DE19935433A1 - Mikrofluidischer Reaktionsträger - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein mikrofluidischer Reaktionsträger, der eine rein fluidische oder auch eine lichtgesteuerte Synthese und Analyse von Oligomeren oder Polymeren ermöglicht.
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein mikrofluidischer Reaktionsträger, der
je nach Ausführungsform eine rein fluidische oder auch eine lichtgesteuerte Synthese
und Analyse von Oligomeren oder Polymeren ermöglicht. Es ist darüber hinaus
prinzipiell jede andere Anwendung als miniaturisierte chemische oder biochemische
Synthese- und Analyseplattform beispielsweise zur Anwendung in der
Kombinatorischen Chemie denkbar.
Mikrofluidische Systeme stehen allgemein noch am Anfang ihrer Entwicklung. Jedoch
stellen sie schon jetzt ein wichtiges Gebiet z. B. im Bereich der Mikropumpen oder
Mikroventile dar. Der Schwerpunkt derzeitiger Arbeiten auf diesem Gebiet liegt in der
Herstellung miniaturisierter Strukturen bevorzugt unter Einsatz von Verfahren aus der
Halbleitertechnik.
Mikrodosiersysteme verknüpfen mikrominiaturisierte Pumpen und Ventile mit
Sensoren für Ansteuer- und Regelschaltungen. Solche Systeme werden derzeit für
spezielle Anwendungen entwickelt und erprobt, z. B. für die Medikamentendosierung
oder die Dosierung von kleinsten Flüssigkeitsmengen im Freistrahl nach dem Prinzip
eines Tintenstrahldruckers. Diese werden beispielsweise für die Herstellung von
"Polymersonden-Arrays" verwendet, indem verschiedene biochemische Substanzen
auf definierte Positionen eines Trägerkörpers aufgespritzt werden.
Die Vermischung von Medien in Mikrofluidsystemen, etwa in chemischen
Mikroreaktoren oder in Bioreaktoren, aber auch in chemischen Analysesystemen ist
bisher noch wenig untersucht. Besteht die Notwendigkeit einer sehr raschen
Vermischung, so lassen sich jedoch durch den Einsatz speziell konstruierter
Wirbelstrecken, oder durch die Verwendung eines ebenfalls miniaturisierten Mischers
sehr hohe Mischungsraten erzielen. Die Entwicklung von Mikromischern hat noch
keine Marktreife erreicht und befindet sich größtenteils noch im experimentellen
Stadium. Die Interaktion von Fluid und Wand, wie sie für den erfindungsgemäßen
mikrofluidischen Reaktionsträgers von Bedeutung ist, wurde bisher noch nicht näher
untersucht.
Die Realisierung kompletter Mikrofluidanalyse-Systeme wurde bisher nur in einigen
Fällen durchgeführt, z. B. in Systemen zur Analyse des Schwermetallgehalts im
Grundwasser. Für die Herstellung von Test- und Funktionsmustern solcher
Mikrofluidanalyse-Systeme werden bevorzugt verschiedene etablierte Silizium-
Technologien, wie zum Beispiel isotropes und anisotropes Ätzen, verwendet.
Ein großer Nachteil der Siliziumtechnik ist der relativ hohe Materialpreis. Deshalb
werden aktuell verschiedene kostengünstige Technologien entwickelt, welche die
Herstellung von Mikrostrukturen als "Wegwerfartikel" erlauben. Drei dieser Verfahren
sind Mikro-Spritzguß, miniaturisierte Heißprägeverfahren (hot molding) oder die
sogenannte LIGA (Lichtinduzierte Galvanoabformung) Technik. Diese Verfahren
erlauben im Versuchsstadium die Herstellung von Mikrostrukturen mit Abmessungen
kleiner 1 µm.
Heute werden diese Entwicklungen beispielsweise in der DNA-Analytik angewendet.
Hierbei ist das aktuelle Forschungsthema eine möglichst schnelle und daher
hochparallele Detektion. Die Kombination von Hybridisierung als Nachweisprinzip und
optischer Signaldetektion ist am weitesten fortgeschritten. In den USA wird die
Entwicklung dieser miniaturisierten Detektions-Chips mit enormem Aufwand
vorangetrieben. Die Leistungsfähigkeit in der Analyse liegt hier im Bereich von 104 bis
maximal 105 Basen pro Stunde.
Ziel ist daher die Entwicklung einer Technologie, mit Hilfe deren man im Bereich von
108 und mehr Basen pro Stunde analysieren und die ermittelten Daten so aufbereiten
kann, daß eine sinnvolle Interaktion zwischen Bediener und dem einzusetzenden
Gerät möglich ist. Das Herzstück eines solchen Gerätes ist der Gegenstand dieser
Erfindung und soll im folgenden als mikrofluidischer Reaktionsträger beschrieben
werden. Dieser erfindungsgemäße Reaktionsträger soll beispielsweise das zentrale
Bauteil von Systemen zur automatischen Fragmentsynthese und -analyse von Oligo-
bzw. Polymeren darstellen. Ein solches System ist in der Patentanmeldung
19924327.1 beschrieben.
Der erfindungsgemäße Reaktionsträger beinhaltet eine Struktur aus Mikrokanälen
unterschiedlicher Größe, Geometrie und Funktion. Ein Teil der Mikrokanäle dient der
Fluidzufuhr und -abfuhr. Alle weiteren Kanäle dienen als Reaktionsbereiche, wobei je
nach Anwendung optional auch Fluidreservoirs etc. in die Mikrostruktur integriert
werden können. Der Reaktionsträger wird entweder in einer zwei- oder einer
dreidimensionalen Struktur durchströmt. Die zweidimensionale Ausführungsvariante
besteht aus mindestens jeweils einem Zuführungs- und einem Abführungskanal in
einer Strömungsebene. Diese beiden Kanäle sind durch mehrere etwa senkrecht
hierzu verlaufende Kanäle verbunden, wobei diese senkrechten Verbindungskanäle
als Reaktionsbereiche dienen. Die somit entstehenden Reaktionskanäle können
ebenfalls wieder in kleinere Kanäle unterteilt sein, wobei jeder Reaktionskanal einen
oder mehrere Reaktionsbereiche umfaßt. Diese Reaktionsbereiche können zum
Beispiel entlang des Kanals angeordnet sein.
Die komplexere dreidimensionale Ausführungsvariante besteht aus drei
Strömungsebenen. Die Zuführungskanäle sind jeweils zueinander parallel in einer
ersten Strömungsebene und die Abführungskanäle jeweils zueinander parallel in einer
dritten Strömungsebene angeordnet, wobei Zuführungs- und Abführungskanäle in
einer senkrechten Projektion entweder parallel zueinander oder unter einem Winkel
zueinander angeordnet sind, wobei dieser Winkel vorzugsweise annähernd gleich 90°
gewählt wird. An den Kreuzungspunkten der Kanäle in deren senkrechter Projektion
in der gewinkelten Anordnung oder entlang der Kanäle in der parallelen Anordnung
sind außerdem senkrechte Kanäle angeordnet, die eine dritte Strömungsebene bilden
und die Zuführungskanäle der ersten mit den Abführungskanälen der dritten Ebene
verbinden. Diese Verbindungskanäle sind wesentlich enger als die Zuführungs- und
Abführungskanäle. Damit wird ein Überströmen der Reaktionsbereiche in den
Zuführungs- und Abführungskanälen ohne Eindringen von Fluid in die
Reaktionskanäle ermöglicht. Mehrere Reaktionskanäle zusammen bilden einen
Reaktionsbereich.
Damit sind die technischen Voraussetzungen für eine sehr schnelle, effiziente und
damit kostengünstige Bereitstellung einer Vielzahl von Reaktionsbereichen
geschaffen, zum Beispiel für die integrierte Synthese einer Vielzahl von
Polymersonden und die Analyse einer Vielzahl von Polymerfragmenten mittels dieser
Sonden.
In allen Ausführungsvarianten werden die Fluide aus den Reaktionsbereichen
abgeführt, ohne daß dabei ein Kontakt dieser Fluide mit einem anderen
Reaktionsbereich des gesamten Reaktionsträgers erfolgen würde. Dies ist vor allem
bei Reaktionen relevant, deren Abfallprodukte andere Reaktionsbereiche schädigen
oder zerstören könnten.
Alle drei Varianten des erfindungsgemäßen mikrofluidischen Reaktionsträgers haben
auf der Ober- und der Unterseite jeweils eine Deckschicht. Bei der zweidimensionalen
Struktur sowie bei den parallelen Zuführungs- und Abführungskanälen der
dreidimensionalen Struktur ist mindestens eine der Deckschichten transparent
ausgebildet, um eine lichtgesteuerte Photoaktivierung in den einzelnen
Reaktionsbereichen durch individuelle Belichtung z. B. mittels einer programmierbaren
Lichtquellenmatrix zu ermöglichen wie sie in der Patentanmeldung 199 07 080.6
beschrieben ist. Alle drei Varianten werden bevorzugt mit zwei transparenten
Deckschichten ausgeführt um eine permanente optische Prozesskontrolle im
Reaktionsträger sowie die Messung von Nachweisreaktionen im Durchlicht zu
ermöglichen.
Die komplexere dreidimensionale Struktur mit den um einen Winkel gedrehten
Zuführungs- und Abführungskanälen ermöglicht das individuelle Bespülen jedes
einzelnen Reaktionsbereiches aus den senkrecht angeordneten Mikrokanälen. Dies
erfolgt indem jeweils ein Zuführungskanal mit Fluid bespült und an einem
Abführungskanal Fluid abgeführt wird. Das Fluid fließt durch den Zuführungskanal in
die senkrechten Mikroreaktionskanäle und durch den Abführungskanal wieder aus
dem Reaktionsträger hinaus. Genauso können auch mehrere Reaktionsbereiche
gleichzeitig und dies sogar mit unterschiedlichen Fluiden bespült werden. Damit
erschließt der erfindungsgemäße mikrofluidische Reaktionsträger mit der durch die
gewinkelte Anordnung bedingten "Kreuzstruktur" eine Vielfalt an Anwendungen aus
der Kombinatorischen Chemie oder der DNA-Analytik.
Eine weitere Anwendung ist das abwechselnde Beströmen zunächst aller Zuführungs-
und Abführungskanäle mit Einsatzstoffen, wobei die Funktion der Fluidzufuhr und -
abfuhr der Zuführungs- und Abführungskanäle von Zyklus zu Zyklus wechselt. Wird
beispielsweise jeder Kanal mit einem anderen Baustein einer zu synthetisierenden
Polymersonde bespült, so kann durch die Anwendung der Kreuzstruktur in wenigen
Zyklen eine große Vielfalt an Oligomer- oder Polymersonden in den einzelnen
Reaktionsbereichen eines Reaktionsträgers erzeugt werden. Die Synthese beliebig
spezifischer Einzelsonden in einem Reaktionsbereich ist durch die zuvor
beschriebene Einzelansteuerung eines Reaktionsbereiches in Ergänzung problemlos
möglich. Damit bietet der erfindungsgemäße mikrofluidische Reaktionsträger mit der
Kreuzstruktur die Möglichkeit zur effizienten naßchemischen Oligomersonden- oder
Polymersondensynthese von "Sonden-Arrays". Diese Vorgehensweise soll im
folgenden als fluidisches Multiplexen bezeichnet werden. Auch die In-situ-Synthese
mittels Prozessüberwachung sowie die integrierte Synthese- und Analyse sind damit
möglich.
Für die rein fluidische Reaktionssteuerung sind keine lichtdurchlässigen
Deckschichten notwendig, jedoch ebenfalls sinnvoll für die optische Prozesskontrolle
und die Erfassung von Nachweisreaktionen. Die Detektion kann hierbei ebenfalls
entweder im Durchlicht oder auch im Rücklicht von einer Seite erfolgen. Kombiniert
man die dreidimensionale Kreuzstruktur mit ihren um einen Winkel gedreht
angeordneten Zuführungs- und Abführungskanälen mit der lichtgesteuerten
Photoaktivierung der Reaktionsbereiche aus Mikrokanälen, so kann man die Effizienz
der Synthese von Oligomer- oder Polymersonden noch weiter erhöhen. Sowohl die
Lichtquellenmatrix als Lichtquelle als auch der benötigte Detektor können in den
mikrofluidischen Reaktionsträger integriert werden. Gleiches gilt für die Integration
einer CCD-Matrix als zweite gegenüberliegende Deckschicht. Auch eine direkter
Anschluß einer programmierbaren Lichtquellenmatrix als Deckschicht ist möglich. Dies
ist insbesondere dann naheliegend, wenn der mikrofluidische Reaktionsträger als
festes Bauteil in ein Gerät integriert ist und zwischen den Anwendungen z. B.
chemisch gereinigt wird und nur zu Wartungszwecken gewechselt werden muß. Wird
der mikrofluidische Reaktionsträger nach jeder Verwendung ausgewechselt, so ist
eine direkte Integration jedoch nicht sinnvoll. Vielmehr empfiehlt es sich dann, die
Komponenten im System entsprechend anzuordnen.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Versorgung des mikrofluidische
Reaktionsträgers mit den entsprechenden Fluiden. Hierzu wurde ein ebenfalls
neuartiges, integriertes Ventilsystem konzipiert. Dies erlaubt eine schnelle
Bereitstellung einer Vielzahl an Fluiden an den Zuführungs- und Abführungskanälen
der Mikrostruktur.
Dieses Fluidversorgungssystem ist für die Anwendung des erfindungsgemäßen
mikrofluidischen Reaktionsträgers für den Aufbau von Oligomer- oder
Polymersondenarrays in den Reaktionsbereichen konzipiert. Das Versorgungssystem
gleicht sich in den Anschlüssen und Komponenten für die "oberen" und die "unteren"
Zuführungs- und Abführungskanäle. Von der einen Seite her werden alle Kanäle
individuell über ein im folgenden beschriebenes Multiplexventil versorgt. Am jeweils
dazugehörigen anderen Kanalende werden alle Kanäle zusammengeführt, wobei
diese Zusammenführung für die Zu- und Abführung bei einheitlicher Bespülung aller
Reaktionsbereiche verwendet wird. Bei der Synthese von Oligomer- oder
Polymersonden in den Reaktionsbereichen sind dies alle Zyklen außer der Zuführung
der spezifischen einzelnen Bausteine bestehend aus einem oder mehreren
Nukleotiden. Will man alle Reaktionsbereiche erreichen und nicht spezifisch
auswählen, so ist es besser, eine strömungsoptimierte Zuführung wie beispielsweise
eine duale Verästelung zu wählen, als über das Multiplexventil mit dem höheren
Verschleppungsrisiko. Für das Zuführen der spezifischen Bausteine benötigt man
jedoch das Ventil. Dieses verbindet die Mikrokanäle des Reaktionsträgers auf der
einen Seite mit einer maximal gleich großen Anzahl an individuellen Tanks sowie
einem Sammelanschluß auf der anderen Seite. In einer Position des Ventils wird
jeweils ein Tank mit einem oder mehreren Kanälen des Reaktionsträgers verbunden.
Soll das Fluid eines Tanks in einem Zyklus in mehr als einen Kanal bzw. ein
Kanalbündel des Reaktionsträgers gelangen, so wird erst ein Kanal und anschließend
weitere Kanäle seriell versorgt. Der Sammelanschluß entspricht der
Zusammenführung der Kanäle auf der jeweils gegenüberliegenden Seite des
Reaktionsträgers. Er dient der effizienten Spülung von Ventil und Reaktionsträger.
Die Anschlüsse des mikrofluidischen Reaktionsträgers an seine Fluidversorgung und
Fluidentsorgung ist ein wichtiges Element. Wird der Reaktionsträger in der
spezifischen Anwendung immer wieder gereinigt und wiederverwendet, so kann eine
aufwendiger Anschlußtechnik, beispielsweise an das Multiplexventil vorgesehen
werden. Hierbei ist, insbesondere bei einer großen Anzahl von Kanälen, eine
Ausführung analog der Halbleiterprozessortechnik mit einer Vielzahl an kleinsten
Kanälen in sogenannten "Beinen" möglich. Diese Ausführung hat strömungstechnisch
den Nachteil der Gefahr von Ablagerungen in den Biegungen und Knicken der
einzelnen Mikrokanäle. Hier kann eine Hinterspülung wie zur Vermeidung von
Verschleppungen vorgesehen werden. Bei der Anwendungsvariante, in welcher der
Reaktionsträger nach jeder Anwendung ausgewechselt wird, sind schnelle und ohne
Klebung dichtende Anschlüsse notwendig. Dabei kann zum Beispiel flächig an der
Stirnseite des Reaktionsträgers mit durchgehendem biegungsfreiem Kanalverlauf
angeschlossen werden. Somit ist das Verschleppungsrisiko minimal. Eine zweite
Alternative ist das Aufpressen der Unterseite des Reaktionsträgers auf die
Fluidzuführung. Geeignete chemikalienbeständige Dichtungen sind dabei jeweils
vorzusehen.
Der Aufbau des erfindungsgemäßen mikrofluidische Reaktionsträger erfolgt wie dies
auch in der Halbleiter-Mikrotechnik üblich ist in mehreren Schichten. Hierbei kann
zwischen einer Einteilung der Mikrostruktur in funktionale Schichten und
konstruktionsbedingte Schichten unterschieden werden.
Während es in einer zweidimensionalen Struktur mindestens drei funktionale
Schichten gibt, besteht eine dreidimensionale Struktur aus mindestens fünf
funktionalen Schichten. Diese funktionalen Schichten sind nachfolgend näher
beschrieben. In der Produktion lassen sich oft mehrere dieser funktionalen Schichten
mittels geeigneter Herstellungsverfahren in eine konstruktionsbedingte Schicht
integrieren.
Die funktionalen Schichten der zweidimensionalen Struktur enthalten eine mittlere
Strukturschicht, in welche die Mikroströmungsstruktur aus Kanälen,
Reaktionsbereichen und Reservoirs eingebracht ist. Sie wird mit einer oberen und
einer unteren Deckschicht verbunden und kann aus Glas, Kunststoff oder Silizium
beschaffen sein. Je nach Ausführung kann das verwendete Material transparent oder
auch lichtundurchlässig sein. Beispielsweise empfiehlt sich als lichtundurchlässiges
Material Futoran-Glas der Firma Schott, Silizium oder Teflon.
Die dreidimensionalen Strukturen bestehen aus fünf Funktionalen Schichten. Einer
ersten, "oberen" Deckschicht, einer darunterliegenden Struktur aus Mikrokanälen für
die Fluidzuführung und Abführung in zur zweidimensionalen Struktur analogen Weise,
einer mittleren Ebene aus senkrechten, (bevorzugt um mindestens den Faktor 10)
kleineren Mikrokanälen, welche als Reaktionsbereiche dienen. Auf der "Unterseite"
schließen sich wieder eine Ebene für Fluidversorgung und eine Deckschicht an, die
beide analog zur "Oberseite" ausgebildet sind. Insgesamt ist der Reaktionsträger
spiegelbildlich zu einer mittleren Ebene aufgebaut. Die Herstellung muß sich nicht
unbedingt nach den funktionalen Schichten richten. So ist eine Integration der
Zuführungs- und Abführungsstruktur sowohl in der mittleren Schicht als auch in der
Deckschicht möglich. Für die mittlere Schicht mit den senkrechten Mikrokanälen als
Reaktionsbereiche können beispielsweise geeignete Silizium-Wafer aus der
Halbleitertechnik mit geätzten "Poren" der Firma Siemens oder zusammen
geschmolzene Glasfasern (Fiberglas-Wafern) der Firma Schott mit herausgeätzten
Seelen und einem Größenverhältnis zwischen Wandstärke und Kanalquerschnitt von
vorzugsweise 1 zu 5 verwendet werden. Um die exakte Bespülung nur der
"angesteuerten" Reaktionskanäle zu verbessern, kann die mittlere funktionale Ebene
durch eine obere und eine untere Zwischenschicht ergänzt werden. Diese verhindert
bzw. erschwert ein ungewollte Einströmen von Fluiden.
Die notwendigen Herstellungsverfahren unterscheiden sich je nach dem verwendeten
Material. Bei Silizium-, Glas- und Fiberglaswafern (mit und ohne Seele) kommen als
Verbindungstechniken Bonding-Verfahren zum Einsatz. Die Teile, wie zum Beispiel
die verschieden Wafer, werden durch Ätztechniken sowie Sägen und Polieren
hergestellt. Für die Verwendung von Kunststoffen wie Teflon, welches
lichtundurchlässig ist, und COC oder Polystyrol, welches transparent ist, kommen
Verfahren wie Spritzguß, Heißprägen oder LIGA zum Einsatz. Die Verbindung von
Bauteilen erfolgt mittels Kleben oder Ultraschallschweißen.
Die obere Deckschicht schließt die darunterliegende Mikroströmungsstruktur nach
außen ab. Hierdurch entstehen die Mikrokanäle. Für den Eintrag von Licht in diese
Kanäle ist die Schicht lichtdurchlässig ausgebildet. Für eine optimierte Optik können
auch Mikrolinsen in Glas der Firma Mikroglas oder Kunststoff (IMM Mainz) verwendet
werden. Möglich ist ebenfalls der Einsatz einer Wabenstruktur aus
zusammengeschmolzenen Glasfasern, die z. B. von der Firma Schott oder ITT
entwickelt wurde und beispielsweise bei Nachtsichtgeräten zum Einsatz kommt.
Hierzu werden lange Glasfaserbündel so erhitzt, daß sie zusammenschmelzen und
eine Einheit bilden. Auf diese Weise entsteht eine "Stange", von welcher dann in zur
Siliziumtechnologie analogen Weise dünne Scheiben abgesägt und poliert werden.
Diese können anschließend mit Glas oder Silizium gebondet oder mit Kunststoffen
verklebt bzw. verschweißt werden.
Der erfindungsgemäße mikrofluidische Reaktionsträger wird in seiner
bestimmungsgemäßen Verwendung folgendermaßen eingesetzt: Zunächst wird eine
Gruppe von Reaktionsbereichen durch die Mikrokanäle einer zwei- bzw.
dreidimensionalen Mikrostruktur angesteuert. Nach der dort erfolgten Reaktion
werden die in den einzelnen Reaktionsbereichen entstehenden Reaktionsprodukte
durch Mikrokanäle abgeführt, ohne daß dabei die Reaktionsprodukte einen weiteren
Reaktionsbereich durchströmen. Dabei kann eine Ansteuerung der Reaktionsbereiche
in der beschriebenen dreidimensionalen Kreuzstruktur zur rein fluidischen Synthese
von Oligo- oder Polymeren aus Mono-, Oligo- oder Polymeren, oder auch zur
Beschleunigung der lichtgesteuerten Synthese von Polymeren durch das
beschriebene intelligente Multiplexen der Einsatzstoffe genutzt werden.
Währenddessen erfolgt eine optische Kontrolle aller Reaktionsbereiche und
Mikrokanäle durch transparente Deckschichten als Plattform für eine In-Situ-
Synthese, eine permanente Prozesskontrolle und Regelung der Abläufe in der
Mikrostruktur. Damit ist die Basis für eine umfassende Qualitätssicherung geschaffen.
Lichtsignale von Nachweisreaktionen, welche in den Reaktionsbereichen durch
chemische (z. B. Lumineszenz), biochemische (z. B. Biolumineszenz) oder
lichtinduzierte (z. B. Fluoreszenz) Reaktionen entstehen, können in einem den
fluidischen Mikroprozessor umgebenden integrierten Synthese- und Analyse-Gerät,
wie es in der Patentanmeldung 19924327.1 beschrieben ist, erfaßt werden. Weiterhin
möglich sind Absorptionsmessungen im Reaktionsträger durch die Erfassung von
Lichtsignalen, welche die Mikrokanäle und Reaktionsbereiche im Durchlichtverfahren
durchqueren oder im Rücklichtverfahren reflektiert werden. Dies kann zum Beispiel für
eine erweiterte qualitative Qualitätssicherung genutzt werden.
Die Vorteile dieses erfindungsgemäßen mikrofluidischen Reaktionsträgers sind
vielfältig: Zum einen werden die Reaktionsprodukte von jedem Reaktionsbereich
abgeführt, ohne daß ein weiterer Reaktionsbereich mit den Reaktionsprodukten in
Berührung kommt. Dies ermöglicht die Durchführung von Reaktionen für die Synthese
und Analyse in den Reaktionsbereichen, welche Reaktionsprodukte (Endprodukte
oder Zwischenprodukte) erzeugen, die für andere Reaktionsbereiche schädlich
wären.
Im Vergleich zu planaren Flächen haben die dreidimensionalen Mikrokanäle eine
größere als Festphase nutzbare Oberfläche.
Die Verwendung von Mikrostrukturen reduziert die für die Reaktionen benötigte
Fluidmenge und erhöht gleichzeitig die Reaktionsgeschwindigkeit. Dies gilt sowohl für
kovalente Bindungen wie auch zum Beispiel für die Hybridisierungszeiten bei
Anwendungen in der DNA, RNA, PNA, LNA-Analytik oder bei Proteinanwendungen.
Durch transparente Deckschichten werden Photoreaktionen zum Beispiel für die
lichtgesteuerte Synthese von DNA, RNA, PNA, LNA oder Proteinen, etc. ermöglicht.
Außerdem wird durch die transparenten Deckschichten eine permanente
Prozesskontrolle für die Regelung der Reaktionen sowie der Fluidik im
Reaktionsträger ermöglicht. Dadurch werden die Fehler sowohl bei der Produktion als
auch bei der Detektion deutlich reduziert, womit sich die Zahl der auswertbaren
Messungen pro Material- und Zeiteinsatz erhöht.
Durch eine geeignete Auslegung der Geometrie der einzelnen Reaktionsbereiche
sowie der Mikrokanäle zwischen den Reaktionsbereichen lassen sich die
Strahlengänge unter Berücksichtigung der auftretenden Brechungsindizes im
Reaktionsträger gezielt beeinflussen.
Die erfindungsgemäßen fluidischen Mikroprozessoren können als einfache
Komponenten für den einmaligen Gebrauch ausgeführt werden. Prinzipiell sind hier
kostengünstige Kunststoff-Strukturen zu bevorzugen, aber auch Glas- und Silizium
oder auch Materialkombinationen sind als Ausführungen möglich. Die schnelle und
kostengünstige Produktion wird eine Vielfalt von individuellen Anwendungen
ermöglichen, bei denen z. B. unter Berücksichtigung von Sequenz- und
Gendatenbanken im Internet gezielt Sonden-Arrays synthetisiert und analysiert
werden können.
Dabei finden die Reaktionen immer an den Wänden der Mikroreaktionskanäle statt.
Folglich sind die Reaktionsbereiche immer dreidimensional ausgeprägt und haben
eine erheblich größere Oberfläche als die planare Grundfläche. Durch diese
dreidimensionale Geometrie ist also die nutzbare Reaktionsoberfläche stark
vergrößert. Diese Größe der Oberfläche ist für die Verwendung als feste Phase von
großer Bedeutung. Sie kann zum Beispiel für die Anlagerung von Oligonukleotiden
bei der Synthese im Reaktionsträger ebenso von Bedeutung sein wie für die
Anlagerung von vorbeiströmenden Proben-Fragmente bei einer Analyse im
Reaktionsträger.
Die dreidimensionale Kreuz-Struktur ermöglicht Anwendungen zum Beispiel in der
Oligonukleotid-Analytik oder in der Kombinatorischen Chemie etc. Durch die
Verwendung der beiden sich überkreuzenden Strukturen läßt sich schnell eine
Vielzahl an unterschiedlichen Kombinationen von Oligomeren oder Polymeren in den
individuellen Reaktionsbereichen des Reaktionsträgers erzeugen. Dadurch ist eine
sehr effiziente naßchemische Synthese eines Oligomer- oder Polymersondenarrays in
einem Reaktionsträger möglich. Dies kann computergesteuert erfolgen, wodurch die
Erzeugung von beliebigen Nukleotidkombinationen in jedem Reaktionsbereich
ermöglicht wird. Die Analyse kann ebenfalls direkt im Reaktionsträger erfolgen, wobei
eine permanente Prozeßkontrolle möglich ist.
Durch ein entsprechendes Multiplexen der Fluide kann die Zahl der
Herstellungszyklen von "Sondenarrays" reduziert werden. Für die ortsspezifische
Erzeugung einer Vielzahl unterschiedlicher Oligo- oder Polymersonden von
beispielsweise 20 Basen Länge auf einer planaren Oberfläche mittels örtlicher
Photoaktivierung benötigt man in jeder Ebene vier Synthesezyklen, was durch die vier
verschiedenen Basen bedingt ist. Insgesamt werden also 4 × 20 = 80 Zyklen benötigt.
Dabei besteht keine systematische Möglichkeit die Anzahl an Synthesezyklen zu
reduzieren. Bei der Synthese im mikrofluidischen Reaktionsträger bietet sich hingegen
die Möglichkeit, die Einsatzstoffe, also die Mono- oder Oligomere, gleichzeitig auf
mikrofluidische Subbereiche zu verteilen. Dadurch lassen sich die Synthesezyklen bei
Verwendung von Tetrameren beispielsweise auf minimal 5 Zyklen reduzieren. Die
genaue Anzahl der für einen spezifischen Sondenarray benötigten Zyklen ist für jedes
Sondenmuster individuell und kann nur als statistischer Mittelwert angegeben werden,
wenn die Anzahl an Reaktionsbereichen im Reaktionsträger, die Anzahl an parallelen
fluidischen Subräumen und die Länge der zu synthetisierenden Oligomere
vorgegeben ist.
Folgende Verfahren werden mit dem erfindungsgemäßen Reaktionsträger
anwendbar: Neben der Synthese von Oligomeren und Polymeren bis zu ganzen
Genen und Genomen bietet sich die Möglichkeit des "de novo"-Sequenzierens von
nicht bekannten Polymeren wie DNA, RNA, PNA, LNA, Proteinen und anderen durch
einen Sequenzvergleich mit aufbereitetem Probenmaterial. Darüber hinaus möglich ist
das "Re"-Sequenzieren von Polymeren, also der Vergleich von bekannten mit
unbekannten Sequenzen, wobei die bekannten Sequenzen gezielt ausgewählt
werden. Ebenfalls möglich ist die Herstellung von Substanzbibliotheken für Screening-
und Analyseverfahren, insbesondere zur Nukleinsäure-Analyse über Hybridisierung.
In dem erfindungsgemäßen mikrofluidischen Reaktionsträger lassen sich alle
Vorgänge von der Synthese bis zur Analyse einfacher oder komplexer Moleküle
integrieren und diese sehr effizient durchführen. Dies ermöglicht zum Beispiel die
flexible und kostensparende Analyse einer großen Zahl von Polymeren durch
Bereitstellen einer Vielzahl von individuellen und spezifischen Polymersonden in
miniaturisiertem Format mit anschließendem Vergleich der Sonden mit Analyten des
Probenmaterials. Dadurch kann in Screening- und Analyseverfahren eine große
Menge an Meßdaten erzeugt werden und somit die Informationsfülle biologischer
Systeme effizient in kürzester Zeit ganzheitlich bewältigt werden.
Anwendungsfelder sind außerdem Verfahren und Geräte zur kontinuierlichen,
diskreten Fragmentanalyse, welche durch die vorliegende Erfindung beschleunigt und
damit effizient einsetzbar gemacht werden, sowie prinzipiell alle Anwendungen der
Oligo/Polymeranalyse wie bei Liquid Chromatographie/High Pressure Liquid
Chromatographie, Gaschromatographie, Dünnschichtchromatographie,
Gelelektrophorese, Kapillarelektrophorese, Massenspektrometrie etc. sowie alle
Anwendungen von "Sonden-Arrays". Weiterhin unterstützt wird damit die
Substanzentwicklung und das Austesten von entsprechenden Substanzen u. a. in der
Pharmaforschung. Weitere wichtige Anwendungsgebiete sind die Molekulare
Diagnostik, DNA- und/oder RNA-Analyse, Screening nach molekularen Interaktionen
beispielsweise in der Immunologie, Molekularbiologie, Histologie und
Kombinatorischen Chemie.
Bei der Gestaltung gibt es ebenso wie bei der Fertigung der Reaktionsträger eine
Vielzahl von Ausführungsvarianten, die in den folgenden Skizzen dargestellt sind:
Fig. 1a zeigt eine zweidimensionale Struktur des mikrofluidischen Reaktionsträgers in
der Draufsicht. Fig. 1b und 1c zeigen die dazugehörigen Schnittdarstellungen:
Die Mikrokanalstruktur 1 befindet sich in der mittleren Strömungsebene 30 des
Reaktionsträgers. Diese mittlere Strömungsebene wird von der unteren
Deckschicht 10 und der oberen Deckschicht 20 abgeschlossen. Die
Strömungsstruktur besteht aus Zuführungskanälen 2 und Abführungskanälen
3, sowie den dazwischenliegenden Reaktionskanälen 4 mit jeweils mindestens
einem Reaktionsbereich.
Fig. 2 zeigt eine dreidimensionale Struktur des mikrofluidischen Reaktionsträgers in
der Draufsicht. Fig. 2b, 2c und 2d zeigen die dazugehörigen
Schnittdarstellungen: Die Mikrokanalstruktur 100 besteht aus der unteren
Fluidzuführungsstruktur 32 mit den Mikrokanälen 102 und der oberen
Abführungskanalstruktur 31 mit den Mikrokanälen 103. Dazwischen befinden
sich in der mittleren Schicht 40 die annähernd senkrecht zur Zuführung und
Abführung angeordneten Verbindungs- bzw. Reaktionskanäle in den
Reaktionsbereichen 104. Die Deckschichten 20 und 30 sind wahlweise
transparent oder lichtundurchlässig.
Fig. 3a, 3b und 3c zeigen nochmals die Darstellungen der Fig. 2a, 2b und 2c. Dabei
verdeutlichen die Schnittdarstellungen den Strömungsverlauf durch die
Zuführungskanäle 102, die Reaktionskanäle 101 in den Reaktionsbereichen
104 und die Fluidabführung 103.
Fig. 4a zeigt eine dreidimensionale Kreuzstruktur des mikrofluidischen
Reaktionsträgers in der Draufsicht. Fig. 4b, 4c, 4d und 4e zeigen die
dazugehörigen Schnittdarstellungen: Die Mikrokanalstruktur 200 befindet sich
in der unteren Fluidzuführungs- und Fluidabführungsstruktur 32 mit den
Mikrokanälen 202 und der oberen Fluidzuführungs- und
Fluidabführungsstruktur 31 mit den Mikrokanälen 203, jeweils um 90°
zueinander gedreht. Dazwischen befinden sich in der mittleren Schicht 40 die
senkrecht zur Zuführung und Abführung angeordneten Verbindungs- bzw.
Reaktionskanäle in den Reaktionsbereichen 204. Die Deckschichten 20 und
30 sind wahlweise transparent oder lichtundurchlässig.
Fig. 5a, 5b und 5c zeigen nochmals die Darstellungen der Fig. 4a, 4b und 4c. Dabei
verdeutlichen die Schnittdarstellungen der Mikrostruktur 200 den
Strömungsverlauf durch die Zuführungs- und Abführungskanäle 202 und 203,
sowie die Reaktionskanäle 201 in den Reaktionsbereichen 204.
Fig. 6 zeigt die Darstellung einer einzelnen zweidimensionalen Strömungsstruktur
analog Fig. 1 mit veränderten Querschnitten der Zuführungskanäle 2 und der
Abführungskanäle 3 zur gezielten Strömungsbeeinflussung. Die
Reaktionskanäle 4 mit jeweils mindestens einem Reaktionsbereich sind hier im
Querschnitt unverändert, können aber auch modifiziert werden.
Fig. 7a zeigt analog zu Fig. 6 eine einzelne zweidimensionale Strömungsstruktur mit in
der Höhe der Kanäle veränderten Querschnitten der Zuführungskanäle 2 und
der Abführungskanäle 3 zur gezielten Strömungsbeeinflussung. Die
Reaktionskanäle 4 mit jeweils mindestens einem Reaktionsbereich sind hier im
Querschnitt ebenfalls verändert und nicht einheitlich in der Größe. Die Struktur
wird durch die schräg angeordneten Deckschichten 10 und 20 geschlossen.
Fig. 8 zeigt die Darstellung einer dreidimensionalen Strömungsstruktur analog Fig. 2
und 3 mit veränderten Querschnitten der Zuführungskanäle 102 und der
Abführungskanäle 103 zur gezielten Strömungsbeeinflussung. Die
Reaktionskanäle in den Reaktionsbereichen 104 sind dabei in ihrer Größe
unverändert.
Fig. 9 zeigt eine zu Fig. 8 analoge Darstellung, wobei die Reaktionsbereiche 104
entsprechender der Größe der Zuführungskanäle 102 und Abführungskanäle
103 unterschiedliche Größe aufweisen.
Fig. 10a, 10b und 10c zeigen eine zu Fig. 3a, 3b und 3c analoge Darstellung, wobei
sich die Zuführungskanäle 102 und die Abführungskanäle 103 in ihrer Höhe
verändern und damit die Strömung beeinflussen. Die Reaktionsbereiche 104
und die Reaktionskanäle 101 sind, bedingt durch die Dicke der mittleren
Strukturschicht 40, einheitlich lang.
Fig. 11a, 11b, 11c, 11d und 11e zeigen eine dreidimensionalen Kreuzstruktur der
Strömung in einer zu Fig. 4a, 4b, 4c, 4d und 4e und 5a, 5b und 5c analogen
Darstellung mit veränderten Querschnitten der Zuführungskanäle 202 und
Abführungskanäle 203 zur gezielten Strömungsbeeinflussung. Die
Reaktionskanäle in den Reaktionsbereichen 204 sind dabei von unveränderter
Größe.
Fig. 12a zeigt die Darstellung der Fig. 5c der Kreuzstruktur mit zwei Detailvarianten
12b und 12c. Das Detail 12b stellt die Struktur aus den Deckschichten 10 und
20 sowie einer mittleren Schicht 40 mit den Reaktionsbereichen in den
Reaktionskanälen 201 sowie den Zuführungskanälen 202 und den
Abführungskanälen 203 dar. Im Detail 12c sind die Reaktionskanäle 201 aus
der Variante 12b jeweils durch eine dreischichtige Mikrostruktur ersetzt. Diese
umfaßt zwei Schichten 301 und 303 zur Glättung und Stabilisierung der Zu-
und Abströmung 202 und 203 sowie einer eigentlichen Reaktionsschicht 302
aus weiteren Mikrokanälen oder beispielsweise einem Glasflies.
Fig. 13 zeigt eine Anschlußvariante der Mikro-Kreuzstruktur 200 nach Fig. 4a, 4b, 4c,
4d, 4e und 5a, 5b und 5c mit zwei Mikroanströmungskanalvarianten 401 und
402. Beide Varianten verbinden einen Kanal für die Fluidversorgung 400
jeweils mit allen parallelen Kanälen 202 und 203 der beiden Ebenen. So
können sämtliche Reaktionsbereiche 204 gleichzeitig auf verschiedenen Zu-
und Abführungsvarianten mit Fluid bespült werden.
Fig. 14 zeigt eine zu Fig. 13 analoge Darstellung mit zwei in die Fluidversorgung
integrierten Ventilen 500. Diese versorgen die Mikrokanalstruktur 200 über die
Kanäle in der einen Ebene 202 und der anderen Ebene 203. Dadurch können
die Reaktionskanäle in den Reaktionsbereichen 204 mit Fluid bespült werden.
Es können ein, mehrere oder alle Reaktionsbereiche 204 gleichzeitig mit Fluid
bespült werden. Durch die Ventilstellung und die Strömungsrichtung durch die
Reaktionskanäle können schnell beliebige Fluidversorgungszyklen realisiert
werden. Hierzu sind nur die Ventile 500 zu verstellen und mit Unter- oder
Überdruck zu beaufschlagen. Auch die einheitlichen Zuführungen 400, hier mit
der Kanalvariante 402, können in die Fluidzyklen integriert werden.
Fig. 15a zeigt eine Ausführungsvariante des Ventils 500 aus Fig. 14 mit weiteren
Schnittdarstellungen 15b und 15c. Das Ventil ist horizontal in Mikrotechnik
ausgeführt. Es besteht im wesentlichen aus einer Scheibe 509 und einer Platte
600. Die Platte ist mit der Mikrostruktur 200 über Kanäle 601 bis 604
verbunden, so daß wahlweise die Fluide der Zuführungskanäle bzw. der
Mikrotanks hinter den Kanälen 501 bis 504 in die Kanäle 202 der Mikrostruktur
gepumpt werden können. Die Zuordnung kann durch Drehen der Ventilscheibe
509 seriell verändert werden. Dieses Ventil 500 kann gemäß Fig. 14 auch an
beide Kanalstrukturen 202 und 203 der Kreuzstruktur 200 angeschlossen
werden. Damit können die Reaktionskanäle individuell mit Fluid benetzt
werden. Über eine zentrale Zuführung 510 im Ventil 500 werden analog zu
den starren Zusammenführungen 401 und 402 aus Fig. 13 die einzelnen
Mikrokanäle 601 bis 604 wahlweise verbunden, beispielsweise für einheitliche
Bespülungen beim Reinigen oder anderen einheitlichen Schritten z. B. bei der
ortsaufgelösten Synthese im Reaktionsträger.
Fig. 16a zeigt eine weitere Ausführungsvariante des Multiplexventils 500 mit der
Schnittdarstellung 16b. Hier sind die einzelnen Versorgungskanäle 501 bis 516
kreisförmig um den Reaktionsträger 200 angeordnet. Das Prinzip entspricht
Fig. 15a, 15b, 15c. Es können damit jedoch mehr oder größere Anschlüsse
realisiert werden. Die Scheibe 509 befindet sich wieder auf einer
zweischichtigen Grundplatte 600 und 610.
Fig. 17 zeigt einen fluidischen Reaktionsträger im Querschnitt, der durch eine
Spannvorrichtung aufgenommen ist, die mit zwei gegenüberliegenden
Spannbacken 701 und 702 mit einer integrierten Strömungsführung 703
versehen ist, wobei diese Strömungsführung in einer Strömungsebene 202
ohne Biegung etc. in den Kanälen auskommt. Die gleiche Anordnung ist auch
für die Kanäle 203 möglich. Weiterhin dargestellt ist eine schmale Dichtfläche
705.
Fig. 18 zeigt eine weitere Anschlußvariante mit Strömungsführung 703 mit Biegungen
704 in mindestens zwei Ebenen. Dargestellt ist weiterhin eine breite
Dichtfläche 705 im Auflager 710.
Fig. 19 zeigt eine weitere Anschlußvariante mit Strömungsführung 703 mit Biegungen
704 in mindestens zwei Ebenen. Mikrobeine 721 analog zu einem Prozessor
aus der Halbleitertechnik verbinden den Aufnahmesockel 720 mit dem
Reaktionsträger 200 bzw. den Kanälen 202. Die Kanäle 203 können analog
angeschlossen werden. Eine Dichtung erfolgt durch die Mikrobeine 721 durch
verkleben oder einstecken.
Fig. 20 zeigt am Beispiel der Mikrobeine 721 aus Fig. 19 eine Hinterspülung 803 zur
Vermeidung von Ablagerungen in einer Biegung der Strömung und der damit
verbundenen Verschleppungsgefahr. Diese Mikrobeine 721 sind in dem
Reaktionsträger in der unteren Deckschicht 10 verankert. Durch die zweite
Reihe an Reinigungsbeinen 801 kann gezielt Flüssigkeit über die Kanäle 802
in die Ecken 803 gespült werden und dadurch eine Ablagerung vermieden
bzw. beseitigt werden.
Claims (25)
1. Mikrofluidischer Reaktionsträger mit einer Mehrzahl von Reaktionsbereichen,
dadurch gekennzeichnet, daß dieser Reaktionsträger eine Strömungskanalstruktur
für das Durchleiten von Fluiden enthält, wobei Zuführungskanäle und dazu
parallele Abführungskanäle durch zu diesen unter einem Winkel angeordnete
Verbindungskanäle miteinander verbunden sind und besagte Verbindungskanäle
als Reaktionsbereiche dienen.
2. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Strömungskanalstruktur aus drei Strömungsebenen besteht, wobei die
Zuführungskanäle zueinander parallel in einer ersten Strömungsebene liegen und
die Abführungskanäle zueinander parallel in einer dritten Strömungsebene liegen
und zu diesen beiden Strömungsebenen senkrecht oder annähernd senkrecht die
Verbindungskanäle mit den Reaktionsbereichen liegen.
3. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
in einer zu der ersten und der dritten Strömungsebene senkrechten Projektion die
Zuführungskanäle der ersten Strömungsebene die Abführungskanäle der zweiten
Strömungsebene unter einem Winkel kreuzen.
4. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß jeder Strömungskanal individuell über ein Ventilsystem mit
Fluid beströmt und entleert werden kann.
5. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Abführung des Fluids jedes Reaktionsbereichs ohne
Kontakt dieses Fluids zu den anderen Reaktionsbereichen erfolgt.
6. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Strömungskanalstruktur einseitig mit einer transparenten
Deckschicht versehen ist.
7. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Strömungskanalstruktur beidseitig mit einer
transparenten Deckschicht versehen ist.
8. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach Anspruch 6 oder 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die transparenten Deckschichten aus Glas oder Kunststoff
bestehen und in diese Deckschichten eine Struktur von Mikrolinsen derart
integriert ist, daß das einfallende Licht auf die Reaktionsbereiche fokussiert wird
und das ausfallende Licht einer Nachweisreaktion entsprechend gebündelt wird.
9. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach Anspruch 6 oder 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die transparenten Deckschichten aus einer Vielzahl von
parallelen verschmolzenen Glasfasern bestehen, welche derart zu einer
transparenten Wabenstruktur ausgebildet sind, daß das ein- und ausfallende Licht
parallelisiert und ein seitliches reflexionsbedingtes Ausbreiten des Lichtes in der
Deckschicht verhindert wird.
10. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß die Wände zwischen den Zuführungskanälen und den
Abführungskanälen lichtundurchlässig ausgeführt sind.
11. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindungskanäle aus einer Vielzahl von
zusammengeschmolzenen Glasfaserbündeln bestehen, wobei die
Glasfaserseelen herausgeätzt sind und somit Mikrokanäle bestehen.
12. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
die Glasfaserbündel mit herausgeätzten Seelen nur im Bereich der
Reaktionsbereich angeordnet werden.
13. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindungsebenen aus einer Siliziumschicht bestehen,
in welche eine Vielzahl von kleinen Kanälen geätzt wurde.
14. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß mehrere Strömungsebenen so übereinander angeordnet
werden, daß sich die Reaktionsbereiche in der zu den Strömungsebenen
senkrechten Projektion nicht überlagern und individuell durch Licht photoaktiviert
werden können und Licht ebenfalls ortsspezifisch für jeden der Reaktionsbereiche
detektiert werden kann.
15. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß eine programmierbare Lichtquellenmatrix für die Synthese
und Analyse in den Reaktionsträger integriert wird.
16. Mikrofluidischer Reaktionsträger nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Detektionseinheit in Form einer CCD-Matrix in den
Reaktionsträger integriert wird.
17. Verwendung eines mikrofluidischen Reaktionsträgers nach einem der Ansprüche
6 bis 16, wobei durch die transparente Deckschicht Lumineszenz- und
Fluoreszenzmessungen im Rücklichtverfahren durchgeführt werden.
18. Verwendung eines mikrofluidischen Reaktionsträgers nach einem der Ansprüche
7 bis 16, wobei jeder Reaktionsbereich über eine programmierbare
Lichtquellenmatrix Licht definierter Wellenlänge ausgesetzt wird und über
besagtes Licht und besagte Fluidversorgung biochemisch funktionalisiert wird und
gleichzeitig über die zweite transparente Deckschicht alle Vorgänge im
Reaktionsträger optisch überwacht werden.
19. Verwendung eines mikrofluidischen Reaktionsträgers nach einem der Ansprüche
7 bis 16, wobei durch die beiden transparenten Deckschichten Lumineszenz- und
Fluoreszenzmessungen sowie Absorptionsmessungen im Durchlichtverfahren
durchgeführt werden.
20. Verwendung eines mikrofluidischen Reaktionsträgers nach einem der Ansprüche
1 bis 16 zur naßchemischen Synthese von Oligomer- oder Polymersonden wie
DNA, RNA, PNA, LNA und anderen.
21. Verwendung eines mikrofluidischen Reaktionsträgers nach einem der Ansprüche
1 bis 16 zur integrierten Synthese und Analyse von Polymeren.
22. Verwendung eines mikrofluidischen Reaktionsträgers nach einem der Ansprüche
1 bis 16 zur optischen Analyse der Hybridisierung von Polymersonden mit
komplementären Fragmenten.
23. Verwendung eines mikrofluidischen Reaktionsträgers nach einem der Ansprüche
1 bis 16 zur effizienten hochparallelen kombinierten naßchemischen und
lichtgesteuerten Synthese von Oligomer- oder Polymersonden wie DNA, RNA,
PNA, LNA, Proteinen und anderen sowie zur anschließenden optischen Analyse
der Hybridisierung mit komplementären Fragmenten.
24. Verwendung eines mikrofluidischer Reaktionsträgers nach einem der Ansprüche 1
bis 16 zur lichtgesteuerten Synthese von Oligomer oder Polymersonden wie DNA,
RNA, PNA, LNA und anderen sowie zur anschließenden optischen Analyse der
Hybridisierung mit komplementären Fragmenten.
25. Verwendung eines mikrofluidischen Reaktionsträgers nach einem der Ansprüche
1 bis 16 zur individuellen Benetzung und biochemischen Funktionalisierung jedes
Reaktionsbereiches im Reaktionsträger.
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