DE19947235A1 - Neue Kombination von Loteprednol und beta¶2¶-Adrenorezeptor-Agonisten - Google Patents
Neue Kombination von Loteprednol und beta¶2¶-Adrenorezeptor-AgonistenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine neue Kombination von einem Soft-Steroid, insbesondere Loteprednol, und mindestens einem beta¶2¶-Adrenozeptor-Agonisten zur simultanen, sequentiellen oder separaten Behandlung von Allergien und/oder Atemwegserkrankungen, die Kombination enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel und die Verwendung der neuen Kombination zur Herstellung von Arzneimitteln zur simultanen, sequentiellen oder separaten Behandlung von Allergien und/oder Atemwegserkrankungen.
Description
Die Erfindung betrifft eine neue Kombination von einem Soft-Steroid,
insbesondere Loteprednol, und mindestens einem β2-Adrenozeptor-Agonisten zur
simultanen, sequentiellen oder separaten Behandlung von Allergien und/oder
Atemwegserkrankungen, die Kombination enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur
Herstellung solcher Arzneimittel und die Verwendung der neuen Kombination zur
Herstellung von Arzneimitteln zur simultanen, sequentiellen oder separaten
Behandlung von Allergien und/oder Atemwegserkrankungen.
Weltweit nimmt die Zahl der Patienten, die an Allergien und/oder
Atemwegserkrankungen, wie Asthma bronchiale, leiden, stark zu.
Studien haben ergeben, daß in den industrialisierten Ländern, 5-10% der
Bevölkerung an Asthma leiden. Trotz intensiver Forschungsaktivität ist die
Pathogenese des bronchialen Asthma immer noch nicht vollständig geklärt.
Obwohl in den vergangenen Jahren zahlreiche neue effektive Arzneimittel in der
Therapie eingeführt worden sind, ist die Behandlung dieser Erkrankung immer
noch nicht zufriedenstellend. Besonders besorgniserregend ist die Tatsache, daß
viele Asthmatiker nicht ausreichend therapiert werden.
Asthma bronchiale ist eine Erkrankung der unteren Atemwege. Sie äußert sich in
der Kontraktion der bronchialen glatten Muskulatur, die zu einer akuten Atemnot
führt. Neben dieser Bronchokonstriktion steht aber eine chronische Entzündung
im Vordergrund des asthmatischen Geschehens. Diese chronische, stets
fortschreitende Entzündung kann unter Umständen zur weiteren Schädigung der
bronchialen Schleimhaut und somit zu strukturellen Veränderungen des
Bronchialbaumes führen. Infolge dieser Schädigungen kann eine irreversible
Einengung der Bronchien auftreten. Demzufolge ist es erforderlich, die
Asthmatiker so zu behandeln, daß sie frei von den akuten asthmatischen Anfällen
sind und gleichzeitig die der Erkrankung zugrunde liegende Entzündung reduziert
wird.
Um einen akuten Asthmaanfall zu beheben bzw. seinem Auftreten vorzubeugen,
eignen sich die β2-Mimetika am besten. Inzwischen sind β2-Agonisten mit Kurz-
und Langzeitwirkung auf dem Markt. Um β2-Adrenozeptor-bedingte
Nebenwirkungen, die unter Umständen lebensbedrohlich sein können, zu
vermeiden, sollten die langanhaltend wirksame β2-Mimetika nur zweimal am Tag
angewendet werden. Demgegenüber kann von den sog. Kurzzeit-β2-Mimetika bei
Bedarf Gebrauch gemacht werden. Asthmatiker setzen β2-Mimetika gern ein, weil
sie die akuten Symptome sofort beheben. Weniger bewußt werden die
antientzündlichen Medikamente, wie Corticosteroide angewandt, da sie die
Atemnot nicht beseitigen und somit der Patient keine unmittelbare Verbesserung
seines Zustandes verspürt.
Loteprednol gehört zu den sog. "soft"-Corticosteroiden. Diese sog. "soft"-
Corticosteroide (Softsteroide) zeichnen sich dadurch aus, daß sie durch eine sog.
Ein-Schritt-Reaktion z. H. durch Hydrolasen, Esterasen ohne Beteiligung der
überwiegend hepatisch lokalisierten Cytochrom P450 Monooxydase-Enzyme
inaktiviert werden. Dadurch kommt es, wenn überhaupt, nur zu sehr geringen
Plasmakonzentrationen, die nicht ausreichen, um die klassischen Corticosteroid-
Nebenwirkungen wie Wachstumsretardierung, Osteoporose, Erhöhung des
intraokulären Druckes hervorzurufen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neue Kombination von einem
Soft-Steroid und mindestens einem β2-Adrenozeptor-Agonisten bei der
Behandlung von Allergien und/oder Atemwegserkrankungen bei Säugetieren,
insbesondere beim Menschen, vorteilhaft ist. Die Verabreichung der Kombination
kann simultan, sequentiell oder separat zur topischen Behandlung durch
Inhalation erfolgen.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist Loteprednol und dessen
pharmazeutisch annehmbare Ester, insbesondere Loteprednol-Etabonat ein
besonders geeignetes Soft-Steroid. Die Herstellung von Loteprednol und
Loteprednol-Etabonat ist beispielsweise in dem deutschen Patent Nr. DE 31 26 732,
dem korrespondierenden U. S.-Patent Nr. 4,996,335 und dem
korrespondierenden japanischen Patent Nr. JP-89 011 037 beschrieben.
Weitere erfindungsgemäß geeignete Soft-Steroide sind beispielsweise in dem
deutschen Patent Nr. 37 86 174, dem korrespondierenden europäischen Patent
Nr. EP 0 334 853 sowie dem korrespondierenden U.S.-Patent Nr. 4,710,495
beschrieben.
Loteprednol ist zur Behandlung der allergischen Conjunctivitis und Uveitis in den
Vereinigten Staaten zugelassen. Dabei wurde es gezeigt, daß topisch
verabreichtes Loteprednol den intraokulären Druck im Gegensatz zu den nicht-
"soft" Corticosteroiden nicht erhöht und im Plasma war es nicht nachzuweisen
(Noble and Goa, BioDrugs 10 : 329-339, 1998). Infolge der genannten Ein-Schritt-
Reaktion wird bei der inhalativen Gabe auch der verschluckte Anteil in der Leber
sofort inaktiviert. Daher kann auch dieser Anteil keine Nebenwirkungen
hervorrufen.
β2-Mimetika (β2-Sympathomimetika) sind Medikamente, die die β2-
Adrenorezeptoren selektiv stimulieren und dadurch die Bronchien zur Relaxation
bringen. Außerdem hemmen sie über die Hemmung der Freisetzung mancher
endogener Mediatoren auch die Ödembildung und fördern die mukoziliäre
Clearence. Sie beheben den akuten Anfall (Atemnot infolge der
Bronchokonstriktion) sehr schnell. Ihre Wirkung hält unterschiedlich lange an: die
z. B. von Salbutamol (Kurzzeit-β2-Mimetika) 4-6 Stunden; die von Formoterol
oder Salmeterol (Langzeit-β2-Mimetika) bis zu 12 Stunden. Ein großer Vorteil von
Formoterol dem Salmeterol gegenüber ist, daß die bronchodilatatorische Wirkung
von Formoterol nicht nur lange anhält sondern sofort wie bei den Kurzzeit-β2-
Mimetika eintritt (Palmqvist et al., J. Allergy Clin. Immunol. 89 : 844-849, 1992).
Formoterol, Salmeterol und Salbutamol können auch in Form der pharmazeutisch
verträglichen Salze verwendet werden, wobei Formoterol-Fumarat,
Salmeterolxinafoat und Salbutamolsulfat bevorzugt sind. Besonders bevorzugt ist
Formoterol-Fumarat-Dihydrat.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann als β2-Mimetikum Reproterol
oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden, wobei
Reproterolhydrochlorid bevorzugt ist.
Die Verabreichung dieser Wirkstoffe erfolgt als Inhalation mit Hilfe von
Dosieraerosolen (MDI) oder Pulverinhalatoren (MPDI). Durch die inhalative
Verabreichung kann nicht nur die Dosis sondern auch das Auftreten möglicher
unerwünschter Wirkungen reduziert werden.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die Kombination von einem "soft"
Corticosteroid, vorzugsweise Loteprednol und einem β2-Mimetikum, vorzugsweise
Salbutamol oder Formoterol, wobei die Einzelkomponente dieser Kombination in
der Therapie des Asthma bronchiale gleichzeitig, hintereinander oder einzeln
inhalativ verabreicht werden können. Besonders vorteilhaft ist eine fixe
Kombination der beiden wirksamen Komponenten, da in diesem Fall der Patient
nur ein Dosieraerosol braucht und somit die wirksame Behandlung für den
Patienten leichter ist.
Die Gründe für die in der Erfindung beschriebene Kombination lassen sich
experimentell untermauern.
In vitro wurden Untersuchungen zur Beeinflussung der Freisetzung des pro
inflammatorischen Cytokins TNFα im 1 : 5 verdünnten Humanblut. Die Stimulation
erfolgte mit Lipopolysaccharid (LPS) von Salmonella abortus equi (10 µg/ml) über
24 h bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank. Die Bestimmung der TNFα-
Freisetzung erfolgte mit einem ELISA, aufgebaut aus aus Antikörpern der Fa.
Pharmigen. Die Ergenisse wurden als prozentuale Hemmung der LPS-induzierten
TNFα-Freisetzung angegeben (Tabelle 1).
In-vivo-Untersuchungen wurden an Meerschweinchen durchgeführt, die durch
zweimalige intraperitoneale (i.p.) Injektion einer Suspension aus Ovalbumin und
Aluminiumhydroxid in physiologischer Kochsalzlösung an zwei aufeinander
folgenden Tagen aktiv sensibilisiert wurden. Zwei Wochen nach der
Sensibilisierung wurden die in einer Vernebelungsbox kurzzeitig einem Aerosol
aus Ovalbuminlösung ausgesetzt. Durch die inhalative Allergen-Provokation
kommt es 24 Stunden später zu einem starken Anstieg der Anzahl eosinophiler
Granulozyten (Entzündungszellen) in der Lunge. Ähnlich wie bei den
Asthmatikern, erfolgt zu diesem Zeitpunkt (24 Stunden nach der allergischen
Provokation) eine Spülung der Lunge. Die Anzahl der eosinophilen Granulozyten
in der Lungenspülflüssigkeit wird mit einem Hämazytometer (Technicon H1E)
bestimmt. Anschließend wird die prozentuale Hemmung der eosinophilen
Granulozyten durch Testsubstanzen berechnet.
Um die Wirkstoffe genau dosiert intrapulmonal geben zu können, werden sie den
Tieren durch einen in die Trachea eingebundenen Katheter als Pulver (mit
Laktose vermischt) direkt in die Lunge verabreicht. Die Applikation der Wirkstoffe
erfolgt vor der Allergen-Provokation in kurzer Ketamin/Xylazin-Narkose, aus der
die Tiere sofort aufwachen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2
zusammengestellt.
Wenn das "soft" Corticosteroid Loteprednol in der Dosis 0,001 mg/kg oder der β2-
Agonist Formoterol in den Dosierungen 0,0001 mg/kg und 0,001 mg/kg bei
intrapulmonaler Pulverapplikation untersucht wurde, kam es zu keiner oder einer
marginalen Hemmung der allergisch induzierten Spätphasen-Eosinophilie. Wenn
beide Wirkstoffe gleichzeitig gegeben wurden, konnte die Anzahl der
eosinophilen Granulozyten in der Lungenspülflüssigkeit 24 Stunden nach
Allergen-Provokation um 39,1% bzw. 64,5% (signifikant) reduziert werden.
Wie bereits kurz erwähnt wurde, rufen die Corticosteroide zahlreiche
Nebenwirkung hervor, die ihre klinische Anwendung oft einschränkt. Besonders
bei Kindern beeinflussen Corticosteroide das Wachstum. Im allgemeinen kann
man sagen, daß das Wachstum der mit Corticosteroiden behandelten
asthmatischen Kinder jährlich um einen Zentimeter (1 cm) hinter den nicht mit
Corticosteroiden behandelten zurückbleibt. Diese unerwünschte Nebenwirkung
gilt für alle zum gegenwärtigen Zeitpunkt auf dem Markt befindlichen
Corticosteroide wie z. B. Budesonid oder Fluticason (vgl. Clissold S. P. and R. C.
Heel., Drugs 28 : 485-518, 1984; Shaw R. J., Respiratory Medicine 88(Suppl. A): 5-8,
1994; Barnes P. J. et al., Am. J. Resp. Critical Care Med. 157(3)Suppl. Part 2: S1-S53,
1998; ). Bei einem Corticosteroid könnte es von großem Vorteil sein, wenn
dieses Corticosteroid die Wachstumsentwicklung bei Kindern nicht beeinflussen
würde. Um das Nebenwirkungspotential tierexperimentell zu erfassen, untersucht
man den Einfluß der Corticosteroide auf die Thymusdrüse der Ratte.
Im ersten Versuch wurde Loteprednol im Vergleich zu Fluticason, Beclomethason
und Budesonid ausgewachsenen Ratten über 5 Tage 1 × täglich subcutan
appliziert. Bis zur Dosis 10 mg/kg s.c. Loteprednol konnte keine signifikante
Reduktion des Thymusgewichtes gegenüber Kontrolltieren gemessen werden.
Fluticason (1 mg/kg s.c.), Beclomethason (1 mg/kg s.c.) und Budesonid (2 mg/kg
s.c.) zeigten eine signifikante Reduktion der Thymusgewichte (siehe Tabelle 3).
Im zweiten Versuch wurde der Einfluß von Loteprednol auf die
Thymusentwicklung von jungen Ratten (bei Versuchsbeginn 21 Tage alt) im
Vergleich zu Budesonid und Fluticason intensiv untersucht (siehe Tabelle 4).
Nach einer intrapulmonalen Langzeitgabe des Wirkstoffes in Pulverform über 29
Tage (1 × täglich) mittels Sonde wurden am Versuchsende die Thymusdrüsen
entnommen und das Organgewicht pro 100 g Körpermasse bestimmt. Fluticason
bewirkte in der Dosis 1,0 mg/kg und Budesonid in der Dosis 0,5 mg/kg eine
signifikane Reduktion des Thymusgewichtes gegenüber Kontrolltieren, die mit
Laktose behandelt wurden. Loteprednol zeigte bei intrapulmonaler Langzeitgabe
erst in der hohen Dosis 20 mg/kg eine deutliche Reduktion des Thymusgewichtes.
Die therapeutische Breite der Corticosteroide wurde mit Hilfe des Quotienten aus
der Dosis (mg/kg) mit signifikanter Thymusinvolution (toxische Dosis) bei
wiederholter intrapulmonaler Gabe über 29 Tage (1 × täglich) und der
therapeutischen Dosis bestimmt. Die therapeutische Dosis wurde am Asthma-
Modell der Spätphasen-Eosinophilie an aktiv sensibilisierten Brown Norway-Ratten
ermittelt. Der Wirkstoff wurde den sensibilisierten Brown Norway-Ratten in
Narkose einmalig intrapulmonal 2 Stunden vor einer Allergen-Provokation
(Challenge) verabreicht und 24 Stunden später die Lungen der Tiere in tiefer
Narkose gespült. Anschließend wurde die Anzahl der eosinophilen Granulozyten
in der Lungenspülflüssigkeit von unbehandelten und mit Wirkstoff behandelten
Ratten bestimmt. Corticosteroide wie Loteprednol hemmen die Einwanderung von
Eosinophilen in die Lunge nach Allergen-Provokation. Aus den Hemmwerten
steigender Wirkstoffdosen wurde die 50%ige inhibitorische Dosis (ID50 in µg/kg)
an der allergisch induzierten Spätphasen-Eosinophilie ermittelt.
Für Loteprednol konnte eine große therapeutische Breite mit einem Quotienten
von 45,5 × 103 ermittelt werden. Budesonid (5 × 103) und Fluticason (33 × 103)
wiesen deutlich kleinere Quotienten auf (siehe Tabelle 4).
Damit ist Loteprednol hinsichtlich der therapeutischen Breite den Steroiden
Fluticason und Budesonid deutlich überlegen.
Die Menge an zu verabreichendem Soft-Steroid und β2-Adrenorezeptoragonist
hängt unter anderem von der Wirksamkeit, Wirkungsdauer und der Art und dem
Schweregrad der zu behandelnden Krankheit ab. Weiterhin ist die Konstitution
und das Alter des Patienten von Bedeutung. Das Verhältnis Formoterol zu
Loteprednol kann beispielsweise im Bereich zwischen 2 : 1 und 1 : 500,
vorzugsweise zwischen 1 : 8 und 1 : 63, besonders bevorzugt zwischen 1 : 8 und
1 : 42, jeweils bezogen auf das Gewicht, liegen. So hat sich beispielsweise ein
Verhältnis von 1 : 10 bis 1 : 35 als günstig erwiesen. Die beiden Komponenten
können simultan, sequentiell oder separat verabreicht werden.
Wegen der langen Wirkdauer beider Wirkstoffe ist eine täglich zweimalige
Dosierung bevorzugt. Ein angemessener Dosisbereich von Formoterol liegt
zwischen 6 und 100 µg/die, wobei ein Dosisbereich von 6 bis 48 µg/die bevorzugt
ist. Für Loteprednol kann man den täglichen angemessenen Dosisbereich mit
50-2000 µg/die angeben. Bevorzugt wird eine tägliche Dosierung von 100 bis 1000
µg/die. Wegen der im Tierexperiment und auch in der Behandlung der
allergischen Conjunctivitis nachgewiesenen Unbedenklichkeit kann Loteprednol in
der Kombination täglich auch bis auf 3000 µg dosiert werden.
Die erfindungsgemäße Kombination aus Soft-Steroid und β2-
Adrenorezeptoragonist kann bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen,
wie Erkrankungen der unteren Atemwege, chronisch-obstruktive
Atemwegserkrankungen (COPD), z. B. Asthma bronchiale, chronisch-obstructiver
Bronchitis, Lungenemphysem mit reversibler Obstruktion, Bronchialasthma und
anderen Bronchialerkrankungen verwendet werden. Es kann auch zur
Behandlung von Allergien verwendet werden.
1.000 g 2H-Heptafluorpropan ( = Treibmittel 227) werden auf eine Temperatur von
etwa -55°C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung aus 11,7 g Polyoxyethy
len-25-glyceryl-trioleat (Handelsname: Tagat®TO, Goldschmidt AG) in 11,7 g
absolutem Ethanol versetzt. Anschließend werden 3,34 g mikronisiertes
Loteprednol Etabonat und 0,1 g mikronisiertes Formoterol Fumarat Dihydrat
zugesetzt und die entstehende Suspension intensiv homogenisiert. Unter
weiterem Rühren und Kühlen wird die Suspension mit gekühltem Treibmittel 227
auf 1.170,0 g aufgefüllt und sodann in Metalldosen abgefüllt, die mit
Dosierventilen verschlossen werden, welche pro Hub 50 µl der Suspension
freisetzen.
Pro Hub werden 6 µg Formoterol Fumarat Dihydrat und 200 µg Loteprednol
Etabonat freigesetzt.
Es wird gearbeitet wie im Beispiel 1, jedoch werden statt der dort genannten
Mengen an Wirksubstanzen folgende Mengen eingesetzt:
0,51 g mikronisiertes Formoterol Fumarat Dihydrat werden mit 10 g α-Lactose
Monohydrat gemischt, die Mischung durch ein Sieb der Maschenweite 0,3 mm
gesiebt und im Turbula-Mischer (Hersteller: Bachofen, Basel, Schweiz) 10
Minuten lang gemischt.
17 g Loteprednol Etabonat werden mit 340 g α-Lactose Monohydrat gemischt, die
Mischung durch ein Sieb der Maschenweite 0,3 mm gesiebt und im Turbula-
Mischer 10 Minuten lang gemischt.
Die beiden Mischungen werden vereinigt, die Mischung erneut durch ein Sieb der
Maschenweite 0,3 mm gesiebt, mit α-Lactose Monohydrat auf 1.020 g aufgefüllt
und nochmals 30 Minuten lang im Turbula-Mischer gemischt.
Die Mischung wird in einen Pulverinhalator gefüllt, der pro Einzeldosis 12 mg der
Mischung freisetzt. 12 mg der Mischung enthalten 6 µg Formoterol Fumarat
Dihydrat und 200 µg Loteprednol Etabonat.
Es wird gearbeitet wie in Beispiel 5, jedoch werden statt der dort genannten
Mengen an Wirksubstanzen folgende Mengen eingesetzt:
Claims (10)
1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend, getrennt oder zusammen, eine
wirksame Menge an (i) einem Soft-Steroid und/oder einen pharmazeutisch
verträglichen Ester davon und (ii) mindestens einem β2-Adrenozeptor-Agonisten
für die simultane, sequentielle oder separate Verabreichung durch Inhalation bei
der Behandlung von Atemwegserkrankungen bei Säugetieren.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es sich bei dem Soft-Steroid um Loteprednol oder einen pharmazeutisch
verträglichen Ester davon, handelt.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich bei dem Soft-Steroid um Loteprednol Etabonat
handelt.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß der β2-Adrenozeptor-Agonist aus der Gruppe bestehend
aus Salbutamol, Reproterol, Salmeterol, Formoterol und deren pharmazeutisch
verträglichen Salzen ausgewählt ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß sie (i) Loteprednol und (ii) Formoterol enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß sie (i) Loteprednol und (ii) Salmeterol enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß sie (i) Loteprednol und (ii) Reproterol enthält.
8. Arzneimittel zur Behandlung von Allergien und/oder Atemwegserkrankungen,
enthaltend eine wirksame Menge an (i) Loteprednol und (ii) mindestens ein β2-
Sympathomimetikum in fixer oder freier Kombination, gegebenenfalls zusammen
mit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Allergien
und/oder Atemwegserkrankungen, enthaltend den Wirkstoff Loteprednol und
mindestens ein β2-Sympathomimetikum, dadurch gekennzeichnet, daß man
Loteprednol und das β2-Sympathomimetikum oder die β2-Sympathomimetika,
einzeln oder zusammen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- oder
Trägerstoffen, vermischt und die so erhaltene Mischung in geeignete
Darreichungsformen überführt.
10. Verwendung der Kombination aus Loteprednol und mindestens einem β2-
Sympathomimetikum zur Herstellung eines Arzneimittels zur simultanen,
sequentiellen oder separaten Behandlung von Allergien und/oder
Atemwegserkrankungen.
Priority Applications (21)
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TW089119863A TWI253930B (en) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | Novel combination of loteprednol and beta2 adrenoceptor agonists |
US10/089,449 US7521438B1 (en) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | Combination of loteprednol and β2-adrenoceptor agonists |
EEP200200163A EE05050B1 (et) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | Loteprednooli ja β2-adrenoretseptori agonistide kombinatsioon, selle kasutamine, seda kombinatsiooni sisaldav farmatseutiline preparaat ja ravim ning meetod seda kombinatsiooni sisaldava ravimivalmistamiseks |
BRPI0014374-0A BR0014374B1 (pt) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | preparaÇço farmacÊutica, medicamento, processo para produÇço de dito medicamento e uso de uma combinaÇço de loteprednol e agonistas do adrenorreceptor beta dois. |
ES00969304T ES2248131T3 (es) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | Combinacion de loteprednol y agonistas de adrenoceptor beta2 y su utilizacion por inhalacion para el tratamiento del asma bronquial. |
SI200030769T SI1216047T1 (sl) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | Kombinacija loteprednola in agonistov beta2-adrenoceptorja in njena uporaba za zdravljenje bronhialne astme |
CA002389111A CA2389111C (en) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | Novel combination of loteprednol and .beta.2-adrenoceptor agonists |
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