DE19946059A1

DE19946059A1 - System for the transdermal production of body fluid

Info

Publication number: DE19946059A1
Application number: DE1999146059
Authority: DE
Inventors: Matthias Essenpreis; Dirk Boecker
Original assignee: Roche Diagnostics GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1999-09-25
Filing date: 1999-09-25
Publication date: 2001-03-29
Also published as: WO2001022881A8; EP1220641A1; WO2001022881A1

Abstract

The invention relates to a system for transdermally obtaining body fluids to determine at least one analyte. The inventive system comprises a device for transdermally applying at least one particle. Said device is provided with an acceleration device that accelerates the at least one particle to a speed that allows the particle to penetrate a skin area right to the epidermis or dermis and with a release mechanism for releasing the acceleration device and a reservoir for the at least one particle. The particles used in the inventive system are preferably of the kind to be absorbed by the body.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Gewinnung von Körperflüssigkeit durch die Hautoberfläche, um in der so gewonnenen Körperflüssigkeit einen oder mehrere Ana lyten zu bestimmen. Zur Gewinnung der Körperflüssigkeit wird ein Hautareal so mit Parti keln beschossen, daß diese bis in die Epidermis oder die Dermis eindringen. Die in dem erfindungsgemäßen System verwendeten Partikel enthalten vorzugsweise keinen Anteil von den zu bestimmenden Analyten, um eine Verfälschung der Analyse zu vermeiden. Weiterhin sind die Partikel vorzugsweise so beschaffen, daß sie von der Epidermis bzw. der Dermis resorbiert werden können.The present invention relates to a system for obtaining body fluid by the surface of the skin to contain one or more ana to determine lytes. A skin area with parti is used to obtain the body fluid shells that they penetrate into the epidermis or dermis. The one in the Particles used in the system according to the invention preferably contain no fraction of the analytes to be determined in order to avoid falsifying the analysis. Furthermore, the particles are preferably such that they are from the epidermis or the dermis can be reabsorbed.

Die vorliegende Erfindung fällt in das Gebiet der Systeme und Vorrichtungen zur Ent nahme von Körperflüssigkeiten aus Lebewesen. Eine solche Entnahme wird heutzutage weltweit millionenfach durchgeführt, um medizinische Diagnosen zu ermöglichen. Dieses Technikgebiet ist im wesentlichen zweigeteilt. In dem ersten Bereich werden Flüssig keitsmengen im Bereich von einigen Millilitern mit Hilfe von Spritzen oder sogenannten Vakutainern entnommen, um mit der Körperflüssigkeitsprobe eine Vielzahl von Untersu chungen durchführen zu können. In einem zweiten Bereich werden hingegen Flüssigkeiten im Bereich von etwa 2 bis 20 µl entnommen, um damit sogenannte Schnelltests durchfüh ren zu können. Diese Art der Schnelltestung hat sich insbesondere im Bereich der Blut zuckermessung durchgesetzt. Daneben werden mit den Schnelltests auch Cholesterin, Blut fette, Drogen und andere analytische Parameter bestimmt. Zahlenmäßig überwiegt jedoch die Blutzuckerbestimmung, die übrigen Nachweise um ein Vielfaches. Der Grund hierfür liegt in dem relativ hohen Anteil von Diabetikern in der Bevölkerung, der Notwendigkeit einer häufigen Messung der Blutzuckerwerte und dem großen medizinischen Nutzen aus einer Kenntnis der Blutzuckerwerte. Durch eine regelmäßige Kontrolle kann der Diabeti ker erkennen, wenn sein Blutzuckerspiegel außerhalb des Normbereichs gerät, und er kann somit entsprechende Maßnahmen ergreifen, um den Blutzuckerspiegel in den Normbereich zurückzuführen. Eine häufige Überschreitung des Blutzuckerspiegels hat in vielen Fällen Erblindungen zur Folge und macht Amputationen von Extremitäten notwendig. Die Zahl von Erblindungen und Amputationen konnte in den letzten Jahren durch eine stärkere Kontrolle der Blutzuckerwerte mit Hilfe von Schnelltesten bereits signifikant verringert werden. Kurzzeitig noch wesentlich verhängnisvoller als ein überhöhter Blutzuckerspiegel sind jedoch zu niedrige Blutzuckerwerte, bei denen der Diabetiker in einen sogenannten Hypoglykämischen Schock geraten kann, in dem er bewußtlos wird und stirbt, sofern ihm keine Hilfe von Dritten zuteil wird.The present invention falls within the field of systems and devices for ent taking body fluids from living things. Such withdrawal is nowadays Carried out millions of times worldwide to enable medical diagnoses. This The technical field is essentially divided into two. In the first area, liquid quantities in the range of a few milliliters with the help of syringes or so-called Vaccutainers taken to perform a variety of tests with the body fluid sample to be able to carry out research. In a second area, however, are liquids taken in the range of about 2 to 20 µl in order to carry out so-called rapid tests to be able to. This type of rapid test has been particularly in the area of blood sugar measurement enforced. In addition, the rapid tests also cholesterol, blood fat, drugs and other analytical parameters determined. However, numerically prevails the blood sugar determination, the remaining evidence many times over. The reason for that lies in the relatively high proportion of diabetics in the population, the need a frequent measurement of blood sugar levels and the great medical benefit a knowledge of blood sugar levels. The diabetic can be checked regularly detects when his blood sugar level goes outside the normal range and he can thus take appropriate measures to keep the blood sugar level within the normal range attributed. In many cases, the blood sugar level has been exceeded frequently Blindness and makes amputations of extremities necessary. The number of blindness and amputations has increased in recent years Control of blood sugar levels using rapid tests has already been significantly reduced become. For a short time, even more fatal than an excessive blood sugar level However, blood sugar levels are too low, in which the diabetic is in a so-called Hypoglycemic shock can result in the loss of consciousness and death, provided that no third party help is given.

Ohne näher auf den medizinischen Wert weiterer diagnostischer Schnellteste einzugehen, ergibt sich aus dem Gesagten direkt, daß ein großes Bedürfnis an einer weiten Verbreitung von diagnostischen Schnelltesten und insbesondere Blutzuckerschnelltesten besteht. Auf dem Markt sind bereits eine Reihe von Testsystemen erhältlich, die mit geringen Mengen an Kapillarblut auskommen und verläßliche Blutzuckermeßwerte liefern. Einer weiten Verbreitung solcher Systeme stehen weniger die mit der Testung verbundenen Kosten ent gegen sondern die nach wie vor notwendige Entnahme von Blut bzw. Körperflüssigkeit für die Testung. In den letzten Jahren hat es daher vielfältige Bestrebungen gegeben, eine Blutentnahme gänzlich zu vermeiden oder aber die Blutentnahme so schmerzfrei und an genehm wie möglich zu gestalten. Ein Blutentnahmegerät, das bereits eine weitestgehend schmerzfreie und einfach handhabbare Blutentnahme ermöglicht, ist beispielsweise in dem US Patent RE 35,803 beschrieben. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl anderer Blutent nahmegeräte am Markt, die ebenfalls auf dem Prinzip basieren, daß mit einer scharfen Lanzette eine relativ kleine Wunde erzeugt wird, aus der Blut austritt. Weiterhin sind im Stand der Technik Vorrichtungen zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit bekannt, bei denen eine dünne Kanüle in die Dermis eingestochen wird und durch Anwendung von Druck auf den die Einstichstelle umgebenden Bereich interstitielle Flüssigkeit durch die Kanüle ausgepreßt wird. Beiden Prinzipien zur Entnahme von Körperflüssigkeit ist ge meinsam, daß eine Lanzette oder Kanüle zurückbleibt, die mit der Körperflüssigkeit in Kontakt stand und somit kontaminiert ist. Da es sich hier um äußerst spitze Gegenstände handelt, ist ein Infektionsrisiko durch unbeabsichtigtes Stechen relativ hoch.Without going into more detail about the medical value of other rapid diagnostic tests, it follows directly from what has been said that there is a great need for widespread use of rapid diagnostic tests and in particular rapid blood sugar tests. On A number of test systems are already available on the market, with small quantities get by on capillary blood and provide reliable blood glucose results. A wide one The spread of such systems is less related to the costs associated with testing against but the still necessary withdrawal of blood or body fluid for the testing. In recent years there have therefore been many efforts, one Avoid taking blood entirely or take the blood so painless and on approve as possible. A blood collection device that is already largely pain-free and easy-to-use blood collection is possible, for example, in the US Patent RE 35,803. There are also a variety of other blood types picking devices on the market, which are also based on the principle that with a sharp Lancet creates a relatively small wound from which blood emerges. Furthermore, in State of the art devices for taking interstitial fluid known, at which a thin cannula is inserted into the dermis and by using Pressure on the area surrounding the puncture site by the Cannula is squeezed out. Both principles for the removal of body fluid are ge together that a lancet or cannula remains, which is in contact with the body fluid Contact was made and is therefore contaminated. Since these are extremely pointed objects the risk of infection due to unintentional stinging is relatively high.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein schmerzarmes System zur Entnahme kleiner Körperflüssigkeitsmengen zur Verfügung zu stellen, das ohne eine Nadel, eine Ka nüle oder einen anderen spitzen Gegenstand auskommt, der mit der Körperflüssigkeit in direkten Kontakt kommt.The object of the present invention was to provide a painless removal system to provide small amounts of body fluid that can be used without a needle, a ca or any other pointed object that gets in with the body fluid direct contact comes.

Gelöst wird das genannte Problem durch ein System zur transdermalen Gewinnung von Körperflüssigkeiten, das eine Vorrichtung beinhaltet, mit der mindestens ein Partikel auf eine Geschwindigkeit beschleunigt wird, die ein Eindringen des Partikels in die Haut bis in die Epidermis oder Dermis ermöglicht. Das mindestens eine Partikel sollte frei von dem zu bestimmenden Analyt sein, um eine Interferenz mit der Analyse zu vermeiden und das Partikel weiterhin von dem Körper resorbiert wird.The above-mentioned problem is solved by a system for transdermal extraction of Body fluids, which includes a device with which at least one particle a speed is accelerated that penetrates the particle into the skin the epidermis or dermis. The at least one particle should be free of that too determining analyte to avoid interference with the analysis and that Particles continue to be absorbed by the body.

Bevorzugte Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Systems betreffen Vorrichtungen, die ein Austreten der Körperflüssigkeit unterstützen sowie Mittel zur Bestimmung eines Ana lyten, die in das System integriert sind.Preferred embodiments of the system according to the invention relate to devices that support the leakage of body fluid and means for determining an Ana lyte, which are integrated into the system.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Beobachtung, daß ein Eindringen von Partikeln in ein Hautareal mit dem Austritt von Blut oder interstitieller Flüssigkeit durch die entstan dene Hautöffnung verbunden sein kann. Diese Beobachtung ist keineswegs neu, was in Hinblick auf Schußwaffen direkt einleuchtet. Es ist jedoch auch direkt einleuchtend, daß eine direkte Anwendung von Schußwaffen oder dergleichen zu dem Zweck der vorliegen den Erfindung unmöglich ist, da die verwendeten Projektile viel zu groß sind, zu tief in den Körper eindringen und zu große, oft lebensgefährliche Verletzungen hervorrufen. Weiter hin werden die im Bereich von Schußwaffen verwendeten Projektile nicht vom Körper resorbiert, was sie für den erfindungsgemäßen Zweck ungeeignet macht.The present invention is based on the observation that particle penetration into a skin area with blood or interstitial fluid leaking through the skin whose skin opening can be connected. This observation is by no means new to what is in Directly obvious with regard to firearms. However, it is also obvious that direct use of firearms or the like for the purpose of the present the invention is impossible because the projectiles used are much too large, too deep in the Penetrate body and cause too large, often life-threatening injuries. Next the projectiles used in the field of firearms are not removed from the body resorbed, which makes them unsuitable for the purpose according to the invention.

Im Stand der Technik sind Vorrichtungen zur transdermalen Applikation von Medika menten bekannt, bei denen Partikel in eine Hautoberfläche eingeschossen werden. Ein sol ches Projektil ist beispielsweise aus der US 4,326,524 bekannt, welches jedoch aufgrund seiner Größe im Bereich mehrerer Millimeter Durchmesser ungeeignet für eine schmerz arme Entnahme von Körperflüssigkeiten ist. In einer Reihe von Dokumenten (zum Beispiel US 5,630,796 und WO 99/04838) wird beschrieben, kleine Medikamentenpartikel durch Einschuß in den Körper subkutan zu applizieren. Diese Dokumente geben keinen Hinweis darauf, daß ein Einschuß von Partikeln auch geeignet sein könnte. Körperflüssigkeiten zu gewinnen. Weiterhin stellt die Zusammensetzung der verwendeten Partikeln auf den ver folgten therapeutischen Effekt ab und berücksichtigt in keiner Weise eine mögliche Inter ferenz mit einer analytischen Bestimmung.Devices for the transdermal application of medicaments are in the prior art ment known in which particles are shot into a skin surface. A sol ches projectile is known for example from US 4,326,524, which, however, due to Its size in the range of several millimeters in diameter is unsuitable for pain poor removal of body fluids. In a number of documents (for example US 5,630,796 and WO 99/04838) describe small medicament particles To be injected subcutaneously into the body. These documents give no indication insists that a shot of particles could also be suitable. Body fluids too win. Furthermore, the composition of the particles used on the ver followed therapeutic effect and in no way takes into account a possible inter reference with an analytical determination.

Ein System im Sinne der vorliegenden Erfindung dient zur Gewinnung kleiner Mengen von Körperflüssigkeiten. Die Mengen an Körperflüssigkeit, die gewonnen werden, liegen typischerweise im Bereich von etwa 0.1-2 µl. Unter Körperflüssigkeiten im Sinne der Erfindung sollen insbesondere Blut und interstitielle Flüssigkeit (ISF) verstanden werden. Blut kann durch Verletzung des Kapillarnetzwerkes in der Grenzschicht zwischen Dermis und Epidermis bzw. in der Dermis gewonnen werden. Die Eindringtiefe hierfür liegt, ab hängig von der jeweiligen Person, etwa in 500 µm Tiefe. Für eine Entnahme von ISF ist es günstig, die Partikel bis in die Grenzschicht zwischen Epidermis und Dermis bzw. etwas tiefer eindringen zu lassen. Mit Eindringtiefe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Distanz zwischen Hautoberfläche und Schwerpunkt des jeweiligen Partikels verstan den. Bevorzugte Entnahmestelle für Kapillarblut sind die Fingerspitzen, da die hier herge stellten Hautöffnungen sich nicht direkt wieder verschließen, so daß ausreichend Blut nach außen dringen kann. Schmerzarmer ist hingegen eine Entnahme von Blut aus der so genannten Plattenhaut, wie sie beispielsweise am Unterarm vorliegt. Hier werden in der Regel jedoch zusätzliche Maßnahmen erforderlich sein, einen in der Hautoberfläche er zeugten Kanal offen zu halten, um genügend Blut austreten zu lassen. Zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit müssen hingegen keine Kapillaren verletzt werden. Bei interstiti eller Flüssigkeit handelt es sich nach heutigen Erkenntnissen um ein Ultrafiltrat des Ka pillarblutes, in dem Blutzucker mit den gleichen Verfahren nachgewiesen werden kann wie in Kapillarblut.A system in the sense of the present invention is used to obtain small quantities of body fluids. The amounts of body fluid that are obtained are typically in the range of about 0.1-2 µl. Under body fluids in the sense of In particular, the invention should be understood to mean blood and interstitial fluid (ISF). Blood can damage the capillary network in the interface between the dermis and epidermis or in the dermis. The depth of penetration for this is from depending on the person, approximately 500 µm deep. It is for a withdrawal of ISF favorable, the particles up to the boundary layer between epidermis and dermis or something to penetrate deeper. With penetration depth is within the scope of the present invention understand the distance between the surface of the skin and the center of gravity of the respective particle the. The preferred sampling point for capillary blood is the fingertips, since this is where it comes from made skin openings do not close again immediately, so that sufficient blood after can penetrate outside. In contrast, less pain is a withdrawal of blood from the sun called plate skin, as it is for example on the forearm. Here in the However, additional measures are usually required, one in the skin surface to keep the canal open so that enough blood can escape. To remove interstitial fluid, however, no need to injure capillaries. At interstiti According to current knowledge, liquid is an ultrafiltrate of Ka pillarblutes, in which blood sugar can be detected using the same methods as in capillary blood.

Ein System gemäß der vorliegenden Erfindung beinhaltet eine Vorrichtung zur transder malen Applikation von Partikeln. Hierzu müssen die Partikel auf eine Geschwindigkeit beschleunigt werden, die ausreicht, sie bis in die Epidermis oder Dermis eindringen zu lassen. Geeignete Beschleunigungsvorrichtungen können auf unterschiedlichen Prinzipien basieren. Es ist beispielsweise möglich, die Partikel lösbar an einem Träger anzubringen, der beschleunigt wird und der innerhalb der Beschleunigungsvorrichtung verbleibt, wäh rend sich die Partikel ablösen und in den Körper eindringen. Eine Vorrichtung zu diesem Zweck, die auf einem elektromagnetischen Prinzip basiert, ist in der WO 99/04838 be schrieben, auf die hiermit vollinhaltlich bezug genommen wird. Eine weitere Möglichkeit, die Partikel auf die notwendigen Geschwindigkeiten zu beschleunigen besteht darin, sie auf einer Membran aufzubringen, die durch einen Druckstoß beschleunigt wird. Geeignete Vorrichtungen sind beispielsweise in US 5,204,253 und US 5,630,796 beschrieben. Betref fend die Verfahren zur Beschleunigung von Partikeln wird auf die vorstehend genannten Dokumente vollinhaltlich Bezug genommen. Eine Vorrichtung zur transdermalen Appli kation von Partikeln kann prinzipiell entsprechend der in US 5,630,796 dargestellten Vor richtung ausgeführt werden, bei der ein Rohr vorgesehen ist, das mit seinem offenen Ende auf eine Hautpartie aufgesetzt wird und das zur Herstellung eines definierten Abstandes zwischen einem Reservoir für die Partikel und der Hautoberfläche sorgt. Entsprechend den vorstehend genannten Dokumenten können die Partikel gemäß der vorliegenden Erfindung ebenfalls in einem Reservoir angeordnet sein, das die Partikel kontaminationsfrei umgibt und das sich bei Betätigung der Beschleunigungsvorrichtung öffnet. A system according to the present invention includes an apparatus for transdering paint application of particles. To do this, the particles must be at a speed accelerated, which is sufficient to penetrate into the epidermis or dermis to let. Appropriate accelerators can operate on different principles based. For example, it is possible to detachably attach the particles to a carrier, which is accelerated and which remains within the accelerator while The particles detach and penetrate into the body. A device to this Purpose, which is based on an electromagnetic principle, is in WO 99/04838 to which reference is hereby made in full. One more way, Accelerating the particles to the necessary speeds consists of them to apply on a membrane, which is accelerated by a pressure surge. Suitable Devices are described for example in US 5,204,253 and US 5,630,796. Concerning The method for accelerating particles is based on the above Full reference to documents. A device for transdermal appli cation of particles can in principle correspond to the one shown in US 5,630,796 direction are carried out in which a tube is provided with its open end is placed on a skin area and that to create a defined distance between a reservoir for the particles and the skin surface. According to the the aforementioned documents can be the particles according to the present invention also be arranged in a reservoir that surrounds the particles without contamination and that opens when the accelerator is actuated.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, die Partikel im wesentlichen senkrecht zur Hautoberfläche zu beschleunigen und eindringen zu lassen. Grundsätzlich ist es jedoch auch möglich, die Partikel unter einem Winkel zur Hautoberfläche zu applizie ren.In the context of the present invention, it is preferred that the particles essentially accelerate perpendicular to the skin surface and let it penetrate. Basically is however, it is also possible to apply the particles at an angle to the skin surface ren.

Die Partikel, die transdermal appliziert werden, sollten im wesentlichen frei von Bestand teilen sein, die mit einer nachfolgenden Analyse interferieren. Insbesondere sollten die Partikel frei von dem bzw. den Analyten sein, die bestimmt werden. Andererseits können Beimengungen des Analyten toleriert werden, sofern ihre Konzentration so gering ist, daß eine nachfolgende Analyse nicht wesentlich verfälscht wird. In diesem Zusammenhang ist es günstig, daß eine Auflösung der Partikel, die zu einer Kontamination führen könnten, in der Regel langsamer abläuft als ein Austritt von Körperflüssigkeit. Somit können unter Umständen Anteile des Analyten in den Partikeln toleriert werden. Ein weiteres Kriterium für die Partikel besteht darin, daß sie im wesentlichen vollständig von dem Körper resor biert werden sollten. Als geeignet haben sich Gelatine, Zucker, Proteine, Eis sowie Gemi sche der genannten Stoffe erwiesen. Für einen Nachweis von Blutzucker (Glucose) können für die Partikel Zucker, wie z. B. Saccharose, Fructose und Mannose eingesetzt werden. Um eine im wesentlichen schmerzarme Gewinnung von Körperflüssigkeit zu ermöglichen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Partikel zu verwenden, deren Durchmesser kleiner als 700 µm ist. Die Partikel können beispielsweise die Form von Kugeln, Ellipsoiden oder Scheiben haben.The particles that are applied transdermally should be essentially free of inventory be parts that interfere with a subsequent analysis. In particular, the Particles must be free of the analyte or analytes that are determined. On the other hand, you can Additions of the analyte are tolerated if their concentration is so low that a subsequent analysis is not significantly falsified. In this context it is favorable that a dissolution of the particles, which could lead to contamination, in usually runs more slowly than an escape of body fluid. Thus, under Percentage of the analyte in the particles can be tolerated. Another criterion for the particles is that they are essentially completely resorbed by the body should be beer. Gelatin, sugar, proteins, ice and gemi have proven suitable proven of the substances mentioned. For a detection of blood sugar (glucose) you can for the particles of sugar, such as B. sucrose, fructose and mannose can be used. To enable an essentially painless extraction of body fluid it has proven to be advantageous to use particles whose diameter is smaller than Is 700 µm. The particles can be in the form of spheres, ellipsoids or Have washers.

Wie bereits eingangs erwähnt, eignet sich das System gemäß der folgenden Erfindung ins besondere zur Gewinnung von Kapillarblut und interstitieller Flüssigkeit. Es hat sich her ausgestellt, daß für diese beiden Typen von Körperflüssigkeiten unterschiedliche Parame ter bezüglich Partikelgröße und Geschwindigkeit vorteilhaft sind.As already mentioned at the beginning, the system according to the following invention is suitable especially for the collection of capillary blood and interstitial fluid. It happened issued that different parameters for these two types of body fluids ter are advantageous with regard to particle size and speed.

Für eine Gewinnung von Kapillarblut ist es günstig, Partikel mit einem Durchmesser im Bereich zwischen 100 und 500 µm zu verwenden, da in diesem Größenbereich eine ausrei chende Wahrscheinlichkeit besteht, schon durch ein oder wenige Partikel eine Kapillare zu treffen. Die Eindringtiefe der Partikel in die Haut sollte zur Gewinnung von Kapillarblut im Bereich zwischen 0,5 und 1,3 mm liegen. Es hat sich gezeigt, daß eine solche Eindring tiefe mit einer Partikelgeschwindigkeit im Bereich von 500 bis 1500 m/sec für Partikel zwischen 100 und 500 µm Durchmesser und einer Dichte von etwa 1 g/cm³ erreicht werden kann.For the collection of capillary blood, it is favorable to use particles with a diameter in the range between 100 and 500 μm, since in this size range there is a sufficient probability of hitting a capillary with just one or a few particles. The depth of penetration of the particles into the skin for the collection of capillary blood should be in the range between 0.5 and 1.3 mm. It has been shown that such penetration depth can be achieved with a particle speed in the range of 500 to 1500 m / sec for particles between 100 and 500 microns in diameter and a density of about 1 g / cm ³ .

Für die Gewinnung von interstitieller Flüssigkeit ist es hingegen günstig, eine Vielzahl von kleineren Partikeln zu verwenden, die etwa 50 bis 500 µm tief eindringen. Es hat sich als günstig herausgestellt, Partikel mit einem Durchmesser im Bereich von 20 bis 100 µm zu verwenden, die auf eine Geschwindigkeit im Bereich von 500-1500 m/sec beschleunigt werden. Um mit Partikeln dieser Größe eine ausreichende Menge an interstitieller Flüssig keit fördern zu Können, ist es bevorzugt 100-10 000 Partikel simultan zu verwenden.On the other hand, for the production of interstitial fluid it is favorable to use a large number of use smaller particles that penetrate about 50 to 500 µm deep. It turned out to be Favorably exposed, particles with a diameter in the range of 20 to 100 microns too use that accelerates to a speed in the range of 500-1500 m / sec become. To deal with particles of this size a sufficient amount of interstitial fluid To be able to promote it, it is preferred to use 100-10,000 particles simultaneously.

Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Systems ist es, daß die durch die Partikel gebildeten Hautöffnungen von den Partikeln selbst offengehalten werden, wenn die Partikel in geeig neter Tiefe steckenbleiben. Würde lediglich eine Hautöffnung - auf welchem Wege auch immer - gebildet werden so schließt sich die Öffnung im Bereich der Plattenhaut von selbst, was eine Gewinnung von Körperflüssigkeit behindert. An advantage of the system according to the invention is that those formed by the particles Skin openings from the particles themselves are kept open when the particles are suitable get stuck deep. Would only be an opening - in whatever way always - are formed so the opening in the area of the plate skin closes itself, which hinders the production of body fluid.

Ein erfindungsgemäßes System kann in der vorstehend beschriebenen Form verwendet werden, um Körperflüssigkeit auf die Körperoberfläche zu fördern, von wo sie auf ein Testelement oder dergleichen appliziert wird, um einen analytischen Test durchzuführen. Dies entspricht der Verwendung heute marktüblicher Blutentnahmevorrichtungen, bei de nen durch eine Lanzette eine Wunde erzeugt und ausgetretenes Blut von Patienten auf einen Teststreifen appliziert wird. Ein erfindungsgemäßes System kann jedoch auch mit Mitteln ausgestattet werden, die geförderte Körperflüssigkeit aufnehmen, wie beispiels weise Kapillaren oder kapillaraktive (saugfähige) Materialien. Vorzugsweise sind diese Mittel zur Aufnahme von Körperflüssigkeit direkt mit einem Testelement zur Durchfüh rung eines analytischen Testes verbunden, so daß die aufgenommene Körperflüssigkeit dem Testelement zugeführt wird. Die Zuführung von interstitieller Flüssigkeit mit einer Kapillare zu einer Testmembran ist beispielsweise in der US 5,820,570 beschrieben. In der US 4,637,403 ist eine entsprechende Anordnung für die Zuführung von Blut über eine Kapillare zu einer Testmembran beschrieben.A system according to the invention can be used in the form described above to promote body fluid to the body surface from where it is on a Test element or the like is applied to carry out an analytical test. This corresponds to the use of blood collection devices customary on the market at de A wound was created by a lancet and blood leaked from the patient a test strip is applied. However, a system according to the invention can also be used Means are equipped to absorb the promoted body fluid, such as wise capillaries or capillary active (absorbent) materials. These are preferably Means for absorbing body fluid directly with a test element for implementation tion of an analytical test, so that the absorbed body fluid is fed to the test element. The supply of interstitial fluid with a Capillary to a test membrane is described for example in US 5,820,570. In the US 4,637,403 is a corresponding arrangement for the supply of blood via a Capillary described to a test membrane.

Günstig ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch eine automatisierte Heranführung eines Testelementes an die Austrittsstelle der Körperflüssigkeit. Hierdurch kann eine Ka pillare vermieden werden, die ein zusätzliches Wegwerfteil ist und die auch fertigungs technisch ungünstig ist. Vorteilhaft besitzt das Testelement einen Bereich, mit dem es an die auf der Körperoberfläche befindliche Körperflüssigkeit herangeführt werden kann, der kein Reagenz oder eine Testchemie enthält. Hierdurch kann vermieden werden, daß che mische Substanzen in die Körperöffnung hineingelangen. Insbesondere die in vielen Testen verwendete Glucoseoxidase kann zu Imitationen führen.Automated introduction is also favorable within the scope of the present invention of a test element at the exit point of the body fluid. As a result, a Ka pillare can be avoided, which is an additional disposable part and which is also manufacturing is technically unfavorable. The test element advantageously has an area with which it is attached the body fluid on the body surface can be brought up, the does not contain a reagent or a test chemical. This can avoid that che mix substances get into the body opening. Especially in many Testing glucose oxidase used can lead to imitations.

Weiterhin kann ein erfindungsgemäßes System auch Mittel zur Bestimmung eines Analy ten beinhalten. Ein solches Mittel kann beispielsweise ein Testelement sein, das eine Farbveränderung erfährt, wenn es mit dem Analyten befeuchtet wird. Eine solche Farbver änderung kann dann visuell oder colorimetrisch mit einem Photometer ausgewertet wer den, um eine quantitative Bestimmung des Analyten zu ermöglichen. Da derartige Test elemente und Photometer zu ihrer Auswertung dem Stand der Technik hinlänglich bekannt sind, wird hierauf an dieser Stelle nicht näher eingegangen. Weiterhin kann die Bestim mung eines Analyten mit Hilfe einer Meßzelle, wie einer elektrochemischen Meßzelle, erfolgen. Für eine Glucosebestimmung sind beispielsweise Meßzellen gebräuchlich, bei denen auf einer Elektrode Glucoseoxidase aufgebracht wird und als Gegenelektrode eine unbeschichtete Metallelektrode verwendet wird. Die gemessene Potentialänderung beruht der Bildung von Wasserstoffperoxid an der mit Glucoseoxidase beschichteten Elektrode. Im Stand der Technik sind auch elektrochemische Testelemente bekannt, wie sie bei spielsweise in der EP-B-0505475 beschrieben sind, bei denen der sogenannte Kottrellstrom gemessen wird. Diese Beschreibung von Vorrichtungen zur Bestimmung von Analyten ist lediglich beispielhafter Natur. Selbstverständlich sind dem Fachmann eine Vielzahl weite rer Vorrichtungen zur Analytbestimmung bekannt, die im Rahmen der vorliegenden Er findung Anwendung finden können.Furthermore, a system according to the invention can also have means for determining an analyte include. Such a means can be, for example, a test element, the one The color changes when it is moistened with the analyte. Such color ver Changes can then be evaluated visually or colorimetrically using a photometer to enable a quantitative determination of the analyte. Because such test elements and photometers for their evaluation are well known in the prior art are not dealt with in more detail at this point. Furthermore, the determ measurement of an analyte using a measuring cell, such as an electrochemical measuring cell, respectively. Measuring cells are used, for example, for a glucose determination which is applied to an electrode glucose oxidase and a counter electrode uncoated metal electrode is used. The measured potential change is based the formation of hydrogen peroxide on the electrode coated with glucose oxidase. In the prior art, electrochemical test elements are also known, as in are described for example in EP-B-0505475, in which the so-called Kottrellstrom is measured. This description of devices for the determination of analytes is merely exemplary in nature. Of course, a multitude is wide for the expert rer devices for analyte determination known in the context of the present Er find application.

Die Integration von Mitteln zur Bestimmung eines Analyten in ein erfindungsgemäßes System kann beispielsweise erfolgen, indem das Mittel zur Analytbestimmung an das Mittel zur Aufnahme von Körperflüssigkeit gekoppelt wird, so daß wenn das Mittel zur Aufnahme von Körperflüssigkeit an die ausgetretene Körperflüssigkeit herangebracht wird, eine direkte Versorgung des Mittels zur Analyse mit Analyt erfolgt. Weiterhin kann das Mittel zur Analytbestimmung auch so in das erfindungsgemäße System integriert sein, daß es sich entweder so nah an der Austrittsstelle von Körperflüssigkeit befindet, daß es direkt mit Körperflüssigkeit versorgt wird oder aber das Mittel zur Analyse kann an die Körperflüssigkeit herangebracht werden, beispielsweise durch eine bewegliche Anordnung des Mittels zur Analytbestimmung in dem System.The integration of means for determining an analyte in an inventive The system can be implemented, for example, by attaching the analyte to the Means for receiving body fluid is coupled so that when the means for Body fluid intake brought up to the leaked body fluid the analyzer is directly supplied with analyte. Furthermore can the means for determining the analyte can also be integrated into the system according to the invention, that it is either so close to the body fluid outlet that it body fluid is supplied directly or the means for analysis can be sent to the Body fluid are brought up, for example by a movable arrangement of the analyte determination agent in the system.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es weiterhin vorteilhaft, Mittel zur Unterstüt zung eines Austrittes von Körperflüssigkeit vorzusehen. In der US 5,820,570 ist in Fig. 2 eine Anordnung beschrieben, bei der der untere Rand eines Gehäuses, der sich in einem lateralen Abstand zur Entnahmestelle von Körperflüssigkeit befindet, auf die Körperober fläche gedrückt wird, und auf diese Weise Körperflüssigkeit aus dem Gewebe herausge preßt wird. In der WO 97/42886 wird weiterhin ein Verfahren zur Entnahme von Körper flüssigkeiten beschrieben, bei dem das Gehäuse eines Blutentnahmegerätes wiederholt so gegen die Körperoberfläche gedrückt wird, daß ein Ring von Gewebe niedergepreßt wird, um so Körperflüssigkeit aus der Austrittsstelle herauszupressen. In der US 3,626,929 ist weiterhin ein Verfahren und eine Vorrichtung beschrieben, bei dem an der Fingerkuppe eine Wunde erzeugt wird und der proximale Teil des Fingers periodisch gepreßt wird, um einen Blutaustritt zu fördern. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sollen Mittel zur Unterstützung eines Austrittes von Körperflüssigkeit Vorrichtungen umfassen, die einen Druck auf ein Hautareal ausüben, das dem Hautareal in das das mindestens eine Partikel eingedrungen ist, benachbart ist. Weiterhin sollen Mittel umfaßt sein, die eine Ultraschall vorrichtung beinhalten, wie beispielsweise in der WO 94/08655 und der US 5,458,140 beschrieben. Schließlich sollen auch Mittel umfaßt sein, die zur Unterstützung des Aus trittes eine Vorrichtung zum Anlegen eines Unterdruckes an das Hautareal besitzen, in das das mindestens eine Partikel eingedrungen ist.In the context of the present invention, it is furthermore advantageous to provide means for supporting an escape of body fluid. In US 5,820,570 in Fig. 2 an arrangement is described in which the lower edge of a housing which is located at a lateral distance from the point of removal of body fluid is pressed onto the surface of the body, and in this way presses body fluid out of the tissue becomes. In WO 97/42886 a method for the removal of body fluids is further described, in which the housing of a blood sampling device is repeatedly pressed against the body surface in such a way that a ring of tissue is pressed down so as to press body fluid out of the exit point. US Pat. No. 3,626,929 also describes a method and a device in which a wound is created on the fingertip and the proximal part of the finger is pressed periodically in order to promote blood leakage. Within the scope of the present invention, means for supporting an escape of body fluid are to comprise devices which exert pressure on a skin area which is adjacent to the skin area into which the at least one particle has penetrated. Furthermore, means are to be included which include an ultrasound device, as described for example in WO 94/08655 and US 5,458,140. Finally, means should also be included which have a device for applying a negative pressure to the skin area to support the exit, into which the at least one particle has penetrated.

Die vorliegende Erfindung wird anhand einiger Figuren näher erläutert.The present invention is explained in more detail with the aid of some figures.

Fig. 1 Eindringen eines Partikels in ein Hautareal und Austritt von Blut, Fig. 1 intrusion of a particle in an area of skin and leakage of blood,

Fig. 2 Elektromagnetisches System zur Beschleunigung von Partikeln, Fig. 2 An electromagnetic system for acceleration of particles,

Fig. 3 Lösbare Befestigung von Partikeln, Fig. 3 A releasable attachment of particles,

Fig. 4 Verpackung für Partikel, Fig. 4 for packaging particles,

Fig. 5 In Fig. 4 dargestellte Verpackung im Querschnitt, Fig package shown in Fig. 4. 5 in cross-section,

Fig. 6 Elektromagnetisches System zur Beschleunigung eines einzelnen oder weniger Partikel. Fig. 6 electromagnetic system for accelerating a single or fewer particles.

Fig. 1 zeigt in den Darstellungen A bis C das Eindringen eines Partikels und das Austre ten von Blut. In Fig. 1A ist die Zubewegung des Partikels (10) auf die Körperoberfläche dargestellt. Aus der Figur sind ebenfalls die Hautschichten Epidermis und Dermis erkenn bar. In der Dermis sind blutführende Kapillarschlingen (20) vorhanden. Fig. 1 shows in representations A to C, the penetration of a particle and the escaping blood. The movement of the particle ( 10 ) onto the body surface is shown in FIG. 1A. The skin layers epidermis and dermis can also be seen from the figure. Blood-carrying capillary loops ( 20 ) are present in the dermis.

Darstellung B zeigt einen Zustand, in dem das Partikel die Epidermis durchdrungen hat und in der Dermis steckt. Beim Eintritt in die Dermis wurden die dargestellten Kapillar schlingen teilweise beschädigt, so daß Blut aus ihnen austreten kann. In Fig. 1C ist er kennbar, wie Blut aus den Kapillarschlingen durch die von dem Partikel verursachte Öff nung aus der Haut austritt und sich an der Körperoberfläche ein Blutstropfen (30) bildet.Representation B shows a state in which the particle has penetrated the epidermis and is in the dermis. When entering the dermis, the illustrated capillaries were partially damaged so that blood can escape from them. In Fig. 1C it can be seen how blood emerges from the capillary loops through the opening caused by the particle opening from the skin and forms a drop of blood ( 30 ) on the body surface.

In den Fig. 2 bis 6 sind Systeme zur Beschleunigung von Partikeln gezeigt, die der in ternationalen Anmeldung WO 99/04838 entnommen sind.In Figs. 2 to 6 systems are shown for the acceleration of particles, which are taken in ternational Application WO 99/04838 of.

Fig. 2 zeigt ein elektromagnetisch arbeitendes System zur Beschleunigung der Partikel (10). Ein dünnes Metallband (101) ist so angeordnet, daß sich Bereiche des Bandes erge ben, die gegenüberliegen. Wird auf das Metallband an seinen Enden ein Strompuls gege ben, so stoßen sich die gegenüberliegenden Teile des Metallbandes aufgrund der erzeugten elektromagnetischen Felder ab. Der untere Teil des Metallbandes steht in Kontakt zu ei nem Wiederlager (102), so daß er nicht nach unten ausweichen kann. Dementsprechend wird der obere Teil des Metallbandes durch die elektromagnetische Abstoßung nach oben geschleudert, wie dies in Fig. 2B gezeigt ist. Die Partikel (10) befinden sich in einem Reservoir, das durch eine Kunststoffhaut (103) verschlossen ist. Die Kunststoffhaut besitzt eine Sollbruchstelle (104), die aufreißt, wenn der obere Teil des Metallbandes wegge schleudert wird. Hierdurch werden die Partikel (10) freigesetzt und fliegen mit einer Ge schwindigkeit, die wesentlich durch die Geschwindigkeit des Metallbandes bestimmt wird, auf eine Körperoberfläche zu, um dort in die Haut einzudringen. Fig. 2 shows an electromagnetic system for accelerating the particles ( 10 ). A thin metal band ( 101 ) is arranged in such a way that regions of the band lie opposite one another. If a current pulse is given to the metal strip at its ends, the opposite parts of the metal strip repel each other due to the electromagnetic fields generated. The lower part of the metal strip is in contact with egg NEM bearing ( 102 ) so that it can not dodge down. Accordingly, the upper part of the metal strip is thrown upward by the electromagnetic repulsion, as shown in Fig. 2B. The particles ( 10 ) are located in a reservoir which is closed by a plastic skin ( 103 ). The plastic skin has a predetermined breaking point ( 104 ), which tears open when the upper part of the metal strip is thrown away. As a result, the particles ( 10 ) are released and fly at a speed, which is essentially determined by the speed of the metal strip, to a body surface in order to penetrate the skin there.

In Fig. 3 ist eine alternative Befestigung der Partikel dargestellt. Diese besteht darin, daß die Partikel lösbar mit einer Oberfläche (110) verbunden sind. Die Oberfläche (110) kann ein beidseitig klebendes Band sein, das seinerseits auf einer Platte (111) befestigt ist. Die Platte (111) kann in Richtung der Partikel beschleunigt werden, und beim Abbremsen der Platte lösen sich die Partikel von der Oberfläche (110) infolge ihrer Massenträgheit und fliegen auf die Hautoberfläche zu. Die Beschleunigung der Platte (111) kann beispiels weise mechanisch durch eine auf der den Partikeln gegenüberliegende Seite angeordnete Feder, durch einen Druckstoß oder aber mit dem in Fig. 2 dargestellten elektromagneti schem Prinzip erfolgen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, eine Platte zu verwenden, die in dem in Fig. 3A dargestellten Bereich eine Mulde aufweist und der übrige Bereich der Platte planar ist. Beim Verbiegen der Platte an zwei gegenüberliegenden Enden in Richtung der Vertiefung, wölbt sich die Vertiefung infolge mechanischer Spannung plötz lich vor, wie in Fig. 3 dargestellt, und beschleunigt die Partikel.An alternative attachment of the particles is shown in FIG. 3. This consists in that the particles are detachably connected to a surface ( 110 ). The surface ( 110 ) can be a double-sided adhesive tape, which in turn is attached to a plate ( 111 ). The plate ( 111 ) can be accelerated in the direction of the particles, and when the plate is braked, the particles detach from the surface ( 110 ) due to their inertia and fly towards the surface of the skin. The acceleration of the plate ( 111 ) can take place, for example, mechanically by means of a spring arranged on the side opposite the particles, by a pressure surge or else using the electromagnetic principle shown in FIG. 2. Another possibility is to use a plate which has a depression in the region shown in FIG. 3A and the remaining region of the plate is planar. When the plate is bent at two opposite ends in the direction of the depression, the depression bulges out suddenly due to mechanical tension, as shown in FIG. 3, and accelerates the particles.

Fig. 4 zeigt eine weitere Möglichkeit eines Reservoirs für Partikel, wie es beispielsweise im Zusammenhang mit der in Fig. 2 dargestellten Vorrichtung verwendet werden kann. Die Partikel befinden sich in einem Kunststoffbehältnis, das an seinen Enden zugefalzt ist und in der Mitte eine Sollbruchstelle (104) aufweist. Beim Beschleunigen und nachfolgen dem Abbremsen der Trägerplatte (101) reißt das Reservoir (103) längs der Sollbruchstelle (104) auf und entläßt die Partikel. Dies ist in der Fig. 5 weitergehend dargestellt. FIG. 4 shows a further possibility of a reservoir for particles, as can be used for example in connection with the device shown in FIG. 2. The particles are in a plastic container, which is folded at its ends and has a predetermined breaking point ( 104 ) in the middle. When accelerating and following the braking of the carrier plate ( 101 ), the reservoir ( 103 ) tears open along the predetermined breaking point ( 104 ) and releases the particles. This is shown further in FIG. 5.

Fig. 6 zeigt ein auswechselbares Modul mit einem Reservoir für Partikel. Die Anordnung basiert auf dem elektromagnetischen Antriebsprinzip, wie es bereits in Zusammenhang mit Fig. 2 beschrieben wurde. Die Partikel (10) befinden sich in der Vertiefung (101a) eines elektrisch leitfähigen Bandes (101), das im dargestellten Beispiel M-förmig angeordnet ist. Fig. 6 shows a replaceable module having a reservoir for the particles. The arrangement is based on the electromagnetic drive principle, as has already been described in connection with FIG. 2. The particles ( 10 ) are located in the recess ( 101 a) of an electrically conductive band ( 101 ), which is arranged in an M-shape in the example shown.

Wird an die Kontakte (105) ein Stromimpuls angelegt, so stoßen sich die gegenüberliegen den Arme des elektrisch leitfähigen Bandes ab, und die äußeren Bereiche werden gegen die Wandungen (106) des Gehäuses (108) gedrückt. Durch die Auseinanderbewegung der Arme wird der U-förmige Teil des Bandes, in dem sich das Partikel (10) befindet, gestreckt und das Partikel (10) wird nach oben aus dem Gehäuse herausgeschleudert. Das in Fig. 6 dargestellte Modul besitzt ferner eine Siegelfolie (109), mit der der Raum, in dem sich die Partikel befinden, gegenüber dem Außenraum abgeschlossen wird. Hierdurch kann eine Sterilität der in den Körper eindringenden Partikel gewährleistet werden. Vor Benutzung des dargestellten Moduls, zur Einbringung der Partikel in den Körper, wird die Siegelfolie (109) abgezogen.If a current pulse is applied to the contacts ( 105 ), the opposite arms of the electrically conductive tape repel each other and the outer areas are pressed against the walls ( 106 ) of the housing ( 108 ). By moving the arms apart, the U-shaped part of the band in which the particle ( 10 ) is located is stretched and the particle ( 10 ) is thrown upwards out of the housing. The module shown in FIG. 6 also has a sealing film ( 109 ) with which the space in which the particles are located is sealed off from the outside space. This can ensure sterility of the particles entering the body. Before the module shown is used to introduce the particles into the body, the sealing film ( 109 ) is removed.

Claims

1. System for transdermal recovery of body fluid for the determination of at least one analyte, including

a device for the transdermal application of at least one particle, with an acceleration device which accelerates the at least one particle to a speed which enables the particle to penetrate into an area of the skin into the epidermis or dermis, and a release mechanism for triggering the acceleration device,
- A reservoir for the at least one particle.

2. System according to claim 1, wherein the at least one particle substantially is free of the at least one analyte to be determined.

3. System according to claim 1, wherein the at least one particle is such that it is essentially completely absorbed.

4. The system of claim 1, wherein the at least one particle is substantially consists of gelatin.

5. The system of claim 1, wherein the body fluid is blood, the diameter of the at least one particle is between 100 and 500 µm and the acceleration supply device that at least one particle at a speed in loading accelerated from 500 to 1500 m / s.

6. System according to claim 5, in which between 1 and 10 particles are simultaneously accelerated be inclined.

7. The system of claim 1, wherein the body fluid is interstitial fluid is and a large number of particles with a diameter in the range of 20 to 100 µm simultaneously at a speed in the range of 500 to 1500 m / s be accelerated.

8. The system of claim 7, wherein the plurality comprises 100 to 10,000 particles.

9. System according to claim 1, which means for receiving body fluid hold.

10. The system of claim 9, wherein the body fluid uptake means is a capillary or a capillary active material.

11. System according to claim 1 or 9, leg means for determining an analyte hold.

12. System according to claim 1, 9 or 11, the means for supporting an exit of body fluid from the skin area.

13. The system of claim 12, wherein the exit support means is an ultrasound device.

14. The system of claim 12, wherein the exit support means is a device for applying a vacuum to the skin area.

15. The system of claim 12, wherein the exit support means a device for exerting pressure on a second area of the skin, which the Area of skin into which the at least one particle has penetrated is adjacent.