumcarbonat gegeben und danach 38 g (0,2 Mol) Dimethylhomo­ phthalsäureanhydrid zugesetzt. Anschließend wird 30 Minuten auf 130°C und 2 Stunden auf 180°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionlösung auf Eis gegossen, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 31,5 g (83,5% der Theorie),
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid)Into 100 ml of glacial acetic acid are added portionwise 38.4 g (0.4 mol) of ammonium carbonate and then 38 g (0.2 mol) of dimethylhomo phthalic anhydride are added. The mixture is then heated at 130 ° C for 30 minutes and at 180 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction solution is poured onto ice, the precipitated product is filtered off with suction and dried.
Yield: 31.5 g (83.5% of theory),
R f value: 0.17 (silica gel, methylene chloride)

b. 4,4-Dimethyl-7-nitro-2H-3,4-dihydro-isochinolin-1,3-dionb. 4,4-dimethyl-7-nitro-2H-3,4-dihydro-isoquinoline-1,3-dione

Zu 60 ml rauchender Salpetersäure werden bei 15°C portionsweise 18,9 g (0,1 Mol) 4,4-Dimethyl-2H-3,4-dihydro-isochinolin-1,3- dion gegeben. Die Lösung wird 60 Minuten bei 15°C gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 22,1 g (95,4% der Theorie),
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)To 60 ml of fuming nitric acid are added portionwise 18.9 g (0.1 mol) of 4,4-dimethyl-2H-3,4-dihydro-isoquinoline-1,3-dione at 15 ° C. The solution is stirred for 60 minutes at 15 ° C and poured onto ice-water. The precipitated product is filtered off with suction and dried.
Yield: 22.1 g (95.4% of theory),
R f value: 0.35 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

c. 4-(4,4-Dimethyl-7-nitro-1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isochino­ lin-2-yl)-methyl-benzonitrilc. 4- (4,4-dimethyl-7-nitro-1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isoquino lin-2-yl) -methyl-benzonitrile

4,7 g (0,02 Mol) 4,4-Dimethyl-7-nitro-2H-3,4-dihydro-isochino­ lin-1,3-dion werden in 40 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 2,2 g (0,02 Mol) Kalium-tert.butylat 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4,3 g (0,022 Mol) 4-Brommethylbenzonitril wird das Reaktionsgemisch 60 Minuten gerührt, anschließend auf Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, der Rückstand in Essigester gelöst, getrocknet und über Aktivkohle filtriert. Nach Abdampfen des Lösemittels wird mit Ether digeriert, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 6.0 g (86% der Theorie),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1)
Schmelzpunkt: 172-174°C4.7 g (0.02 mol) of 4,4-dimethyl-7-nitro-2H-3,4-dihydro-isoquinoline-1,3-dione are dissolved in 40 ml of dimethyl sulfoxide and after addition of 2.2 g (0.02 mol) of potassium tert-butoxide stirred for 15 minutes at room temperature. After addition of 4.3 g (0.022 mol) of 4-bromomethylbenzonitrile, the reaction mixture is stirred for 60 minutes, then poured onto water. The precipitated product is filtered off with suction, the residue is dissolved in ethyl acetate, dried and filtered through activated charcoal. After evaporation of the solvent is digested with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 6.0 g (86% of theory),
R f value: 0.62 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1)
Melting point: 172-174 ° C

d. 4-(7-Amino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isochino­ lin-2-yl)-methyl-benzonitrild. 4- (7-amino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isoquino lin-2-yl) -methyl-benzonitrile

3,5 g (0,01 Mol) 4-(4,4-Dimethyl-7-nitro-1,3-dioxo-3,4-dihy­ dro-1H-isochinolin-2-yl)-methyl-benzonitril werden in 100 ml Methanol und 100 ml Ethanol suspendiert und nach Zugabe von 1,0 g Palladium auf Aktivkohle mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 1,7 g (54,7% der Theorie),
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1)3.5 g (0.01 mol) of 4- (4,4-dimethyl-7-nitro-1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -methylbenzonitrile are dissolved in 100 ml of methanol and 100 ml of ethanol and hydrogenated after addition of 1.0 g of palladium on activated carbon with hydrogen. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.
Yield: 1.7 g (54.7% of theory),
R f value: 0.37 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1)

e. 4-(7-Benzolsulfonylamino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihy­ dro-1H-isochinol in-2-yl)-methyl-benzonitrile. 4- (7-benzenesulfonylamino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydroergotamine dro-1H-isoquinol-in-2-yl) -methyl-benzonitrile

638 mg (2 mMol) 4-(7-Amino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydro- 1H-isochinolin-2-yl)-methyl-benzonitril werden in 30 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 0,26 ml (2 mMol) Benzolsulfon­ säurechlorid 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chro­ matographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether und Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 610 mg (66,5% der Theorie),
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid)638 mg (2 mmol) of 4- (7-amino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -methyl-benzonitrile are dissolved in 30 ml of pyridine and after addition of 0.26 ml (2 mmol) of benzenesulfonic acid chloride heated for 30 minutes on the steam bath. It is then distilled off in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1). The desired fractions are evaporated, triturated with ether and acetone, filtered off with suction and dried.
Yield: 610 mg (66.5% of theory),
R f value: 0.11 (silica gel, methylene chloride)

f. 4-(7-Benzolsulfonylamino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihy­ dro-1H-isochinolin-2-yl)-methyl-benzamidin-hydrochloridf. 4- (7-benzenesulfonylamino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydroergotamine dro-1H-isoquinolin-2-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride

550 mg (1,2 mMol) 4-(7-Benzolsulfonylamino-4,4-dimethyl-1,3-di­ oxo-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-methyl-benzonitril werden in 50 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestil­ liert, der Rückstand in 60 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1,0 g (12 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 60 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/­ Methanol (90 : 10 und 85 : 15) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt, mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 500 mg (81,5% der Theorie),
C25H24N4O4S×HCl (476,57/513,03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477.550 mg (1.2 mmol) of 4- (7-benzenesulfonylamino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -methyl-benzonitrile are dissolved in 50 ml saturated ethanolic hydrochloric acid and stirred for 18 hours at room temperature. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in 60 ml of absolute ethanol and admixed with 1.0 g (12 mmol) of ammonium carbonate. After 60 hours at room temperature, it is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol (90:10 and 85:15). The desired fractions are concentrated, triturated with ether and filtered with suction.
Yield: 500 mg (81.5% of theory),
C 25 H 24 N 4 O 4 S x HCl (476.57 / 513.03)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 477.

Analog wird folgende Verbindung hergestellt:
The following compound is prepared analogously:

  • (1) 4-(7-(Naphthalin-1-yl-sulfonylamino-4,4-dimethyl-1-3-dioxo- 3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid.
    Ausbeute: 69% der Theorie,
    C29H26N4O4S×HCl (526,63/563,09)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 527    (1) 4- (7- (Naphthalen-1-yl-sulfonylamino-4,4-dimethyl-1-3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride.
    Yield: 69% of theory,
    C 29 H 26 N 4 O 4 S · HCl (526.63 / 563.09)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 527
Beispiel 2Example 2 4-(7-Benzolsulfonylamino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isochi­ nolin-2-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid4- (7-benzenesulfonylamino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isochi nolin-2-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride a. N-Allyl-2-brom-5-nitro-benzamida. N-Allyl-2-bromo-5-nitro-benzamide

Zu einer Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) 2-Brom-5-nitro-benzoesäure in 70 ml Tetrahydrofuran werden 3,2 g (0,01 Mol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluroniumtetrafluoro­ borat, 5 ml Triethylamin und eine Lösung von 570 mg (0,01 Mol) Allylamin in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 60 Minuten bei Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen, das ausgefal­ lene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrock­ net.
Ausbeute: 1,6 g (54,4% der Theorie),
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Essigester/Petrolether)To a solution of 2.5 g (0.01 mol) of 2-bromo-5-nitrobenzoic acid in 70 ml of tetrahydrofuran are added 3.2 g (0.01 mol) of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'N'-tetramethyluronium tetrafluoro borate, 5 ml of triethylamine and a solution of 570 mg (0.01 mol) of allylamine in 5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After 60 minutes at room temperature is poured onto ice water, the precipitated product is filtered off with suction, washed with water and dried net.
Yield: 1.6 g (54.4% of theory),
R f value: 0.57 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether)

b. 4-Methyl-7-nitro-2H-isochinolin-1-onb. 4-methyl-7-nitro-2H-isoquinolin-1-one

1,4 g (5 mMol) N-Allyl-2-brom-5-nitro-benzamid werden mit 160 mg Palladium(II)-acetat, 160 mg Triphenylphosphin und 1,2 ml Triethylamin in 2,5 ml Dimethylformamid unter Stick­ stoffatmosphäre 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt und mit Eisessig auf pH 5 gestellt. Das kristalline Produkt mit Katalysator wird abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol 50 : 1 und 25 : 1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 95 mg (9,3% der Theorie), 4-Methyl-7-nitro-2H-iso­ chinolin-1-on.1.4 g (5 mmol) of N-allyl-2-bromo-5-nitro-benzamide with 160 mg of palladium (II) acetate, 160 mg of triphenylphosphine and 1.2 ml of triethylamine in 2.5 ml of dimethylformamide under nitrogen material atmosphere Heated to 110 ° C for 2 hours. The mixture is then stirred into ice-water and adjusted to pH 5 with glacial acetic acid. The crystalline product with catalyst is filtered off with suction and dried. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol 50: 1 and 25: 1. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 95 mg (9.3% of theory), 4-methyl-7-nitro-2H-isoquinolin-1-one.

Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)R f value: 0.46 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

c. 4-(7-Nitro-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)- methyl-benzonitrilc. 4- (7-nitro-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) - methyl-benzonitrile

505 mg (2,5 mMol) 4-Methyl-7-nitro-2H-isochinolin-1-on werden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 1 g Ka­ liumcarbonat 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von 588 mg (3 mMol) 4-(Brommethyl)-benzonitril wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 505 mg (63,6% der Theorie),
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)505 mg (2.5 mmol) of 4-methyl-7-nitro-2H-isoquinolin-1-one are dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide and, after the addition of 1 g of potassium carbonate, stirred for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. After addition of 588 mg (3 mmol) of 4- (bromomethyl) benzonitrile, the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then stirred into ice-water. The precipitated product is filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 505 mg (63.6% of theory),
R f value: 0.63 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

d. 4-(7-Amino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)- methyl-benzonitrild. 4- (7-amino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) - methyl-benzonitrile

500 mg (1,5 mMol) 4-(7-Nitro-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H- isochinolin-2-yl)-methyl-benzonitril werden in 20 ml Methylen­ chlorid und 80 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 1 Stunde mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 395 mg (91% der Theorie),
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)500 mg (1.5 mmol) of 4- (7-nitro-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -methylbenzonitrile are dissolved in 20 ml of methylene chloride and 80 ml Dissolved ethanol and hydrogenated after addition of 0.5 g of palladium on activated carbon (10%) for 1 hour with hydrogen. It is then filtered off from the catalyst and evaporated. The residue is triturated with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 395 mg (91% of theory),
R f value: 0.26 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

e. 4-(7-Benzolsulfonylamino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-iso­ chinolin-2-yl-methyl-benzonitrile. 4- (7-benzenesulfonylamino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-iso quinolin-2-yl-methyl-benzonitrile

375 mg (1,3 mMol) 4-(7-Amino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H- isochinolin-2-yl)-methyl-benzonitril, 264 mg (1,5 mMol) Ben­ zolsulfonsäurechlorid und 50 mg Dimethylaminopyridin werden in 25 ml Pyridin unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäure auf pH 4 gestellt. Der ausgefallene Nieder­ schlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 360 mg (64,9% der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)375 mg (1.3 mmol) of 4- (7-amino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -methyl-benzonitrile, 264 mg (1.5 mmol) Ben zolsulfonsäurechlorid and 50 mg dimethylaminopyridine are stirred in 25 ml of pyridine under nitrogen atmosphere for 18 hours at room temperature. It is then poured into ice-water and adjusted to pH 4 with acetic acid. The precipitated precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 360 mg (64.9% of theory),
R f value: 0.54 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

f. 4-(7-Benzolsulfonylamino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-iso­ chinolin-2-yl-methyl-benzamidin-hydrochloridf. 4- (7-benzenesulfonylamino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-iso quinolin-2-yl-methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(7-Benzolsulfonylamino- 4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-methyl-benzo­ nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 57,4% der Theorie,
C24H23N4O3S×HCl (446,5/492,97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 447Prepared analogously to Example 1f from 4- (7-benzenesulfonylamino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -methyl-benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 57.4% of theory,
C 24 H 23 N 4 O 3 S · HCl (446.5 / 492.97)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 447

Beispiel 3Example 3 4-(7-Benzolsulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazolin- 2,4-d-on-3-yl-methyl-benzamidin-hydrochlorid4- (7-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazoline 2,4-d-on-3-yl-methyl-benzamidine hydrochloride a. 2-Amino-N-(4-cyano-benzyl)-4-nitro-benzamida. 2-amino-N- (4-cyano-benzyl) -4-nitro-benzamide

31,7 g (0,17 Mol) 4-Nitro-anthranilsäure werden in 350 ml Di­ methylformamid gelöst und nach Zugabe von 45,4 g (0,28 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol 30 Minuten bei 50°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 23 g (0,17 Mol) 4-Aminomethyl-benzonitril in 100 ml Dimethylformamid zugetropft und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in Essigester gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methy­ lenchlorid/Ethanol (97 : 3) eluiert.
Ausbeute: 33,8 g (66% der Theorie),
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1) 31.7 g (0.17 mol) of 4-nitro-anthranilic acid are dissolved in 350 ml of di methylformamide and stirred for 30 minutes at 50 ° C after addition of 45.4 g (0.28 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole. Thereafter, a solution of 23 g (0.17 mol) of 4-aminomethyl-benzonitrile in 100 ml of dimethylformamide is added dropwise and stirred at 50 ° C for 2 hours. The solution is evaporated, dissolved in ethyl acetate and extracted with sodium bicarbonate solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (97: 3).
Yield: 33.8 g (66% of theory),
R f value: 0.65 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)

b. 4-(7-Nitro-1,4-dihydro-2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl- benzonitrilb. 4- (7-nitro-1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4-dione-3-yl) methyl benzonitrile

33,5 g (0,11 Mol) 2-Amino-N-(4-cyano-benzyl)-4-nitro-benzamid werden in 275 ml Pyridin gelöst und portionsweise mit 33,6 g (0,11 Mol) Triphosgen versetzt, wobei die Temperatur bis auf 50°C ansteigt. Nach 2 Stunden bei 70°C wird das Pyridin im Va­ kuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben, abge­ saugt und getrocknet.
Ausbeute: 35,8 g (98% der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton = 9 : 1)33.5 g (0.11 mol) of 2-amino-N- (4-cyano-benzyl) -4-nitro-benzamide are dissolved in 275 ml of pyridine and treated portionwise with 33.6 g (0.11 mol) of triphosgene , wherein the temperature rises to 50 ° C. After 2 hours at 70 ° C, the pyridine is distilled off in Va vacuum, the residue triturated with water, abge sucks and dried.
Yield: 35.8 g (98% of theory),
R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / acetone = 9: 1)

c. 4-(7-Nitro-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-2,4-dion- 3-yl)-methyl-benzonitrilc. 4- (7-nitro-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dione 3-yl) -methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-(7-Nitro-1,4-dihydro-2H- chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl-benzonitril, Propyliodid und Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2 : 1)Prepared analogously to Example 1c from 4- (7-nitro-1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4-dione-3-yl) -methyl-benzonitrile, propyl iodide and potassium carbonate in dimethyl sulfoxide.
Yield: 86% of theory,
R f value: 0.76 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)

d. 4-(7-Amino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-2,4-dion- 3-yl)-methyl-benzonitrild. 4- (7-amino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dione 3-yl) -methyl-benzonitrile

5,0 g (0,014 Mol) 4-(7-Nitro-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-china­ zolin-2,4-dion-3-yl)-methyl-benzonitril werden in 150 ml Me­ thanol und 150 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 4 g Raney-Nickel 7 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Der Kata­ lysator wird abfiltriert, das Lösemittel abdestilliert und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Essig­ ester/Ammoniak (97 : 3 : 0.3) eluiert wird. Die gewünschten Frak­ tionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1,9 g (40% der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) 5.0 g (0.014 mol) of 4- (7-nitro-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-china zolin-2,4-dion-3-yl) -methyl-benzonitrile are dissolved in 150 ml Me ethanol and 150 ml of methylene chloride dissolved and hydrogenated after addition of 4 g of Raney nickel for 7 hours with hydrogen. The Kata analyzer is filtered off, the solvent is distilled off and chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethyl acetate / ammonia (97: 3: 0.3). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 1.9 g (40% of theory),
R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / ethyl acetate / ammonia = 9: 1: 0.1)

e. 4-(7-Benzolsulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazo­ lin-2.4-dion-3-yl)-methyl-benzonitrile. 4- (7-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazo lin-2,4-dione-3-yl) -methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-(7-Amino-1-n-propyl-1,4- dihydro-2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl-benzonitril, Ben­ zolsulfonsäurechlorid und Dimethylaminopyridin in Pyridin.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)Prepared analogously to Example 1e from 4- (7-amino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dione-3-yl) -methyl-benzonitrile, Ben zolsulfonsäurechlorid and dimethylaminopyridine in pyridine.
Yield: 89% of theory,
R f value: 0.88 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 9: 1)

f. 4-(7-Benzolsulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazo­ lin-2,4-dion-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochloridf. 4- (7-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazo lin-2,4-dione-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(7-Benzolsulfonylamino- 1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 50% der Theorie,
C25H25N5O4S×HCl (491,57/528,03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492.Prepared analogously to Example 1f from 4- (7-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dion-3-yl) -methylbenzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 50% of theory,
C 25 H 25 N 5 O 4 S x HCl (491.57 / 528.03)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 492.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-(7-(Chinolin-8-yl)sulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihydro- 2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 66% der Theorie,
    C28H27N6O4S×HCl (542,63/579,10)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 543
    (M+Na)⁺ = 565
    (M+2Na)⁺⁺ = 294    (1) 4- (7- (Quinolin-8-yl) sulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dion-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 66% of theory,
    C 28 H 27 N 6 O 4 S · HCl (542.63 / 579.10)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 543
    (M + Na) ⁺ = 565
    (M + 2Na) ⁺⁺ = 294
  • (2) 4-(7-(Naphthalin-1-yl)sulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihy­ dro-2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 80% der Theorie,
    C29H27N5O4S×HCl (541,64/578,11)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 542
    (M+Na)⁺ = 564     (2) 4- (7- (Naphthalen-1-yl) sulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dion-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 80% of theory,
    C 29 H 27 N 5 O 4 S · HCl (541.64 / 578.11)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 542
    (M + Na) ⁺ = 564
  • (3) 4-(7-(Naphthalin-2-yl)sulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihy­ dro-2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid.
    Ausbeute: 98% der Theorie,
    C29H27N5O4S×HCl (541,64/578,11)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 542    (3) 4- (7- (Naphthalen-2-yl) sulfonylamino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dion-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride ,
    Yield: 98% of theory,
    C 29 H 27 N 5 O 4 S · HCl (541.64 / 578.11)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 542
  • (4) 4-(7-Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1,4-dihy­ dro-2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 59% der Theorie,
    C26H25N5O6S×HCl (535,59/572,06)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 536    (4) 4- (7-Benzenesulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dion-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 59% of theory,
    C 26 H 25 N 5 O 6 S · HCl (535.59 / 572.06)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 536
Beispiel 4Example 4 4-(7-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-(2-dimethylaminoethyl)amino- 1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)methyl-benz­ amidin-dihydrochlorid4- (7- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino- 1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4-dione-3-yl) methyl-benz amidine dihydrochloride a. 4-(7-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-(2-dimethylaminoethyl)amino- 1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl­ benzonitrila. 4- (7- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino- 1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4-dione-3-yl) methyl benzonitrile

800 mg (1,52 mMol) 4-(7-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-amino-1-n-pro­ pyl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl-benzoni­ tril, 260 mg (1,8 mMol) Dimethylaminoethylchlorid, 350 mg (2,3 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0)undec-7-en und 1,5 g Kalium­ carbonat werden in 120 ml Aceton 30 Stunden zum Rückfluß er­ hitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert und mit Wasser ver­ setzt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (97,5 : 2,5) eluiert.
Ausbeute: 500 mg (55% der Theorie),
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9,5 : 0,5) 800 mg (1.52 mmol) of 4- (7- (quinolin-8-yl) sulfonyl-amino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4-dione-3-yl ) -Methyl-benzoni tril, 260 mg (1.8 mmol) of dimethylaminoethyl chloride, 350 mg (2.3 mmol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and 1.5 g of potassium carbonate are in 120 ml of acetone for 30 hours to reflux he heated. The solvent is distilled off and mixed with water. The crystalline product is filtered off with suction and washed with water. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (97.5: 2.5).
Yield: 500 mg (55% of theory),
R f value: 0.21 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9.5: 0.5)

b. 4-(7-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-(2-dimethylaminoethyl)amino- 1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl­ benzamidin-dihydrochloridb. 4- (7- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino- 1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4-dione-3-yl) methyl benzamidine dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(7-(Chinolin-8-yl)sul­ fonyl-N-(2-dimethylaminoethyl)amino-1-n-propyl-1,4-dihydro- 2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl)-methyl-benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 92% der Theorie,
C32H35N7O4S×2 HCl (613,75/686,67)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 614
(M+2 H)⁺⁺ = 307,6Prepared analogously to Example 1f from 4- (7- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino-1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4-dione 3-yl) -methyl-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 92% of theory,
C 32 H 35 N 7 O 4 S x 2 HCl (613.75 / 686.67)
Mass Spectrum:
(M + H) ⁺ = 614
(M + 2H) ⁺⁺ = 307.6

Beispiel 5Example 5 4-(7-Benzolsulfonylamino-2-methyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl)-me­ thyl-benzamidin-hydrochlorid4- (7-benzenesulfonylamino-2-methyl-4H-quinazolin-4-on-3-yl) -me thyl-benzamidine hydrochloride a. 2-Methyl-7-nitro-3H-chinazolin-4-ona. 2-Methyl-7-nitro-3H-quinazolin-4-one

18,2 g (0,1 Mol) 2-Amino-4-nitro-benzoesäure werden in 100 ml Ethylenglykolmonoethylether gelöst und nach Zugabe von 18,6 g (0,15 Mol) Acetimidsäureethylester und 24 ml (0,17 Mol) Tri­ ethylamin 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der Niederschlag abgesaugt, der Rückstand an Kieselgel chroma­ tographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (97 : 3) eluiert.
Ausbeute: 7,3 g (35,8% der Theorie),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)18.2 g (0.1 mol) of 2-amino-4-nitro-benzoic acid are dissolved in 100 ml of ethylene glycol monoethyl ether and after addition of 18.6 g (0.15 mol) of ethyl acetate and 24 ml (0.17 mol) of tri ethylamine heated to reflux for 9 hours. After cooling, the precipitate is filtered off with suction, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (97: 3).
Yield: 7.3 g (35.8% of theory),
R f value: 0.62 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)

b. 4-(2-Methyl-7-nitro-4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)-methyl-benzo­ nitrilb. 4- (2-methyl-7-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) methyl-benzo nitrile

8,0 g (0,04 Mol) 2-Methyl-7-nitro-3H-chinazolin-4-on werden in 100 ml Aceton verrührt und nach Zugabe von 5,5 g (0,04 Mol) Kaliumcarbonat und 7,8 g (0,04 Mol) p-Cyanobenzylbromid 4 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Filtration wird die Mutterlauge eingedampft und der Rück­ stand an Kieselgel chromatographiert wobei mit Methylenchlo­ rid/Ethanol (99 : 1 und 98 : 2) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 4,2 g (34% der Theorie),
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9,5 : 0,5)8.0 g (0.04 mol) of 2-methyl-7-nitro-3H-quinazolin-4-one are stirred in 100 ml of acetone and after addition of 5.5 g (0.04 mol) of potassium carbonate and 7.8 g (0.04 mol) of p-cyanobenzyl bromide for 4 hours at room temperature and 4 hours at 50 ° C stirred. After filtration, the mother liquor is evaporated and the residue was chromatographed on silica gel eluting with methylene chloride / ethanol (99: 1 and 98: 2). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 4.2 g (34% of theory),
R f value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9.5: 0.5)

c. 4-(7-Amino-2-methyl-4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)-methyl-benzo­ nitrilc. 4- (7-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) methyl-benzo nitrile

Hergestellt analog Beispiel 3d aus 4-(2-Methyl-7-nitro-4-oxo- 4H-chinazolin-3-yl)-methyl)-benzonitril und Raney-Nickel/Was­ serstoff in Methylenchlorid/Methanol.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9,5 : 0,5)Prepared analogously to Example 3d from 4- (2-methyl-7-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) -methyl) -benzonitrile and Raney nickel / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Yield: 72% of theory,
R f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9.5: 0.5)

d. 4-(7-Benzolsulfonylamino-2-methyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl)- methyl-benzonitrild. 4- (7-benzenesulfonylamino-2-methyl-4H-quinazolin-4-on-3-yl) - methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-(7-Amino-2-methyl-4-oxo- 4H-chinazolin-3-yl)-methyl-benzonitril, Benzolsulfonsäurechlo­ rid und Dimethylaminopyridin in Pyridin.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)Prepared analogously to Example 1e from 4- (7-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) -methyl-benzonitrile, benzenesulfonyl chloride and dimethylaminopyridine in pyridine.
Yield: 90% of theory,
R f value: 0.58 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)

e. 4-(7-Benzolsulfonylamino-2-methyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl)- methyl-benzamidin-hydrochloride. 4- (7-benzenesulfonylamino-2-methyl-4H-quinazolin-4-on-3-yl) - methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(7-Benzolsulfonylamino- 2-methyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl)-methyl-benzonitril und Salz­ säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 91,% der Theorie,
C23H21N5O3S×HCl (447,53/484,00)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448.Prepared analogously to Example 1f from 4- (7-benzenesulfonylamino-2-methyl-4H-quinazolin-4-on-3-yl) -methyl-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 91,% of theory,
C 23 H 21 N 5 O 3 S x HCl (447.53 / 484.00)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 448.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-(7-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylaminoethyl)amino-2-me­ thyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl)-methyl-benzamidin-dihydrochlorid
    Ausbeute: 65% der Theorie,
    C27H30N6O3S×HCl (518,65/555,12)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 519
    (M+2H)⁺⁺ = 260     (1) 4- (7-Benzenesulfonyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino-2-methyl-4H-quinazolin-4-on-3-yl) -methyl-benzamidine dihydrochloride
    Yield: 65% of theory,
    C 27 H 30 N 6 O 3 S x HCl (518.65 / 555.12)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 519
    (M + 2H) ⁺⁺ = 260
  • (2) 4-(6-Benzolsulfonylamino-2-methyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl)- methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 100% der Theorie,
    C23H21N5O3S×HCl (447,53/484,00)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448    (2) 4- (6-benzenesulfonylamino-2-methyl-4H-quinazolin-4-on-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 100% of theory,
    C 23 H 21 N 5 O 3 S x HCl (447.53 / 484.00)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 448
  • (3) 4-(6-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylaminoethyl)amino-2-me­ thyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl)-methyl-benzamidin-dihydrochlorid
    Ausbeute: 93% der Theorie,
    C27H30N6O3S×HCl (518,65/555,12)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 519
    (M+2H)⁺⁺ = 260    (3) 4- (6-Benzenesulfonyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino-2-methyl-4H-quinazolin-4-on-3-yl) -methylbenzamidine dihydrochloride
    Yield: 93% of theory,
    C 27 H 30 N 6 O 3 S x HCl (518.65 / 555.12)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 519
    (M + 2H) ⁺⁺ = 260
Beispiel 6Example 6 4-(6-Benzolsulfonylamino-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl) methyl-benzamidin-hydrochlorid4- (6-benzenesulfonylamino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl-benzamidine hydrochloride a. (4-Cyano-phenyl-essigsäure-methylestera. (4-cyano-phenyl-acetic acid methylester

30,0 g (0,15 Mol) 4-Brommethyl-benzonitril, 2,0 ml (0,12 Mol) Eisenpentacarbonyl, 29,0 g Kaliumcarbonat, 10,0 ml Mesitylen und 250 ml absolutes Methanol werden in einem Druckgefäß vor­ gelegt und ca. 3,5 1 Kohlenmonoxidgas eingeleitet. Die Reaktion wird 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, mit Wasser versetzt, mit Salzsäure neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und einge­ dampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9 : 1, 8 : 2 und 7 : 3) eluiert. Die ge­ wünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 18,3 g (69,4% der Theorie),
C10H9NO2 (175,2)
Massenspektrum: M⁺ = 175 30.0 g (0.15 mol) of 4-bromomethyl-benzonitrile, 2.0 ml (0.12 mol) of iron pentacarbonyl, 29.0 g of potassium carbonate, 10.0 ml of mesitylene and 250 ml of absolute methanol are placed in a pressure vessel before and introduced about 3.5 1 carbon monoxide gas. The reaction is shaken for 16 hours at room temperature, treated with water, neutralized with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1, 8: 2 and 7: 3). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 18.3 g (69.4% of theory),
C 10 H 9 NO 2 (175.2)
Mass spectrum: M⁺ = 175

b. (4-Cyano-phenyl)-essigsäureb. (4-Cyano-phenyl) -acetic acid

14,2 g (0,081 Mol) (4-Cyano-phenyl)-essigsäure-methylester werden in 100 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 20 ml Na­ tronlauge 2N 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Löse­ mittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser und Eisessig versetzt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 10,3 g (78% der Theorie)14.2 g (0.081 mol) of (4-cyano-phenyl) -acetic acid methyl ester are dissolved in 100 ml of ethanol and after the addition of 20 ml Na tronlauge 2N for 1 hour at room temperature. The solvent is distilled off, the residue is mixed with ice-water and glacial acetic acid. The precipitated substance is filtered off with suction and dried.
Yield: 10.3 g (78% of theory)

c. 2-[2-(4-Cyano-phenyl)-acetylamino]-5-nitro-benzoesäure­ methylesterc. 2- [2- (4-Cyano-phenyl) -acetylamino] -5-nitro-benzoic acid methylester

4,8 g (3 mMol) (4-Cyano-phenyl)-essigsäure werden in 25 ml Methylenchlorid suspendiert und nach Zugabe von 5 ml Thionyl­ chlorid 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 4,9 g (2,5 mMol) 2-Amino-5-nitro-benzoesäure­ methylester 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Chlorbenzol wird zu 3/4 des Volumens abdestilliert und der Rückstand mit Ether/Petrolether versetzt. Das kristalline Produkt wird abge­ saugt und getrocknet.
Ausbeute: 5,7 g (69,4% der Theorie)4.8 g (3 mmol) of (4-cyano-phenyl) -acetic acid are suspended in 25 ml of methylene chloride and, after addition of 5 ml of thionyl chloride, heated to reflux for 15 minutes. The solvent is distilled off, the residue dissolved in 100 ml of chlorobenzene and, after addition of 4.9 g (2.5 mmol) of 2-amino-5-nitro-benzoic acid methyl ester for 2 hours, heated to reflux. The chlorobenzene is distilled off to 3/4 of the volume and the residue is treated with ether / petroleum ether. The crystalline product is filtered off and dried.
Yield: 5.7 g (69.4% of theory)

d. 4-(6-Nitro-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-methyl-benzo­ nitrild. 4- (6-nitro-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl) methyl-benzo nitrile

1,6 g (5 mMol) 2-[2-(4-Cyano-phenyl)-acetylamino]-5-nitro­ benzoesäure-methylester, 1,1 g (20 mMol) Ammoniumchlorid, 3,0 g (21 mMol) Phosphorpentoxid und 2,5 g (20 mMol) N,N-Dimethyl­ cyclohexylamin werden 30 Minuten bei 190°C gerührt. Danach wird auf 100°C abgekühlt, mit 2N Natronlauge auf pH 8 gestellt und 1 Stunde bei 80°C gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und anfangs mit Petrolether/Essigester (1 : 1) und dann mit Essigester/Ethanol (9 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 365 mg (23,8% der Theorie),
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) 1.6 g (5 mmol) of 2- [2- (4-cyano-phenyl) -acetylamino] -5-nitro-benzoic acid methyl ester, 1.1 g (20 mmol) of ammonium chloride, 3.0 g (21 mmol) of phosphorus pentoxide and 2.5 g (20 mmol) of N, N-dimethylcyclohexylamine are stirred for 30 minutes at 190 ° C. It is then cooled to 100 ° C, adjusted to pH 8 with 2N sodium hydroxide solution and stirred at 80 ° C for 1 hour. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. The residue is chromatographed on silica gel and eluted initially with petroleum ether / ethyl acetate (1: 1) and then with ethyl acetate / ethanol (9: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 365 mg (23.8% of theory),
R f value: 0.63 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

e. 4-(6-Amino-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-methyl­ benzonitrile. 4- (6-amino-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl) methyl benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(6-Nitro-4-oxo-3,4-di­ hydro-chinazolin-2-yl)-methyl-benzonitril und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Ethanol.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 1d from 4- (6-nitro-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl) -methyl-benzonitrile and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / ethanol.
Yield: 71% of theory,
R f value: 0.26 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

f. 4-(6-Benzolsulfonylamino-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)- methyl-benzonitrilf. 4- (6-benzenesulfonylamino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) - methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-(6-Amino-4-oxo-3,4-di­ hydro-chinazolin-2-yl)-methyl-benzonitril, Benzolsulfonsäure­ chlorid und Dimethylaminopyridin in Pyridin.
Ausbeute: 80,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 235-237°CPrepared analogously to Example 1e from 4- (6-amino-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl) -methyl-benzonitrile, benzenesulfonic chloride and dimethylaminopyridine in pyridine.
Yield: 80.5% of theory,
Melting point: 235-237 ° C

g. 4-(6-Benzolsulfonylamino-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)- methyl-benzamidin-hydrochloridG. 4- (6-benzenesulfonylamino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) - methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(6-Benzolsulfonylamino- 4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-methyl-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 48,3% der Theorie,
C22H19N5O3S×HCl (433,49/469,95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 434.Prepared analogously to Example 1f from 4- (6-benzenesulfonylamino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) -methyl-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 48.3% of theory,
C 22 H 19 N 5 O 3 S x HCl (433.49 / 469.95)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 434.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonylamino-4-oxo-3,4-dihydrochina­ zolin-2-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 28,7% der Theorie,
    C25H20N6O3S×HCl (484,54/521,00)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485     (1) 4- (6- (Quinolin-8-yl) sulfonylamino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 28.7% of theory,
    C 25 H 20 N 6 O 3 S x HCl (484.54 / 521.00)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 485
  • (2) 4-(6-Benzolsulfonylamino-3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochina­ zolin-2-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 20,9% der Theorie,
    C23H21N5O3S×HCl (447,51/483,97)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448    (2) 4- (6-benzenesulfonylamino-3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 20.9% of theory,
    C 23 H 21 N 5 O 3 S x HCl (447.51 / 483.97)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 448
Beispiel 7Example 7 4-(6-Benzolsulfonylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin- 3-yl-methyl-benzamidin-hydrochlorid4- (6-benzenesulfonylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline 3-yl-methyl-benzamidine hydrochloride a. 2-Methylamino-5-nitro-anilina. 2-methylamino-5-nitro-aniline

3,3 g (20 mMol) 2-Fluor-5-nitro-anilin werden in 50 ml Methyl­ aminlösung (40%) gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3,3 g (98,8% der Theorie),
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester)3.3 g (20 mmol) of 2-fluoro-5-nitro-aniline are dissolved in 50 ml of methyl amine solution (40%) and stirred for 3 days at room temperature. The precipitate is filtered off with suction and dried.
Yield: 3.3 g (98.8% of theory),
R f value: 0.65 (silica gel, ethyl acetate)

b. 2-acetylamino-2-(4-cyano-benzyl)-malonsäure-diethylesterb. 2-acetylamino-2- (4-cyano-benzyl) malonate

3.0 g Natrium werden in 100 ml Ethanol gelöst und anschließend mit einer Lösung von 27,7 g (0,127 Mol) Acetamidomalonsäuredi­ ethylester und 6,4 g (0,04 Mol) Kaliumiodid in 200 ml Dioxan versetzt. Danach wird eine Lösung von 25 g (0,127 Mol) 4-Cy­ anobenzylbromid in 200 ml Dioxan zugetropft und die Reaktion 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtempe­ ratur wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft, der Rück­ stand mit Petrolether kristallisiert und abgesaugt.
Ausbeute: 41,1 g (97% der Theorie),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1 : 1)
Schmelzpunkt: 177-78°C3.0 g of sodium are dissolved in 100 ml of ethanol and then treated with a solution of 27.7 g (0.127 mol) Acetamidomalonsäuredi ethyl ester and 6.4 g (0.04 mol) of potassium iodide in 200 ml of dioxane. Thereafter, a solution of 25 g (0.127 mol) of 4-Cy anobenzylbromid in 200 ml of dioxane is added dropwise and the reaction is heated to reflux for 3 hours. After 12 hours at room temperature Temper is filtered, the filtrate is evaporated, the rear stood crystallized with petroleum ether and filtered with suction.
Yield: 41.1 g (97% of theory),
R f value: 0.62 (silica gel, methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1)
Melting point: 177-78 ° C

c. 2-Amino-3-(4-cyano-phenyl)-propionsäurec. 2-Amino-3- (4-cyano-phenyl) -propionic acid

40 g (0,12 Mol) 2-Acetylamino-2-(4-cyano-benzyl)-malonsäure­ diethylester werden in 110 ml Eisessig, 50 ml konzentrierter Salzsäure und 135 ml Wasser gelöst und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol/Ether kristallisiert, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 18,6 g (68% der Theorie),
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1 : 1)40 g (0.12 mol) of diethyl 2-acetylamino-2- (4-cyanobenzyl) malonate are dissolved in 110 ml of glacial acetic acid, 50 ml of concentrated hydrochloric acid and 135 ml of water and heated to reflux for 8 hours. The solution is evaporated in vacuo, the residue is crystallized with isopropanol / ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 18.6 g (68% of theory),
R f value: 0.37 (silica gel, methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1)

d. 4-(5-Oxo-2-trifluormethyl-4,5-dihydro-oxazol-4-yl)-methyl­ benzonitrild. 4- (5-oxo-2-trifluoromethyl-4,5-dihydro-oxazol-4-yl) methyl benzonitrile

5,7 g (2,5 mMol) 2-Amino-3-(4-cyano-phenyl)-propionsäure werden in 26,3 g (12,5 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid gelöst und 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromato­ graphiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 3,6 g (53% der Theorie),
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1 : 1)5.7 g (2.5 mmol) of 2-amino-3- (4-cyano-phenyl) -propionic acid are dissolved in 26.3 g (12.5 mmol) of trifluoroacetic anhydride and heated to reflux for 24 hours. The solution is then evaporated in vacuo, the residue chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 3.6 g (53% of theory),
R f value: 0.71 (silica gel, methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1)

e. 4-(2-flxo-propionsäure)-benzonitrile. benzonitrile 4- (2-flxo-propionic acid)

3,5 g (0,013 Mol) 4-(5-Oxo-2-trifluoromethyl-4,5-dihydro-oxa­ zol-4-yl)-methyl-benzonitril werden in 20 ml Trifluoressigsäure 70% gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,8 g (75% der Theorie),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)3.5 g (0.013 mol) of 4- (5-oxo-2-trifluoromethyl-4,5-dihydro-oxa-zol-4-yl) -methyl-benzonitrile are dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid 70% and stirred for 24 hours at room temperature , The solid formed is filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 1.8 g (75% of theory),
R f value: 0.2 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)

f. 4-(6-Nitro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl-benzonitrilf. 4- (6-nitro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -me thyl-benzonitrile

1,0 g (6,3 mMol) 2-Methylamino-5-nitro-anilin und 1,2 g (6,3 mMol) 4-(2-Oxo-propionsäure)-benzonitril werden in 15 ml Ethanol 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird ab­ gekühlt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,3 g (64,3% der Theorie),
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Essigester)1.0 g (6.3 mmol) of 2-methylamino-5-nitroaniline and 1.2 g (6.3 mmol) of 4- (2-oxo-propionic acid) benzonitrile are refluxed in 15 ml of ethanol for 15 hours heated. It is then cooled, the precipitate sucked off and dried.
Yield: 1.3 g (64.3% of theory),
R f value: 0.76 (silica gel, ethyl acetate)

g. 4-(6-Amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl-benzonitrilG. 4- (6-amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -me thyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 3d aus 4-(6-Nitro-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitril und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester)Prepared analogously to Example 3d from 4- (6-nitro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-benzonitrile and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Yield: 100% of theory,
R f value: 0.3 (silica gel, ethyl acetate)

h. 4-(6-Benzolsulfonylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxa­ lin-3-yl)-methyl-benzonitrilH. 4- (6-benzenesulfonylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxa lin-3-yl) -methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-(6-Amino-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitril und Benzolsul­ fonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 90,9% der Theorie,
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Essigester)Prepared analogously to Example 1e from 4- (6-amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzonitrile and benzenesulfonyl chloride in pyridine.
Yield: 90.9% of theory,
R f value: 0.71 (silica gel, ethyl acetate)

i. 4-(6-Benzolsulfonylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxa­ lin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochloridi. 4- (6-benzenesulfonylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxa lin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(6-Benzolsulfonylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 49,5% der Theorie,
C23H21N5O3S×HCl (447,51/483,97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448.Prepared analogously to Example 1f from 4- (6-benzenesulfonylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 49.5% of theory,
C 23 H 21 N 5 O 3 S x HCl (447.51 / 483.97)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 448.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihy­ drochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 47,7% der Theorie,
    C26H22N6O3S×HCl (498,56/535,02)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499    (1) 4- (6- (Quinolin-8-yl) sulfonylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 47.7% of theory,
    C 26 H 22 N 6 O 3 S · HCl (498.56 / 535.02)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 499
  • (2) 4-(6-tert.Butylcarbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxa­ lin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 37% der Theorie,
    C22H24N4O2×HCl (376,5/412,9)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377    (2) 4- (6-tert-Butylcarbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 37% of theory,
    C 22 H 24 N 4 O 2 × HCl (376.5 / 412.9)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 377
  • (3) 4-(6-(1-Methyl-cyclopentan-1-yl)-carbonyl-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 47% der Theorie,
    C24H26N4O2×HCl (402,5/439,0)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 403    (3) 4- (6- (1-Methyl-cyclopentan-1-yl) carbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 47% of theory,
    C 24 H 26 N 4 O 2 × HCl (402.5 / 439.0)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 403
  • (4) 4-[(6-Brom-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 80% der Theorie,
    C17H15BrN4O×HCl (371,26/407,72)
    Massenspektrum: M⁺ = 370/2 (Br)    (4) 4 - [(6-Bromo-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 80% of theory,
    C 17 H 15 BrN 4 O x HCl (371.26 / 407.72)
    Mass spectrum: M⁺ = 370/2 (Br)
  • (5) 4-[(6-(2-Methyl)propionyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chin­ oxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 74,9% der Theorie,
    C21H22N4O2×HCl (362,44/398,9)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363    (5) 4 - [(6- (2-Methyl) propionyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 74.9% of theory,
    C 21 H 22 N 4 O 2 · HCl (362.44 / 398.9)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 363
  • (6) 4-[(6-(1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino)ethyliden-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydro­ chlorid
    Ausbeute: 98% der Theorie,
    C23H25N5O4×HCl (435,49/471,96)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 436    (6) 4 - [(6- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino) ethylidene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
    Yield: 98% of theory,
    C 23 H 25 N 5 O 4 × HCl (435.49 / 471.96)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 436
  • (7) 4-[(6-Propionyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl) methyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 100% der Theorie,
    C20H20N4O2×HCl (348,40/384,88)
    Massenspektrum: M⁺ = 348    (7) 4 - [(6-Propionyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 100% of theory,
    C 20 H 20 N 4 O 2 × HCl (348.40 / 384.88)
    Mass spectrum: M⁺ = 348
Beispiel 8Example 8 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin­ hydrochlorid4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride a. 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitrila. 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzonitrile

2,0 g (4,15 mMol) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-amino-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitril werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,2 g (4,15 mMol) Natriumhydrid (50% in Öl) 2 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Nach Zugabe von 0,47 ml (4,15 mMol) Bromessig­ säureethylester wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrol­ ether und dann mit Petrolether/Essigester (55 : 45) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1,7 g (59,1% der Theorie),
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 1)2.0 g (4.15 mmol) of 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl-benzonitrile are added in Dissolved 150 ml of tetrahydrofuran and, after addition of 0.2 g (4.15 mmol) of sodium hydride (50% in oil) for 2 hours at room temperature tempered. After addition of 0.47 ml (4.15 mmol) of ethyl bromoacetate, the reaction mixture is stirred for 5 hours. The precipitate is filtered off, the mother liquor evaporated and chromatographed on silica gel, initially with petroleum ether and then with petroleum ether / ethyl acetate (55: 45) is eluted. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 1.7 g (59.1% of theory),
R f value: 0.4 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 1)

b. 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin­ hydrochloridb. 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfon­ yl-N-methoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro­ chinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar­ bonat in Ethanol.
Ausbeute: 62,5% der Theorie,
C29H26N6O5S×HCl (570,61/607,08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 571 Prepared analogously to Example 1f from 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 62.5% of theory,
C 29 H 26 N 6 O 5 S · HCl (570.61 / 607.08)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 571

Beispiel 9Example 9 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-N'-ethoxy­ carhonylbenzamidin4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl-N'-ethoxy carhonylbenzamidin

450 mg (0,74 mMol) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-methoxycar­ bonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)- methyl-benzamidin-hydrochlorid werden in 30 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 0,3 g (2,2 mMol) Kaliumcarbonat 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0,07 ml (0,74 mMol) Chlorameisensäureethylester zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Die Wasserphase wird abgetrennt, die organische Phase getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 430 mg (89,6% der Theorie),
C32H30N6O5S (642,68)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 643
(M+Na)⁺ = 665.450 mg (0.74 mmol) of 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of water and stirred for 10 minutes at room temperature after addition of 0.3 g (2.2 mmol) of potassium carbonate. Then 0.07 ml (0.74 mmol) of ethyl chloroformate are added and stirred for 1 hour. The water phase is separated off, the organic phase is dried and evaporated.
Yield: 430 mg (89.6% of theory),
C 32 H 30 N 6 O 5 S (642.68)
Mass Spectrum:
(M + H) ⁺ = 643
(M + Na) ⁺ = 665.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-N'-cyclo­ hexyloxycarbonylbenzamidin
    Ausbeute: 63,7% der Theorie,
    C36H36N6O7S (696,78)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 697    (1) 4- (6- (Quinolin-8-yl) sulfonyl-N-methoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-N'-cyclohexyloxycarbonylbenzamidine
    Yield: 63.7% of theory,
    C 36 H 36 N 6 O 7 S (696.78)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 697
  • (2) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1- methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-N'-methoxy­ carbonylbenzamidin
    Ausbeute: 23,2% der Theorie,
    C32H30N6O7S×HCl (642,69)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 643     (2) 4- (6- (Quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-N'-methoxy-carbonylbenzamidine
    Yield: 23.2% of theory,
    C 32 H 30 N 6 O 7 S · HCl (642.69)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 643
  • (3) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-N'-benzyl­ oxycarbonylbenzamidin
    Ausbeute: 20,7% der Theorie,
    C38M34N6O7S (718,78)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 719
    (M+Na)⁺ = 741    (3) 4- (6- (Quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-N'-benzyl oxycarbonylbenzamidine
    Yield: 20.7% of theory,
    C 38 M 34 N 6 O 7 S (718.78)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 719
    (M + Na) ⁺ = 741
  • (4) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-N'-[17-(1,5- dimethyl-hexyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,­ 16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]-oxycar­ bonylbenzamidin
    Ausbeute: 31% der Theorie,
    C58H72N6O7S (997,32)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 997
    (M+Na)⁺ = 1019    (4) 4- (6- (Quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl-N '- [17- (1 , 5-dimethyl-hexyl) -10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl] -oxycarbonylbenzamidine
    Yield: 31% of theory,
    C 58 H 72 N 6 O 7 S (997.32)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 997
    (M + Na) ⁺ = 1019
  • (5) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-N'-n-octyl­ oxycarbonyl-benzamidin
    Ausbeute: 81,8% der Theorie,
    C39H44N6O7S (740,78)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 741
    (M+2H)⁺⁺ = 371    (5) 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-N'-n-octyl oxycarbonyl- benzamidine
    Yield: 81.8% of theory,
    C 39 H 44 N 6 O 7 S (740.78)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 741
    (M + 2H) ⁺⁺ = 371
  • (6) 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl­ amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]- N-(n-hexyloxycarbonyl)-benzamidin
    Ausbeute: 73,4% der Theorie,
    C37H40N6O7S (712,82)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 713    (6) 4 - [(6- (Quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -N- (n -hexyloxycarbonyl) benzamidine
    Yield: 73.4% of theory,
    C 37 H 40 N 6 O 7 S (712.82)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 713
  • (7) 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl­ amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]- N-(n-heptyloxycarbonyl)-benzamidin
    Ausbeute: 72% der Theorie,
    C38H42N6O7S (726,85)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 727    (7) 4 - [(6- (Quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -N- (n -heptyloxycarbonyl) benzamidine
    Yield: 72% of theory,
    C 38 H 42 N 6 O 7 S (726.85)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 727
  • (8) 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl­ amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]- N-(n-hexadecyloxycarbonyl)-benzamidin
    Ausbeute: 87,4% der Theorie,
    C47H60N6O7S (853,10)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 853
    (M+Na)⁺ = 875    (8) 4 - [(6- (Quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -N- (n -hexadecyloxycarbonyl) benzamidine
    Yield: 87.4% of theory,
    C 47 H 60 N 6 O 7 S (853.10)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 853
    (M + Na) ⁺ = 875
  • (9) 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]- N-(2-methoxyethyloxycarbonyl)-benzamidin
    Ausbeute: 68,5% der Theorie
    C34H34N6O8S (686,75)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 687    (9) 4 - [(6- (Quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -N- (2 -methoxyethyloxycarbonyl) benzamidine
    Yield: 68.5% of theory
    C 34 H 34 N 6 O 8 S (686.75)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 687
Beispiel 10Example 10 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydro­ chlorid4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride chloride

300 mg (0,49 mMol) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-ethoxycar­ bonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)- methyl-benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 4,9 ml IN Natronlauge 1 Stunde bei Raum­ temperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Salzsäure angesäuert und 5 Stunden gerührt. An­ schließend wird eingedampft, mit Wasser versetzt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 220 mg (75,9% der Theorie),
C28H24N6O5S×HCl (556,60/593,06)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 557
(M+Na)⁺ = 579. 300 mg (0.49 mmol) of 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride are dissolved in 5 ml of ethanol and stirred for 1 hour at room temperature after addition of 4.9 ml of 1N sodium hydroxide solution. The solvent is distilled off, the residue is acidified with hydrochloric acid and stirred for 5 hours. At closing is evaporated, mixed with water and stirred overnight. The precipitate is filtered off with suction and dried.
Yield: 220 mg (75.9% of theory),
C 28 H 24 N 6 O 5 S · HCl (556.60 / 593.06)
Mass Spectrum:
(M + H) ⁺ = 557
(M + Na) ⁺ = 579.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-(6-(N-2-Carboxyethyl-N-isobutyl)aminocarbonyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlo­ rid
    Ausbeute: 43% der Theorie,
    C25H29N5O4×HCl (463,5/500,0)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 464    (1) 4- (6- (N-2-Carboxyethyl-N-isobutyl) aminocarbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methylbenzamidine hydrochloride
    Yield: 43% of theory,
    C 25 H 29 N 5 O 4 x HCl (463.5 / 500.0)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 464
  • (2) 4-(6-(N-2-Carboxyethyl-N-phenyl)aminocarbonyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydro­ chlorid
    Ausbeute: 44% der Theorie,
    C27H25N5O4×HCl (483,54/520,01)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484
    (M+Na)⁺ = 506    (2) 4- (6- (N-2-carboxyethyl-N-phenyl) aminocarbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 44% of theory,
    C 27 H 25 N 5 O 4 x HCl (483.54 / 520.01)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 484
    (M + Na) ⁺ = 506
  • (3) 4-(6-(1-Carboxymethyl-4-isobutyl)-imidazol-5-yl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlo­ rid
    Ausbeute: 51% der Theorie,
    C26H2BN6O3×HCl (472,56/509,02)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 473
    (M+2H)⁺⁺ = 237    (3) 4- (6- (1-Carboxymethyl-4-isobutyl) -imidazol-5-yl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methylbenzamidine hydrochloride
    Yield: 51% of theory,
    C 26 H 2 BN 6 O 3 · HCl (472.56 / 509.02)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 473
    (M + 2H) ⁺⁺ = 237
  • (4) 4-[(6-Carboxymethylsulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlo­ rid
    Ausbeute: 28,8% der Theorie,
    C24H27N5O5S×HCl (497,59/534,05)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 498
    (M+Na)⁺ = 520     (4) 4 - [(6-Carboxymethylsulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methylbenzamidine hydrochloride
    Yield: 28.8% of theory,
    C 24 H 27 N 5 O 5 S · HCl (497.59 / 534.05)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 498
    (M + Na) ⁺ = 520
  • (5) 4-[(6-(1-Carboxymethylaminocarbonyl-1,1-dimethyl)methylen- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin­ hydrochlorid
    Ausbeute: 69,8% der Theorie,
    C23H25N5O4×HCl (435,9/472,36)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 436    (5) 4 - [(6- (1-Carboxymethylaminocarbonyl-1,1-dimethyl) methylene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 69.8% of theory,
    C 23 H 25 N 5 O 4 × HCl (435.9 / 472.36)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 436
  • (6) 4-[(6-(1-Carboxymethylaminocarbonyl) cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlo­ rid
    Ausbeute: 65,7% der Theorie,
    C23H23N5O4×HCl (433,48/469,94)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 434    (6) 4 - [(6- (1-Carboxymethylaminocarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
    Yield: 65.7% of theory,
    C 23 H 23 N 5 O 4 × HCl (433.48 / 469.94)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 434
  • (7) 4-[(6-(1-Carboxymethylcarbonylamino-1-methyl-2-oxo-2-pyr­ rolidin-1-yl)ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)- methyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 97% der Theorie,
    C27H36N6O5×HCl (518,58/555,05)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 519
    (M+Na)⁺ = 541    (7) 4 - [(6- (1-Carboxymethylcarbonylamino-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl ) - methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 97% of theory,
    C 27 H 36 N 6 O 5 × HCl (518.58 / 555.05)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 519
    (M + Na) ⁺ = 541
  • (8) 4-[(6-(1-Carboxymethyl-N-methylaminocarbonyl-1,1-dime­ thyl)methylen-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 58% der Theorie,
    C24H27N5O4×HCl (449,52/485,99)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 450    (8) 4 - [(6- (1-carboxymethyl-N-methylaminocarbonyl-1,1-dimethyl) methylene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] - benzamidine hydrochloride
    Yield: 58% of theory,
    C 24 H 27 N 5 O 4 · HCl (449.52 / 485.99)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 450
  • (9) 4-[(6-(I-Carboxymethyloxyimino)ethylen-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 56% der Theorie,
    C21H21N5O4×HCl (407,44/443,9)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 408     (9) 4 - [(6- (1-Carboxymethyloxyimino) ethylene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 56% of theory,
    C 21 H 21 N 5 O 4 x HCl (407.44 / 443.9)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 408
  • (10) 4-[(6-(1-(2-Carboxy-ethyl)-N-methylaminocarbonyl)cyclo­ propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]­ benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 95% der Theorie,
    C25H27N5O4×HCl (461,53/498,0)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 462
    (M+Na)⁺ = 484    (10) 4 - [(6- (1- (2-carboxyethyl) -N-methylaminocarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 95% of theory,
    C 25 H 27 N 5 O 4 x HCl (461.53 / 498.0)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 462
    (M + Na) ⁺ = 484
  • (11) 4-[(6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl-(carboxymethyl)methylen-1- methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hy­ drochlorid
    Ausbeute: 65,2% der Theorie,
    C25H27N5O4×HCl (46l,50/497,99)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 462
    (M+Na)⁺ = 484    (11) 4 - [(6- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (carboxymethyl) methylene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 65.2% of theory,
    C 25 H 27 N 5 O 4 × HCl (46 L, 50 / 497.99)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 462
    (M + Na) ⁺ = 484
  • (12) 4-[(6-(Carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino)cyclopro­ pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 54% der Theorie,
    C28H31N5O4×HCl (501,59/538,06)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 502
    (M+Na)⁺ = 524    (12) 4 - [(6- (carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 54% of theory,
    C 28 H 31 N 5 O 4 × HCl (501.59 / 538.06)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 502
    (M + Na) ⁺ = 524
  • (13) 4-[(7-(2-Carboxyethyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 79% der Theorie,
    C26H23N3O3×HCl (425,49/461,95)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 426
    (M+Na)⁺ = 448    (13) 4 - [(7- (2-Carboxyethyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 79% of theory,
    C 26 H 23 N 3 O 3 × HCl (425.49 / 461.95)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 426
    (M + Na) ⁺ = 448
  • (14) 4-[(7-(2-(E)-Carboxyethenyl)-phenyl-4-methyl-chinolin- 2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 33% der Theorie,
    C26H21N3O3×HCl (423,47/459,94)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 424
    (M+Na)⁺ = 446    (14) 4 - [(7- (2- (E) -carboxyethenyl) -phenyl-4-methyl-quinol-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 33% of theory,
    C 26 H 21 N 3 O 3 × HCl (423.47 / 459.94)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 424
    (M + Na) ⁺ = 446
  • (15) 4-[(7-(3-Carboxymethylamino)-phenyl-4-methyl-chinolin- 2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 79% der Theorie,
    C25H22N4O3×HCl (426,48/462,94)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 427
    (M+Na)⁺ = 449
    (M+2Na)⁺⁺ = 236    (15) 4 - [(7- (3-Carboxymethylamino) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 79% of theory,
    C 25 H 22 N 4 O 3 × HCl (426.48 / 462.94)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 427
    (M + Na) ⁺ = 449
    (M + 2Na) ⁺⁺ = 236
  • (16) 4-[(7-(2-Carboxy-2-methyl)ethyl-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 96% der Theorie,
    C21H21N3O3×HCl (363,42/399,88)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 364
    (M+Na)⁺ = 386    (16) 4 - [(7- (2-carboxy-2-methyl) ethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 96% of theory,
    C 21 H 21 N 3 O 3 × HCl (363.42 / 399.88)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 364
    (M + Na) ⁺ = 386
  • (17) 4-[(7-(4-Carboxymethylaminocarbonyl)-phenyl-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 92% der Theorie,
    C26H22N4O4×HCl (454,49/490,96)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 455    (17) 4 - [(7- (4-Carboxymethylaminocarbonyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 92% of theory,
    C 26 H 22 N 4 O 4 · HCl (454.49 / 490.96)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 455
  • (18) 4-[(7-Carboxymethyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 75% der Theorie,
    C19H17N3O3×HCl (335,37/371,83)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 336
    (M+Na)⁺ = 358    (18) 4 - [(7-Carboxymethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 75% of theory,
    C 19 H 17 N 3 O 3 × HCl (335.37 / 371.83)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 336
    (M + Na) ⁺ = 358
  • (19) 4-[(7-(2-Methyl-5-carboxymethylaminocarbonyl)-phenyl- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 66% der Theorie,
    C27H24N404×HCl (468,57/505,03)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 469
    (M+Na)⁺ = 491    (19) 4 - [(7- (2-Methyl-5-carboxymethylaminocarbonyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride Yield: 66% of theory,
    C 27 H 24 N 4 O 4 × HCl (468.57 / 505.03)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 469
    (M + Na) ⁺ = 491
  • (20) 4-[(7-((E)-2-Carboxy-1-methyl)ethylenyl-4-methyl-chino­ lin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 75% der Theorie,
    C21H19N3O3×HCl (361,41/397,87)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362    (20) 4 - [(7 - ((E) -2-carboxy-1-methyl) ethylenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 75% of theory,
    C 21 H 19 N 3 O 3 × HCl (361.41 / 397.87)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 362
  • (21) 4-[(7-(2-Carboxy-1-methyl)ethyl-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 59% der Theorie,
    C21H21N3O3×HCl (363,42/399,88)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 364
    (M+Na)⁺ = 386    (21) 4 - [(7- (2-carboxy-1-methyl) ethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 59% of theory,
    C 21 H 21 N 3 O 3 × HCl (363.42 / 399.88)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 364
    (M + Na) ⁺ = 386
  • (22) 4-[(7-(2-Carboxymethylaminocarbonyl-1-methyl)ethyl-4-me­ thyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 91% der Theorie,
    C23H24N4O4×HCl (420,48/456,94)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 421
    (M+Na)⁺ = 443    (22) 4 - [(7- (2-Carboxymethylaminocarbonyl-1-methyl) ethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 91% of theory,
    C 23 H 24 N 4 O 4 x HCl (420.48 / 456.94)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 421
    (M + Na) ⁺ = 443
  • (23) 4-[(7-(Carboxymethylaminocarbonyl-1,1-dimethyl)methylen- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 96% der Theorie,
    C23H24N4O4×HCl (420,47/456,94)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 421
    (M+Na)⁺ = 443    (23) 4 - [(7- (carboxymethylaminocarbonyl-1,1-dimethyl) methylene-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 96% of theory,
    C 23 H 24 N 4 O 4 x HCl (420.47 / 456.94)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 421
    (M + Na) ⁺ = 443
  • (24) 4-[(7-((3-Carboxymethyl)-4,5-dihydroimidazol-2-on-1-yl)- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 52,7% der Theorie,
    C22H21N5O4×HCl (419,4/479,5)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 420
    (M+Na)⁺ = 442    (24) 4 - [(7 - ((3-Carboxymethyl) -4,5-dihydroimidazol-2-on-1-yl) -4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 52.7% of theory,
    C 22 H 21 N 5 O 4 × HCl (419.4 / 479.5)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 420
    (M + Na) ⁺ = 442
  • (25) 4-[(7-(2-Carboxy)-methylcarbonyl-N-ethylamino-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 11,3% der Theorie,
    C22H22N4O4×HCl (406,4/442,87)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 407
    (M+Na)⁺ = 429    (25) 4 - [(7- (2-carboxy) methylcarbonyl-N-ethylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 11.3% of theory,
    C 22 H 22 N 4 O 4 · HCl (406.4 / 442.87)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 407
    (M + Na) ⁺ = 429
  • (26) 4-[(7-Carboxymethylaminocarbonyl-N-ethylamino-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 39,6% der Theorie,
    C22H23N5O4×HCl (421,5/461,6)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 422
    (M+Na)⁺ = 444    (26) 4 - [(7-Carboxymethylaminocarbonyl-N-ethylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 39.6% of theory,
    C 22 H 23 N 5 O 4 · HCl (421.5 / 461.6)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 422
    (M + Na) ⁺ = 444
  • (27) 4-[(7-(2-Carboxy)-ethyl-N-(pyridin-2-yl)-aminocarbonyl- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 79% der Theorie,
    C26H23N5O4×HCl (469,51/505,98)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ - 470
    (M+Na)⁺ - 492
    (M-H+2Na)⁺ = 514    (27) 4 - [(7- (2-carboxy) ethyl-N- (pyridin-2-yl) -aminocarbonyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 79% of theory,
    C 26 H 23 N 5 O 4 · HCl (469.51 / 505.98)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ - 470
    (M + Na) ⁺ - 492
    (M-H + 2Na) ⁺ = 514
  • (28) 4-[(7-(1-Carboxymethyloxyimino)-ethylen-4-methyl-chino­ lin-2-yl)-amino]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 98% der Theorie,
    C21H21N5O3×HCl (391,44/427,9)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 392
    (M+Na)⁺ = 414
    (M-H)⁻ = 390     (28) 4 - [(7- (1-Carboxymethyloxyimino) -ethylene-4-methyl-quinolin-2-yl) -amino] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 98% of theory,
    C 21 H 21 N 5 O 3 × HCl (391.44 / 427.9)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 392
    (M + Na) ⁺ = 414
    (MH) ⁻ = 390
  • (29) 4-[(6-Carboxymethyloxy-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 59% der Theorie,
    C19H17N3O4×HCl (351,37/387,83)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 352
    (M+Na)⁺ = 374    (29) 4 - [(6-Carboxymethyloxy-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 59% of theory,
    C 19 H 17 N 3 O 4 × HCl (351.37 / 387.83)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 352
    (M + Na) ⁺ = 374
  • (30) 4-[(7-(2-Carboxyethyl)-carbonylamino-1,1-dimethyl)methy­ len-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 85% der Theorie,
    C24H26N4O4×HCl (434,5/470,97)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 435
    (M+Na)⁺ = 457
    (M+K)⁺ = 473    (30) 4 - [(7- (2-carboxyethyl) carbonylamino-1,1-dimethyl) methylene-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride Yield: 85% of theory,
    C 24 H 26 N 4 O 4 · HCl (434.5 / 470.97)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 435
    (M + Na) ⁺ = 457
    (M + K) ⁺ = 473
  • (31) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-difluormethyl-benzami­ din-hydrochlorid(31) 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -difluoromethyl-benzami din hydrochloride
  • (32) 2-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-thiophen-5-yl­ amidin-hydrochlorid(32) 2- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl-thiophen-5-yl amide hydrochloride
  • (33) 2-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-thiazol-5-yl­ amidin-hydrochlorid(33) 2- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl-thiazol-5-yl amide hydrochloride
  • (34) 5-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-pyridin-2-yl­ amidin-hydrochlorid(34) 5- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl-pyridin-2-yl amide hydrochloride
  • (35) 2-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-pyridin-5-yl­ amidin-hydrochlorid (35) 2- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl-pyridin-5-yl amide hydrochloride  
  • (36) 4-(6-(N-2-Carboxyethyl-N-2-pyridyl)aminocarbonyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin­ hydrochlorid(36) 4- (6- (N-2-carboxyethyl-N-2-pyridyl) aminocarbonyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
  • (37) 4-(6-(1-(2-Carboxyethyl)-4-isobutyl)-imidazol-5-yl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hy­ drochlorid(37) 4- (6- (1- (2-carboxyethyl) -4-isobutyl) -imidazol-5-yl-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hy hydrochloride
  • (38) 4-[(6-(2-Carboxyethyl)sulfonyl-N-cyclopentylamino-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hy­ drochlorid(38) 4 - [(6- (2-carboxyethyl) sulfonyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hy hydrochloride
  • (39) 4-[(6-(1-(2-Carboxyethyl)amino-1-methyl-2-oxo-2-pyrro­ lidin-1-yl)ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)- methyl]-benzamidin-hydrochlorid(39) 4 - [(6- (1- (2-Carboxyethyl) amino-1-methyl-2-oxo-2-pyrrole lidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) - methyl] -benzamidine hydrochloride
  • (40) 4-[(6-(Carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino)cyclopro­ pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-difluormethyl]­ benzamidin- hydrochlorid(40) 4 - [(6- (carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cyclopro pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -difluoromethyl] benzamidine hydrochloride
  • (41) 2-[(6-(Carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino)cyclopro­ pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-thio­ phen-5-yl-amidin-hydrochlorid(41) 2 - [(6- (carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cycloprop pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] thio phen-5-yl-amidine hydrochloride
  • (42) 2-[(6-(Carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino)cyclopro­ pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-thiazol- 5-yl-amidin-hydrochlorid(42) 2 - [(6- (carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cyclopro pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -thiazol- 5-yl-amidine hydrochloride
  • (43) 5-[(6-(Carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino)cyclopro­ pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-pyridin- 2-yl-amidin-hydrochlorid(43) 5 - [(6- (carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cycloprop pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] pyridine- 2-yl-amidine hydrochloride
  • (44) 2-[(6-(Carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino)cyclo­ propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-py­ ridin-5-yl-amidin-hydrochlorid(44) 2 - [(6- (carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cyclo propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -py ridin-5-yl-amidine hydrochloride
Beispiel 11Example 11 4-(6-(2-Dimethylaminoethyl)sulfonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihy­ drochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-dihydrochlorid4- (6- (2-dimethylaminoethyl) sulfonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroergotamine drochinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine dihydrochloride a. [2-(4-Chloro-benzolsulfonyl)-ethyl]-dimethyl-amina. [2- (4-Chloro-benzenesulfonyl) -ethyl] -dimethyl-amine

50 ml Dimethylamin werden bei -50°C in einem Druckgefäß vorge­ legt und portionsweise mit 23 g (0,1 Mol) 2-Chlorethyl- (4-chlorphenyl)-sulfon versetzt. Nach 5 Stunden bei 80°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Methy­ lenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99 : 1 und 98 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 17 g (71,5% der Theorie),
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)50 ml of dimethylamine are pre-laid at -50 ° C in a pressure vessel and treated portionwise with 23 g (0.1 mol) of 2-chloroethyl (4-chlorophenyl) sulfone. After 5 hours at 80 ° C, the reaction mixture is cooled to room temperature, taken up in methylene chloride, washed with water, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1 and 98: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 17 g (71.5% of theory),
R f value: 0.46 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

b. [4-(2-Dimethylamino-ethansulfonyl)-2-nitro-phenyl]-methyl­ aminb. [4- (2-dimethylamino-ethanesulfonyl) -2-nitro-phenyl] -methyl amine

Zu 8.0 g (32,4 mMol) [2-(4-Chloro-benzolsulfonyl)-ethyl]-di­ methyl-amin werden 16 ml konz. Schwefelsäure gegeben, wobei die Reaktion stark exotherm reagiert. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und 6 ml konz. Salpetersäure werden zugetropft. Die Reaktion wird 5 Stunden auf 53°C und 3 Stunden auf 105°C erhitzt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von 150 ml Methylaminlösung unter Kühlung wird die Reaktion übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 3,5 g (37,6% der Theorie),
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) To 8.0 g (32.4 mmol) of [2- (4-chlorobenzenesulfonyl) ethyl] -di methyl-amine 16 ml of conc. Given sulfuric acid, the reaction reacts strongly exothermic. It is then cooled to room temperature, and 6 ml of conc. Nitric acid is added dropwise. The reaction is heated at 53 ° C for 5 hours and at 105 ° C for 3 hours and then poured into ice-water. After adding 150 ml of methylamine solution with cooling, the reaction is stirred over the weekend at room temperature. The crystalline product is filtered off with suction and dried. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 3.5 g (37.6% of theory),
R f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

c. [4-(2-Dimethylamino-ethansulfonyl)-2-amino-phenyl]-methyl­ aminc. [4- (2-dimethylamino-ethanesulfonyl) -2-amino-phenyl] -methyl amine

Hergestellt analog Beispiel 1d aus [4-(2-Dimethylamino-ethan­ sulfonyl)-2-nitro-phenyl]-methyl-amin und Palladium auf Aktiv­ kohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol.
Ausbeute: 92,5% der Theorie,
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 1d from [4- (2-dimethylamino-ethane sulfonyl) -2-nitro-phenyl] -methyl-amine and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Yield: 92.5% of theory,
R f value: 0.1 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

d. 4-(6-(2-Dimethylaminoethyl)sulfonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-di­ hydrochinoxalin-3-yl-methyl-benzonitrild. 4- (6- (2-dimethylaminoethyl) sulfonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-di hydrochinoxalin-3-yl-methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 7f aus [4-(2-Dimethylamino-ethan­ sulfonyl)-2-amino-phenyl]-methyl-amin und 4-(2-Oxo-propion­ säure)-benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 7f from [4- (2-dimethylamino-ethane sulfonyl) -2-amino-phenyl] -methyl-amine and 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol.
Yield: 52% of theory,
R f value: 0.65 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

e. 4-(6-(2-Dimethylaminoethyl)sulfonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-di­ hydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochloride. 4- (6- (2-dimethylaminoethyl) sulfonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-di hydrochinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(6-(2-Dimethylamino­ ethyl)sulfonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)- methyl-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 39% der Theorie,
C21H25N5O3S×HCl (427,54/500,47)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 428
(M+2H)⁺ = 214,6
Analog wird folgende Verbindung hergestellt:
Prepared analogously to Example 1f from 4- (6- (2-dimethylaminoethyl) sulfonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) - methyl-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 39% of theory,
C 21 H 25 N 5 O 3 S x HCl (427.54 / 500.47)
Mass Spectrum:
(M + H) ⁺ = 428
(M + 2H) ⁺ = 214.6
The following compound is prepared analogously:

  • (1) 4-(6-Benzolsulfonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3- yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 89,8% der Theorie,
    C23H20N4O3S×HCl (432,50/468,96)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 433    (1) 4- (6-benzenesulfonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 89.8% of theory,
    C 23 H 20 N 4 O 3 S x HCl (432.50 / 468.96)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 433
Beispiel 12Example 12 4-(6-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochin­ oxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid4- (6- (2-oxo-piperidin-1-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochin oxalin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride a. 4-Fluor-3-nitro-N-(5-brombutyloxyl-anilina. 4-fluoro-3-nitro-N- (5-brombutyloxyl-aniline

Zu einer Lösung von 3,7 g (0,024 Mol) 4-Fluor-3-nitro-anilin in 100 ml Tetrahydrofuran werden nach Zugabe von 3 ml Triethylamin bei Raumtemperatur 4,8 g (0,024 Mol) 5-Bromvaleriansäurechlorid zugetropft. Anschließend wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 7.0 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3 : 7)To a solution of 3.7 g (0.024 mol) of 4-fluoro-3-nitro-aniline in 100 ml of tetrahydrofuran after addition of 3 ml of triethylamine at room temperature, 4.8 g (0.024 mol) of 5-Bromvaleriansäurechlorid added dropwise. The mixture is then stirred for two hours at room temperature and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and concentrated.
Yield: 7.0 g (92% of theory),
R f value: 0.6 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 7)

b. 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-2-nitro-fluorbenzolb. 4- (2-oxo-piperidin-1-yl) -2-nitro-fluorobenzene

Zu einer Suspension von 1.0 g (21,9 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 7.0 g (21,9 mMol) 4-Fluor-3-nitro-N-(5-brombutyl­ oxy)-anilin in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minu­ ten wird auf Eiswasser gegossen, das Tetrahydrofuran abdestil­ liert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (7 : 3) eluiert.
Ausbeute: 4,1 g (79% der Theorie),
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3 : 7)A solution of 7.0 g (21.9 mmol) of 4-fluoro-3-nitro-N- (5 bromobutyl oxy) aniline in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After 30 minutes, the mixture is poured onto ice-water, the tetrahydrofuran is distilled off and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (7: 3).
Yield: 4.1 g (79% of theory),
R f value: 0.4 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 7)

c. 4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2-nitro-N-methyl-anilinc. 4- (2-oxo-piperidin-1-yl) -2-nitro-N-methyl-aniline

4,1 g (0,017 Mol) 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-2-nitro-fluorbenzol werden in 50 ml Methylaminlösung (40% in H2O) im geschlossenen Gefäß 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3,9 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 9) 4.1 g (0.017 mol) of 4- (2-oxopiperidin-1-yl) -2-nitro-fluorobenzene are stirred in 50 ml of methylamine solution (40% in H 2 O) in a closed vessel at room temperature for 1 hour. It is then diluted with water, filtered off with suction and dried.
Yield: 3.9 g (92% of theory),
R f value: 0.35 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 9)

d. 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-2-amino-N-methyl-anilind. 4- (2-oxo-piperidin-1-yl) -2-amino-N-methyl-aniline

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)- 2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasser­ stoff in Methanol.
Ausbeute: 97% der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 1d from 4- (2-oxo-piperidin-1-yl) - 2-nitro-N-methyl-aniline and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Yield: 97% of theory,
R f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

e. 4-(6-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochin oxalin-3-yl)-methyl-benzonitrile. 4- (6- (2-oxo-piperidin-1-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochin oxalin-3-yl) -methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 7f aus 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)- 2-amino-N-methyl-anilin und 4-(2-Oxo-propionsäure)-benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 7f from 4- (2-oxopiperidin-1-yl) -2-amino-N-methylaniline and 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol.
Yield: 50% of theory,
R f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

f. 4-(6-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro­ chinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochloridf. 4- (6- (2-oxo-piperidin-1-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro quinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(6-(2-Oxo-piperidin-1-yl)- 1-methyl-2-Oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C22H23N5O2×HCl (389,5/425,9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 390.Prepared analogously to Example 1f from 4- (6- (2-oxopiperidin-1-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol ,
Yield: 60% of theory,
C 22 H 23 N 5 O 2 × HCl (389.5 / 425.9)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 390.

Analog wird folgende Verbindung hergestellt:
The following compound is prepared analogously:

  • (1) 4-(6-(n-Butansultam-2-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochin­ oxalin-3 -yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 46% der Theorie,
    C21H23N5O3S×HCl (425,5/462,0)
    Massenspektrum: (M+M)⁺ = 426    (1) 4- (6- (n-Butanesultam-2-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 46% of theory,
    C 21 H 23 N 5 O 3 S x HCl (425.5 / 462.0)
    Mass spectrum: (M + M) ⁺ = 426
Beispiel 13Example 13 4-(6-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro­ chinoxalin-3-yl-methyl-benzamidin-hydrochlorid4- (6- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro quinoxaline-3-yl-methyl-benzamidine hydrochloride a. 4-Chlor-3-nitro-benzoesäure-isobutylamida. 4-chloro-3-nitro-benzoic acid-isobutylamide

Zu einer Lösung von 13,2 g (0,06 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzoyl­ chlorid und 6 g (0,06 Mol) Triethylamin in 150 ml Tetrahydro­ furan werden 6 ml (0,06 Mol) Isobutylamin in 60 ml Tetrahydro­ furan getropft und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird einge­ dampft, in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und einge­ dampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (98 : 2) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 13,5 g (88% der Theorie),To a solution of 13.2 g (0.06 mol) of 4-chloro-3-nitro-benzoyl chloride and 6 g (0.06 mol) of triethylamine in 150 ml of tetrahydrofuran are 6 ml (0.06 mol) of isobutylamine in Added dropwise 60 ml of tetrahydrofuran and stirred for 1 hour. The solution is evaporated, dissolved in methylene chloride and washed with water. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (98: 2). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 13.5 g (88% of theory),

b. 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl)-2-nitro-chlorbenzolb. 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-nitro-chlorobenzene

10,3 g (0,04 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzoesäure-isobutylamid werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2,6 g (0,04 Mol) Natriumazid versetzt. Anschließend werden bei O°C 6,7 ml (0,04 Mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Danach wird die Reaktion 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 5%iger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 0-1% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 3,6 g (32% der Theorie),
C11H12ClN5O2 (281,7)
Massenspektrum: M⁺ = 28110.3 g (0.04 mol) of 4-chloro-3-nitro-benzoic acid isobutylamide are dissolved in 200 ml of methylene chloride and treated with 2.6 g (0.04 mol) of sodium azide. Subsequently, 6.7 ml (0.04 mol) of trifluoromethanesulfonic anhydride are added dropwise at 0 ° C. Thereafter, the reaction is stirred for 40 hours at room temperature and treated with 5% sodium carbonate solution. The organic phase is separated, dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 0-1% ethanol. The desired fractions are combined and concentrated.
Yield: 3.6 g (32% of theory),
C 11 H 12 ClN 5 O 2 (281.7)
Mass spectrum: M⁺ = 281

c. 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl)-2-nitro-N-methyl-anilinc. 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-nitro-N-methyl-aniline

Hergestellt analog Beispiel 12c aus 4-[(5-(1-Isobutyl-tetra­ zol-5-yl)-2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1)Prepared analogously to Example 12c from 4 - [(5- (1-isobutyl-tetra-zol-5-yl) -2-nitro-chlorobenzene and methylamine solution.
Yield: 100% of theory,
R f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1)

d. 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl)-2-amino-N-methyl-anilind. 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-amino-N-methyl-aniline

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl)-2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktiv­ kohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 1d from 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-nitro-N-methyl-aniline and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Yield: 100% of theory,
R f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

e. 4-(6-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro­ chinoxalin-3-yl-methyl-benzonitrile. 4- (6- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro quinoxaline-3-yl-methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 7f aus 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl)-2-amino-N-methyl-anilin und 4-(2-Oxo-propionsäure)-ben­ zonitril in Ethanol.
Ausbeute: 31% der Theorie,
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 7f from 4 - [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-amino-N-methyl-aniline and 4- (2-oxo-propionic acid) benzonitrile in ethanol.
Yield: 31% of theory,
R f value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

f. 4-(6-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro­ chinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochloridf. 4- (6- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro quinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(6-(1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-ben­ zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 24% der Theorie,
C22H24N8O×HCl (4l6,5/452,96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 417Prepared analogously to Example 1f from 4- (6- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-ben zonitril and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 24% of theory,
C 22 H 24 N 8 O x HCl (4l6.5 / 452.96)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 417

Beispiel 14Example 14 4-(6-Phenyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl­ benzamidin-hydrochlorid4- (6-phenyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl benzamidine hydrochloride a. 2-Nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilida. 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilide

3.0 g (11,7 mMol) 2-Nitro-4-phenylacetanilid werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 576 mg (12 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) versetzt. Nach 30 Minuten bei 65°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera­ tur abgekühlt, mit 3 ml Methyliodid versetzt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigte Natrium­ chloridlösung eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 0-5% Ethanol elu­ iert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und einge­ engt.
Ausbeute: 3,2 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)3.0 g (11.7 mmol) of 2-nitro-4-phenylacetanilid are dissolved in 70 ml of dimethylformamide and treated portionwise with 576 mg (12 mmol) of sodium hydride (50% in oil) at room temperature. After 30 minutes at 65 ° C, the reaction mixture is cooled to room tempera ture, mixed with 3 ml of methyl iodide and stirred for 30 minutes. The reaction mixture is stirred into saturated sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with water, dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 0-5% ethanol elu. The desired fractions are combined and concentrated.
Yield: 3.2 g (100% of theory),
R f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

b. 2-Nitro-4-phenyl-N-methyl-anilinb. 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-aniline

3,2 g (11,7 mMol) 2-Nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilid werden in 99 ml halbkonzentrierter Salzsäure 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit Methylenchlorid ex­ trahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumhy­ drogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra­ phiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Frak­ tionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 2.0 g (75% der Theorie),
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid)3.2 g (11.7 mmol) of 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilide are refluxed in 99 ml of half-concentrated hydrochloric acid for 7 hours. The solution is cooled and extracted with methylene chloride ex. The organic phase is washed with water and Natriumhy bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and concentrated.
Yield: 2.0 g (75% of theory),
R f value: 0.8 (silica gel, methylene chloride)

c. 2-Amino-4-phenyl-N-methyl-anilinc. 2-amino-4-phenyl-N-methyl-aniline

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Nitro-4-phenyl-N-methyl­ anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 1d from 2-nitro-4-phenyl-N-methyl aniline and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Yield: 91% of theory,
R f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

d. 4-(6-Phenyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl-benzonitrild. 4- (6-phenyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -me thyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 7f aus 2-Amino-4-phenyl-N-methyl­ anilin und 4-(2-Oxo-propionsäure)-benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) Prepared analogously to Example 7f from 2-amino-4-phenyl-N-methyl aniline and 4- (2-oxo-propionic acid) benzonitrile in ethanol.
Yield: 44% of theory,
R f value: 0.76 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

e. 4-(6-Phenyl-1-methyl-2-oxo-1-2-dihydrochinoxalin-3-yl)- methyl-benzamidin-hydrochloride. 4- (6-phenyl-1-methyl-2-oxo-1-2-dihydro-3-yl) - methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(6-Phenyl-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C23H20N4O×HCl (368,4/404,9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 369.Prepared analogously to Example 1f from 4- (6-phenyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 63% of theory,
C 23 H 20 N 4 O x HCl (368.4 / 404.9)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 369.

Analog wird folgende Verbindung hergestellt:
The following compound is prepared analogously:

  • (1) 4-(6-(2-Methyl)-phenyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochin-oxa­ lin-3-yl)-methyl-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 80% der Theorie,
    C24H22N4O×HCl (382,47/418,94)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 383    (1) 4- (6- (2-Methyl) -phenyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 80% of theory,
    C 24 H 22 N 4 O · HCl (382.47 / 418.94)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 383
Beispiel 15Example 15 4-(6-(N-2-Ethoxycarbonylethyl-N-isobutyl) aminocarbonyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hy­ drochlorid4- (6- (N-2-ethoxycarbonylethyl-N-isobutyl) aminocarbonyl-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hy hydrochloride a. 3-Isobutylamino-propionsäureethylestera. 3-isobutylamino-propionate

7,7 g (0,05 Mol) ß-Alaninethylester-hydrochlorid, 3,6 g (0,05 Mol) Isobutyraldehyd, 5,1 g (0,05 Mol) Triethylamin und 3 g palladium auf Aktivkohle werden in 200 ml Ethanol gelöst und unter Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether dige­ riert, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 9,3 g (100% der Theorie) verunreinigt mit Triethyl­ amin-hydrochlorid.7.7 g (0.05 mol) of β-alanine ethyl ester hydrochloride, 3.6 g (0.05 mol) of isobutyraldehyde, 5.1 g (0.05 mol) of triethylamine and 3 g of palladium on activated carbon are dissolved in 200 ml of ethanol dissolved and hydrogenated under hydrogen pressure. The catalyst is filtered off with suction and the filtrate is evaporated. The residue is digested with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 9.3 g (100% of theory) contaminated with triethylamine hydrochloride.

b. 3-N-[Isobutyl-(4-methylamino-3-nitro-benzoyl)-amino]-pro­ pionsäureethylesterb. 3-N- [isobutyl (4-methylamino-3-nitro-benzoyl) -amino] -pro pionsäureethylester

4,5 g (25,9 mMol) 3-Isobutylamino-propionsäureethylester werden in 100 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Triethylamin suspendiert und nach Zugabe von 3,3 g (15,3 mMol) 4-Amino-3-nitro­ benzoylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Te­ trahydrofutran wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser extrahiert. Die orga­ nische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 1-5% Ethanol eluiert.
Ausbeute: 4,7 g (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1)4.5 g (25.9 mmol) of ethyl 3-isobutylamino-propionate are suspended in 100 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of triethylamine and after addition of 3.3 g (15.3 mmol) of 4-amino-3-nitro benzoyl chloride overnight Room temperature stirred. The Te trahydrofutran is distilled off in vacuo, the residue dissolved in methylene chloride and extracted with water. The organic phase is dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 1-5% ethanol.
Yield: 4.7 g (87% of theory),
R f value: 0.32 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1)

c. 3-N-[Isobutyl-(4-methylamino-3-amino-benzoyl)-amino]-pro­ pionsäureethylesterc. 3-N- [isobutyl (4-methylamino-3-amino-benzoyl) -amino] -pro pionsäureethylester

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-N-[Isobutyl-(4-methylami­ no-3-nitro-benzoyl)-amino]-propionsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Ethanol/Methylenchlorid.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 1d from ethyl 3-N- [isobutyl- (4-methylamino-3-nitrobenzoyl) amino] propionate and palladium on activated carbon / hydrogen in ethanol / methylene chloride.
Yield: 100% of theory,
R f value: 0.78 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

d. 4-(6-(N-2-Ethoxycarbonylethyl-N-isobutyl)aminocarbonyl- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitrild. 4- (6- (N-2-ethoxycarbonylethyl-N-isobutyl) aminocarbonyl 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 7f aus 3-[Isobutyl-(4-methylamino- 3-amino-benzoyl)-amino]-propionsäureethylester und 4-(2-Oxo­ propionsäure)-benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 34% der Theorie,Prepared analogously to Example 7f from ethyl 3- [isobutyl- (4-methylamino-3-aminobenzoyl) amino] propionate and 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol.
Yield: 34% of theory,

e. 4-(6-(N-2-Ethoxycarbonylethyl-N-isobutyl) aminocarbonyl- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin­ hydrochloride. 4- (6- (N-2-ethoxycarbonylethyl-N-isobutyl) aminocarbonyl 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(6-(N-2-Ethoxycarbonyl­ ethyl-N-isobutyl)aminocarbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro­ chinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar­ bonat in Ethanol.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C27H35N5O4×HCl (491,6/528,07)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 492
(M+H+Na)⁺ = 257,7. Prepared analogously to Example 1f from 4- (6- (N-2-ethoxycarbonylethyl-N-isobutyl) aminocarbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 71% of theory,
C 27 H 35 N 5 O 4 x HCl (491.6 / 528.07)
Mass Spectrum:
(M + H) ⁺ = 492
(M + H + Na) ⁺ = 257.7.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-(6-(N-2-Ethoxycarbonylethyl-N-phenyl)aminocarbonyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hy­ drochlorid
    Ausbeute: 85% der Theorie,
    C29H29N5O4×HCl (511,59/548,06)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 512
    (M+H+Na)⁺⁺ = 267,8    (1) 4- (6- (N-2-Ethoxycarbonylethyl-N-phenyl) aminocarbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methylbenzamidine hydrochloride
    Yield: 85% of theory,
    C 29 H 29 N 5 O 4 x HCl (511.59 / 548.06)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 512
    (M + H + Na) ⁺⁺ = 267.8
  • (2) 4-[6-(N-2-(1H-Tetrazol-5-yl)ethyl-N-phenyl)aminocarbonyl- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin­ hydrochlorid
    Ausbeute: 37% der Theorie,
    C27H25N9O2×HCl (507,6/544,0)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 508    (2) 4- [6- (N-2- (1H-Tetrazol-5-yl) ethyl-N-phenyl) -aminocarbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl benzamidine hydrochloride
    Yield: 37% of theory,
    C 27 H 25 N 9 O 2 × HCl (507.6 / 544.0)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 508
  • (3) 4-(6-(Ethoxycarbonylmethyl-N-pyridin-2-yl)aminocarbonyl- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin­ hydrochlorid
    Ausbeute: 84% der Theorie,
    C27H26N6O4×HCl (498,55/535,02)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499    (3) 4- (6- (ethoxycarbonylmethyl-N-pyridin-2-yl) aminocarbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 84% of theory,
    C 27 H 26 N 6 O 4 x HCl (498.55 / 535.02)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 499
  • (4) 4-(6-(N-2-Ethoxycarbonylethyl-N-pyridin-2-yl)aminocarbo­ nyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 50% der Theorie,
    C28H28N6O4×HCl (512,58/549,04)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 513    (4) 4- (6- (N-2-ethoxycarbonylethyl-N-pyridin-2-yl) -aminocarbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methylbenzamidine hydrochloride
    Yield: 50% of theory,
    C 28 H 28 N 6 O 4 · HCl (512.58 / 549.04)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 513
Beispiel 16Example 16 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-N'-(2-methylsul­ fonyl-ethyloxy-arbonyl)-benzamidin4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl-N '- (2-methylsul fonyl-ethyloxy-arbonyl) benzamidine

0,5 g (0,77 mMol) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-ethoxycarbon­ ylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl-benzamidin-hydrochlorid, 0,32 g (2,3 mMol) Kaliumcarbonat und 0,39 g (1,4 mMol) 2-(Methylsulfonyl)-ethyl-4-nitrophenyl­ carbonat werden in 40 ml Tetrahydrofuran 54 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid und Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromato­ graphiert und mit Methylenchlorid + 1-5% Ethanol eluiert.
Ausbeute: 180 mg (31,8% der Theorie), C34H34N6O9S2 (734,80)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 735
(M+Na)⁺ = 7570.5 g (0.77 mmol) of 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl benzamidine hydrochloride, 0.32 g (2.3 mmol) of potassium carbonate and 0.39 g (1.4 mmol) of 2- (methylsulfonyl) -ethyl-4-nitrophenyl carbonate are stirred in 40 ml of tetrahydrofuran for 54 hours at room temperature , The solvent is distilled off and the residue taken up in methylene chloride and sodium bicarbonate solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on aluminum oxide and eluted with methylene chloride + 1-5% ethanol.
Yield: 180 mg (31.8% of theory), C 34 H 34 N 6 O 9 S 2 (734.80)
Mass Spectrum:
(M + H) ⁺ = 735
(M + Na) ⁺ = 757

Beispiel 17Example 17 4-[6-(3-Carboxypropionyl-N-cyclopentyl)amino-1-methyl-2-oxo- 1.2-dihydrochinoxalin-3-yl]-methyl-benzamidin-hydrochlorid4- [6- (3-carboxypropionyl-N-cyclopentyl) amino-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl-benzamidine hydrochloride

400 mg (0,74 mMol) 4-[6-(3-Carboxypropionyl-N-cyclopentyl)- amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl]-methyl-benz­ amidin-hydrochlorid werden in 15 ml halbkonzentrierter Salz­ säure 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 400 mg (98,5% der Theorie),
C26H29N5O4×HCl (475,56/512,02)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 476
(M+Na)⁺ = 498. 400 mg (0.74 mmol) of 4- [6- (3-carboxypropionyl-N-cyclopentyl) -amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl] -methyl-benzamidine hydrochloride are stirred in 15 ml of half-concentrated hydrochloric acid for 6 hours at room temperature. It is then evaporated in vacuo and dried in a high vacuum over phosphorus pentoxide.
Yield: 400 mg (98.5% of theory),
C 26 H 29 N 5 O 4 · HCl (475.56 / 512.02)
Mass Spectrum:
(M + H) ⁺ = 476
(M + Na) ⁺ = 498.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-[(6-(2-Carboxy-piperidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hy­ drochlorid
    Ausbeute: 70,2% der Theorie,
    C27H29N5O4×HCl (487,56/524,03)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 488
    (M+Na)⁺ = 510    (1) 4 - [(6- (2-carboxypiperidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine-hy hydrochloride
    Yield: 70.2% of theory,
    C 27 H 29 N 5 O 4 x HCl (487.56 / 524.03)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 488
    (M + Na) ⁺ = 510
  • (2) 4-[(6-(3-Carboxypropionyl)-N-cyclopentylamino)cyclopropyl- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin­ hydrochlorid
    Ausbeute: 100% der Theorie,
    C29H34N5O4×HCl (515,62/552,08)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 516
    (M+Na)⁺ = 538    (2) 4 - [(6- (3-Carboxypropionyl) -N-cyclopentylamino) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 100% of theory,
    C 29 H 34 N 5 O 4 x HCl (515.62 / 552.08)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 516
    (M + Na) ⁺ = 538
  • (3) 4-[(6-(2-Carboxymethylaminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-car­ bonyl)cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)- methyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 91,8% der Theorie,
    C28H30N6O5×HCl (530,59/567,05)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 531
    (M+Na)⁺ = 553    (3) 4 - [(6- (2-Carboxymethylaminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 91.8% of theory,
    C 28 H 30 N 6 O 5 · HCl (530.59 / 567.05)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 531
    (M + Na) ⁺ = 553
  • (4) 4-[(6-(2-(2-Carboxyethyl)aminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl­ carbonyl)cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin- 3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 99,2% der Theorie,
    C29H32N6O5×HCl (544,62/581,09)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 545
    (M+Na)⁺ = 567     (4) 4 - [(6- (2- (2-Carboxyethyl) aminocarbonyl-pyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] - benzamidine hydrochloride
    Yield: 99.2% of theory,
    C 29 H 32 N 6 O 5 · HCl (544.62 / 581.09)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 545
    (M + Na) ⁺ = 567
  • (5) 4-[(6-(2-Carboxymethyl-Piperidin-1-yl-carbonyl)cyclopro­ pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 88,4% der Theorie,
    C28H31N5O4×HCl (501,59/538,05)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 502
    (M+Na)⁺ = 524    (5) 4 - [(6- (2-carboxymethyl-piperidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 88.4% of theory,
    C 28 H 31 N 5 O 4 × HCl (501.59 / 538.05)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 502
    (M + Na) ⁺ = 524
  • (6) 4-[(6-(2-Carboxymethylaminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbo­ nyl)cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-car­ bonyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 75,9% der Theorie,
    C28H28N6O6×HCl (544,57/581,04)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 545
    (M+Na)⁺ = 567    (6) 4 - [(6- (2-Carboxymethylaminocarbonylpyrrolidin-1-ylcarboxylic) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -carbonyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 75.9% of theory,
    C 28 H 28 N 6 O 6 · HCl (544.57 / 581.04)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 545
    (M + Na) ⁺ = 567
  • (7) 4-[(6-(4-(2-Carboxy)ethyl-piperidin-1-yl-carbonyl)cyclo­ propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 80,1% der Theorie,
    C29H33N5O4×HCl (515,62/552,09)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 516    (7) 4 - [(6- (4- (2-Carboxy) ethyl-piperidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl ] -benz amidine hydrochloride
    Yield: 80.1% of theory,
    C 29 H 33 N 5 O 4 x HCl (515.62 / 552.09)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 516
Beispiel 18Example 18 4-(6-(1-Ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl)-imidazol-5-yl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hy­ drochlorid4- (6- (1-ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl) -imidazol-5-yl-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hy hydrochloride a. 1-(4-Chloro-phenyl)-4-methyl-pentan-1-ona. 1- (4-Chloro-phenyl) -4-methyl-pentan-1-one

Zu einer Suspension von 66,7 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid in 300 ml Chlorbenzol wird eine Lösung von 56 g (0,42 Mol) Isoca­ pronsäurechlorid in 20 ml Chlorbenzol zugetropft. Die Lösung wird 3 Stunden bei 50°C gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen, mit Salz­ säure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Me­ thylenchlorid (2 : 8) chromatographiert.
Ausbeute: 72,5 g (83% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid)To a suspension of 66.7 g (0.5 mol) of aluminum chloride in 300 ml of chlorobenzene is added dropwise a solution of 56 g (0.42 mol) of Isoca pronsäurechlorid in 20 ml of chlorobenzene. The solution is stirred for 3 hours at 50 ° C and then evaporated. The residue is carefully poured onto ice-water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with water, dried and evaporated and the residue obtained on silica gel with petroleum ether / Me methylene chloride (2: 8) chromatographed.
Yield: 72.5 g (83% of theory),
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride)

b. 2-Brom-1-(4-chlor-phenyl-4-methyl-pentan-1-onb. 2-bromo-1- (4-chloro-phenyl-4-methyl-pentan-1-one

Zu einer Lösung von 72,5 g (0,344 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)- 4-methyl-pentan-1-on in 300 ml Dioxan und 300 ml Methylenchlo­ rid werden 55 g (0,344 Mol) Brom so zugetropft, daß gerade Entfärbung eintritt. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird das Solvens abgedampft.
Ausbeute: 99 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid)To a solution of 72.5 g (0.344 mol) of 1- (4-chloro-phenyl) -4-methyl-pentan-1-one in 300 ml of dioxane and 300 ml of methylene chloride, 55 g (0.344 mol) of bromine are added dropwise That just discoloration occurs. After 10 minutes at room temperature, the solvent is evaporated.
Yield: 99 g (100% of theory),
R f value: 0.76 (silica gel, methylene chloride)

c. 5-(4-Chloro-phenyl)-4-isobutyl-1H-imidazolc. 5- (4-Chloro-phenyl) -4-isobutyl-1H-imidazole

38 g (0,43 Mol) 2-Brom-1-(4-chlor-phenyl)-4-methyl-pentan-1-on werden in 400 ml Formamid 10 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfil­ triert, mit Wasser und Ether nachgewaschen.
Ausbeute: 19 g (66% der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)38 g (0.43 mol) of 2-bromo-1- (4-chloro-phenyl) -4-methyl-pentan-1-one are heated in 400 ml of formamide at 160 ° C for 10 hours. After 12 hours at room temperature is diluted with water and treated with ammonia. The precipitate is filtered off, washed with water and ether.
Yield: 19 g (66% of theory),
R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

d. [5-(4-Chlor-phenyl)-4-isobutyl-imidazol-1-yl]-essigsäure­ ethylesterd. [5- (4-chloro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] acetic acid ethyl ester

19 g (0,085 Mol) 5-(4-Chlor-phenyl)-4-isobutyl-1H-imidazol werden in 500 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 41,5 g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat und 16,7 g (0,13 Mol) Bromessig­ säureethylester 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abfiltriert und die Mutterlauge einge­ dampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (80 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft.
Ausbeute: 5,4 g (20% der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) 19 g (0.085 mol) of 5- (4-chlorophenyl) -4-isobutyl-1H-imidazole are dissolved in 500 ml of acetone and, after addition of 41.5 g (0.3 mol) of potassium carbonate and 16.7 g ( 0.13 mol) of ethyl bromoacetate heated to reflux for 16 hours. It is then filtered from the insolubles and the mother liquor is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol (80: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 5.4 g (20% of theory),
R f value: 0.54 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

e. [5-(4-Chlor-phenyl)-4-isobutyl-imidazol-1-yl]-essigsäuree. [5- (4-chloro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] acetic acid

4,8 g (0,015 Mol) [5-(4-Chlor-phenyl)-4-isobutyl-imidazol- 1-yl]-essigsäureethylester werden in 15 ml Ethanol und 40 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 2,0 g (0,05 Mol) Natrium­ hydroxid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salz­ säure auf pH 5 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,9 g (89% der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)4.8 g (0.015 mol) of [5- (4-chloro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] -acetic acid ethyl ester are dissolved in 15 ml of ethanol and 40 ml of water and after addition of 2.0 g ( 0.05 mol) sodium hydroxide for 2 hours at room temperature. The alcohol is distilled off, the residue is diluted with water and acidified to pH 5 with hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.
Yield: 3.9 g (89% of theory),
R f value: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1)

f. [5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-4-isobutyl-imidazol-1-yl]­ essigsäuref. [5- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] acetic acid

Hergestellt analog Beispiel 1b aus [5-(4-Chlor-phenyl)-4-iso­ butyl-imidazol-1-yl]-essigsäure und rauchender Salpetersäure bei -15°C.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)Prepared analogously to Example 1b from [5- (4-chloro-phenyl) -4-iso-butyl-imidazol-1-yl] -acetic acid and fuming nitric acid at -15 ° C.
Yield: 75% of theory,
R f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1)

g. [4-Isobutyl-5-(4-methylamino-3-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]­ essigsäureG. [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] acetic acid

Hergestellt analog Beispiel 7a aus [5-(4-Chlor-3-nitro-phe­ nyl)-4-isobutyl-imidazol-1-yl]-essigsäure und Methylaminlösung (40%) bei 110°C.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Rf-Wert: 0.42 (Reversed Phase RP 18; Methanol/5%ige Kochsalz­ lösung = 6 : 4)Prepared analogously to Example 7a from [5- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] -acetic acid and methylamine solution (40%) at 110 ° C.
Yield: 99% of theory,
R f value: 0.42 (Reversed phase RP 18, methanol / 5% saline solution = 6: 4)

h. [4-Isobutyl-5-(4-methylamino-3-nitro-phenyl)-imidazol- 1-yl]-essigsäureethylesterH. [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -imidazol- 1-yl] -acetic acid ethyl ester

100 ml absolutes Ethanol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt und nach Zugabe von 3,6 g (0,011 Mol) [4-Isobutyl-5-(4-methyl­ amino-3-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-essigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Ammoniak basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Ex­ trakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 2,9 g (73% der Theorie),
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)100 ml of absolute ethanol is saturated with hydrogen chloride and after addition of 3.6 g (0.011 mol) of [4-isobutyl-5- (4-methyl-amino-3-nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] -acetic acid for 3 hours stirred at room temperature. The solution is evaporated in vacuo, the residue dissolved in water, basified with ammonia and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated.
Yield: 2.9 g (73% of theory),
R f value: 0.64 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

i. [4-Isobutyl-5-(4-methylamino-3-amino-phenyl)-imidazol- 1-yl]-essigsäureethylesteri. [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-amino-phenyl) -imidazol- 1-yl] -acetic acid ethyl ester

Hergestellt analog Beispiel 1d aus [4-Isobutyl-5-(4-methylami­ no-3-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-essigsäureethylester und Pal­ ladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared analogously to Example 1d from [4-isobutyl-5- (4-methylamino-no-3-nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] -acetic acid ethyl ester and Pal ladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Yield: 79% of theory,
R f value: 0.44 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

k. 4-(6-(1-Ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl)-imidazol-5-yl- 1-methyl-2-oxo-1.2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitrilk. 4- (6- (1-ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl) -imidazol-5-yl 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 7f aus [4-Isobutyl-5-(4-methylami­ no-3-amino-phenyl)-imidazol-1-yl]-essigsäureethylester und 4-(2-Oxo-propionsäure)-benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared analogously to Example 7f from [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-amino-phenyl) -imidazol-1-yl] -acetic acid ethyl ester and 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol.
Yield: 59% of theory,
R f value: 0.58 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

l. 4-(6-(1-Ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl)-imidazol-5-yl- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin­ hydrochloridl. 4- (6- (1-ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl) -imidazol-5-yl 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(6-(1-Ethoxycarbonylme­ thyl-4-isobutyl)-imidazol-5-yl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro­ chinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitril und Salzsäure/Ammonium­ carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C28H32N6O3×HCl (500,61/537,07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 501 Prepared analogously to Example 1f from 4- (6- (1-ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl) -imidazol-5-yl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 68% of theory,
C 28 H 32 N 6 O 3 · HCl (500.61 / 537.07)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 501

Beispiel 19Example 19 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-(methylcarbonyl­ oxy-(methyl)-methylenoxycarbonyl)-benzamidin4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl (methylcarbonyl oxy (methyl) -methylenoxycarbonyl) benzamidine a. Kohlensäure-(1-chlorethyl-4-nitrophenyl)-estera. Carbonic acid (1-chloroethyl-4-nitrophenyl) ester

Zu einer Lösung von 12,6 g (90 mMol) p-Nitrophenol in 300 ml Methylenchlorid und 7,2 g (91 mMol) Pyridin werden bei -10°C 14,2 g (99 mMol) Chlorameisensäure-1-chlorethylester zuge­ tropft. Die Lösung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und 0,5%iger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ge­ trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die ver­ einten Fraktionen werden eingedampft, mit Petrolether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 7,3 g (33% der Theorie),
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7)To a solution of 12.6 g (90 mmol) of p-nitrophenol in 300 ml of methylene chloride and 7.2 g (91 mmol) of pyridine are added dropwise at -10 ° C 14.2 g (99 mmol) of 1-chloroethyl chloroformate added , The solution is stirred for 72 hours at room temperature and then extracted with water and 0.5% sodium hydroxide solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on alumina and eluted with methylene chloride. The ver together fractions are evaporated, triturated with petroleum ether and filtered with suction.
Yield: 7.3 g (33% of theory),
R f value: 0.58 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7)

b. Essigsäure-1-(4-nitro-phenoxycarbonyloxy)-ethylesterb. Acetic acid 1- (4-nitro-phenoxycarbonyloxy) -ethyl ester

7,2 g (29,3 mMol) Kohlensäure-(1-chlorethyl-4-nitrophenyl)- ester und 10,9 g (34,2 mMol) Quecksilber(II)-acetat werden in 200 ml Eisessig 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. An­ schließend wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Ausbeute: 4,2 g (53% der Theorie),
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid)7.2 g (29.3 mmol) of carbonic acid (1-chloroethyl-4-nitrophenyl) ester and 10.9 g (34.2 mmol) of mercury (II) acetate are stirred in 200 ml of glacial acetic acid for 16 hours at room temperature , At closing is evaporated to dryness, the residue chromatographed on silica gel and extracted with methylene chloride.
Yield: 4.2 g (53% of theory),
R f value: 0.48 (silica gel, methylene chloride)

c. 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-(methylcar­ bonyloxy-(methyl)-methylenoxycarbonyl)benzamidinc. 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl- (methylcar bonyloxy- (methyl) -methylenoxycarbonyl) benzamidine

360 mg (0,56 mMol) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-ethoxycarbo­ nylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl-benzamidin-hydrochlorid, 270 mg (1,0 mMol) Essigsäure- 1-(4-nitro-phenoxycarbonyloxy)-ethylester, 0,17 ml (1,0 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin und 25 ml Methylenchlorid werden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abde­ stilliert, der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid + o-2% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 260 mg (65% der Theorie),
C35H34N6O9S (714,76)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 715
(M+Na)⁺ = 737360 mg (0.56 mmol) of 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride, 270 mg (1.0 mmol) of 1- (4-nitro-phenoxycarbonyloxy) -acetate, 0.17 ml (1.0 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine and 25 ml of methylene chloride are stirred for 5 hours at room temperature , The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on alumina and eluted with methylene chloride + o-2% ethanol. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 260 mg (65% of theory),
C 35 H 34 N 6 O 9 S (714.76)
Mass Spectrum:
(M + H) ⁺ = 715
(M + Na) ⁺ = 737

Beispiel 20Example 20 4-[(6-(2-Ethoxycarbonyl)ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hy­ drochlorid4 - [(6- (2-ethoxycarbonyl) ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hy hydrochloride a. Cyclopentyl-(4-fluor-3-nitro-phenyl)-amina. Cyclopentyl (4-fluoro-3-nitro-phenyl) -amine

6,7 g (0,08 Mol) Cyclopentanon, 12,5 g (0,08 Mol) 4-Fluor- 3-nitro-anilin und 30 ml (0,1 Mol) Titan-IV-isopropylat werden 30 Minuten bei 40°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Ethanol wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt und anschließend portionsweise mit 2,4 g (0,066 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 4 Stunden wird das Re­ aktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Essigester versetzt. Nach Filtration wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9 : 1) eluiert. Die gewünschten Frakktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 8,8 g (49% der Theorie),
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1)6.7 g (0.08 mol) of cyclopentanone, 12.5 g (0.08 mol) of 4-fluoro-3-nitroaniline and 30 ml (0.1 mol) of titanium IV isopropylate are kept at 40 for 30 minutes ° C and stirred for one hour at room temperature. After addition of 150 ml of ethanol, the reaction mixture is stirred for 30 minutes and then added in portions with 2.4 g (0.066 mol) of sodium borohydride. After 4 hours, the reaction mixture is poured onto ice water and treated with ethyl acetate. After filtration, the organic phase is separated, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 8.8 g (49% of theory),
R f value: 0.68 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)

b. N-Cyclopentyl-(4-N-methylamino-2-nitro-phenyl)-aminb. N-cyclopentyl (4-N-methylamino-2-nitro-phenyl) -amine

Hergestellt analog Beispiel 7a aus Cyclopentyl-(4-fluor-3-ni­ tro-phenyl)-amin und Methylaminlösung.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid) Prepared analogously to Example 7a from cyclopentyl- (4-fluoro-3-nitro-phenyl) -amine and methylamine solution.
Yield: 100% of theory,
R f value: 0.44 (silica gel, methylene chloride)

c. 3-[Cyclopentyl-(4-methylamino-3-nitro-phenyl)-sulfamoyl]­ propionsäuremethylesterc. 3- [cyclopentyl (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -sulfamoyl] propionate

Hergestellt analog Beispiel 1e aus Cyclopentyl-(4-N-methyl- 2-nitro-phenyl)-amin und 3-Chlor-sulfonyl-propionsäure-me­ thylester in Pyridin.
Ausbeute: 36% der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1)Prepared analogously to Example 1e from cyclopentyl (4-N-methyl-2-nitro-phenyl) -amine and 3-chloro-sulfonyl-propionic acid methyl ester in pyridine.
Yield: 36% of theory,
R f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1)

d. 3-[Cyclopentyl-(3-amino-4-methylamino-phenyl)-sulfamoyl]­ propionsäuremethylesterd. 3- [cyclopentyl (3-amino-4-methylamino-phenyl) -sulfamoyl] propionate

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-[Cyclopentyl-(4-methyl­ amino-3-nitro-phenyl)-sulfamoyl]-propionsäuremethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Me­ thanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1)Prepared analogously to Example 1d from 3- [cyclopentyl- (4-methyl-amino-3-nitro-phenyl) -sulfamoyl] -propionic acid methyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Yield: 100% of theory,
R f value: 0.52 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 50: 1)

e. 4-[(6-(2-Ethoxycarbonyl)ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitrile. 4 - [(6- (2-ethoxycarbonyl) ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 7f aus 3-[Cyclopentyl-(3-amino- 4-methylamino-phenyl)-sulfamoyl]-propionsäuremethylester und 4-(2-Oxo-propionsäure)-benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 51% der Theorie,
Rf-Wert: (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 1)Prepared analogously to Example 7f from methyl 3- [cyclopentyl- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -sulfamoyl] -propionate and 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol.
Yield: 51% of theory,
R f value: (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 1)

f. 4-[(6-(2-Ethoxycarbonyl)ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin­ hydrochloridf. 4 - [(6- (2-ethoxycarbonyl) ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(6-(2-Ethoxycarbonyl) ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro­ chinoxalin-3-yl)-methyl-benzonitril und Salzsäure/Ammonium­ carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 51% der Theorie,
C27H33N5O5S×HCl (539,67/576,13)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 540. Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(6- (2-ethoxycarbonyl) ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 51% of theory,
C 27 H 33 N 5 O 5 S · HCl (539.67 / 576.13)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 540.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-(6-(3-Ethoxycarbonylpropionyl-N-cyclopentyl)amino-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin-hy­ drochlorid
    Ausbeute: 83% der Theorie,
    C28H33N5O4×HCl (503,61/540,08)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 504
    (M+H+Na)⁺⁺ = 263,7    (1) 4- (6- (3-Ethoxycarbonylpropionyl-N-cyclopentyl) amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methylbenzamidine hydrochloride
    Yield: 83% of theory,
    C 28 H 33 N 5 O 4 x HCl (503.61 / 540.08)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 504
    (M + H + Na) ⁺⁺ = 263.7
  • (2) 4-(6-(N-2-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-cyclopentyl)-ami­ no-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzami­ din-hydrochlorid
    Ausbeute: 53% der Theorie,
    C27H31N5O4×HCl (489,59/526,54)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490    (2) 4- (6- (N-2-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-cyclopentyl) -amino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 53% of theory,
    C 27 H 31 N 5 O 4 × HCl (489.59 / 526.54)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 490
  • (3) 4-[(6-Ethoxycarbonylmethylsulfonyl-N-cyclopentylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin­ hydrochlorid
    Ausbeute: 87% der Theorie,
    C26H31N5O5S×HCl (525,64/562,11)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 526    (3) 4 - [(6-Ethoxycarbonylmethylsulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 87% of theory,
    C 26 H 31 N 5 O 5 S · HCl (525.64 / 562.11)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 526
  • (4) 4-[(6-(Tetrazol-5-yl)methylcarbonyl-N-cyclopentylamino- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin­ hydrochlorid
    Ausbeute: 19% der Theorie,
    C25H27N9O2×HCl (485,56/522,03)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 486
    (M+Na)⁺ = 508    (4) 4 - [(6- (Tetrazol-5-yl) methylcarbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine hydrochloride
    Yield: 19% of theory,
    C 25 H 27 N 9 O 2 × HCl (485.56 / 522.03)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 486
    (M + Na) ⁺ = 508
Beispiel 21Example 21 4-[(6-(1-Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1-yl-1-methyl-2-oxo-1,2-di­ hydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid4 - [(6- (1-ethoxycarbonyl) cyclohexane-1-yl-1-methyl-2-oxo-1,2-di hydrochinoxalin-3-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 1-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-cyclohexancarbonsäurea. 1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -cyclohexanecarboxylic

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclo­ hexancarbonsäure und rauchender Salpetersäure bei -25°C.
Ausbeute: 88,2% der Theorie.Prepared analogously to Example 1b from 1- (4-chloro-phenyl) -cyclohexanecarboxylic acid and fuming nitric acid at -25 ° C.
Yield: 88.2% of theory.

b. 1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-cyclohexancarhonsäureb. 1- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclohexancarhonsäure

Hergestellt analog Beispiel 7a aus 1-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)- cyclohexancarbonsäure und Methylaminlösung.
Ausbeute: 90,6% der Theorie,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)Prepared analogously to Example 7a from 1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -cyclohexanecarboxylic acid and methylamine solution.
Yield: 90.6% of theory,
R f value: 0.27 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 95: 5)

c. 1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-cyclohexancarbonsäure­ ethylesterc. 1- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclohexanecarboxylic ethyl ester

Hergestellt analog Beispiel 18h aus 1-(4-Methylamino-3-nitro­ phenyl)-cyclohexancarbonsäure und ethanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 87% der Theorie,
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)Prepared analogously to Example 18h from 1- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclohexanecarboxylic acid and ethanolic hydrochloric acid.
Yield: 87% of theory,
R f value: 0.82 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 95: 5)

d. 1-(3-Amino-4-methylamino-phenyl)-cyclohexancarbonsäure­ ethylesterd. 1- (3-Amino-4-methylamino-phenyl) -cyclohexanecarboxylic ethyl ester

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-(4-Methylamino-3-nitro­ phenyl)-cyclohexancarbonsäureethylester und Palladium auf Ak­ tivkohle/Wasserstoff in Methanol/Methylenchlorid.
Ausbeute: 100% der Theorie.Prepared analogously to Example 1d from ethyl 1- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclohexanecarboxylate and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol / methylene chloride.
Yield: 100% of theory.

e. 4-[(6-(1-Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1-yl-1-methyl-2-oxo- 1.2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitrile. 4 - [(6- (1-ethoxycarbonyl) cyclohexane-1-yl-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 7f aus 1-(3-Amino-4-methylamino­ phenyl)-cyclohexancarbonsäureethylester und 4-(2-Oxo-propion­ säure)-benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 57,1% der Theorie. Prepared analogously to Example 7f from ethyl 1- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -cyclohexanecarboxylate and 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol.
Yield: 57.1% of theory.

f. 4-[(6-(1-Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1-yl-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]benzamidin-hydrochloridf. 4 - [(6- (1-ethoxycarbonyl) cyclohexane-1-yl-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] benzamide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(6-(1-Ethoxycarbonyl)- cyclohexan-1-yl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)- methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 84,6% der Theorie,
C26H30N4O3×HCl (446,55/483,01)
Massenspektrum: M⁺ = 446.Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(6- (1-ethoxycarbonyl) cyclohexan-1-yl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 84.6% of theory,
C 26 H 30 N 4 O 3 · HCl (446.55 / 483.01)
Mass spectrum: M⁺ = 446.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-[(6-(1-Ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl)methylen-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydro­ chlorid
    Ausbeute: 63% der Theorie,
    C23H26N4O3×HCl (406,48/442,94)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 407    (1) 4 - [(6- (1-Ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl) methylene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 63% of theory,
    C 23 H 26 N 4 O 3 × HCl (406.48 / 442.94)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 407
  • (2) 4-[(6-(1-Ethoxycarbonyl)cyclopropan-1-methyl-2-oxo-1,2-di­ hydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 31,6% der Theorie,
    C23H24N4O3×HCl (404,48/477,41)
    Massenspektrum: M⁺ = 404    (2) 4 - [(6- (1-Ethoxycarbonyl) cyclopropane-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 31.6% of theory,
    C 23 H 24 N 4 O 3 × HCl (404.48 / 477.41)
    Mass spectrum: M⁺ = 404
  • (3) 4-[(6-(1-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-1,1-dimethyl)- methylen-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]­ benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 78% der Theorie,
    C25H29N5O4×HCl (463,55/536,48)
    Massenspektrum: M⁺ = 463    (3) 4 - [(6- (1-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-1,1-dimethyl) methylene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 78% of theory,
    C 25 H 29 N 5 O 4 x HCl (463.55 / 536.48)
    Mass spectrum: M⁺ = 463
  • (4) 4-[(6-(1-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)cyclopropyl- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin­ hydrochlorid
    Ausbeute: 55% der Theorie,
    C25H27N5O4×HCl (461,53/534,46)
    Massenspektrum: M⁺ = 461    (4) 4 - [(6- (1-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 55% of theory,
    C 25 H 27 N 5 O 4 x HCl (461.53 / 534.46)
    Mass spectrum: M⁺ = 461
  • (5) 4-[(6-(1-Ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl)cyclo­ propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 80,6% der Theorie,
    C26H29N5O4×HCl (475,56/512,02)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476    (5) 4 - [(6- (1-Ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 80.6% of theory,
    C 26 H 29 N 5 O 4 · HCl (475.56 / 512.02)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 476
  • (6) 4-[(6-(1-Ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl- 1,1-dimethyl)methylen-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin- 3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 79% der Theorie,
    C26H31N5O4×HCl (477,57/514,04)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 478    (6) 4 - [(6- (1-ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl-1,1-dimethyl) methylene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 79% of theory,
    C 26 H 31 N 5 O 4 · HCl (477.57 / 514.04)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 478
  • (7) 4-[(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-piperidin-1-yl)ethyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydro­ chlorid
    Ausbeute: 89% der Theorie,
    C26H31N5O2×HCl (445,57/482,04)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446    (7) 4 - [(6- (1,1-Dimethyl-2-oxo-2-piperidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl ] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 89% of theory,
    C 26 H 31 N 5 O 2 × HCl (445.57 / 482.04)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 446
  • (8) 4-[(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin­ hydrochlorid
    Ausbeute: 69% der Theorie,
    C25H29N5O2×HCl (431,55/468,01)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 432    (8) 4 - [(6- (1,1-dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) - methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 69% of theory,
    C 25 H 29 N 5 O 2 × HCl (431.55 / 468.01)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 432
  • (9) 4-[(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-dimethylamino-1-yl)ethyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hy­ drochlorid
    Ausbeute: 92% der Theorie,
    C23H27N5O2×HCl (405, 51/441,97)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 406    (9) 4 - [(6- (1,1-dimethyl-2-oxo-2-dimethylamino-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl). methyl] benzamidine hydrochloride
    Yield: 92% of theory,
    C 23 H 27 N 5 O 2 × HCl (405, 51 / 441.97)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 406
  • (10) 4-[(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-piperazin-1-yl)ethyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-di­ hydrochlorid
    Ausbeute: 59% der Theorie,
    C25H30N6O2×HCl (446,56/483,03)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 447    (10) 4 - [(6- (1,1-dimethyl-2-oxo-2-piperazin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) - methyl] benzamidine dihydrochloride
    Yield: 59% of theory,
    C 25 H 30 N 6 O 2 × HCl (446.56 / 483.03)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 447
  • (11) 4-[(6-(1-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-methylaminocarbonyl)- cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 66% der Theorie,
    C27H31N5O4×HCl (489,58/526,04)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 490
    (M+H+Na)⁺⁺ = 256,6    (11) 4 - [(6- (1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -N-methylaminocarbonyl) -cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] - benzamidine hydrochloride
    Yield: 66% of theory,
    C 27 H 31 N 5 O 4 x HCl (489.58 / 526.04)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 490
    (M + H + Na) ⁺⁺ = 256.6
  • (12) 4-[(6-(4-Methyl-piperidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hy­ drochlorid
    Ausbeute: 89,2% der Theorie,
    C27H31N5O2×HCl (457,58/494,05)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 458    (12) 4 - [(6- (4-Methyl-piperidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine-hy hydrochloride
    Yield: 89.2% of theory,
    C 27 H 31 N 5 O 2 × HCl (457.58 / 494.05)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 458
  • (13) 4-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydro­ chlorid
    Ausbeute: 33,2% der Theorie,
    C25H27N5O2×HCl (429,56/466,0)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 430    (13) 4 - [(6- (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
    Yield: 33.2% of theory,
    C 25 H 27 N 5 O 2 × HCl (429.56 / 466.0)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 430
  • (14) 4-[(6-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carb0nyl)cyclopropyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-di­ hydrochlorid
    Ausbeute: 80,2% der Theorie,
    C26H30N6O2×HCl (458,56/495,03)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 459
    (M+2H)⁺⁺ = 230    (14) 4 - [(6- (4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine di hydrochloride
    Yield: 80.2% of theory,
    C 26 H 30 N 6 O 2 × HCl (458.56 / 495.03)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 459
    (M + 2H) ⁺⁺ = 230
  • (15) 4-[(6-(3-Methyl-piperidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hy­ drochlorid
    Ausbeute: 77,2% der Theorie,
    C27H31N5O2×HCl (457,58/494,05)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 458
    (M+Na)⁺ = 480    (15) 4 - [(6- (3-Methyl-piperidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine-hy hydrochloride
    Yield: 77.2% of theory,
    C 27 H 31 N 5 O 2 × HCl (457.58 / 494.05)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 458
    (M + Na) ⁺ = 480
  • (16) 4-[(6-(2-Ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-carbonyl)cyclopro­ pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 79% der Theorie,
    C29H33N5O4×HCl (515,61/552,07)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 516    (16) 4 - [(6- (2-ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 79% of theory,
    C 29 H 33 N 5 O 4 x HCl (515.61 / 552.07)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 516
  • (17) 4-[(6-(2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyClo­ propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]­ benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 48,1% der Theorie,
    C28H31N5O4×HCl (501,59/538,06)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 502
    (M+H+Na)⁺⁺ = 262,8    (17) 4 - [(6- (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 48.1% of theory,
    C 28 H 31 N 5 O 4 × HCl (501.59 / 538.06)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 502
    (M + H + Na) ⁺⁺ = 262.8
  • (18) 4-[(6-(2,3-Dihydroindol-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hy­ drochlorid
    Ausbeute: 77,6% der Theorie,
    C29H27N5O2×HCl (477,57/514,04)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 478     (18) 4 - [(6- (2,3-Dihydroindol-1-yl-carbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine-hy hydrochloride
    Yield: 77.6% of theory,
    C 29 H 27 N 5 O 2 × HCl (477.57 / 514.04)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 478
  • (19) 4-[(6-(2-Hydroxymethyl-pyrro1idin-1-yl-carbonyl)cyclopro­ pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 62,7% der Theorie,
    C26H29N5O3×HCl (459,55/496,02)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 460
    (M+H+Na)⁺⁺ = 241,6    (19) 4 - [(6- (2-hydroxymethyl-pyrrolidinyl-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 62.7% of theory,
    C 26 H 29 N 5 O 3 · HCl (459.55 / 496.02)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 460
    (M + H + Na) ⁺⁺ = 241.6
  • (20) 4-[(6-(2-Dimethylaminoethyl-N-methylaminocarbonyl)cyclo­ propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]­ benzamidin-dihydrochlorid
    Ausbeute: 66,9% der Theorie,
    C26H32N6O2×HCl (460,59/497,05)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461    (20) 4 - [(6- (2-Dimethylaminoethyl-N-methylaminocarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
    Yield: 66.9% of theory,
    C 26 H 32 N 6 O 2 × HCl (460.59 / 497.05)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 461
  • (21) 4-[(6-(3-Dimethylaminopropyl-N-methylaminocarbonyl)cyclo­ propy 71443 00070 552 001000280000000200012000285917133200040 0002019816983 00004 71324l-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin-dihydrochlorid
    Ausbeute: 59,7% der Theorie,
    C27H34N6O2×HCl (474,61/511,08)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 475
    (M+2H)⁺⁺ = 238    (21) 4 - [(6- (3-Dimethylaminopropyl-N-methylaminocarbonyl) cyclopropyl 71443 00070 552 001000280000000200012000285917133200040 0002019816983 00004 71324l-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] - benz amidine dihydrochloride
    Yield: 59.7% of theory,
    C 27 H 34 N 6 O 2 × HCl (474.61 / 511.08)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 475
    (M + 2H) ⁺⁺ = 238
  • (22) 4-[(6-(2-Ethoxycarbonylmethyl-piperidin-1-yl-carbonyl)- cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 86,8% der Theorie,
    C30H35N5O4×HCl (529,64/566,11)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 530
    (M+H+Na)⁺⁺ = 276,7    (22) 4 - [(6- (2-ethoxycarbonylmethylpiperidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
    Yield: 86.8% of theory,
    C 30 H 35 N 5 O 4 x HCl (529.64 / 566.11)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 530
    (M + H + Na) ⁺⁺ = 276.7
  • (23) 4-[(6-(2-(2-Ethoxycarbonylethyl)aminocarbonyl-pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxa­ lin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 87,3% der Theorie,
    C31H36N6O5×HCl (572,67/609,13)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ - 573
    (M+H+Na)⁺⁺ = 298    (23) 4 - [(6- (2- (2-Ethoxycarbonylethyl) aminocarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl ] benzamidine hydrochloride
    Yield: 87.3% of theory,
    C 31 H 36 N 6 O 5 × HCl (572.67 / 609.13)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ - 573
    (M + H + Na) ⁺⁺ = 298
  • (24) 4-[(6-(2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxa­ lin-3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 59,2% der Theorie,
    C30H34N6O5×HCl (558,64/595,11)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 559
    (M+H+Na)⁺⁺ = 291    (24) 4 - [(6- (2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 59.2% of theory,
    C 30 H 34 N 6 O 5 · HCl (558.64 / 595.11)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 559
    (M + H + Na) ⁺⁺ = 291
  • (25) 4-[(6-(4-(2-Methoxycarbonyl)ethyl-piperidin-1-yl-carbo­ nyl)cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)- methyl]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 47,4% der Theorie,
    C30H35N5O4×HCl (529,64/566,11)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 530    (25) 4 - [(6- (4- (2-Methoxycarbonyl) ethyl-piperidin-1-yl-carbo nyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl ] benzamidine hydrochloride
    Yield: 47.4% of theory,
    C 30 H 35 N 5 O 4 x HCl (529.64 / 566.11)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 530
  • (26) 4-[(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-difluormethyl]-benzami­ din-hydrochlorid(26) 4 - [(6- (1,1-dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) -ethyl-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -difluoromethyl] -benzami din hydrochloride
  • (27) 2-[(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-thiophen-5-yl­ amidin-hydrochlorid(27) 2 - [(6- (1,1-dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) -ethyl-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] thiophen-5-yl amide hydrochloride
  • (28) 2-[(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-thiazol-5-yl­ amidin-hydrochlorid(28) 2 - [(6- (1,1-dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) -ethyl-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -thiazol-5-yl amide hydrochloride
  • (29) 2-[(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-pyridin-5-yl­ amidin-hydrochlorid (29) 2 - [(6- (1,1-dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) -ethyl-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] pyridine-5-yl amide hydrochloride  
  • (30) 5-[(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-pyridin-2-yl­ amidin-hydrochlorid(30) 5 - [(6- (1,1-dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) -ethyl-1-me thyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] pyridine-2-yl amide hydrochloride
  • (31) 4-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-difluormethyl]-benzamidin­ hydrochlorid(31) 4 - [(6- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -difluoromethyl] -benzamidine hydrochloride
  • (32) 2-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-thiophen-5-yl-amidin­ hydrochlorid(32) 2 - [(6- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] thiophen-5-yl-amidine hydrochloride
  • (33) 2-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-thiazol-5-yl-amidin­ hydrochlorid(33) 2 - [(6- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -thiazol-5-yl-amidine hydrochloride
  • (34) 2-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-pyridin-5-yl-amidin­ hydrochlorid(34) 2 - [(6- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] pyridine-5-yl-amidine hydrochloride
  • (35) 5-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-pyridin-2-yl-amidin­ hydrochlorid(35) 5 - [(6- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] pyridine-2-yl-amidine hydrochloride
Beispiel 22Example 22 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-thiono-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin-hydrochlorid4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-2-thiono-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] -benz amide hydrochloride a. 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino- 1-methyl-2-thiono-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-ben­ zonitrila. 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino- 1-methyl-2-thiono-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] -ben zonitril

830 mg (1,5 mMol) 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxy­ carbonylmethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)- methyl]-benzonitril und 310 mg (0,75 mMol) 2,4-Bis-(4-methoxy­ phenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid werden in 20 ml Toluol 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99 : 1) eluiert.
Ausbeute: 34,1% der Theorie,
C30H25N5O4S2 (583,68)
Massenspektrum: M⁺ = 583830 mg (1.5 mmol) of 4 - [(6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxy-carbonyl-methylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] benzonitrile and 310 mg (0.75 mmol) of 2,4-bis (4-methoxy-phenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide are refluxed in 20 ml of toluene for 16 hours heated. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1).
Yield: 34.1% of theory,
C 30 H 25 N 5 O 4 S 2 (583.68)
Mass spectrum: M⁺ = 583

b. 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino 1-methyl-2-thiono-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin-hydrochloridb. 4 - [(6- (quinolin-8-yl) -sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino 1-methyl-2-thiono-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] -benz amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)- sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-thiono- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril und Salz­ säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 19,4% der Theorie,
C30H28N6O452×HCl (600,72/637,17)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 601Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-2-thiono-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] benzonitrile and salt acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 19.4% of theory,
C 30 H 28 N 6 O 4 5 2 × HCl (600.72 / 637.17)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 601

Beispiel 23Example 23 4-[(6-(1-Carboxy)cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochin­ oxalin-3-yl]-methyl]-benzamidin-hydrochlorid4 - [(6- (1-Carboxy) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochin oxalin-3-yl] methyl] -benzamidine hydrochloride a. 4-[(6-(1-Carboxy)cyclopropan-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro­ chinoxalin-3-yl)-methyl]-N-hydroxybenzamidina. 4 - [(6- (1-carboxy) cyclopropane-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro quinoxaline-3-yl) methyl] -N-hydroxybenzamidine

1,0 g (2,78 mMol) 4-[(6-(1-Carboxy)cyclopropan-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril, 0,47 g (6,76 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,35 g (3,3 mMol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml Methanol und 10 ml Wasser 25 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestil­ liert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 5-10% Ethanol eluiert. Die gewünschten Frak­ tionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0,34 g (31% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) 1.0 g (2.78 mmol) of 4 - [(6- (1-carboxy) cyclopropane-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitrile, 0.47 g (6.76 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 0.35 g (3.3 mmol) of potassium carbonate are refluxed in 100 ml of methanol and 10 ml of water for 25 hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 5-10% ethanol. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 0.34 g (31% of theory),
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)

b. 4-[(6-(1-Carboxy)Cyclopropan-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro­ chinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidinb. 4 - [(6- (1-carboxy) cyclopropane-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro quinoxaline-3-yl) methyl] -benzamidine

300 mg (0,76 mMol) 4-[(6-(1-Carboxy)cyclopropan-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-N-hydroxybenzamidin werden in 30 ml Essigsäure 90% gelöst und nach Zugabe von 400 mg Pal­ ladium auf Aktivkohle bei 60°C mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft. Der Rück­ stand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 70 mg (24% der Theorie),
C21H20N4O3 (376,42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377300 mg (0.76 mmol) of 4 - [(6- (1-carboxy) cyclopropane-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -N-hydroxybenzamidine are dissolved in 30 ml Dissolved 90% acetic acid and hydrogenated after addition of 400 mg Pal ladium on activated carbon at 60 ° C with hydrogen. The catalyst is filtered off, the solution is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methanol. The desired fractions are evaporated, triturated with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 70 mg (24% of theory),
C 21 H 20 N 4 O 3 (376.42)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 377

Beispiel 24Example 24 4-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-(ethoxycarbonylmethyl)methy­ len-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin-hydrochlorid4 - [(6- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methyl len-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] -benz amide hydrochloride a. 2-(4-Chlor-phenyl)-1-pyrrolidin-1-yl-ethanona. 2- (4-chloro-phenyl) -1-pyrrolidin-1-yl-ethanone

Hergestellt analog Beispiel 2a aus p-Chlorphenylessigsäure, Pyrrolidin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N'N-tetramethyluronium­ tetrafluoroborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 2a from p-chlorophenylacetic acid, pyrrolidine, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'N-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide.
Yield: 75% of theory,
R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

b. 3-(4-Chlor-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-buttersäure­ ethylesterb. 3- (4-chloro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester

16,8 g (0,075 Mol) 2-(4-Chloro-phenyl)-1-pyrrolidin-1-yl-etha­ non werden in 175 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 8,9 g (0,08 Mol) Kalium-tert.butylat 15 Minuten bei Raum­ temperatur gerührt. Nach Zugabe von 18,1 ml (0,085 Mol) Iodes­ sigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Ex­ trakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra­ phiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrol­ ether/Essigester (8 : 2 und 1 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 11,0 g (48% der Theorie),
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7 : 3)16.8 g (0.075 mol) of 2- (4-chlorophenyl) -1-pyrrolidin-1-yl-ethanone are dissolved in 175 ml of dimethyl sulfoxide and after addition of 8.9 g (0.08 mol) of potassium tert.butylat stirred for 15 minutes at room temperature. After addition of 18.1 ml (0.085 mol) of ethyl acetate, the reaction mixture is stirred for 45 hours at room temperature. The solution is poured onto ice-water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate (8: 2 and 1: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 11.0 g (48% of theory),
R f value: 0.73 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 7: 3)

c. 3-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butter­ säureethylester und 3-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrro­ lidin-1-yl-buttersäureethylesterc. 3- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butter acid ethyl ester and 3- (4-chloro-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrro lidin-1-yl-butyric acid

Zu 40 ml rauchender Salpetersäure werden bei -30°C portions­ weise 7,8 g (0,025 Mol) 3-(4-Chlor-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei -30°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Das überstehende Wasser wird abdekantiert, der Rückstand in Essig­ ester und Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und extra­ hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 7,9 g (89% der Theorie) 3-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)- 4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-buttersäureethylester und 3-(4-Chlor-2- nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-buttersäureethylester als Isomerengemisch im Verhältnis 1 : 9,
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)7.8 g (0.025 mol) of 3- (4-chlorophenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester are added at -30 ° C. to 40 ml of fuming nitric acid in portions. The solution is stirred for 15 minutes at -30 ° C and then poured onto ice-water. The supernatant water is decanted off, the residue taken up in ethyl acetate and sodium bicarbonate solution and extracted. The combined organic extracts are dried and evaporated.
Yield: 7.9 g (89% of theory) of ethyl 3- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyrate and 3- (4-chloro-2-nitro -phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester as a mixture of isomers in the ratio 1: 9,
R f value: 0.68 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

d. 3-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl­ buttersäureethylesterd. 3- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl butyrate

7,9 g (23 mMol) 3-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester und 3-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-4- oxo-4-pyrrolidin-1-yl-buttersäureethylester (Isomerengemisch) werden in 65 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 5 ml Methylamin in einem Druckgefäß 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 5 g Kieselgel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (9 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 330 mg (3,6% der Theorie),
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
C17H23N3O5 (349,4)
Massenspektrum: M⁺ = 3497.9 g (23 mmol) of ethyl 3- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyrate and 3- (4-chloro-2-nitro-phenyl) - 4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester (mixture of isomers) are dissolved in 65 ml of ethanol and heated after addition of 5 ml of methylamine in a pressure vessel for 1 hour at 80 ° C. After cooling to room temperature and addition of 5 g of silica gel is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1).
Yield: 330 mg (3.6% of theory),
R f value: 0.58 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)
C 17 H 23 N 3 O 5 (349.4)
Mass spectrum: M⁺ = 349

e. 3-(4-Methylamino-3-amino-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl­ buttersäureethylestere. 3- (4-methylamino-3-amino-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl butyrate

300 mg (8,6 mMol) 3-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-4-oxo- 4-pyrrolidin-1-yl-buttersäureethylester werden in 60 ml Essig­ ester und 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 600 mg Raney-Nickel 2,5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hy­ driert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat einge­ engt.
Ausbeute: 260 mg (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)300 mg (8.6 mmol) of ethyl 3- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyrate are dissolved in 60 ml of ethyl acetate and 10 ml of methanol and after addition of 600 mg of Raney nickel hydrogenated with hydrogen at room temperature for 2.5 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated.
Yield: 260 mg (94% of theory),
R f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

f. 4-[(5-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-(ethoxycarbonylmethyl)me­ thylen-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und 4-[(5-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-(ethoxycarbonylmethyl)methy­ len-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzo­ nitrilf. 4 - [(5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) me methylene-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and 4 - [(5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methyl len-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] benzo nitrile

260 mg (0,81 mMol) 3-(3-Amino-4-methylamino-phenyl)-4-cyclo­ pentyl-4-oxo-buttersäureethylester und 189 mg (1,0 mMol) 3-(4-Cyano-phenyl)-2-oxo-propionsäure werden in 10 ml Ethanol 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit 5 g Kieselgel versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrol­ ether und später mit Petrolether/Essigester (9 : 1 und 8 : 2) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 100 mg (28% der Theorie) 4-[(5-(Pyrrolidin-1-yl­ carbonyl-(ethoxycarbonylmethyl) methylen-1-methyl-1H-benzimida­ zol-2-yl)-methyl]-benzonitril,
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
C26H28N4O3 (444,5)
Massenspektrum: M⁺ = 444
und 200 mg (52% der Theorie) 4-[(5-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochin­ oxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril,
C27H28N4O4 (472,5)
Massenspektrum: M⁺ = 472260 mg (0.81 mmol) of ethyl 3- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -4-cyclo-pentyl-4-oxo-butyrate and 189 mg (1.0 mmol) of 3- (4-cyano-phenyl) 2-oxo-propionic acid are heated in 10 ml of ethanol for 1 hour to reflux. The reaction solution is mixed with 5 g of silica gel and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1 and 8: 2). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 100 mg (28% of theory) of 4 - [(5- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylene-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile,
R f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)
C 26 H 28 N 4 O 3 (444.5)
Mass spectrum: M⁺ = 444
and 200 mg (52% of theory) of 4 - [(5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl ] -benzonitrile,
C 27 H 28 N 4 O 4 (472.5)
Mass spectrum: M⁺ = 472

g. 4-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-(ethoxycarbonylmethyl)- methylen-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl] benzamidin-hydrochloridG. 4 - [(6- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) - methylene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-car­ bonyl-(ethoxycarbonylmethyl)methylen-1-methyl-2-oxo-1,2-dihy­ drochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammo­ niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 29,6% der Theorie,
C27H31N5O4×HCl (489,57/526,03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(6- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylene-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 29.6% of theory,
C 27 H 31 N 5 O 4 x HCl (489.57 / 526.03)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 490

Beispiel 25Example 25 4-[(6-(Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cyclo­ propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]­ benzamidin-hydrochlorid4 - [(6- (ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cyclo propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride a. 4-[(6-(N-tert.Butyloxycarbonylamino) cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitrila. 4 - [(6- (N-tert-butyloxycarbonylamino) cyclopropyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] -benzonitrile

Eine Suspension von 10,6 g (0,03 Mol) 4-[(6-Carboxycyclopropyl- 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril in 110 ml tert.Butanol wird unter Stickstoffatmosphäre mit 4,2 ml (0,03 Mol) Triethylamin und 7 ml (0,03 Mol) phos­ phorsäurediphenylesterazid versetzt und 3 Stunden unter Rück­ fluß erhitzt. Die Suspension wird auf 20°C abgekühlt und in­ nerhalb 30 Minuten mit 2,7 g (0,024 Mol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Eiswasser verrührt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natrium­ hydogencarbonatlösung und Citronensäure gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 12,5 g (97% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)A suspension of 10.6 g (0.03 mol) of 4 - [(6-carboxycyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitrile in 110 ml of tert-butanol Is under nitrogen atmosphere with 4.2 ml (0.03 mol) of triethylamine and 7 ml (0.03 mol) phosäure diphenylesterazid and heated for 3 hours under reflux. The suspension is cooled to 20 ° C and treated in within 30 minutes with 2.7 g (0.024 mol) of potassium tert.butylat. After 2 hours, it is stirred with ice-water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with sodium bicarbonate solution and citric acid, dried and evaporated.
Yield: 12.5 g (97% of theory),
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)

b. 4-[(6-Aminocyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxa­ lin-3-yl)-methyl]-benzonitrilb. 4 - [(6-aminocyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxa lin-3-yl) methyl] -benzonitrile

12,5 g (0,03 Mol) 4-[(6-(N-tert.Butyloxycarbonylamino)cyclo­ propyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]­ benzonitril werden in 160 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 400 ml 6N Salzsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird auf Eiswasser gegossen und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Me­ thylenchlorid/Ethanol/Ammoniak (100 : 2 : 0,05, 20 : 1 : 0,025 und 10 : 1 : 0) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 6,6 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)12.5 g (0.03 mol) of 4 - [(6- (N-tert-butyloxycarbonylamino) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -methyl] -benzonitrile are dissolved in Suspended 160 ml of dioxane and stirred for 4 hours at room temperature after addition of 400 ml of 6N hydrochloric acid. The reaction is poured onto ice-water and treated with conc. Ammonia made alkaline. It is then extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol / ammonia (100: 2: 0.05, 20: 1: 0.025 and 10: 1: 0). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 6.6 g (69% of theory),
R f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)

c. 4-[(6-(N-Cyclopentylamino)cyclopropyl-1-methyl-2-oxo- 1.2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitrilc. 4 - [(6- (N-cyclopentylamino) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] -benzonitrile

3,0 g (9 mMol) 4-[(6-Aminocyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2- dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril und 1,0 ml (11,2 mMol) Cyclopentanon werden in 150 ml Tetrahydrofuran und 0,54 ml (9 mMol) Eisessig gelöst, unter Stickstoffatmosphäre bei 22°C portionsweise mit 2,5 g (12 mMol) Natriumtriacetoxy­ borhydrid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure ange­ säuert und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester ex­ trahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Natri­ umchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 3,3 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1) 3.0 g (9 mmol) of 4 - [(6-aminocyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitrile and 1.0 ml (11.2 mmol) Cyclopentanone are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and 0.54 ml (9 mmol) of glacial acetic acid, treated under nitrogen atmosphere at 22 ° C in portions with 2.5 g (12 mmol) of sodium triacetoxy borohydride and stirred for 24 hours at room temperature. It is then poured onto ice-water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is washed with conc. Ammonia made alkaline and extracted with ethyl acetate ex trahiert. The combined organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated.
Yield: 3.3 g (92% of theory),
R f value: 0.58 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 9: 1)

d. 4-[(6-(Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-cyclopentylamino)- cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl]-benzonitrild. 4 - [(6- (Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) - cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -me thyl] -benzonitrile

Zu einer Lösung von 2,0 g (5 mMol)-[(6-(N-Cyclopentylami­ no)cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)- methyl]-benzonitril in 40 ml Tetrahydrofuran werden 0,77 ml (5,5 mMol) Triethylamin gegeben und anschließend 0,7 ml (5,5 mMol) Malonsäuremonoethylesterchlorid zugetropft. Die Reaktion wird auf 20°C abgekühlt, 30 Minuten nachgerührt und mit Eiswasser versetzt. Danach wird mit konz. Ammoniak alka­ lisch gestellt, mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und ein­ gedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester/Eisessig (1 : 1 : 0,001) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 2,1 g (82% der Theorie),
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)To a solution of 2.0 g (5 mmol) - [(6- (N-cyclopentylamino) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] benzonitrile in 40 ml of tetrahydrofuran are added to 0.77 ml (5.5 mmol) of triethylamine and then added dropwise 0.7 ml (5.5 mmol) Malonsäuremonoethylesterchlorid. The reaction is cooled to 20 ° C, stirred for 30 minutes and treated with ice water. Thereafter, with conc. Ammonia alka cally made, extracted with ethyl acetate, the organic phases washed with hydrochloric acid and water, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate / glacial acetic acid (1: 1: 0.001). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 2.1 g (82% of theory),
R f value: 0.22 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

e. 4-[(6-(Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-cyclopentylamino)- cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl]-benzamidin-hydrochloride. 4 - [(6- (Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) - cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -me thyl] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(6-(Ethoxycarbonylme­ thylcarbonyl-N-cyclopentylamino)cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2- dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammo­ niumcarbonat in Ethanol.
C30H35N5O4×HCl (529,64/566,11)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 530
(M+H+Na)⁺⁺ = 276,7.Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(6- (ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
C 30 H 35 N 5 O 4 x HCl (529.64 / 566.11)
Mass Spectrum:
(M + H) ⁺ = 530
(M + H + Na) ⁺⁺ = 276.7.

Analog wird folgende Verbindung hergestellt:
The following compound is prepared analogously:

  • (1) 4-[(6-(3-Ethoxycarbonylpropionyl)-N-cyclopentylamino)-cyc­ lopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]­ benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 98% der Theorie,
    C31H37N5O4×HCl (543,67/580f 13)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 544    (1) 4 - [(6- (3-Ethoxycarbonylpropionyl) -N-cyclopentylamino) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 98% of theory,
    C 31 H 37 N 5 O 4 × HCl (543.67 / 580f 13)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 544
Beispiel 26Example 26 4-[(6-(1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-1-methyl-2-oxo- 2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin- 3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid4 - [(6- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-1-methyl-2-oxo- 2-pyrrolidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline 3-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-5-methyl-imidazolidin-2.4-diona. 5- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -5-methyl-imidazolidine-2.4-dione

Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C bis -35°C portionsweise 10.0 g (4.45 mMol) 5-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl­ imidazolidin-2,4-dion gegeben. Nach 45 Minuten bei -25°C bis -20°C wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 10.5 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-178°C
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)To 50 ml of fuming nitric acid are added portionwise at -25 ° C to -35 ° C 10.0 g (4.45 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -5-methyl-imidazolidine-2,4-dione. After 45 minutes at -25 ° C to -20 ° C, the reaction mixture is poured onto ice-water. The crystalline product is filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 10.5 g (100% of theory),
Melting point: 173-178 ° C
R f value: 0.30 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

b. 2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäureb. 2-amino-2- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -propionic acid

10,5 g (0,044 Mol) 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-5-methyl-imida­ zolidin-2,4-dion werden in 200 ml Dioxan und 700 ml 6N Salz­ säure 5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Essigester ex­ trahiert. Die wässrige Phase wird eingedampft, mit Toluol ver­ setzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 6,8 g (63% der Theorie),
Rf-Wert: 0.24 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Metha­ nol = 1 : 1)10.5 g (0.044 mol) of 5- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -5-methyl-imida zolidin-2,4-dione are refluxed in 200 ml of dioxane and 700 ml of 6N hydrochloric acid for 5 days , The solution is cooled and evaporated, taken up in water and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is evaporated, treated with toluene ver and evaporated to dryness. The residue is triturated with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 6.8 g (63% of theory),
R f value: 0.24 (reversed phase RP8; 5% saline / methanol = 1: 1)

c. 2-tert.Butoxycarbonylamino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-pro­ pionsäurec. 2-t-butoxycarbonylamino-2- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -pro propionic acid

6,8 g (0,028 Mol) 2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propion­ säure werden in 100 ml Dioxan, 20 ml Wasser und 0,5 ml (0,061 Mol) Triethylamin gelöst und nach Zugabe von 7,3 g (0,033 Mol) Pyrokohlensäure-di-tert.butyldicarbonat 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt und mit Kaliumhydrogensulfatlösung und Wasser ge­ waschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 9,6 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.31 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Metha­ nol = 1 : 2)6.8 g (0.028 mol) of 2-amino-2- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -propion acid are dissolved in 100 ml of dioxane, 20 ml of water and 0.5 ml (0.061 mol) of triethylamine and after Addition of 7.3 g (0.033 mol) of pyrocarbonic di-tert-butyl dicarbonate stirred for 16 hours at room temperature. Then it is diluted with ethyl acetate and washed with potassium hydrogen sulfate solution and water ge. The organic extracts are combined, dried and evaporated.
Yield: 9.6 g (100% of theory),
R f value: 0.31 (reversed phase RP8; 5% saline / methanol = 1: 2)

d. [1-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin- 1-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert.butylesterd. [1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin 1-yl-ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester

Hergestellt analog Beispiel 2a aus 2-tert.Butoxycarbonylamino- 2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäure, O-(Benzotriazol-1-yl)- N,N,N'N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, Pyrrolidin und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 94% der Theorie,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)Prepared analogously to Example 2a from 2-tert-butoxycarbonylamino 2- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -propionic acid, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, pyrrolidine and N-methylmorpholine in dimethylformamide.
Yield: 94% of theory,
R f value: 0.11 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

e. [1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-1-methyl-2-oxo-2-pyrro­ lidin-1-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert.butylestere. [1- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin lidin-1-yl-ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester

Hergestellt analog Beispiel 7a aus [1-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)- 1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl]-carbaminsäure­ tert.butylester und Methylaminlösung in Dimethylformamid bei 160°C.Prepared analogously to Example 7a from [1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) - 1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester and methylamine solution in dimethylformamide 160 ° C.

Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)R f value: 0.79 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 9: 1)

f. [1-(3-Amino-4-methylamino-phenyl)-1-methyl-2-oxo-2-pyrroli­ din-1-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert.-butylesterf. [1- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -1-methyl-2-oxo-2-pyrroli din-1-yl-ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester

Hergestellt analog Beispiel 1d aus [1-(4-Methylamino-3-nitro­ phenyl)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl]-carbaminsäure­ tert.butylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1) Prepared analogously to Example 1d from [1- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol ,
Yield: 100% of theory,
R f value: 0.63 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 9: 1)

g. 4-[(6-(1-tert.Butoxycarbonylamino-1-methyl-2-oxo-2-pyrroli­ din-1-yl)ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-me­ thyl]-benzonitrilG. 4 - [(6- (1-t-butoxycarbonylamino-1-methyl-2-oxo-2-pyrroli din-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) -me thyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 7f aus [1-(3-Amino-4-methylamino­ phenyl)-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl]-carbaminsäure­ tert.butylester und 4-(2-Oxo-propionsäure)-benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 54% der Theorie,
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)Prepared analogously to Example 7f from [1- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester and 4- (2-oxo-2-oxo-1-yl-ethyl) -carbamic acid. propionic acid) benzonitrile in ethanol.
Yield: 54% of theory,
R f value: 0.18 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

h. 4-[(6-(1-Amino-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-me­ thyl-2-oxo-1.2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitrilH. 4 - [(6- (1-amino-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) ethyl-1-me thyl-2-oxo-1.2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 25b aus 4-[(6-(1-tert.Butoxycar­ bonylamino-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril und 6N Salzsäure in Dioxan.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0, 01)Prepared analogously to Example 25b from 4 - [(6- (1-tert.butoxycarbonylamino-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline 3-yl) -methyl] -benzonitrile and 6N hydrochloric acid in dioxane.
Yield: 89% of theory,
R f value: 0.11 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 9: 1: 0, 01)

i. 4-[(6-(1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-1-methyl-2-oxo- 2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin- 3-yl-methyl]-benzonitrili. 4 - [(6- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-1-methyl-2-oxo- 2-pyrrolidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline 3-yl-methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 4-[(6-(1-Amino-1-methyl- 2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochin­ oxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril, Malonsäuremonoethylester­ chlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)Prepared analogously to Example 25d from 4 - [(6- (1-amino-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3 -yl) -methyl] -benzonitrile, Malonsäuremonoethylester chloride and triethylamine in tetrahydrofuran.
Yield: 78% of theory,
R f value: 0.58 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 9: 1)

k. 4-[(6-(1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-1-methyl-2-oxo- 2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin- 3-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochloridk. 4 - [(6- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-1-methyl-2-oxo- 2-pyrrolidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline 3-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(6-(1-Ethoxycarbonylme­ thylcarbonylamino-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-me­ thyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 73% der Theorie,
C29H34N6O5×HCl (546,63/583,11)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 547
(M+H+Na)⁺⁺ = 285Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(6- (1-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline 3-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 73% of theory,
C 29 H 34 N 6 O 5 · HCl (546.63 / 583.11)
Mass Spectrum:
(M + H) ⁺ = 547
(M + H + Na) ⁺⁺ = 285

Beispiel 27Example 27 4-[(7-(4-Methyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzami­ din-hydrochlorid4 - [(7- (4-methyl) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzami din hydrochloride a. N-(3-Brom-phenyl)-3-oxo-butyramida. N- (3-bromo-phenyl) -3-oxo-butyramide

10,9 g (0,1 Mol) 3-Bromanilin werden bei 160°C zu 52 ml (0,4 Mol) Acetessigester getropft. Nach 15 Minuten bei 160°C wird der überschüssige Acetessigester am Hochvakuum abdestil­ liert. Nach Abkühlung wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylen­ chlorid/Ethanol 9 : 1 eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 17,7 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)10.9 g (0.1 mol) of 3-bromoaniline are added dropwise at 160 ° C to 52 ml (0.4 mol) of acetoacetic ester. After 15 minutes at 160 ° C., the excess acetoacetic ester is distilled off in a high vacuum. After cooling, the residue is dissolved in methylene chloride and chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethanol 9: 1. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 17.7 g (69% of theory),
R f value: 0.83 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 9: 1)

b. 7-Brom-4-methyl-1H-chinolin-2-onb. 7-bromo-4-methyl-1H-quinolin-2-one

3,5 g (0,013 Mol) N-(3-Brom-phenyl)-3-oxo-butyramid werden portionsweise bei 85°C in 4,7 ml konz. Schwefelsäure einge­ tragen und danach 15 Minuten bei 105°C gerührt. Anschließend wird auf 60°C abgekühlt, in Eiswasser eingerührt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird ab­ gesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,2 g (68% der Theorie),
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)3.5 g (0.013 mol) of N- (3-bromo-phenyl) -3-oxo-butyramide are added in portions at 85 ° C in 4.7 ml of conc. Sulfuric acid and then stirred for 15 minutes at 105 ° C. It is then cooled to 60 ° C, stirred into ice water and acidified with conc. Ammonia made alkaline. The precipitated product is filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 2.2 g (68% of theory),
R f value: 0.66 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 9: 1)

c. 7-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolinc. 7-bromo-2-chloro-4-methyl-quinoline

2,1 g (9,2 mMol) 7-Brom-4-methyl-1H-chinolin-2-on werden in 30 ml Phosphoroxidchlorid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend bei 30 bis 50°C mit Wasser zersetzt. Nach Zugabe von konz. Ammoniak wird das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,0 g (85% der Theorie),
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)2.1 g (9.2 mmol) of 7-bromo-4-methyl-1H-quinolin-2-one are refluxed in 30 ml of phosphorus oxychloride for 30 minutes and then decomposed at 30 to 50 ° C with water. After addition of conc. Ammonia, the precipitated product is filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 2.0 g (85% of theory),
R f value: 0.71 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)

d. 4-[(7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)oxy)-benzonitrild. 4 - [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) oxy) benzonitrile

1,9 g (7,4 mMol) 7-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin werden mit 1,8 g (14,8 mMol) 4-Hydroxybenzonitril 1 Stunde bei 175°C ge­ schmolzen. Nach Abkühlung wird das Reaktionsprodukt mit Essig­ ester ausgekocht. Nach Filtration wird die Mutterlauge mit Na­ tronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Rückstände werden über Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (9 : 1 und 5 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1,6 g (66% der Theorie),
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1)1.9 g (7.4 mmol) of 7-bromo-2-chloro-4-methyl-quinoline are melted for 1 hour at 175 ° C. with 1.8 g (14.8 mmol) of 4-hydroxybenzonitrile. After cooling, the reaction product is boiled with ethyl acetate. After filtration, the mother liquor is washed with sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated. The residues are chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate (9: 1 and 5: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 1.6 g (66% of theory),
R f value: 0.46 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)

e. 4-[(7-(4-Methyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzo­ nitrile. 4 - [(7- (4-methyl) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzo nitrile

Zu einer Suspension von 1,5 g (4,4 mMol) 4-[(7-Brom-4-methyl­ chinolin-2-yl)oxy)-benzonitril in 20 ml Toluol und 0,94 g (8,8 mMol) Natriumcarbonat in 6 ml Wasser werden 0,14 g (0,12 mMol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) und 0,6 g (4,4, mMol) 4-Methylphenylboronsäure gegeben. Die Suspension wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 3 Tage bei Raumtem­ peratur gerührt. Danach wird mit Essigester extrahiert und mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (1 : 0 und 9 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und ein­ gedampft.
Ausbeute: 1,1 g (71% der Theorie),
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1) To a suspension of 1.5 g (4.4 mmol) of 4 - [(7-bromo-4-methylquinolin-2-yl) oxy] benzonitrile in 20 ml of toluene and 0.94 g (8.8 mmol) Sodium carbonate in 6 ml of water is added 0.14 g (0.12 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 0.6 g (4.4 mmol) of 4-methylphenylboronic acid. The suspension is refluxed for 6 hours and stirred for 3 days at room temperature. It is then extracted with ethyl acetate and washed with water and sodium chloride solution, the organic phase dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate (1: 0 and 9: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 1.1 g (71% of theory),
R f value: 0.43 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)

f. 4-[(7-(4-Methyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benz­ amidin-hydrochloridf. 4 - [(7- (4-methyl) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benz amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-(4-Methyl)-phenyl- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzonitril und Salzsäure/Ammo­ niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 11% der Theorie,
C24H31N4O×HCl (367,46/403,92)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 368
(2M+H)⁺ = 735.Prepared analogously to example 1f from 4 - [(7- (4-methyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 11% of theory,
C 24 H 31 N 4 O · HCl (367.46 / 403.92)
Mass Spectrum:
(M + H) ⁺ = 368
(2M + H) ⁺ = 735.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-[(7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydro­ chlorid
    Ausbeute: 75% der Theorie,
    C17H14BrN3O×HCl (356,24/392,70)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 356/8 (Br)    (1) 4 - [(7-Bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 75% of theory,
    C 17 H 14 BrN 3 O x HCl (356.24 / 392.70)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 356/8 (Br)
  • (2) 4-[(7-(2-Methyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 71% der Theorie,
    C24H21N3O×HCl (367,46/403,92)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368    (2) 4 - [(7- (2-Methyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 71% of theory,
    C 24 H 21 N 3 O · HCl (367.46 / 403.92)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 368
  • (3) 4-[(7-(2-Ethoxycarbonyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl) oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 16% der Theorie,
    C26H23N3O3×HCl (425,49/461,95)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 426    (3) 4 - [(7- (2-Ethoxycarbonyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 16% of theory,
    C 26 H 23 N 3 O 3 × HCl (425.49 / 461.95)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 426
  • (4) 4-[(7-(4-Ethoxycarbonyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 61% der Theorie,
    C26H23N3O3×HCl (425,49/461,95)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 426     (4) 4 - [(7- (4-Ethoxycarbonyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 61% of theory,
    C 26 H 23 N 3 O 3 × HCl (425.49 / 461.95)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 426
  • (5) 4-[(7-(3-Ethoxycarbonyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 57% der Theorie,
    C26H23N3O3×HCl (425,49/461,95)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 426    (5) 4 - [(7- (3-Ethoxycarbonyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 57% of theory,
    C 26 H 23 N 3 O 3 × HCl (425.49 / 461.95)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 426
  • (6) 4-[(7-(3-Amino)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 93% der Theorie,
    C23H20N4O×HCl (368,45/404,91)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 369    (6) 4 - [(7- (3-Amino) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 93% of theory,
    C 23 H 20 N 4 O x HCl (368.45 / 404.91)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 369
  • (7) 4-[(7-(3-Ethoxycarbonylmethylamino)-phenyl-4-methyl-chino­ lin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 98% der Theorie,
    C27H26N4O3×HCl (454,54/491,00)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 455    (7) 4 - [(7- (3-Ethoxycarbonylmethylamino) phenyl-4-methylquinoline-2-yl) oxo] benzamidine hydrochloride
    Yield: 98% of theory,
    C 27 H 26 N 4 O 3 × HCl (454.54 / 491.00)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 455
  • (8) 4-[(7-(3-Nitro)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 79% der Theorie,
    C23H18N4O3×HCl (398,43/434,89)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 399    (8) 4 - [(7- (3-nitro) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 79% of theory,
    C 23 H 18 N 4 O 3 × HCl (398.43 / 434.89)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 399
  • (9) 4-[(7-(4-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-phenyl-4-me­ thyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 86% der Theorie,
    C28H26N4O4×HCl (482,54/519,0)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 483    (9) 4 - [(7- (4-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 86% of theory,
    C 28 H 26 N 4 O 4 × HCl (482.54 / 519.0)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 483
  • (10) 4-[(4-Methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 35% der Theorie,
    C17H15N3O×HCl (277,33/313,79)
    Massenspektrum: M⁺ = 277     (10) 4 - [(4-Methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 35% of theory,
    C 17 H 15 N 3 O x HCl (277.33 / 313.79)
    Mass spectrum: M⁺ = 277
  • (11) 4-[(7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)-thio]-benzamidin-hy­ drochlorid
    Ausbeute: 100% der Theorie,
    C17H14BrN3S×HCl (372,31/408,77)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 372/4 (Br)    (11) 4 - [(7-Bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) thio] benzamidine hydrochloride
    Yield: 100% of theory,
    C 17 H 14 BrN 3 S x HCl (372.31 / 408.77)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 372/4 (Br)
  • (12) 4-[(7-(2-Ethoxycarbonyl)-propionyl-N-ethylamino-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 43% der Theorie,
    C25H28N4O4×HCl (448,5/484,97)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 449    (12) 4 - [(7- (2-Ethoxycarbonyl) -propionyl-N-ethylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 43% of theory,
    C 25 H 28 N 4 O 4 x HCl (448.5 / 484.97)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 449
  • (13) 4-[(7-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-ethylamino-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 60% der Theorie,
    C24H26N4O4×HCl (434,49/470,96)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 435    (13) 4 - [(7-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-ethylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 60% of theory,
    C 24 H 26 N 4 O 4 · HCl (434.49 / 470.96)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 435
  • (14) 4-[(7-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-N-ethylamino- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 73% der Theorie,
    C24H27N5O4×HCl (449,51/485,97)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 450    (14) 4 - [(7-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-N-ethylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 73% of theory,
    C 24 H 27 N 5 O 4 · HCl (449.51 / 485.97)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 450
  • (15) 4-[(7-(1H-Tetrazol-5-yl)-methylcarbonyl-N-ethylamino- 4-methyl-chinolin-2-yl)-amino]-benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 42,8% der Theorie,
    C22H23N9O×HCl (429,49/465,96)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 430    (15) 4 - [(7- (1H-Tetrazol-5-yl) -methylcarbonyl-N-ethylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -amino] -benzamidine hydrochloride Yield: 42.8% of theory .
    C 22 H 23 N 9 O x HCl (429.49 / 465.96)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 430
  • (16) 4-[(7-(1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino)-ethyl-4-me­ thyl-chinolin-2-yl)-oxy]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 10,6% der Theorie,
    C24H26N4O4×HCl (434,49/470,97)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 435     (16) 4 - [(7- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) ethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxy] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 10.6% of theory,
    C 24 H 26 N 4 O 4 · HCl (434.49 / 470.97)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 435
  • (17) 4-[(7-(1-(2-Ethoxycarbonylethyl)carbonylamino)-ethyl- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxy]-benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 12,4% der Theorie,
    C25H28N4O4×HCl (448,53/485,00)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 449    (17) 4 - [(7- (1- (2-ethoxycarbonylethyl) carbonylamino) ethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxy] -benzamidine hydrochloride Yield: 12.4% of theory,
    C 25 H 28 N 4 O 4 x HCl (448.53 / 485.00)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 449
  • (18) 4-[(7-(1-Acetylamino)-ethyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxy]­ benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 55% der Theorie,
    C21H22N4O2×HCl (362,44/398,9)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363    (18) 4 - [(7- (1-Acetylamino) ethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxy] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 55% of theory,
    C 21 H 22 N 4 O 2 · HCl (362.44 / 398.9)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 363
Beispiel 28Example 28 4-[(7-(2-(E)-Ethoxycarbonylethenyl)-phenyl-4-methyl-chinolin- 2-yl)-oxol-benzamidin-hydrochlorid4 - [(7- (2- (E) -Ethoxycarbonylethenyl) phenyl-4-methyl-quinoline 2-yl) -oxol-benzamidine hydrochloride a. 4-[7-(2-Formyl-phenyl)-4-methyl-chinolin-2-yloxy]-benzo­ nitrila. 4- [7- (2-formyl-phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yloxy] -benzo nitrile

Hergestellt analog Beispiel 27e aus 4-[(7-Brom-4-methyl-chino­ lin-2-yl) oxy]-benzonitril, 2-Formylbenzolboronsäure, Natrium­ carbonat und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in To­ luol/Wasser.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1)Prepared analogously to Example 27e from 4 - [(7-bromo-4-methylquinoline-2-yl) oxy] -benzonitrile, 2-formylbenzeneboronic acid, sodium carbonate and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in toluene / Water.
Yield: 73% of theory,
R f value: 0.29 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)

b. 4-[(7-(2-(E)-Carboxyethenyl)-phenyl-4-methyl-chinolin- 2-yl)-oxol-benzonitrilb. 4 - [(7- (2- (E) -Carboxyethenyl) phenyl-4-methyl-quinoline 2-yl) -oxol-benzonitrile

Eine Suspension von 1,8 g (5 mMol) 4-[7-(2-Formyl-phenyl)- 4-methyl-chinolin-2-yl)oxy]-benzonitril in 8 ml Pyridin wird mit 0,9 g (8,6 mMol) Malonsäure und 0,05 ml Piperidin 2,5 Stun­ den auf 125°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die gebildete Lösung auf Eiswasser gegossen und mit Citronensäure auf pH 3-4 ge­ stellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, die or­ ganische Phase wird mit Wasser und Natriumchloridlösung ge­ waschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1,6 g (79% der Theorie),
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)A suspension of 1.8 g (5 mmol) of 4- [7- (2-formyl-phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl) oxy] -benzonitrile in 8 ml of pyridine is added with 0.9 g (8 , 6 mmol) of malonic acid and 0.05 ml of piperidine heated to 125 ° C for 2.5 hours. After cooling, the solution formed is poured onto ice water and adjusted to pH 3-4 with citric acid. It is then extracted with ethyl acetate, the or ganic phase is washed with water and sodium chloride solution ge, dried and evaporated.
Yield: 1.6 g (79% of theory),
R f value: 0.59 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 9: 1)

c. 4-[(7-(2-(E)-Ethoxycarbonylethenyl)-phenyl-4-methyl-chino­ lin-2-yl)-oxol-benzamidin-hydrochloridc. 4 - [(7- (2- (E) -Ethoxycarbonylethenyl) phenyl-4-methyl-quinoline lin-2-yl) -oxol-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-(2-(E)-Carboxyethe­ nyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzonitril und Salz­ säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C28H27N3O3×HCl (453,55/490,01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 454Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(7- (2- (E) -carboxyethyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 87% of theory,
C 28 H 27 N 3 O 3 · HCl (453.55 / 490.01)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 454

Beispiel 29Example 29 4-[(7-(2-Ethoxycarbonylethyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxol-benzamidin-hydrochlorid4 - [(7- (2-ethoxycarbonylethyl) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) - oxole-benzamidine hydrochloride a. 4-[(7-(2-Carboxyethyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]­ benzonitrila. 4 - [(7- (2-carboxyethyl) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] benzonitrile

0,8 g (2 mMol) 4-[(7-(2-(E)-Carboxyethenyl)-phenyl-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzonitril werden in 20 ml Diemthylform­ amid gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft, mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten orga­ nischen Extrakte werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0,8 g (98% der Theorie),
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Essigester)0.8 g (2 mmol) of 4 - [(7- (2- (E) -carboxyethenyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzonitrile are dissolved in 20 ml of dimethylformamide and after addition hydrogenated from 0.2 g of palladium on activated carbon at room temperature with hydrogen. The catalyst is filtered off, the mother liquor evaporated, treated with ice water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with water and sodium chloride solution, dried and evaporated.
Yield: 0.8 g (98% of theory),
R f value: 0.68 (silica gel, ethyl acetate)

b. 4-[(7-(2-Ethoxycarbonylethyl)-phenyl-4-methyl-chinolin- 2-yl)-oxol-benzamidin-hydrochloridb. 4 - [(7- (2-ethoxycarbonylethyl) phenyl-4-methyl-quinoline 2-yl) -oxol-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-(2-Ethoxycarbonyl­ ethyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 87% der Theorie)
C28H27N3O3×HCl (453,55/490,01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 454.Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(7- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 87% of theory)
C 28 H 27 N 3 O 3 · HCl (453.55 / 490.01)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 454.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-[(7-(2-Ethoxycarbonyl-2-methyl)ethyl-4-methyl-chinolin- 2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 71,8% der Theorie
    C23H25N3O3×HCl (391,48/427,94)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 392    (1) 4 - [(7- (2-Ethoxycarbonyl-2-methyl) ethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 71.8% of theory
    C 23 H 25 N 3 O 3 × HCl (391.48 / 427.94)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 392
  • (2) 4-[(7-(2-Ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl-4-methyl-chinolin- 2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 93,7% der Theorie,
    C23H25N3O3×HCl (391,48/427,94)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 392    (2) 4 - [(7- (2-Ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 93.7% of theory,
    C 23 H 25 N 3 O 3 × HCl (391.48 / 427.94)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 392
  • (3) 4-[(7-(2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-1-methyl)ethyl- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 14,8% der Theorie,
    C25H28N4O4×HCl (448,52/484,98)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 449    (3) 4 - [(7- (2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-1-methyl) ethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride. Yield: 14.8% of theory,
    C 25 H 28 N 4 O 4 x HCl (448.52 / 484.98)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 449
  • (4) 4-[(7-Methoxycarbonyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benz­ amidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 86% der Theorie,
    C19H17N3O3×HCl (335,37/371,83)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 336    (4) 4 - [(7-Methoxycarbonyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 86% of theory,
    C 19 H 17 N 3 O 3 × HCl (335.37 / 371.83)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 336
  • (5) 4-[(7-(2-Ethoxycarbonyl)-ethyl-N-(pyridin-2-yl)-aminocar­ bonyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 61% der Theorie,
    C28H27N5O4×HCl (497,56/534,03)
    Massenspektrum:
    (M+H)⁺ = 498
    (M+2H)⁺⁺ = 249,6    (5) 4 - [(7- (2-Ethoxycarbonyl) ethyl-N- (pyridin-2-yl) -aminocarbonyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride. Yield: 61 % of theory,
    C 28 H 27 N 5 O 4 · HCl (497.56 / 534.03)
    Mass Spectrum:
    (M + H) ⁺ = 498
    (M + 2H) ⁺⁺ = 249.6
Beispiel 30Example 30 4-[(7-(2-Methyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-amino]-benz­ amidin-hydrochlorid4 - [(7- (2-methyl) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) amino] -benz amide hydrochloride a. 4-[(7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)-amino]-benzonitrila. 4 - [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) amino] -benzonitrile

17,7 g (0,069 Mol) 7-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin und 9,0 g (0,076 Mol) 4-Aminobenzonitril werden in 150 ml Eisessig 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestil­ liert, der Rückstand mit Wasser verrührt und mit Ammoniak al­ kalisch gestellt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und danach an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (99 : 1 und 98 : 2) eluiert wird.
Ausbeute: 17,5 g (75% der Theorie),
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 98 : 2)17.7 g (0.069 mol) of 7-bromo-2-chloro-4-methyl-quinoline and 9.0 g (0.076 mol) of 4-aminobenzonitrile are refluxed in 150 ml of glacial acetic acid for 5 hours. The solvent is distilled off, the residue is stirred with water and made alkaline with ammonia. The crude product is filtered off with suction and then chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethanol (99: 1 and 98: 2).
Yield: 17.5 g (75% of theory),
R f value: 0.41 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 98: 2)

b. 4-[(7-(2-Methyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-amino]benzonitrilb. 4 - [(7- (2-methyl) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) amino] benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 27e aus 4-[(7-Brom-4-methyl-chino­ lin-2-yl)-amino]-benzonitril, 2-Methylphenylboronsäure, Tetra­ kis-(triphenylphosphin)-palladium (0) und Natriumcarbonat in Toluol/Wasser.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1)Prepared analogously to Example 27e from 4 - [(7-bromo-4-methylquinoline-2-yl) -amino] -benzonitrile, 2-methylphenylboronic acid, tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium (0) and sodium carbonate in toluene / Water.
Yield: 68% of theory,
R f value: 0.21 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)

c. 4-[(7-(2-Methyl)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-amino]­ benzamidin-hydrochloridc. 4 - [(7- (2-methyl) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-(2-Methyl)-phenyl- 4-methyl-chinolin-2-yl)-amino]-benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68,4% der Theorie,
C24H22N4×HCl (366,47/402,93)
Massenspektrum: M⁺ = 366. Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(7- (2-methyl) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) amino] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 68.4% of theory,
C 24 H 22 N 4 · HCl (366.47 / 402.93)
Mass spectrum: M⁺ = 366.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-[(7-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-ethylamino-4-methyl­ chinolin-2-yl)-amino]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 2,3% der Theorie,
    C24H28N6O3×HCl (448,52/484,99)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 449    (1) 4 - [(7-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-ethylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -amino] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 2.3% of theory,
    C 24 H 28 N 6 O 3 · HCl (448.52 / 484.99)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 449
  • (2) 4-[(7-Acetyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-amino]-benzamidin­ hydrochlorid
    Ausbeute: 100% der Theorie,
    C19H18N4O×HCl (318,39/354,85)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 319    (2) 4 - [(7-Acetyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -amino] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 100% of theory,
    C 19 H 18 N 4 O x HCl (318.39 / 354.85)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 319
  • (3) 4-[(7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)-amino]-benzamidin-hy­ drochlorid
    Ausbeute: 77,9% der Theorie,
    C17H15BrN4×HCl (355,26/391,72)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 355/7 (Br)    (3) 4 - [(7-Bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) -amino] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 77.9% of theory,
    C 17 H 15 BrN 4 x HCl (355.26 / 391.72)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 355/7 (Br)
Beispiel 31Example 31 4-[(7-(4-Carboxy)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzami­ din-hydrochlorid4 - [(7- (4-carboxy) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzami din hydrochloride

250 mg (0,5 mMol) 4-[(7-(4-Ethoxycarbonyl)-phenyl-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid werden in 6 ml 1-molare Lithiumhydroxidlösung und 6 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 10 ml 1N Salzsäure versetzt. Das organische Lösemittel wird abdestilliert, 10 ml Ammoniumchloridlösung zugegeben und über Nacht bei Raumtempe­ ratur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und ge­ trocknet.
Ausbeute: 140 mg (60% der Theorie),
C24H19N3O3×HCl (397,44/433,9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 398 250 mg (0.5 mmol) of 4 - [(7- (4-ethoxycarbonyl) -phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride are dissolved in 6 ml of 1 molar lithium hydroxide solution and 6 ml of tetrahydrofuran Stirred for 5 hours at room temperature and treated with 10 ml of 1N hydrochloric acid. The organic solvent is distilled off, 10 ml of ammonium chloride solution was added and stirred overnight at room temperature. The precipitated product is filtered off and dried ge.
Yield: 140 mg (60% of theory),
C 24 H 19 N 3 O 3 · HCl (397.44 / 433.9)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 398

Beispiel 32Example 32 4-[(7-((E/Z)-2-Ethoxycarbonyl-2-methyl)ethylenyl-4-methyl­ chinoTin-2-yl)-oxo]benzamidin-hydrochlorid4 - [(7 - ((E / Z) -2-ethoxycarbonyl-2-methyl) 4-methyl-ethylenyl chinoTin-2-yl) -oxo] benzamidine hydrochloride a. 4-[(7-((E/Z)-2-Ethoxycarbonyl-2-methyl)ethylenyl-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzonitrila. 4 - [(7 - ((E / Z) -2-ethoxycarbonyl-2-methyl) 4-methyl-ethylenyl quinolin-2-yl) -oxo] -benzonitrile

1,7 g (5 mMol) 4-[(7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-ben­ zonitril, 0,71 g (6,25 mMol) Methacrylsäureethylester, 1,3 g (12,5 mMol) Triethylamin, 0,26 g (0,1 mMol) Triphenylphosphin und 0,11 g (0,05 mMol) Palladium(II)-acetat werden unter Stick­ stoffatmosphäre in 10 ml Xylol 7 Stunden bei 120°C erhitzt. An­ schließend wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Essig­ ester extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (4 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0,48 g (25,8% der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1)1.7 g (5 mmol) of 4 - [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzonitrile, 0.71 g (6.25 mmol) of ethyl methacrylate, 1.3 g ( 12.5 mmol) of triethylamine, 0.26 g (0.1 mmol) of triphenylphosphine and 0.11 g (0.05 mmol) of palladium (II) acetate under nitrogen atmosphere in 10 ml of xylene for 7 hours at 120 ° C heated , At closing is cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phases are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (4: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 0.48 g (25.8% of theory),
R f value: 0.55 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)

b. 4-[(7-((E/Z)-2-Ethoxycarbonyl-2-methyl)ethylenyl-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochloridb. 4 - [(7 - ((E / Z) -2-ethoxycarbonyl-2-methyl) 4-methyl-ethylenyl quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-((E/Z)-2-Ethoxycar­ bonyl-2-methyl)ethylenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzo­ nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78,8% der Theorie,
C23H23N3O3×HCl (389,46/425,92)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 390.Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(7 - ((E / Z) -2-ethoxycarbonyl-2-methyl) ethylenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 78.8% of theory,
C 23 H 23 N 3 O 3 × HCl (389.46 / 425.92)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 390.

Analog wird folgende Verbindung hergestellt:
The following compound is prepared analogously:

  • (1) 4-[(7-((E)-2-Ethoxycarbonyl-1-methyl)ethylenyl-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 24% der Theorie,
    C23H23N3O3×HCl (389,46/425,92)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 390    (1) 4 - [(7 - ((E) -2-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethylenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 24% of theory,
    C 23 H 23 N 3 O 3 × HCl (389.46 / 425.92)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 390
Beispiel 33Example 33 4-[(7-Ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benz­ amidin-hydrochlorid4 - [(7-ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benz amide hydrochloride a. 4-[(7-Allyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxy]-benzonitrila. 4 - [(7-allyl-4-methyl-quinolin-2-yl) oxy] -benzonitrile

6,8 g (0,02 Mol) 4-[(7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxy]-ben­ zonitril, 6,8 g (5,9 mMol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-pal­ ladium(0) und 6,8 ml (0,022 Mol) Allyltributylzinn werden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml Toluol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Toluol wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt. Die Mutterlauge wird mit Kieselgel versetzt und eingedampft. Anschließend wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (95 : 5 und 9 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 6,0 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1)6.8 g (0.02 mol) of 4 - [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxy] -benzonitrile, 6.8 g (5.9 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) Palladium (0) and 6.8 ml (0.022 mol) of allyltributyltin are refluxed under nitrogen atmosphere in 50 ml of toluene for 2 hours. The toluene is distilled off, the residue triturated with ether and filtered with suction. The mother liquor is mixed with silica gel and evaporated. It is then chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate (95: 5 and 9: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 6.0 g (88% of theory),
R f value: 0.51 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)

b. 4-(7-Ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo] benzonitrilb. 4- (7-ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] benzonitrile

3 g (0,01 Mol) 4-[(7-Allyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxy]-benzo­ nitril werden in 50 ml Methylenchlorid und 40 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 15,7 g (0,073 Mol) Natriumperiodat und 50 mg Rutheniumtrichlorid in 90 ml Wasser versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (1 : 0 und 50 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden ver­ einigt und eingedampft.
Ausbeute: 1,25 g (40% der Theorie),
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 30 : 1) 3 g (0.01 mol) of 4 - [(7-allyl-4-methyl-quinolin-2-yl) oxy] benzo nitrile are dissolved in 50 ml of methylene chloride and 40 ml of acetonitrile and stirred with a solution of 15 , 7 g (0.073 mol) of sodium periodate and 50 mg of ruthenium trichloride in 90 ml of water. After 24 hours at room temperature, it is diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (1: 0 and 50: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 1.25 g (40% of theory),
R f value: 0.12 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 30: 1)

c. 4-[(7-Ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo)- benzamidin-hydrochloridc. 4 - [(7-ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo) - benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-Ethoxycarbonylmethyl- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzonitril und Salzsäure/Ammo­ niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C21H21N3O3×HCl (363,42/399,89)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 364.Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(7-ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 43% of theory,
C 21 H 21 N 3 O 3 × HCl (363.42 / 399.89)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 364.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-[(7-Allyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hy­ drochlorid
    Ausbeute: 88% der Theorie,
    C20H19N3O×HCl (317,4/353,86)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 318    (1) 4 - [(7-Allyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 88% of theory,
    C 20 H 19 N 3 O x HCl (317.4 / 353.86)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 318
  • (2) 4-[(7-(1-Ethoxycarbonyl)-cyclopentyl-4-methyl-chinolin- 2-yl)-oxo)-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 88% der Theorie,
    C25H27N3O3×HCl (417,52/453,98)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 418    (2) 4 - [(7- (1-Ethoxycarbonyl) -cyclopentyl-4-methyl-quinol-2-yl) -oxo) -benzamidine hydrochloride
    Yield: 88% of theory,
    C 25 H 27 N 3 O 3 × HCl (417.52 / 453.98)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 418
  • (3) 4-[(7-(1-Hydroxy)-but-3-yn-4-yl-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 47,2% der Theorie,
    C21H19N3O2×HCl (345,4/381,86)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 346    (3) 4 - [(7- (1-Hydroxy) -but-3-yn-4-yl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 47.2% of theory,
    C 21 H 19 N 3 O 2 × HCl (345.4 / 381.86)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 346
  • (4) 4-[(7-(1-Methoxycarbonyl-1,1-dimethyl)methylen-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 72% der Theorie,
    C22H23N3O3×HCl (377,45/413,92)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 378     (4) 4 - [(7- (1-Methoxycarbonyl-1,1-dimethyl) methylene-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 72% of theory,
    C 22 H 23 N 3 O 3 · HCl (377.45 / 413.92)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 378
  • (5) 4-[(7-(1-Ethoxycarbonyl)-propyl-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 81% der Theorie,
    C23H25N3O3×HCl (391,48/427,94)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 392    (5) 4 - [(7- (1-Ethoxycarbonyl) -propyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 81% of theory,
    C 23 H 25 N 3 O 3 × HCl (391.48 / 427.94)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 392
  • (6) 4-[(7-Bis-ethoxycarbonyl-methylen-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 91% der Theorie,
    C24H25N3O5×HCl (435,49/471,95)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 436    (6) 4 - [(7-Bis-ethoxycarbonyl-methylene-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 91% of theory,
    C 24 H 25 N 3 O 5 · HCl (435.49 / 471.95)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 436
  • (7) 4-[(7-(1-Aminocarbonyl-1,1-dimethyl)methylen-4-methyl-chi­ nolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 87% der Theorie,
    C21H22N4O2×HCl (362,44/398,9)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363    (7) 4 - [(7- (1-Aminocarbonyl-1,1-dimethyl) methylene-4-methyl-chi-nolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 87% of theory,
    C 21 H 22 N 4 O 2 · HCl (362.44 / 398.9)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 363
  • (8) 4-[(7-(2-Hydroxyethylaminocarbonyl-1,1-dimethyl)methylen-4- methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 82% der Theorie,
    C23H26N4O3×HCl (406,49/442,96)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 407    (8) 4 - [(7- (2-Hydroxyethylaminocarbonyl-1,1-dimethyl) methylene-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 82% of theory,
    C 23 H 26 N 4 O 3 × HCl (406.49 / 442.96)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 407
  • (9) 4-[(7-(Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-1,1-dimethyl)-me­ thylen-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 44% der Theorie,
    C25H28N4O4×HCl (448,53/485,0)
    Massenspektrum: M⁺ = 448    (9) 4 - [(7- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-1,1-dimethyl) -methylene-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride. Yield: 44% of theory,
    C 25 H 28 N 4 O 4 x HCl (448.53 / 485.0)
    Mass spectrum: M⁺ = 448
  • (10) 4-[(7-(Cyclopenten-1-yl)-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]­ benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 92% der Theorie,
    C22H21N3O×HCl (343,3/379,9)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 344    (10) 4 - [(7- (Cyclopenten-1-yl) -4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] benzamidine hydrochloride
    Yield: 92% of theory,
    C 22 H 21 N 3 O x HCl (343.3 / 379.9)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 344
  • (11) 4-[(7-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-carbonylamino-1,1-dime­ thyl)methylen-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydro­ chlorid
    Ausbeute: 91% der Theorie,
    C26H30N4O4×HCl (462,56/499,02)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 463    (11) 4 - [(7- (2-Ethoxycarbonylethyl) carbonylamino-1,1-dimethyl) methylene-4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] benzamidine hydrochloride
    Yield: 91% of theory,
    C 26 H 30 N 4 O 4 · HCl (462.56 / 499.02)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 463
Beispiel 34Example 34 4-[(7-(2-Methyl-5-ethoxycarbonyl)-phenyl-4-methyl-chinolin- 2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid4 - [(7- (2-Methyl-5-ethoxycarbonyl) phenyl-4-methyl-quinoline 2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride a. 4-Carboxy-2-methyl-phenylboronsäurea. 4-carboxy-2-methyl-phenylboronic acid

Zu einer Lösung von 0,9 g (4 mMol) 3-Brom-4-methyl-benzoesäure in 15 ml n-Hexan werden unter Stickstoffatmosphäre bei -78°C 11,3 ml (18 mMol) n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) getropft. Nach 1 Stunde bei -78°C werden 0,6 ml (5 mMol) Trimethylborat zugetropft. Nach weiteren 2 Stunden bei -78°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit Essigester und Eiswasser versetzt. Danach wird mit Salzsäure angesäuert, die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0,43 g (60% der Theorie),
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)To a solution of 0.9 g (4 mmol) of 3-bromo-4-methylbenzoic acid in 15 ml of n-hexane under nitrogen atmosphere at -78 ° C, 11.3 ml (18 mmol) of n-butyllithium (1.6 molar in hexane). After 1 hour at -78 ° C, 0.6 ml (5 mmol) of trimethylborate are added dropwise. After a further 2 hours at -78 ° C, the reaction mixture is warmed to room temperature and treated with ethyl acetate and ice water. It is then acidified with hydrochloric acid, the organic phase is separated, dried and evaporated.
Yield: 0.43 g (60% of theory),
R f value: 0.1 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

b. 4-[(7-(2-Methyl-5-carboxy)-phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxo]-benzonitrilb. 4 - [(7- (2-methyl-5-carboxy) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) - oxo] -benzonitrile

Eine Lösung von 0,75 g (2,2 mMol) 4-[(7-Brom-4-methyl-chinolin- 2-yl)oxy]-benzonitril und 75 mg (0,064 mMol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(0) in 9 ml Toluol werden unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 0,47 g (4,4 mMol) Natriumcarbonat in 3 ml Wasser und 0,4 g (2,2 mMol) 4-Carboxy- 2-methyl-phenylboronsäure in 5 ml Methanol versetzt und 4 Stunden bei 95°C gerührt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, mit Eisessig auf pH 5 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (1 : 0, 100 : 1 und 30 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0,13 g (15% der Theorie),
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)A solution of 0.75 g (2.2 mmol) of 4 - [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) oxy] -benzonitrile and 75 mg (0.064 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) -palladium ( 0) in 9 ml of toluene under a nitrogen atmosphere with a solution of 0.47 g (4.4 mmol) of sodium carbonate in 3 ml of water and 0.4 g (2.2 mmol) of 4-carboxy-2-methyl-phenylboronic acid in 5 ml of methanol and stirred at 95 ° C for 4 hours. After 12 hours at room temperature, the reaction mixture is mixed with ice-water, adjusted to pH 5 with glacial acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with sodium bicarbonate, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (1: 0, 100: 1 and 30: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 0.13 g (15% of theory),
R f value: 0.36 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

c. 4-[(7-(2-Methyl-5-ethoxycarbonyl)-phenyl-4-methyl-chinolin- 2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochloridc. 4 - [(7- (2-Methyl-5-ethoxycarbonyl) phenyl-4-methyl-quinoline 2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-(2-Methyl-5-carboxy)- phenyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzonitril und Salz­ säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C27H25N3O3×HCl (439,52/475,99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 440.Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(7- (2-methyl-5-carboxy) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 75% of theory,
C 27 H 25 N 3 O 3 × HCl (439.52 / 475.99)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 440.

Analog wird folgende Verbindung hergestellt:
The following compound is prepared analogously:

  • (1) 4-[(7-(2-Methyl-5-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-phe­ nyl-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 90% der Theorie,
    C29H28N4O4×HCl (496,58/533,04)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 497    (1) 4 - [(7- (2-methyl-5-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) phenyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride Yield: 90% of theory,
    C 29 H 28 N 4 O 4 x HCl (496.58 / 533.04)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 497
Beispiel 35Example 35 4-[(7-Acetylamino-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hy­ drochlorid4 - [(7-acetylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine-hy hydrochloride

225 mg (6,9 mMol) 4-[(7-Amino-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]­ benzamidin-hydrochlorid werden mit 2 ml Methanol und 10 ml Acetanhydrid 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Ether verdünnt, der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 90 mg (29,7% der Theorie),
C19H18N4O2×HCl (334,38/370,84)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 335225 mg (6.9 mmol) of 4 - [(7-amino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride are refluxed with 2 ml of methanol and 10 ml of acetic anhydride for 40 minutes. The solution is cooled, diluted with ether, the precipitate is filtered off with suction and dried.
Yield: 90 mg (29.7% of theory),
C 19 H 18 N 4 O 2 × HCl (334.38 / 370.84)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 335

Beispiel 36Example 36 4-[(7-(3-Ethoxycarbonylmethyl)-4,5-dihydroimidazol-2-on-1-yl- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin-hydrochlorid4 - [(7- (3-ethoxycarbonylmethyl) -4,5-dihydroimidazole-2-on-1-yl 4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride a. 4-[(7-Chlorethylaminocarbonylamino-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxo]-benzonitrila. 4 - [(7-Chlorethylaminocarbonylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) - oxo] -benzonitrile

2,25 g (8,5 mMol) 4-[(7-Amino-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]­ benzonitril werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,25 g (21 mMol) Chlorethylisocyanat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die orga­ nischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, mit Kieselgel versetzt und eingedampft. Anschlie­ ßend wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/- Petrolether (1 : 9 und 3 : 7) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1,8 g (56% der Theorie),
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)2.25 g (8.5 mmol) of 4 - [(7-amino-4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] benzonitrile are dissolved in 25 ml of dimethylformamide and, after addition of 2.25 g (21 mmol) Chloroethyl isocyanate stirred for 20 hours at room temperature. Thereafter, the reaction mixture is stirred into ice-water and extracted with ethyl acetate. The orgasmic extracts are washed with sodium chloride solution, dried, treated with silica gel and evaporated. The mixture is then chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / petroleum ether (1: 9 and 3: 7). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 1.8 g (56% of theory),
R f value: 0.61 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

b. 4-[(7-(4,5-Dihydroimidazol-2-on-1-yl)-4-methyl-chinolin- 2-yl)-oxo]-benzonitrilb. 4 - [(7- (4,5-dihydroimidazol-2-on-1-yl) -4-methyl-quinoline 2-yl) -oxo] -benzonitrile

1,8 g (6 mMol) 4-[(7-Chlorethylaminocarbonylamino-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzonitril werden in 75 ml tert.Butanol gelöst und portionsweise mit 1,1 g (0,01 Mol) Kalium-tert.­ butylat versetzt. Anschließend wird noch 1 Stunde nachgerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Essigsäure 2N und Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,55 g (75% der Theorie),
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) 1.8 g (6 mmol) of 4 - [(7-chloroethylaminocarbonylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzonitrile are dissolved in 75 ml of tert-butanol and treated portionwise with 1.1 g (0.01 mol ) Potassium tert. butoxide added. The mixture is then stirred for a further 1 hour, the precipitate was filtered off with suction, washed with acetic acid 2N and water and dried.
Yield: 1.55 g (75% of theory),
R f value: 0.57 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

c. 4-[(7-((3-Ethoxycarbonylmethyl)-4,5-dihydroimidazol-2-on- 1-yl)-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo)-benzonitrilc. 4 - [(7 - ((3-ethoxycarbonylmethyl) -4,5-dihydroimidazole-2-one -1-yl) -4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo) -benzonitrile

1,5 g (6,1 mMol) 4-[(7-(4,5-Dihydroimidazol-2-on-1-yl)-4-me­ thyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzonitril und 3,6 g (0,026 Mol) Ka­ liumcarbonat werden in 250 ml Aceton aufgenommen und unter Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten werden 3,2 g (0,02 Mol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach Abkühlung wird fil­ triert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chro­ matographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (1 : 0 und 50 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und ein­ gedampft.
Ausbeute: 675 mg (56,8% der Theorie)1.5 g (6.1 mmol) of 4 - [(7- (4,5-dihydroimidazol-2-one-1-yl) -4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzonitrile and 3 , 6 g (0.026 mol) of potassium carbonate are taken up in 250 ml of acetone and heated to reflux. After 30 minutes, 3.2 g (0.02 mol) of ethyl bromoacetate are added. The reaction mixture is heated under reflux for 30 hours, after cooling is fil trated and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (1: 0 and 50: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 675 mg (56.8% of theory)

d. 4-[(7-((3-Ethoxycarbonylmethyl)-4,5-dihydroimidazol-2-on- 1-yl)-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxol-benzamidin-hydrochloridd. 4 - [(7 - ((3-ethoxycarbonylmethyl) -4,5-dihydroimidazole-2-one 1-yl) -4-methyl-quinolin-2-yl) -oxol-benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-((3-Ethoxycarbonyl­ methyl)-4, 5-dihydroimidazol-2-on-1-y)-4-methyl-chinolin-2-yl)- oxo]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41,5% der Theorie,
C24H25N5O4×HCl (447,49/483,97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(7 - ((3-ethoxycarbonylmethyl) -4,5-dihydroimidazol-2-one-1-y) -4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] -benzonitrile and Hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 41.5% of theory,
C 24 H 25 N 5 O 4 · HCl (447.49 / 483.97)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 448

Beispiel 37Example 37 4-[(7-(1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino)-ethylen-4-methyl-chino­ lin-2-yl)-amino]-benzamidin-hydrochlorid4 - [(7- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino) ethylene-4-methyl-quinoline lin-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride a. 4-[(7-(1-Ethoxy-vinyl)-4-methyl-chinolin-2-yl)amino]-benzo­ nitrila. 4 - [(7- (1-ethoxy-vinyl) -4-methyl-quinolin-2-yl) amino] benzo nitrile

6,8 g (0,02 Mol) 4-(7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)-amino­ benzonitril werden bei 100°C in 40 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 7,2 g (0,02 Mol) (1-Ethoxyvinyl)-tributyl­ zinn und 0,7 g Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid 5 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit 400 ml gesättigter methanolischer Kaliumfluorid­ lösung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9 : 1) elu­ iert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 4,6 g (69,8% der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2 : 1)6.8 g (0.02 mol) of 4- (7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) -aminobenzonitrile are dissolved at 100 ° C in 40 ml of dimethylformamide and after addition of 7.2 g (0 , 02 mol) (1-ethoxyvinyl) -tributyl tin and 0.7 g of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride for 5 hours at 100 ° C stirred. The mixture is then evaporated, the residue with 400 ml of saturated methanolic potassium fluoride solution and stirred overnight at room temperature. The methanol is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1) elu. The desired fractions are combined and evaporated.
Yield: 4.6 g (69.8% of theory),
R f value: 0.54 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)

b. 4-[(7-Acetyl-4-methyl-chinolin-2-yl)aminol-benzonitrilb. 4 - [(7-acetyl-4-methyl-quinolin-2-yl) amino-benzonitrile

3,2 g (0,01 Mol) 4-[(7-(1-Ethoxy-vinyl)-4-methyl-chinolin- 2-yl)amino]-benzonitril werden in 85 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 21 ml 1N Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur ge­ rührt. Der kristalline Niederschlag wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2,3 g (78,5% der Theorie),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)3.2 g (0.01 mol) of 4 - [(7- (1-ethoxy-vinyl) -4-methyl-quinolin-2-yl) -amino] -benzonitrile are dissolved in 85 ml of acetone and, after addition of 21 ml 1N hydrochloric acid stirred overnight at room temperature. The crystalline precipitate is diluted with water, filtered off with suction and dried.
Yield: 2.3 g (78.5% of theory),
R f value: 0.42 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 95: 5)

c. 4-[(7-(1-Carboxymethyloxyimino)-ethylen-4-methyl-chinolin- 2-yl)-amino]-benzonitrilc. 4 - [(7- (1-Carboxymethyloxyimino) ethylene-4-methyl-quinoline 2-yl) amino] -benzonitrile

300 mg (1,0 mMol) 4-[(7-Acetyl-4-methyl-chinolin-2-yl)amino]­ benzonitril, 330 mg (1,5 mMol) Carboxymethoxylamin und 0,21 ml (1,5 mMol) Triethylamin werden in 20 ml Methanol und 10 ml To­ luol nach Zugabe von je 3 g Molekularsieb 3A und 4A 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert wobei mit Methy­ lenchlorid/Ethanol (4 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 370 mg (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)300 mg (1.0 mmol) of 4 - [(7-acetyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -amino] -benzonitrile, 330 mg (1.5 mmol) of carboxymethoxylamine and 0.21 ml (1.5 mmol) Triethylamine are refluxed in 20 ml of methanol and 10 ml of tolu after addition of 3 g of molecular sieves 3A and 4A for 3 hours. The solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethanol (4: 1).
Yield: 370 mg (100% of theory),
R f value: 0.23 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1)

d. 4-[(7-(1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino)-ethylen-4-methyl­ chinolin-2-yl)-amino]-benzamidin-hydrochloridd. 4 - [(7- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino) ethylene-4-methyl quinolin-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-(1-Ethoxycarbonylme­ thyloxyimino)-ethylen-4-methyl-chinolin-2-yl)-amino]-benzo­ nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C23H25N5O3×HCl (419,49/455,88)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420 Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(7- (1-Ethoxycarbonylme thyloxyimino) ethylene-4-methyl-quinolin-2-yl) amino] benzo nitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 41% of theory,
C 23 H 25 N 5 O 3 × HCl (419.49 / 455.88)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 420

Beispiel 38Example 38 4-[(6-Ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]­ benzamidin-hydrochlorid4 - [(6-ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] benzamidine hydrochloride a. 2-Chlor-6-hydroxy-4-methyl-chinolina. 2-chloro-6-hydroxy-4-methyl-quinoline

22,1 g (0,106 Mol) 2-Chlor-6-methoxy-4-methyl-chinolin werden in 210 ml Bromwasserstoffsäure (48%ig) 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 20,5 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)22.1 g (0.106 mol) of 2-chloro-6-methoxy-4-methyl-quinoline are refluxed in 210 ml of hydrobromic acid (48% strength) for 4 hours. After cooling, the precipitate is filtered off with suction, washed and dried.
Yield: 20.5 g (100% of theory),
R f value: 0.72 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)

b. 2-Chlor-6-ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-chinolinb. 2-chloro-6-ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-quinoline

2,0 g (10,3 mMol) 2-Chlor-6-hydroxy-4-methyl-chinolin werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1,7 g (12 mMol) Kaliumcarbonat und 1,3 ml (12 mMol) Bromessigsäure­ ethylester unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2,6 g (80% der Theorie),
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)2.0 g (10.3 mmol) of 2-chloro-6-hydroxy-4-methyl-quinoline are dissolved in 10 ml of dimethylformamide and, after addition of 1.7 g (12 mmol) of potassium carbonate and 1.3 ml (12 mmol ) Ethyl bromoacetate under nitrogen atmosphere for 4 hours under reflux. The solvent is distilled off, the residue triturated with water, filtered off with suction and dried.
Yield: 2.6 g (80% of theory),
R f value: 0.65 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 95: 5)

c. 4-[(6-Ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo] benzonitrilc. 4 - [(6-ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 27d aus 2-Chlor-6-ethoxycarbonyl­ methyloxy-4-methyl-chinolin, 4-Hydroxybenzonitril und Kalium­ carbonat in Dimethylformamid bei 170°C.
Ausbeute: 29% der Theorie,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 95 : 5 : 0,01) Prepared analogously to Example 27d from 2-chloro-6-ethoxycarbonyl methyloxy-4-methyl-quinoline, 4-hydroxybenzonitrile and potassium carbonate in dimethylformamide at 170 ° C.
Yield: 29% of theory,
R f value: 0.51 (silica gel, methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid = 95: 5: 0.01)

d. 4-[(6-Ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]­ benzamidin-hydrochloridd. 4 - [(6-ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(6-Ethoxycarbonylmethyl­ oxy-4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 14,2% der Theorie,
C21H21N3O4×HCl (379,42/415,89)
Massenspektrum: M⁺ = 379Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(6-ethoxycarbonylmethyl-oxy-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 14.2% of theory,
C 21 H 21 N 3 O 4 · HCl (379.42 / 415.89)
Mass spectrum: M⁺ = 379

Beispiel 39Example 39 4-[(4-Methylamino-chinazolin-2-yl)-methyl]-benzamidin-acetat4 - [(4-methylamino-quinazolin-2-yl) methyl] -benzamidine acetate a. 2-[2-(4-Cyano-phenyl)-acetylamino]-benzamida. 2- [2- (4-Cyano-phenyl) -acetylamino] -benzamide

11,8 g (0,06 Mol) 4-Cyanophenylessigsäurechlorid werden in 250 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 8,2 g (0,06 Mol) Anthranilsäureamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Ab­ kühlung wird mit Wasser verdünnt und der kristalline Nieder­ schlag abgesaugt.
Ausbeute: 10,5 g (63% der Theorie),
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)11.8 g (0.06 mol) of 4-Cyanophenylessigsäurechlorid are dissolved in 250 ml of chlorobenzene and heated after addition of 8.2 g (0.06 mol) of anthranilic acid for 2 hours under reflux. After cooling, it is diluted with water and the crystalline precipitate is sucked off.
Yield: 10.5 g (63% of theory),
R f value: 0.63 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

b. 4-[(4-Oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)methyl]-benzonitrilb. 4 - benzonitrile [(4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl) methyl]

9,9 g (0,034 Mol) 2-[2-(4-Cyano-phenyl)-acetylamino]-benzamid werden in einer Lösung von 3,9 g Natrium in 400 ml Ethanol ge­ löst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird bis auf 100 ml abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser verdünnt und mit Salzsäure neutralisiert. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 6,9 g (74,8% der Theorie),
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)9.9 g (0.034 mol) of 2- [2- (4-cyano-phenyl) -acetylamino] -benzamide are dissolved in a solution of 3.9 g of sodium in 400 ml of ethanol ge and heated for 1 hour under reflux. The solvent is distilled off to 100 ml, the residue is diluted with ice water and neutralized with hydrochloric acid. The crystalline precipitate is filtered off with suction and dried.
Yield: 6.9 g (74.8% of theory),
R f value: 0.44 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

c. 4-[(4-chlor-chinazolin-2-yl)methyl]-benzonitrilc. 4 - [(4-chloro-quinazolin-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 27c aus 4-[(4-Oxo-3,4-dihydro­ chinazolin-2-yl)methyl]-benzonitril und Phosphoroxychlorid.
Ausbeute: 51,2% der Theorie,
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 27c from 4 - [(4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl] benzonitrile and phosphorus oxychloride.
Yield: 51.2% of theory,
R f value: 0.72 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

d. 4-[(4-Methylamino-chinazolin-2-yl)-methyl]-benzonitrild. 4 - [(4-methylamino-quinazolin-2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 12c aus 4-[(4-Chlor-chinazolin- 2-yl) methyl]-benzonitril, Methylaminlösung und Isopropanol bei 100°C.
Ausbeute: 86,5% der Theorie,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2)Prepared analogously to Example 12c from 4 - [(4-chloro-quinazolin-2-yl) methyl] -benzonitrile, methylamine solution and isopropanol at 100 ° C.
Yield: 86.5% of theory,
R f value: 0.58 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 8: 2)

e. 4-[(4-Methylamino-chinazolin-2-yl)-methyl]-benzamidin-hy­ drochloride. 4 - [(4-methylamino-quinazolin-2-yl) methyl] -benzamidine-hy hydrochloride

Hergestellt analog den Beispielen 23a und 23b aus 4-[(4-Me­ thylamino-chinazolin-2-yl)-methyl]-benzonitril, Hydroxylamin in Methanol und Palladium auf Aktivkohle in Essigsäure.
Ausbeute: 21,8% der Theorie,
C17H17N5×CH3COOH (291,35/351,4)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 292Prepared analogously to Examples 23a and 23b from 4 - [(4-methylamino-quinazolin-2-yl) -methyl] -benzonitrile, hydroxylamine in methanol and palladium on activated carbon in acetic acid.
Yield: 21.8% of theory,
C 17 H 17 N 5 × CH 3 COOH (291.35 / 351.4)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 292

Beispiel 40Example 40 4-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)-aminol-benzamidin-hydrochlorid4 - [(4-methyl-quinazolin-2-yl) -amino-benzamidine hydrochloride a. 4-Methyl-1H-chinazolin-2-ona. 4-methyl-1H-quinazolin-2-one

17,4 g (0,128 Mol) 2-Amino-acetophenon werden in 250 ml Eis­ essig gelöst und innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 12,5 g (0,155 Mol) Kaliumcyanat in 50 ml Wasser versetzt und 60 Stun­ den bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abge­ saugt, getrocknet, in 170 ml konz. Salzsäure gelöst, mit 950 ml Wasser versetzt und 12 Stunden bei 5°C gerührt. Anschließend wird bei 5 bis 10°C mit Natronlauge auf PH 7 gestellt, der kristalline Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3,85 g (18,8% der Theorie),
C9H8N2O (160,2)
Massenspektrum: M⁺ = 160 17.4 g (0.128 mol) of 2-amino-acetophenone are dissolved in 250 ml of ice acetic acid and within 1 hour with a solution of 12.5 g (0.155 mol) of potassium cyanate in 50 ml of water and 60 Stun the stirred at room temperature. The precipitate is filtered off with suction, dried, concentrated in 170 ml. Dissolved hydrochloric acid, treated with 950 ml of water and stirred at 5 ° C for 12 hours. The mixture is then adjusted to pH 7 with sodium hydroxide solution at 5 to 10 ° C., and the crystalline precipitate is filtered off with suction and dried.
Yield: 3.85 g (18.8% of theory),
C 9 H 8 N 2 O (160.2)
Mass spectrum: M⁺ = 160

b. 2-Chlor-4-methyl-chinazolinb. 2-chloro-4-methyl-quinazoline

Hergestellt analog Beispiel 27c aus 4-Methyl-1H-chinazolin-2-on und Phosphoroxychlorid in Salzsäure.
Ausbeute: 67% der Theorie,
Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7 : 3)Prepared analogously to Example 27c from 4-methyl-1H-quinazolin-2-one and phosphorus oxychloride in hydrochloric acid.
Yield: 67% of theory,
R f value: 0.81 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3)

c. 4-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)-amino]-benzonitrilc. 4 - [(4-methyl-quinazolin-2-yl) amino] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 30a aus 2-Chlor-4-methyl-chinazolin und 4-Aminobenzonitril in Eisessig.
Ausbeute: 15,9% der Theorie,Prepared analogously to Example 30a from 2-chloro-4-methyl-quinazoline and 4-aminobenzonitrile in glacial acetic acid.
Yield: 15.9% of theory,

d. 4-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)-amino]-benzamidin-hydrochloridd. 4 - [(4-methyl-quinazolin-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(4-Methyl-chinazolin- 2-yl)-amino]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 24,8% der Theorie,
C16H15N5×HCl (277,33/313,79)
Massenspektrum: M⁺ = 277Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(4-methyl-quinazolin-2-yl) -amino] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 24.8% of theory,
C 16 H 15 N 5 · HCl (277.33 / 313.79)
Mass spectrum: M⁺ = 277

Beispiel 41Example 41 4-[(7-Brom-4-methyl-chinoxalin-2-on-3-yl)-amino]-benzamidin­ hydrochlorid4 - [(7-bromo-4-methyl-quinoxalin-2-on-3-yl) amino] -benzamidine hydrochloride a. 5-Brom-2-methylamino-nitrobenzola. 5-bromo-2-methylamino-nitrobenzene

Hergestellt analog Beispiel 7a aus 2,5-Dibrom-nitrobenzol und Methylaminlösung in Ethanol.
Ausbeute: 92,8% der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 9)Prepared analogously to Example 7a from 2,5-dibromo-nitrobenzene and methylamine solution in ethanol.
Yield: 92.8% of theory,
R f value: 0.45 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 9)

h. 5-Brom-2-methylamino-anilinH. 5-bromo-2-methylamino-aniline

Hergestellt analog Beispiel 3d aus 5-Brom-2-methylamino-nitro­ benzol und Raney-Nickel/Wasserstoff in Essigester/Ethanol.
Ausbeute: 76,7% der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) Prepared analogously to Example 3d from 5-bromo-2-methylamino-nitrobenzene and Raney nickel / hydrogen in ethyl acetate / ethanol.
Yield: 76.7% of theory,
R f value: 0.55 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

c. 6-Brom-1-methyl-1,4-dihydro-chinoxalin-2,3-dionc. 6-bromo-1-methyl-1,4-dihydro-quinoxaline-2,3-dione

360 mg (4,12 mMol) Oxalsäuredichlorid werden in 30 ml o-Di­ chlorbenzol vorgelegt und bei 60°C portionsweise mit 760 mg (3,8 mMol) 5-Brom-2-methylamino-anilin versetzt. Anschließend wird 30 Minuten bei 60°C und 60 Minuten bei 130°C gerührt. Nach Abkühlung wird das kristalline Produkt abgesaugt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 650 mg (67,7% der Theorie),
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)360 mg (4.12 mmol) of oxalyl chloride are introduced into 30 ml of o-di chlorobenzene and treated at 60 ° C in portions with 760 mg (3.8 mmol) of 5-bromo-2-methylamino-aniline. The mixture is then stirred at 60 ° C. for 30 minutes and at 130 ° C. for 60 minutes. After cooling, the crystalline product is filtered off with suction and washed with ether.
Yield: 650 mg (67.7% of theory),
R f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

d. 6-Brom-3-chlor-1-methyl-1H-chinoxalin-2-ond. 6-bromo-3-chloro-1-methyl-1H-quinoxalin-2-one

Hergestellt analog Beispiel 27c aus 6-Brom-1-methyl-1,4-dihy­ dro-chinoxalin-2,3-dion und Phosphoroxidchlorid.
Ausbeute: 64,5% der Theorie,
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 27c from 6-bromo-1-methyl-1,4-dihydro-quinoxaline-2,3-dione and phosphorus oxychloride.
Yield: 64.5% of theory,
R f value: 0.8 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

e. 4-[(7-Brom-4-methyl-chinoxalin-2-on-3-yl)-amino]-benzo­ nitrile. 4 - [(7-bromo-4-methyl-quinoxalin-2-on-3-yl) amino] benzo nitrile

270 mg (1 mMol) 6-Brom-3-chlor-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on und 240 mg (2 mMol) 4-Aminobenzonitril werden in 3 ml Methanol auf 100°C erhitzt. Der Niederschlag wird auf 40°C abgekühlt, mit Methanol verdünnt und abgesaugt.
Ausbeute: 350 mg (98,6% der Theorie),
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Essigester/Petrolether 2 : 8)270 mg (1 mmol) of 6-bromo-3-chloro-1-methyl-1H-quinoxalin-2-one and 240 mg (2 mmol) of 4-aminobenzonitrile are heated to 100 ° C. in 3 ml of methanol. The precipitate is cooled to 40 ° C, diluted with methanol and filtered with suction.
Yield: 350 mg (98.6% of theory),
R f value: 0.28 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether 2: 8)

f. 4-[(7-Brom-4-methyl-chinoxalin-2-on-3-yl)-amino]-benzami­ din-hydrochloridf. 4 - [(7-bromo-4-methyl-quinoxalin-2-on-3-yl) amino] -benzami din hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-Brom-4-methyl-chin­ oxalin-2-on-3-yl)-amino]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium­ carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 48,5% der Theorie,
C16H14BrN5O×HCl (372,23/408,69)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 372/4 (Br) Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(7-bromo-4-methyl-quinoxalin-2-on-3-yl) amino] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 48.5% of theory,
C 16 H 14 BrN 5 O x HCl (372.23 / 408.69)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 372/4 (Br)

Beispiel 42Example 42 4-[(7-Amino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-oxy]-benzamidin­ hydrochlorid4 - [(7-amino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) oxy] -benzamidine hydrochloride a. 7-Amino-4-methyl-1H-[1.8]naphthyridin-2-ona. 7-amino-4-methyl-1H- [1,8] naphthyridin-2-one

20 g (0,184 Mol) 2,6-Diaminopyridin werden in 28 g (0,215 Mol) Acetessigester 2 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der kristalline Niederschlag ab­ gesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 18,5 g (46,2% der Theorie),
C9H9N3O×HCl (175,2/211, 66)
Massenspektrum: M⁺ = 17520 g (0.184 mol) of 2,6-diaminopyridine are refluxed in 28 g (0.215 mol) of ethyl acetoacetate for 2 hours on a water separator. After cooling, the crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with ether and dried.
Yield: 18.5 g (46.2% of theory),
C 9 H 9 N 3 O x HCl (175.2 / 211, 66)
Mass spectrum: M⁺ = 175

b. 2-Chlor-4-methyl-7-amino-[1,8]naphthyridinb. 2-chloro-4-methyl-7-amino [1,8] naphthyridin

Hergestellt analog Beispiel 27c aus 7-Amino-4-methyl-1H-[1,8]­ naphthyridin-2-on und Phosphoroxychlorid.
Ausbeute: 95,5% der Theorie,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)Prepared analogously to Example 27c from 7-amino-4-methyl-1H- [1,8] naphthyridin-2-one and phosphorus oxychloride.
Yield: 95.5% of theory,
R f value: 0.38 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)

c. 4-[(7-Amino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-oxy]-benzo­ nitrilc. 4 - [(7-amino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) oxy] benzo nitrile

Hergestellt analog Beispiel 27d aus 2-Chlor-4-methyl-7-amino- [1,8]naphthyridin und 4-Hydroxybenzonitril.
Ausbeute: 37,9% der Theorie,
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 4 : 1 : 0,01)Prepared analogously to Example 27d from 2-chloro-4-methyl-7-amino- [1,8] naphthyridine and 4-hydroxybenzonitrile.
Yield: 37.9% of theory,
R f value: 0.76 (silica gel, methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid = 4: 1: 0.01)

d. 4-[(7-Amino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-oxy]-benzami­ din-hydrochloridd. 4 - [(7-amino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) oxy] -benzami din hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-Amino-4-methyl-1,8- naphthyridin-2-yl)-oxy]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium­ carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 52,8% der Theorie,
C16H15N5O×HCl (293,3/329,76)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 294. Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(7-amino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) oxy] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 52.8% of theory,
C 16 H 15 N 5 O x HCl (293.3 / 329.76)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 294.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously:

  • (1) 4-[(7-(4-Ethoxycarbonyl)-n-butylamino-4-methyl-1,8-naph­ thyridin-2-yl)-oxy]-benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 24,2% der Theorie,
    C23H27N5O3×HCl (421,5/457,96)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 422    (1) 4 - [(7- (4-Ethoxycarbonyl) -n-butylamino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -oxy] -benzamidine hydrochloride
    Yield: 24.2% of theory,
    C 23 H 27 N 5 O 3 × HCl (421.5 / 457.96)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 422
  • (2) 4-[(7-Acetylamino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-oxy]­ benzamidin-hydrochlorid
    Ausbeute: 44,4% der Theorie,
    C18H17N5O2×HCl (335,36/371,87)
    Massenspektrum: (M+H)⁺ = 336    (2) 4 - [(7-Acetylamino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -oxy] benzamidine hydrochloride
    Yield: 44.4% of theory,
    C 18 H 17 N 5 O 2 · HCl (335.36 / 371.87)
    Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 336
Beispiel 43Example 43 4-[(7-Brom-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin- 2-yl)methyl]-benzamidin-hydrochlorid4 - [(7-bromo-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine 2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 5-Brom-3-nitro-pyridin-2-ol-hydrobromida. 5-bromo-3-nitro-pyridin-2-ol hydrobromide

Zu einer Suspension von 10,0 g (0,071 Mol) 2-Hydroxy-3-nitro­ pyridin in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff werden unter Eiskühlung 3,6 ml Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird im Vakuum abdestil­ liert, das kristalline Produkt abgesaugt und aus Wasser um­ kristallisiert.
Ausbeute: 7,5 g (35,1% der Theorie)To a suspension of 10.0 g (0.071 mol) of 2-hydroxy-3-nitro pyridine in 25 ml of carbon tetrachloride 3.6 ml of bromine are added dropwise with ice cooling. The reaction mixture is refluxed for 2 hours. The solvent is distilled off in vacuo, the crystalline product is filtered off with suction and crystallized from water to.
Yield: 7.5 g (35.1% of theory)

b. 5-Brom-2-chlor-3-nitro-pyridinb. 5-bromo-2-chloro-3-nitro-pyridine

Hergestellt analog Beispiel 27c aus 5-Brom-3-nitro-pyridin- 2-ol-hydrobromid und Phosphoroxidchlorid/Phosphorpentachlorid unter Rückfluß.
Ausbeute: 53,5% der Theorie,
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)Prepared analogously to Example 27c from 5-bromo-3-nitro-pyridin-2-ol-hydrobromide and phosphorus oxychloride / phosphorus pentachloride under reflux.
Yield: 53.5% of theory,
R f value: 0.77 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1)

c. 5-Brom-3-nitro-2-methylamino-pyridinc. 5-bromo-3-nitro-2-methylamino-pyridin

Hergestellt analog Beispiel 12c aus 5-Brom-2-chlor-3-nitro­ pyridin, Methylaminlösung und Isopropanol bei 100°C.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 12c from 5-bromo-2-chloro-3-nitro pyridine, methylamine solution and isopropanol at 100 ° C.
Yield: 83% of theory,
R f value: 0.51 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

d. 3-Amino-5-brom-2-methylamino-pyridind. 3-Amino-5-bromo-2-methylamino-pyridin

Hergestellt analog Beispiel 3d aus 5-Brom-3-nitro-2-methylami­ no-pyridin und Raney-Nickel/Wasserstoff in Essigester.
Ausbeute: 92,5% der Theorie,
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 3d from 5-bromo-3-nitro-2-methylamino-n-pyridine and Raney nickel / hydrogen in ethyl acetate.
Yield: 92.5% of theory,
R f value: 0.18 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

e. 4-[(7-Brom-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin- 2-yl)methyl]-benzonitrile. 4 - [(7-bromo-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine 2-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 7f aus 3-Amino-5-brom-2-methyl­ amino-pyridin und 4-(2-Oxo-propionsäure)-benzonitril in Etha­ nol.
Ausbeute: 26,2% der Theorie,
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 4 : 1 : 0,01)Prepared analogously to Example 7f from 3-amino-5-bromo-2-methyl-amino-pyridine and 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol nol.
Yield: 26.2% of theory,
R f value: 0.68 (silica gel, methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid = 4: 1: 0.01)

f. 4-[(7-Brom-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin- 2-yl)methyl]-benzamidin-hydrochloridf. 4 - [(7-bromo-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine 2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(7-Brom-4-methyl-3-oxo- 3,4-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl)methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 20,5% der Theorie,
C16H14BrN5O×HCl (372,22/408,72)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 372/4 (Br) Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(7-bromo-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 20.5% of theory,
C 16 H 14 BrN 5 O x HCl (372.22 / 408.72)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 372/4 (Br)

Beispiel 44Example 44 4-[(6-Chlor-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin- 3-yl)methyl]-benzamidin-hydrochlorid4 - [(6-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine 3-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride a. 2-Amino-3-benzyloxycarbonylamino-6-chlor-pyridina. 2-amino-3-benzyloxycarbonylamino-6-chloro-pyridine

1,2 g (8,8 mMol) 2,3-Diamino-6-chlor-pyridin werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 2 ml Pyridin bei 0°C mit 2 ml Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird mit Eiswasser versetzt, mit Eisessig auf pH 4 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrol­ ether/Essigester (9 : 1 und 1 : 1) eluiert.
Ausbeute: 0,55 g (22,5% der Theorie),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1)1.2 g (8.8 mmol) of 2,3-diamino-6-chloro-pyridine are dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and after addition of 2 ml of pyridine at 0 ° C with 2 ml of benzyl chloroformate. After warming to room temperature, ice-water is added, adjusted to pH 4 with glacial acetic acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1 and 1: 1).
Yield: 0.55 g (22.5% of theory),
R f value: 0.62 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1)

b. 2-Amino-3-methylamino-6-chlor-pyridinb. 2-amino-3-methylamino-6-chloro-pyridine

7,0 g (25,4 mMol) (2-Amino-4-chlor-phenyl)-carbaminsäureben­ zylester werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst, portionsweise mit 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und anschließend 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird mit Eiswasser zersetzt, mit Eisessig auf PH 4 gestellt, über Kie­ selgur filtriert und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Pe­ trolether/Essigester (9 : 1, 8 : 2 und 1 : 1) eluiert.
Ausbeute: 1,95 g (48,6% der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)7.0 g (25.4 mmol) of (2-amino-4-chloro-phenyl) -carbaminsäureben cylester are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran, added in portions with 3.8 g (0.1 mol) of lithium aluminum hydride and then 15 minutes under Reflux heated. It is then decomposed with ice-water, adjusted to pH 4 with glacial acetic acid, filtered through Kie selgur and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with pentol ether / ethyl acetate (9: 1, 8: 2 and 1: 1).
Yield: 1.95 g (48.6% of theory),
R f value: 0.35 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

c. 4-[(6-Chlor-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrido[2,3-b]pyra­ zin-3-yl)methyl]-benzonitrilc. 4 - [(6-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrido [2,3-b] pyra zin-3-yl) methyl] -benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 7f aus 2-Amino-3-methylamino- 6-chlor-pyridin und 4-(2-Oxo-propionsäure)-benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 26,2% der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0,01)Prepared analogously to Example 7f from 2-amino-3-methylamino-6-chloropyridine and 4- (2-oxo-propionic acid) benzonitrile in ethanol.
Yield: 26.2% of theory,
R f value: 0.66 (silica gel, methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid = 8: 2: 0.01)

d. 4-[(6-Chlor-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrido[2,3-b]pyra­ zin-3-yl)methyl]-benzamidin-hydrochloridd. 4 - [(6-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrido [2,3-b] pyra zin-3-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[(6-Chlor-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-yl)methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 2,5% der Theorie,
C16H14ClN5O×HCl (327,78/364,25)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 328/30 (C1)Prepared analogously to Example 1f from 4 - [(6-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-3-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Yield: 2.5% of theory,
C 16 H 14 ClN 5 O x HCl (327.78 / 364.25)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 328/30 (C1)

Beispiel 45Example 45 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 mlDry ampoule containing 75 mg of active ingredient per 10 ml

AL=L<Zusammensetzung:AL = L <Composition: Wirkstoffactive substance 75,0 mg75.0 mg Mannitolmannitol 50,0 mg50.0 mg Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 10,0 mlad 10.0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.production:
Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried. The solution to the ready-to-use solution is water for injections.

Beispiel 46Example 46 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 mlDry ampoule containing 35 mg of active ingredient per 2 ml

AL=L<Zusammensetzung:AL = L <Composition: Wirkstoffactive substance 35,0 mg35.0 mg Mannitolmannitol 100,0 mg100.0 mg Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 2,0 mlad 2.0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.production:
Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The solution to the ready-to-use solution is water for injections.

Beispiel 47Example 47 Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg active ingredient

AL=L<Zusammensetzung:AL = L <Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 50,0 mg50.0 mg (2) Milchzucker(2) lactose 98,0 mg98.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 50,0 mg50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinylpyrrolidone 15,0 mg15.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate 2,0 mg2.0 mg 215,0 mg           215.0 mg         

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.production:
(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score. Diameter of the tablets: 9 mm.

Beispiel 48Example 48 Tablette mit 350 mg WirkstoffTablet with 350 mg active ingredient

AL=L<Zusammensetzung:AL = L <Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 350,0 mg350.0 mg (2) Milchzucker(2) lactose 136,0 mg136.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 80,0 mg80.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinylpyrrolidone 30,0 mg30.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate 4,0 mg4.0 mg 600,0 mg           600.0 mg         

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.production:
(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score. Diameter of the tablets: 12 mm.

Beispiel 49Example 49 Kapseln mit 50 mg WirkstoffCapsules with 50 mg active ingredient

AL=L<Zusammensetzung:AL = L <Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 50,0 mg50.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) dried corn starch 58,0 mg58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 50,0 mg50.0 mg (4) Magnesiumstearat(4) magnesium stearate 2,0 mg2.0 mg 160,0 mg           160.0 mg         

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.production:
(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 3 bottled.

Beispiel 50Example 50 Kapseln mit 350 mg WirkstoffCapsules with 350 mg active ingredient

AL=L<Zusammensetzung:AL = L <Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 350,0 mg350.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) dried corn starch 46,0 mg46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 30,0 mg30.0 mg (4) Magnesiumstearat(4) magnesium stearate 4,0 mg4.0 mg 430,0 mg           430.0 mg         

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.production:
(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 0 filled.

Beispiel 51Example 51 Suppositorien mit 100 mg WirkstoffSuppositories containing 100 mg of active ingredient

AL=L<1 Zäpfchen enthält:AL = L <1 suppository contains: Wirkstoffactive substance 100,0 mg100.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 1500)Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600,0 mg600.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000)Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460,0 mg460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearatpolyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg840.0 mg 2000,0 mg           2000.0 mg         

Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbi­ tanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirk­ substanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus­ gegossen.production:
The polyethylene glycol is melted together with Polyethylensorbi tanmonostearat. At 40 ° C., the ground active substance is homogeneously dispersed in the melt. It is cooled to 38 ° C and poured into slightly pre-cooled suppository molds.

Claims (11)

1. Bicyclen der allgemeinen Formel
Ra-Het-A-Ar-Rb, (I)
in der
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, eine ge­ gebenenfalls durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycar­ bonyl-C1-3-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylen­ gruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het eine 1-(C1-3-Alkyl)-2-oxo-1,2-dihydro-thieno[2,3-b]pyra­ zinylgruppe,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen-, Phtha­ lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxazolinylenring, die je­ weils im aromatischen hetereocyclischen Teil durch eine C1-3-Al­ kyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl) aminogruppe substituiert sein können,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxazolinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, eine zu einem Stickstoffatom benach­ barte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocarbonyl­ gruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methin­ gruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl- oder C1-3-Alkinylgruppe, welche durch eine Hydroxymethyl-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonyl­ gruppe substituiert sein können,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino-, Carb­ oxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zu­ sätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Al­ kanoyl-, Carboxy-C1-4-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-4-al­ kylgruppe substituierte Aminogruppe,
eine Hydroxyimino-C1-3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sein kann,
eine C3-7-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe sub­ stituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocar­ bonyl - oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-6-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl­ gruppe, C1-6-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substit­ uiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend er­ wähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C13-alkyl-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylsulfonamido-, Phenylsulfonylamido-, Naphthylsulfonylamido-, Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Amino-C13-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
eine C1-6-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C1-3-al­ kylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Tetra­ zolyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine C1-5-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2-on-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe sub­ stituiert sein kann,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4-7-Cycloalkylamino- oder C1-4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine R1-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch zwei C1-3-Al­ kylgruppen substituiert ist, oder eine C1-6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine R1-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
R1 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C13-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Carboxy- C1-3-alkylaminocarbony- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ aminocarbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zu­ sätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phe­ nylgruppe ankondensiert sein kann, darstellt,
und Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, bedeu­ ten, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Resten gege­ benenfalls vorhandene Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Reste ersetzt und/oder gegebenen­ falls vorhandene Amino- und/oder Iminogruppen durch in-vivo abspaltbare Reste substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.1. Bicyclic of the general formula
R a -Het-A-Ar-R b , (I)
in the
A an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulphinyl or sulphonyl group, an optionally substituted by a C 1-3 alkyl imino group, an optionally alkyl ge by a carboxy-C 1-3 or C 1- 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene or naphthylene group,
a thienylene, thiazolylene, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 -alkyl group,
Het is a 1- (C 1-3 -alkyl) -2-oxo-1,2-dihydro-thieno [2,3-b] pyrazinyl group,
a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxazolinylene ring, each containing in the aromatic heterocyclic moiety by a C 1-3 -alkyl, amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) amino group may be substituted,
a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene or quinoxazolinylene ring which are di- or tetrahydrogenated in the heterocyclic moiety, wherein in one of the aforementioned dihydrogenated rings which may be additionally substituted by a C 1-3 alkyl group, one is adjacent to a nitrogen atom methylene group is replaced by a carbonyl or thiocarbonyl group, or in one of the above-mentioned tetrahydrogenated rings, which may be additionally substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, two adjacent to a nitrogen atom methylene groups are each replaced by a carbonyl group, and the phenyl part of the abovementioned bicyclic rings, in which additionally a methine group may be replaced by a nitrogen atom, is linked to the radical R a ,
R a is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
a C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl or C 1-3 alkynyl group which may be substituted by a hydroxymethyl, carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl group,
a C 1-3 -alkyl group which is substituted by a C 1-3 -alkanoylamino, carboxy-C 1-3 -alkylcarbonylamino or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonylamino group,
a C 1-3 alkyl group represented by one or two carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl groups or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C 1-3 alkyloxycarbonyl, carboxy C 1-3 -alkylcarbonylamino or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonylamino group, wherein the abovementioned pyrrolidino and piperidino moieties may additionally be substituted by one or two C 1-3 -alkyl groups,
a nitro group or an amino group optionally substituted by a C 1-3 alkanoyl, carboxyC 1-4 alkyl or C 1-3 alkoxycarbonylC 1-4 alkyl group,
a hydroxyimino-C 1-3 -alkylene group which may be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
a C 3-7 cycloalkyl or C 5-6 cycloalkenyl group,
a phenyl group which may be substituted by a C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group, the amino group additionally being substituted by a C 1 3- alkanoyl, carboxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl, C 1-3 -alkyl, carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1 3- alkylcarbonyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl group,
a phenyl group represented by a C 1-3 alkyl group and by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl or C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
a carbonyl group which is substituted by a C 1-6 alkyl, C 5-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group, wherein in the above-mentioned groups the cycloalkyl moiety is additionally represented by a C 1 3- alkyl group and the hydrogen atom of the amino groups mentioned above can be substituted by a carboxy-C 13 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl or tetrazolyl-C 1-3 -alkyl group is replaced,
a carboxy-C 1-3 -alkylsulfonamido, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamido groups in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-C 1 -3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 alkyl, amino-C 13 alkyl, C 1-3 alkylamino-C 1-3 -alkyl or di- (C 1- 3- alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl group may be substituted,
a C 1-6 -alkylamino or C 3-7 -cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is represented by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonyl-, Tetra-zolyl-C 1-3 -alkylcarbonyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl group has been replaced,
a piperidino group in which a methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group in the 2-position,
an optionally substituted by a C 1-5 alkyl group tetrazolyl group,
a substituted in 1-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl imidazolyl group, which may be additionally substituted by a C 1-5 alkyl group,
a phenylsulfonyl group or a C 1-5 -alkylsulfonyl group in which the alkyl moiety may be substituted by an amino, C 1-3 -alkylamino or di (C 1-3 -alkyl) -amino group,
an imidazolidin-2-on-1-yl group which may be substituted in the 3-position by a carboxy C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxycarbonyl C 1-3 alkyl group,
a C 3-7 cycloalkyl group substituted in the 1-position by a C 4-7 cycloalkylamino or C 1-4 alkylamino group in which the hydrogen atom of the amino portion is substituted by a carboxy C 1-3 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyl group C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl-carbonyl group may be replaced,
an R 1 -CO-CH 2 group which is substituted in the methyl part by two C 1-3 alkyl groups, or a C 1-6 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R 1 -CO-group , in which
R 1 is substituted by a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C 13 alkyl) piperazino group, wherein the abovementioned amino, C 1-3 -alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups are additionally denoted by a C 1-3 -alkyl, carboxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1- 3 -alkyl-, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbony- or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl-aminocarbonyl-group and to the abovementioned pyrrolidino and piperidino parts additionally to two adjacent carbon atoms a phenyl group may be condensed,
and R b represents a cyano group or an amidino group, which may be substituted by one hydroxy group, by one or two C 1-3 alkyl groups or by a C 1-16 alkoxycarbonyl groups, in which case additionally in the abovementioned radicals Substituted carboxy groups by a in vivo into a carboxy group displaceable residues and / or given if existing amino and / or imino groups can be substituted by residues cleavable in vivo,
their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts. 2. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Het eine der im Anspruch 1 erwähnten 1,3-Dioxo-3,4-dihydro- 1H-isochinolin-2-yl-, I-Oxo-1,2-dihydro-1H-isochinolin-2-yl-, Chinolin-2-yl-, 1,4-Dihydro-2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl-, 4H-Chinazolin-4-on-3-yl-, 4-Oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl-, 2-Oxo-1,2-dihydro-chinoxalin-3-yl-, 2-Thio-1,2-dihydro-chin­ oxalin-3-yl-, 1,8-Naphthyridin-2-yl-, 3-Oxo-3,4-dihydro­ pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl- oder 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrido­ [2,3-b]pyrazin-3-yl-Gruppen bedeutet,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.2. bicyclics of the general formula I according to claim 1, in which
Het one of the mentioned in claim 1, 1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl, I-oxo-1,2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl, quinoline-2 -yl, 1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4-dione-3-yl, 4H-quinazolin-4-one-3-yl, 4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline 2-yl, 2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl, 2-thio-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl, 1,8-naphthyridin-2-yl , 3-Oxo-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine-2-yl or 2-oxo-1,2-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine-3-yl groups means
their tautomers, their stereoisomers and their salts. 3. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in der
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen-, Methylen- oder Iminogruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het eine 4,4-Di-(C1-3-Alkyl)-1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isochino­ lin-2-yl-, 4-C1-3-Alkyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isochinolin-2-yl-, 4-C1-3-Alkylchino1in-2-yl-, 4-Amino-chinazolin-2-yl-, 4-C1-3-Al­ kylamino-chinazolin-2-yl-, 4-Di-(C1-3-alkyl)-amino-chinazolin- 2-yl-, 4-C1-3-Alkyl-chinazolin-2-yl-, 3-C1-3-Alkyl-4H-chinazolin- 4-on-2-yl-, 3-C13-Alkyl-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl-, 1-C1-3-Alkyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinoxalin-3-yl-, 1-C1-3-Alkyl- 2-thio-1,2-dihydro-chinoxalin-3-yl-, 1-C1-3-Alkyl-1,8-naphthyri­ din-2-yl-, 3-Oxo-3,4-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl- oder 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkenyl- oder C1-3-Alkinylgruppe, welche durch eine Hydroxymethyl-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonyl­ gruppe substituiert sein können,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino-, Carb­ oxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Al­ kanoyl-, Carboxy-C1-4-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl­ gruppe substituierte Aminogruppe,
eine Hydroxyimino-C1-3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sein kann,
eine C5-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylengruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkenyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe sub­ stituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylanoyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino­ carbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino­ carbonyl - oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-6-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl­ gruppe, C1-6-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substi­ tuiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend er­ wähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylsulfonamido-, Phenylsulfonylamido-, Naphthylsulfonylamido-, Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidgruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy-C1-3-al­ kyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Di-(C13-alkyl)-amino- C1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C1-6-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C1-3-al­ kylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl- Tetra­ zolyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylsulfonyl- oder C1-6-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Di-C1-3-Alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2-on-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe sub­ stituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5-7-Cycloalkylamino- oder C1-4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylgruppe ersetzt ist,
eine R1-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch zwei C1-3-Alkyl­ gruppen substituiert ist, oder eine C3-6-Cycloalkylemgruppe, die in 1-Stellung durch eine R1-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
R1 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Carboxy- C1-3-alkylaminocarbony- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ aminocarbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, darstellt,
und Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17-(1,5-Dimethyl-hexyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,­ 12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenan-thren- 3-yl]-oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.3. bicyclics of the general formula I according to claim 1 or 2, in which
A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, methylene or imino group,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene or naphthylene group,
a thienylene, thiazolylene, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 -alkyl group,
Het a 4,4-di (C 1-3 alkyl) -1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-yl, 4-C 1-3 alkyl-1 oxo-1,2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl, 4-C 1-3 -alkyl-quinon-2-yl, 4-amino-quinazolin-2-yl, 4-C 1-3 -al kylamino-quinazolin-2-yl, 4-di- (C 1-3 -alkyl) -amino-quinazolin-2-yl, 4-C 1-3 -alkyl-quinazolin-2-yl, 3-C 1-3 alkyl-4H-quinazolin-4-on-2-yl, 3-C1 3-alkyl-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl, 1-C 1-3 - Alkyl 2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl, 1-C 1-3 -alkyl-2-thio-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl, 1-C 1 3- alkyl-1,8-naphthyridine-2-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine-2-yl or 2-oxo-1,2-dihydro -pyrido [2,3-b] pyrazine-3-yl group, each linked to the phenyl part with the radical R a ,
R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom,
a C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl or C 1-3 alkynyl group which may be substituted by a hydroxymethyl, carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl group,
a C 1-3 -alkyl group which is substituted by a C 1-3 -alkanoylamino, carboxy-C 1-3 -alkylcarbonylamino or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonylamino group,
a C 1-3 alkyl group represented by one or two carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl groups or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C 1-3 alkyloxycarbonyl, carboxy C 1-3 substituted alkylcarbonylamino or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 alkylcarbonylamino group,
a nitro group or an amino group optionally substituted by a C 1-3 alkanoyl, carboxy-C 1-4 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-4 -alkyl group,
a hydroxyimino-C 1-3 -alkylene group which may be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
a C 5-6 cycloalkyl or C 5-6 cycloalkenylene group,
a phenyl group which may be substituted by a C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group, the amino group additionally being substituted by a C 1 -3 alkanoyl, carboxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl C 1-3 alkyl, C 1-3 -alkylanoyl- carboxy, carboxy-C 1-3 alkylamino carbonyl - or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 alkylaminocarbonyl group may be substituted,
a phenyl group represented by a C 1-3 alkyl group and by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxyC 1-3 alkylamino carbonyl or C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 alkylaminocarbonyl group is substituted,
a carbonyl group which is substituted by a C 1-6 alkyl, C 5-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group, wherein in the above-mentioned groups the cycloalkyl moiety is additionally represented by a C 1 3- alkyl group, and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups can be substituted by a carboxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl or tetrazolyl-C 1-3 alkyl group is replaced,
a carboxy-C 1-3 -alkylsulfonamido, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamide group in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-C 1 3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl or di- (C 13 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl group,
a C 1-6 -alkylamino or C 3-7 -cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is represented by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonyl-tetra zolyl-C 1-3 -alkylcarbonyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl group is replaced,
a piperidino group in which a methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group in the 2-position,
an optionally substituted by a C 1-5 alkyl group tetrazolyl group,
a substituted in 1-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl imidazolyl group, which may be additionally substituted by a C 1-5 alkyl group,
a phenylsulfonyl or C 1-6 -alkylsulfonyl group in which the alkyl moiety may be substituted by a di-C 1-3 -alkylamino group,
an imidazolidin-2-one-1-yl group which is substituted at the 3-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
a C 3-7 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by a C 5-7 cycloalkylamino or C 1-4 alkylamino group in which the hydrogen atom of the amino portion is substituted by a carboxy C 1-3 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyl group C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl carbonyl group is replaced,
an R 1 -CO-CH 2 group substituted in the methyl part by two C 1-3 alkyl groups, or a C 3-6 cycloalkylem group substituted in the 1-position by an R 1 -CO-group , in which
R 1 is a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C 1-3 alkyl) piperazino group substituted wherein the above-mentioned amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C 1-3 alkyl, carboxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl-, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbony- or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl-aminocarbonyl-group and to the abovementioned pyrrolidino and piperidino parts additionally via two adjacent carbon atoms a phenyl group may be condensed,
and R b is a cyano group or an amidino group represented by a hydroxy group, by a C 1-16 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1,5-dimethyl-hexyl) -10,13-dimethyl-2,3,4,7 , 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl] -oxycarbonyl may be substituted,
their tautomers, their stereoisomers and their salts. 4. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in der
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,
Ar eine Phenylengruppe,
Het eine 4-C1-3-Alkylchinolin-2-yl- oder 1-C1-3-Alkyl-2-oxo- 1,2-dihydro-chinoxalin-3-yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenyl­ teil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino-, Carb­ oxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Hydroxyimino-C1-3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe sub­ stituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocar­ bonyl - oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-6-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl­ gruppe, C1-6-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substit­ uiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend er­ wähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylsulfonamido-, Phenylsulfonylamido-, Naphthylsulfonylamido-, Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)- amino-C1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C1-6-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylamimogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C1-3-al­ kylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Tetrazo­ lyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann
eine C3-7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5-7-Cycloalkylamino- oder C1-4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylgruppe ersetzt ist,
eine R1-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch zwei C1-3-Alkyl­ gruppen substituiert ist, oder eine C3-6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine R1-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
R1 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder N-(C1-3-Alkyl)- piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino- und Pipe­ ridinogruppen zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-al­ kylaminocarbony- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino­ carbonylgruppe substituiert sein können und an die vor­ stehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zu­ sätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, darstellt,
und Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17-(1,5-Dime­ thyl-hexyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]-oxycarbonyl­ gruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.4. bicyclics of the general formula I according to claim 1 or 2, in which
A is an oxygen atom, a methylene or imino group,
Ar is a phenylene group,
Het a 4-C 1-3 -alkylquinolin-2-yl or 1-C 1-3 -alkyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl group, each with the phenyl part with are linked to the radical R a ,
R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom,
a C 1-3 -alkyl group which is substituted by a C 1-3 -alkanoylamino, carboxy-C 1-3 -alkylcarbonylamino or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonylamino group,
a C 1-3 alkyl group represented by one or two carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl groups or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C 1-3 alkyloxycarbonyl, carboxy C 1-3 substituted alkylcarbonylamino or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 alkylcarbonylamino group,
a hydroxyimino-C 1-3 -alkylene group which may be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
a phenyl group which may be substituted by a C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group, the amino group additionally being substituted by a C 1 3- alkanoyl, carboxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl, C 1-3 -alkyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 alkylaminocarbonyl group may be substituted,
a phenyl group represented by a C 1-3 alkyl group and by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl or C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
a carbonyl group which is substituted by a C 1-6 alkyl, C 5-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group, wherein in the above-mentioned groups the cycloalkyl moiety is additionally represented by a C 1 3- alkyl group and the hydrogen atom of the amino groups mentioned above can be substituted by a carboxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl or tetrazolyl-C 1-3 alkyl group is replaced,
a carboxy-C 1-3 -alkylsulfonamido, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamido groups in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-C 1 3- alkyl, C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 alkyl or di (C 1-3 alkyl) amino C 1-3 alkyl group,
a C 1-6 -alkylamino or C 3-7 -cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is represented by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonyl-, Tetrazoyl-C 1-3 -alkyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl group has been replaced,
an optionally substituted by a C 3-5 alkyl tetrazolyl group,
a substituted in 1-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl imidazolyl group, which may be additionally substituted by a C 1-5 alkyl group
a C 3-7 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by a C 5-7 cycloalkylamino or C 1-4 alkylamino group in which the hydrogen atom of the amino portion is substituted by a carboxy C 1-3 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyl group C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl carbonyl group is replaced,
a R 1 -CO-CH 2 group which is substituted in the methyl part by two C 1-3 alkyl groups, or a C 3-6 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R 1 -CO-group , in which
R 1 is substituted by a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, piperazino or N- (C 1-3 alkyl) piperazino group, wherein the above-mentioned amino, C 1-3 -alkylamino, pyrrolidino and Pipe ridinogruppen additionally by a C 1-3 alkyl, carboxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1- 3- alkyl-, carboxy-C 1-3 -al kylaminocarbony- or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylamino carbonyl group may be substituted and to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts in addition to two adjacent carbon atoms one Phenyl group may be fused, represents
and R b is an amidino group represented by a hydroxy group, by a C 1-16 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1,5-dimethyl-hexyl) -10,13-dimethyl-2,3,4,7,8 , 9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-3-yl] -oxycarbonyl group may mean
their tautomers, their stereoisomers and their salts. 5. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in der
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,
Ar eine Phenylengruppe,
Het eine 4-Methyl-chinolin-2-yl- oder 1-Methyl-2-oxo-1,2-dihy­ dro-chinoxalin-3-yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino-, Carb­ oxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxy­ carbonyl-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Hydroxyimino-C1-3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe sub­ stituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycar­ bonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine Methylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substi­ tuiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-6-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl­ gruppe, C1-6-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substitu­ iert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al­ kylsulfonamido-, Phenylsulfonylamido-, Naphthylsulfonylamido-, Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)- amino-C1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C1-6-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C1-3-al­ kylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Tetrazo­ lyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C3-7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5-7-Cycloalkylamino- oder C1-4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl­ carbonylgruppe ersetzt ist,
eine R1-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch zwei C1-3-Alkyl­ gruppen substituiert ist, oder eine C3-6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine R1-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
R1 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder N-(C1-3-Alkyl)- piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Pyrrolidino- und Pipe­ ridinogruppen zusätlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3­ alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl­ aminocarbony- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocar­ bonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, darstellt,
und Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17-(1,5-Dime­ thyl-hexyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]-oxycarbonyl­ gruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze. 5. bicyclics of the general formula I according to claim 1 or 2, in which
A is an oxygen atom, a methylene or imino group,
Ar is a phenylene group,
Het a 4-methyl-quinolin-2-yl or 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl group, which are each linked to the phenyl moiety with the radical R a ,
R a is a hydrogen atom,
a C 1-3 -alkyl group which is substituted by a C 1-3 -alkanoylamino, carboxy-C 1-3 -alkylcarbonylamino or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonylamino group,
a C 1-3 alkyl group represented by one or two carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl groups or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C 1-3 alkyloxycarbonyl, carboxy C 1-3 substituted alkylcarbonylamino or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 alkylcarbonylamino group,
a hydroxyimino-C 1-3 -alkylene group which may be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
a phenyl group which may be substituted by a C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group, the amino group additionally being substituted by a C 1 3 alkanoyl, carboxyC 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl, C 1-3 alkyl, carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl or C 1-3 alkoxycarbonyl C 1-3 alkylaminocarbonyl group may be substituted,
a phenyl group substituted by a methyl group and by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl or C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 -alkylaminocarbonyl group,
a carbonyl group which is substituted by a C 1-6 alkyl, C 5-7 cycloalkyl group, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group, wherein in the above-mentioned groups the cycloalkyl moiety is additionally represented by a C 1 3- alkyl group and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups may be substituted by a carboxy C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl, C 1-3 alkyl or tetrazolyl C 1-3 alkyl group is replaced,
a carboxy-C 1-3 -alkylsulfonamido, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamido groups in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-C 1 3- alkyl, C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 alkyl or di (C 1-3 alkyl) amino C 1-3 alkyl group,
a C 1-6 -alkylamino or C 3-7 -cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is represented by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonyl-, Tetrazoyl-C 1-3 -alkyl, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl group has been replaced,
an optionally substituted by a C 1-5 alkyl group tetrazolyl group,
a substituted in 1-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl imidazolyl group, which may be additionally substituted by a C 1-5 alkyl group,
a C 3-7 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by a C 5-7 cycloalkylamino or C 1-4 alkylamino group in which the hydrogen atom of the amino portion is substituted by a carboxy C 1-3 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyl group C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl carbonyl group is replaced,
a R 1 -CO-CH 2 group which is substituted in the methyl part by two C 1-3 alkyl groups, or a C 3-6 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R 1 -CO-group , in which
R 1 is substituted by a hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, piperazino or N- (C 1-3 alkyl) piperazino group, wherein the above-mentioned amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino and Pipe ridinogruppen zusätlich by a C 1-3 alkyl, carboxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl-, carboxy-C 1-3 -alkyl-aminocarbony- or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl-group and may be fused to the abovementioned pyrrolidine parts additionally via two adjacent carbon atoms, a phenyl group represents represents .
and R b is an amidino group represented by a hydroxy group, by a C 1-16 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1,5-dimethyl-hexyl) -10,13-dimethyl-2,3,4,7,8 , 9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-3-yl] -oxycarbonyl group may mean
their tautomers, their stereoisomers and their salts. 6. Folgende Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2:
  • (a) 4-(6-(Chinolin-8-yl)sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl-benzamidin,
  • (b) 4-[(6-(Carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino)cyclopro­ pyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benz­ amidin,
  • (c) 4-[(7-Carboxymethylaminocarbonyl-N-ethylamino-4-methyl­ chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin,
  • (d) 4-[(7-(2-Carboxy)-ethyl-N-(pyridin-2-yl)-aminocarbonyl- 4-methyl-chinolin-2-yl)-oxo]-benzamidin,
  • (e) 4-t(6-(1,1-Dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl)ethyl-1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin,
  • (f) 4-[(6-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzamidin
und deren Salze.6. The following bicycles of the general formula I according to claim 1 or 2:
  • (a) 4- (6- (quinolin-8-yl) sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl-benzamidine,
  • (b) 4 - [(6- (carboxymethylcarbonyl-N-cyclopentylamino) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine,
  • (c) 4 - [(7-carboxymethylaminocarbonyl-N-ethylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine,
  • (d) 4 - [(7- (2-carboxy) ethyl-N- (pyridin-2-yl) -aminocarbonyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine,
  • (e) 4-t (6- (1,1-dimethyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl) ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl ] benzamidine,
  • (f) 4 - [(6- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine
and their salts. 7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt.7. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 6, in which R b represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 6. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen Rb eine der in den An­ sprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.8. A pharmaceutical composition containing a compound according to at least one of claims 1 to 6, in which R b is one of the claims 1 to 6 mentioned in the amidino groups, or a salt according to claim 7 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents , 9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß An­ spruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.9. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 6, in which R b is one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 6, or a salt according to claim 7 for the preparation of a medicament having a thrombin time-prolonging effect, a Thrombinhemmender effect and an inhibitory effect on related serine proteases. 10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidino­ gruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingear­ beitet wird.10. A process for the preparation of a medicament according to claim 8, characterized in that non-chemical way a compound according to at least one of claims 1 to 6, in which R b is one of the amidino mentioned in claims 1 to 6, or a salt according to claim 7 eingear processed in one or more inert carriers and / or diluents. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 1,4-Dihydro-2H-chinazo­ lin-2,4-dion-3-yl)-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ar und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, in Ge­ genwart von einem Kohlensäurediesterderivat cyclisiert wird oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4-Oxo-3,4-dihydro-chi­ nazolin-2-yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ar und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
    Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, in Gegenwart von einem Ammoniumsalz cyclisiert wird oder
  • c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 2-Oxo-1,2-dihydrochin­ oxalin-3-yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, ein Di­ amin der allgemeinen Formel
    in der
    Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, mit dem Keton der Formel
    HOCO-CO-CH2-Ar-CN, (V)
    in der
    Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, oder dessen re­ aktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
  • d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4-Oxo-3,4-dihydro-chin­ azolin-2-yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ar und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, in Ge­ genwart eines basischen Kondensationsmittels cyclisiert wird oder
  • e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über ein Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist so­ wie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen­ eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ra-Het-H, (VII)
    in der
    Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
    Het ein an ein Ringstickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z2-A-Ar-CN, (VIII)
    in der
    A und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
    Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
  • f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über eine C1-3-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist sowie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ra-Het-Z3, (IX)
    in der
    Ra und Het mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi­ niert sind, daß Z3 mit einem Kohlenstoffatom des Restes Het verknüpft ist und eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H-A'-Ar-CN, (X)
    in der
    Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
    A' eine Imino- oder C1-3-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, umgesetzt wird oder
  • g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten -CONH- und -SO2NH-Gruppen darstellt, die ent­ weder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    U-Het-A-Ar-CN, (XI)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    V-Ra', (XII)
    in denen
    A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, einer der Reste U oder V eine HOCO- oder HOSO2-Gruppe oder deren reaktionsfähige Derivate und
    der andere der Reste U oder V einen der für Ra eingangs er­ wähnten gegebenenfalls substituierten Aminoreste darstellt, der entweder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist, umgesetzt wird oder
  • h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenyl- und Alkenylreste und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Z4-Het-A-Ar-CN, (XIII)
    in der
    A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
    Z4 eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R6-Z5, (XIV)
    in der
    R6 einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substi­ tuierten Phenyl- und Alkenylreste darstellt und
    Z5 einen Boronsäurerest oder eine Tri-(C1-4-Alkyl)-Zinngruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
  • i) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxy­ gruppe, durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbin­ dung der allgemeinen Formel
    in der
    A, Ar, Het und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
    Z6 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aral­ kylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    R6NH-R7, (XVI)
    in der
    R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe und
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
  • j) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch einen Pro­ drug-rest substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    A, Ar, Het und Ra wie eingangs definiert sind, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel
    Z7-R8, (XVIII)
    in der
    R8 einen der eingangs erwähnten Prodrugreste und
    Z7 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine p-Nitro­ phenylgruppe darstellen, umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe ent­ hält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung in eine entsprechend alkylierte Verbindung übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl- oder Dialkylverbindung übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Carbonylgruppe enthält, mittels eines Schwefel einführenden Mittels in eine entsprechende Thiocarbonylver­ bindung übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Carbonylgruppe enthält, mittels eines Halogen einführenden Mittels und anschließender Umsetzung mit einem Amin in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenyl- oder Alkinylfunktion enthält, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung über­ geführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenylfunktion enthält, mittels Oxidation in eine entspre­ chende Carbonsäure übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Enolethergruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechen­ de Carbonylverbindung übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine aliphatische Carbonylgruppe enthält, mittels Umsetzung mit einem Hydroxylamin in ein entsprechendes Oxim übergeführt wird und
    erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
11. A process for the preparation of the compounds according to the entitlements to 1 to 7, characterized in that
  • a) for the preparation of a compound of general formula I in which A is a methylene group, Het is a 1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dione-3-yl group and R b is a cyano group, a Compound of the general formula
    in the
    Ar and R a are as defined in claims 1 to 6, in the presence of a carbonic acid diester derivative is cyclized or
  • b) for the preparation of a compound of the general formula I in which A is a methylene group, Het is a 4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl group and R b is a cyano group, a compound of the general formula
    in the
    Ar and R a are as defined in claims 1 to 6 and
    Z 1 represents a leaving group, is cyclized in the presence of an ammonium salt or
  • c) for the preparation of a compound of general formula I in which A is a methylene group, Het is a 2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl group and R b is a cyano group, a di amine of the general formula
    in the
    R a is as defined in claims 1 to 6 and
    R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, with the ketone of the formula
    HOCO-CO-CH 2 -Ar-CN, (V)
    in the
    Ar as defined in claims 1 to 6 or its reactive derivatives are reacted or
  • d) for the preparation of a compound of the general formula I in which A is a methylene group, Het is a 4-oxo-3,4-dihydro-quinoline-2-yl group and R b is a cyano group, a compound of the general formula
    in the
    Ar and R a are as defined in claims 1 to 6, cyclized in the presence of a basic condensing agent or
  • e) is associated for preparing a compound of the general formula I in which Het via a nitrogen atom to the A as A is a methyl group and R b represent a cyano group, a compound of general formula
    R a -Het-H, (VII)
    in the
    R a is as defined in claims 1 to 6 and
    Het contains a bound to a ring nitrogen atom hydrogen atom, with a compound of the general formula
    Z 2 -A-Ar-CN, (VIII)
    in the
    A and Ar are as defined in claims 1 to 6 and
    Z 2 represents a leaving group, is reacted or
  • f) for preparing a compound of the general formula I in which Het is linked to the A via a C 1-3 -alkylimino group, an oxygen, sulfur or nitrogen atom and A is a methylene group and R b is a cyano group, a compound of the general formula
    R a -Het-Z 3 , (IX)
    in the
    R a and Het with the proviso as defined in claims 1 to 6 defi ned that Z 3 is linked to a carbon atom of the radical Het and represents a leaving group, with a compound of the general formula
    H-A'-Ar-CN, (X)
    in the
    Ar as defined in claims 1 to 6 and
    A 'is an imino or C 1-3 -alkylimino group, an oxygen or sulfur atom, is reacted or
  • g) for the preparation of a compound of general formula I, in which R a is one of the above-mentioned optionally substituted for R a -CONH and -SO 2 NH groups ent with either the nitrogen atom or via the carbonyl or sulfonyl group with the radical Het is linked, a compound of the general formula
    U-Het-A-Ar-CN, (XI)
    with a compound of the general formula
    VR a ', (XII)
    in which
    A, Ar and Het are as defined in claims 1 to 6, one of the radicals U or V is a HOCO or HOSO 2 group or their reactive derivatives and
    the other one of the radicals U or V represents one of the initially substituted or unsubstituted amino radicals mentioned for R a which is linked to the radical Het either via the nitrogen atom or via the carbonyl or sulfonyl group, or
  • h) for the preparation of a compound of general formula I in which R a is one of the above-mentioned optionally substituted phenyl and alkenyl radicals R a and R b represents a cyano group, a compound of the general formula
    Z 4 -Het-A-Ar-CN, (XIII)
    in the
    A, Ar and Het are as defined in claims 1 to 6 and
    Z 4 represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
    R 6 -Z 5 , (XIV)
    in the
    R 6 is one of the above-mentioned optionally substituted for R a phenyl and alkenyl radicals, and
    Z 5 represents a boronic acid residue or a tri (C 1-4 alkyl) tin group, is reacted or
  • i) for the preparation of a compound of general formula I in which R b represents an amidino group which may be substituted by one hydroxy group, by one or two C 1-3 alkyl groups, a compound optionally formed in the reaction mixture of the general formula
    in the
    A, Ar, Het and R a are as defined in claims 1 to 6 and
    Z 6 represents a hydroxy, alkoxy, aralkoxy, alkylthio or aralkylthio group with an amine of the general formula
    R 6 NH-R 7 , (XVI)
    in the
    R 6 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or a hydroxy group and
    R 7 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, is reacted or
  • j) for the preparation of a compound of the general formula I, in which R b represents an amidino group which is substituted by a Pro drug rest, a compound of the general formula
    in the
    A, Ar, Het and R a are as defined above, with a compound of the general formula Ver
    Z 7 -R 8 , (XVIII)
    in the
    R 8 one of the above-mentioned Prodrugreste and
    Z 7 represents a leaving group such as a halogen atom or a p-nitro phenyl group, is reacted and
    if desired, subsequently a compound of the general formula I thus obtained, which contains an esterified carboxy group ent, is converted by hydrolysis into a corresponding carboxy compound or
    a compound of the general formula I thus obtained, which contains a nitro group, is converted by reduction into a corresponding amino compound, or
    a compound of the general formula I thus obtained, which contains an imino group in the het part, is converted by means of alkylation into a correspondingly alkylated compound or
    a compound of the general formula I thus obtained, which contains a primary or secondary amino group, is converted by means of alkylation or reductive alkylation into a corresponding alkyl or dialkyl compound, or
    a compound of the general formula I thus obtained, which contains a primary or secondary amino group, is converted by means of acylation into a corresponding acyl compound, or
    a compound of the general formula I thus obtained, which contains a carbonyl group in the het part, is converted by means of a sulfur-introducing agent into a corresponding thiocarbonyl compound or
    a compound of the general formula I thus obtained, which contains a carbonyl group in the het part, is converted by means of a halogen-introducing agent and subsequent reaction with an amine into a corresponding amino compound, or
    a compound of general formula I thus obtained, which contains an alkenyl or alkynyl function, is converted by means of catalytic hydrogenation into a corresponding saturated compound or
    a compound of the general formula I thus obtained, which contains an alkenyl function, is converted by oxidation into a corresponding carboxylic acid or
    a compound of the general formula I thus obtained, which contains an enol ether group, is converted by hydrolysis into a corresponding carbonyl compound or
    a compound of the general formula I thus obtained, which contains an aliphatic carbonyl group, is converted by means of reaction with a hydroxylamine into a corresponding oxime, and
    if necessary, a protective moiety used during the reactions for the protection of reactive groups is split off and / or
    if desired, then a compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
    a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerated salts with an inorganic or organic acid or base.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000053264A1 (en) * 1999-03-11 2000-09-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (tpa), a gpiib/iiia antagonist, low molecular weight heparin or heparin
WO2001072712A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2001072725A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. BICYCLIC SULFONYL AMINO INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR023510A1 (en) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab A TEAM OF PARTS, PHARMACEUTICAL FORMULATION AND USE OF A THROMBIN INHIBITOR.
JP2001322986A (en) * 1999-11-15 2001-11-20 Sumitomo Chem Co Ltd Method for producing 3-phenyluracil compound
WO2002026718A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceutical, Inc. Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
ATE395346T1 (en) 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab QUINAZOLINE DERIVATIVES AS TYROSINE KINASE INHIBITORS
GB0525068D0 (en) * 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2718402C (en) * 2008-03-05 2017-08-22 Merck Patent Gmbh Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
US8222403B2 (en) 2009-11-12 2012-07-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Heteroaromatic phthalonitriles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
DE19727117A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Boehringer Ingelheim Pharma Phenylalkyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000053264A1 (en) * 1999-03-11 2000-09-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (tpa), a gpiib/iiia antagonist, low molecular weight heparin or heparin
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
WO2001072712A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2001072725A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. BICYCLIC SULFONYL AMINO INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6469026B2 (en) 2000-03-24 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor Xa
US6972341B2 (en) 2001-06-11 2005-12-06 Xeno Port, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7423169B2 (en) 2001-06-11 2008-09-09 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7790708B2 (en) 2001-06-11 2010-09-07 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8168623B2 (en) 2001-06-11 2012-05-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8367722B2 (en) 2001-06-11 2013-02-05 Xenoport, Inc. Methods of using prodrugs of pregabalin
US9238616B2 (en) 2001-06-11 2016-01-19 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof

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