DE202008018336U1

DE202008018336U1 - Arzneimittel-freisetzende Beschichtungen für medizinische Vorrichtungen

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Publication number: DE202008018336U1
Application number: DE202008018336U
Authority: DE
Original assignee: Lutonix Inc
Current assignee: Lutonix Inc
Priority date: 2007-10-19
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2013-01-18
Anticipated expiration: 2018-05-17
Also published as: DK2500047T3; ES2504541T3; CN101610798A; EP2241341A2; US20110166548A1; US20130253475A1; JP2010540159A; US9764065B2; CN101610798B; JP2018020131A; WO2009051616A1; JP2021072891A; JP6463429B2; WO2009051615A1; EP2500047A2; SI2073860T1; EP2073860B1; EP2241341A3; PL2500047T3; US8366660B2

Abstract

Medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe, wobei die Vorrichtung eine Schicht umfaßt, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv enthält, worin das Additiv eine Kombination oder eine Mischung aus sowohl einem Tensid als auch einer chemischen Verbindung enthält,
worin das Tensid ausgewählt ist aus PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern und -Alkoholen, PEG-Glycerylfettestern, PEG-Sorbitanfettestern und PEG-Zuckerestern; und
worin die chemische Verbindung ausgewählt ist aus L-Ascorbinsäure und ihrem Salz, N-Octanoyl-N-methylglucamin, Meglumin, Gluconolacton, Sorbit, Lactobionsäure, Xylit, 2-Ethoxyethanol, Galactose, Glucose, Ribose, Mannose, Xylose, Sucrose, Lactose, Maltose, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol) und Tetra(ethylenglykol).

Description

Querverweis auf verwandte Anmeldungen
Diese Anmeldung ist eine ”continuation-in-part der Anmelde-Nr. 11/942,452, angemeldet am 19. November 2007, die den Vorteil der Priorität der vorläufigen US-Anmeldung 60/860,084, angemeldet am 20. November 2006, vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/880,742, angemeldet am 17. Januar 2007, US-Anmeldung Nr. 60/897,427, angemeldet am 25. Januar 2007, US-Anmeldung Nr. 60/903,529, angemeldet am 26. Februar 2007, US-Anmeldung Nr. 60/904,473, angemeldet am 2. März 2007, US-Anmeldung Nr. 60/926,850, angemeldet am 30. April 2007, US-Anmeldung Nr. 60/981,380, angemeldet am 19. Oktober 2007 und US-Anmeldung Nr. 60/981,384, angemeldet am 19. Oktober 2007 beansprucht, deren Offenbarungen hierin durch Bezugnahme eingefügt sind.
Gebiet der Erfindung
Ausführungsbeispiele dieser Erfindung betreffen beschichtete medizinische Vorrichtungen und besonders beschichtete Ballonkatheter und deren Verwendung für die schnelle Verabreichung eines therapeutischen Mittels an bestimmtes Gewebe oder Körperlumen, zur Behandlung einer Erkrankung und insbesondere zur Verminderung von Stenose und spätem Lumenverlust eines Körperlumens. Ausführungsbeispiele dieser Erfindung betreffen ebenfalls Verfahren zur Herstellung dieser medizinischen Vorrichtungen, die Beschichtungen, die auf diese medizinischen Vorrichtungen vorgesehen sind, die Lösungen zur Erzeugung jener Beschichtungen und Verfahren zur Behandlung eines Körperlumens wie das Gefäßnetz, umfassend insbesondere arterielles Gefäßnetz, beispielsweise unter Verwendung dieser beschichteten medizinischen Vorrichtungen.
Hintergrund der Erfindung
Es wird zunehmend allgemein, eine Vielzahl von medizinischen Zuständen zu behandeln, indem eine medizinische Vorrichtung in das vaskuläre System oder anderes Lumen innerhalb eines menschlichen oder Veterinärpatienten einzufügen, wie Ösophagus, Trachea, Kolon, Gallentrakt oder Urintrakt. Beispielsweise umfassen medizinischen Vorrichtungen, die zur Behandlung von vaskulärer Erkrankung verwendet werden, Stents, Katheter, Ballonkatheter, Führungsdrähte, Kanülen und dergleichen. Während diese medizinische Vorrichtungen anfangs erfolgreich zu sein scheinen, sind die Vorteile häufig durch das Auftreten von Komplikationen beeinträchtigt, wie späte Thrombose oder wiederaufflammende Erkrankung wie Stenose (Restenose) nach einer solchen Behandlung.
Restenose beispielsweise involviert eine physiologische Antwort auf die vaskuläre Schädigung, verursacht durch Angioplastie. Über die Zeit führt die De-Endotheliasierung und Schädigung der glatten Muskelzellen zum Thrombusniederschlag, Leukozyten- und Makrophageninfiltration, Glattmuskel-Zellproliferation/-migration, Fibrose und extrazellulären Matrixniederschlag. Eine Entzündung spielt eine Schlüsselrolle, die eine frühe vaskuläre Schädigung, die mögliche Konsequenz des neointimalen Wachstums und Lumengefährdung verbindet. In Ballon-geschädigten Arterien wird die Leukozytenverstärkung begrenzt auf die frühe neutrophile Infiltration, während in Arterien mit Stents eine frühe Neutrophilenverstärkung nach einer verlängerten Makrophagenakkumulation folgt. Die weitverbreitete Verwendung von Koronarstents hat vaskuläre Antwort gegenüber Schädigung geändert, indem ein intensiverer und verlängerter Entzündungszustand aufgrund der chronischen Irritation von dem implantierten Fremdkörper verursacht wird und bei Arzneimittel-eluierenden Stents (DES) eine unzureichende Biokompatibilität der Polymerbeschichtung auftritt.
Im Verlaufe der letzten mehreren Jahre wurden zahlreiche lokale Arzneimittelabgabesysteme für die Behandlung und/oder Verhinderung von Restenose nach Ballon-Angioplastien oder Stentbildung entwickelt. Beispiele umfassen lokale Arzneimittelabgabekatheter, Abgabe-Ballonkatheter und polymere Arzneimittel-beschichtete Stents. Angesichts dessen, daß viele Erkrankungen eine spezifische lokale Stelle oder Organ innerhalb des Körpers beeinflussen, ist es vorteilhaft, vorzugsweise nur die beeinflußte Fläche zu behandeln. Dies vermeidet hohe systemische Arzneimittelgehalte, was zu nachteiligen Nebenwirkungen führen kann, und konzentrierte therapeutische Mittel in der lokalen Fläche, wo sie erforderlich sind. Durch Behandlung genau des kranken Gewebes kann die Gesamtmenge des verwendeten Arzneimittels signifikant vermindert werden. Darüber hinaus kann die lokale Arzneimittelabgabe die Verwendung von bestimmten wirksamen therapeutischen Mitteln ermöglichen, die früher als zu toxisch oder nicht-spezifisch für systemische Verwendung angesehen wurden.
Ein Beispiel eines lokalen Abgabesystems ist ein Arzneimittel-eluierender Stent (DES). Der Stent wird mit einem Polymer beschichtet, in das ein Arzneimittel imprägniert ist. Wenn der Stent in ein Blutgefäß eingefügt ist, baut sich das Polymer ab und das Arzneimittel wird langsam freigesetzt. Die langsame Freisetzung des Arzneimittels, die über eine Periode von Wochen bis Monaten erfolgt, wurde als einer der Hauptvorteile der Verwendung von DES angegeben. Während jedoch eine langsame Freisetzung vorteilhaft sein kann, wenn ein Fremdkörper wie ein Stent eingesetzt wird, der eine Quelle einer chronischen Irritation und Entzündung ist, ist es, wenn ein Fremdkörper nicht implantiert wird, dagegen vorteilhaft, das Arzneimittel dem vaskulären Gewebe schnell zum Zeitpunkt der Behandlung zu verabreichen, um eine Entzündung und zelluläre Proliferation aufgrund einer akuten Schädigung zu inhibieren. Somit ist ein beachtlicher Nachteil von DES oder irgend einer anderen implantierten medizinischen Vorrichtung, die für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels bestimmt ist, daß das Arzneimittel nicht in der Lage ist, in das Gefäß schnell freigesetzt zu werden.
Während zusätzlich Arzneimittel-eluierende Stents anfangs als wirksame Technik zur Verminderung und Verhinderung von Restenose dargestellt wurden, wurde vor kurzem ihre Wirksamkeit und Sicherheit in Frage gestellt. Eine lebensbedrohliche Komplikation der Technologie, späte Thrombose, hat sich als Hauptbefürchtung herausgestellt. Arzneimittel-eluierende Stents verursachen eine wesentliche Beeinträchtigung der arteriellen Heilung, gekennzeichnet durch einen Mangel einer vollständigen Re-Endothelialisierung und Persistenz von Fibrin im Vergleich zu bloßen Metall-Stents (BMS), was verstanden wird, daß dies der zugrundeliegende Grund für eine späte DES-Thrombose darstellt. Befürchtungen wurden ebenfalls angegeben, daß die polymere Matrix an dem Stent, in die das anti-proliferative Arzneimittel eingefügt ist, eine Entzündung und Thrombose verschlimmern könnte, weil die verwendeten Polymere nicht ausreichend biokompatibel sind. Diese polymeren Systeme sind so gemacht, um eine langdauernde verzögerte Freisetzung des Arzneimittels über eine Periode von Tagen, Monaten oder Jahren und nicht über eine Periode von Sekunden oder Minuten zu erleichtern. Die polymeren Arzneimittelbeschichtungen von medizinischen Vorrichtungen setzen das Polymer nicht frei, das auf der Vorrichtung verbleibt, selbst nachdem das Arzneimittel freigesetzt ist. Selbst wenn bioabbaubare Polymere verwendet werden, werden das Polymer und Arzneimittel nicht gleichzeitig freigesetzt. Die schnelle Freisetzung des Arzneimittels, ein Ziel der Ausführungsbeispiele dieser Erfindung, von diesen polymeren Systemen ist nicht möglich. Somit kann die Kombination eines therapeutischen Mittels mit einem Polymer in einer medizinischen Vorrichtungsbeschichtung signifikante Nachteile aufweisen.
Eine andere wichtige Beschränkung von DES ist, daß wasserunlösliche Arzneimittel nicht gleichmäßig in der polymeren Matrix der Beschichtung verteilt sind. Weiterhin werden Arzneimittel und Polymer auf den Streben des Stents konzentriert, aber nicht in den Zwischenräumen zwischen den Streben. Die nicht gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels verursacht eine nicht gleichmäßige Arzneimittelfreisetzung an das Gewebe der Gefäßwände. Dies kann eine Gewebeschädigung und Thrombose in Flächen, die dem überschüssigen Arzneimittel ausgesetzt sind, und eine Hyperplasie und Restenoseflächen verursachen, die unterbehandelt sind. Daher gibt es ein Bedürfnis zur Verbesserung der Gleichmäßigkeit der Arzneimittelabgabe an das Zielgewebe durch Verbesserung der Arzneimittellöslichkeit in Beschichtungen von medizinischen Vorrichtungen durch Erhöhen der Kompatibilität des Arzneimittels mit Trägern in Beschichtungen, wie eine polymere Matrix, wodurch die Größe der Arzneimittelkristallteilchen in der Polymermatrix oder anderer Beschichtung eliminiert oder vermindert wird, zur Erzeugung einer gleichmäßigen Arzneimittelverteilung in der Arzneimittelbeschichtung auf der medizinischen Vorrichtung.
Eine weitere wichtige Beschränkung bei DES ist, daß nur eine begrenzte Menge eines aktiven Mittels auf die verhältnismäßig kleine Oberfläche des Stents geladen werden kann.
Lokale Abgabesysteme auf Nicht-Stentbasis, wie Ballonkatheter, sind ebenfalls wirksam bei der Behandlung und Verhinderung von Restenose. Der Ballon wird mit einem aktiven Mittel beschichtet, und wenn das Blutgefäß dilatiert ist, wird der Ballon gegen die Gefäßwand gepreßt, zur Abgabe des aktiven Mittels. Wenn Ballonkatheter verwendet werden, ist es somit vorteilhaft, daß das Arzneimittel in der Beschichtung schnell freigesetzt und durch Blutgefäßgewebe absorbiert wird. Irgendeine Komponente der Beschichtung, die eine schnelle Freisetzung inhibiert, wie ein Lipid oder Polymer oder Einkapselungsteilchen, ist notwendigerweise nachteilig für die bezweckte Verwendung des Ballonkatheters, der für eine sehr kurze Zeitperiode aufgeblasen und dann von dem Körper entfernt wird.
Es wurde berichtet, daß hydrophile Arzneimittel wie Heparin durch polymere Hydrogel-beschichtete Ballonkatheter zu verabreichen sind. Jedoch kann eine polymere Hydrogelbeschichtung nicht effektiv wasserunlösliche Arzneimittel (wie Paclitaxel und Rapamycin) freisetzen kann, weil sie sich nicht mit der Hydrogelbeschichtung vermischen können. Wenn das Arzneimittel freigesetzt ist, verbleibt weiterhin das vernetzte polymere Hydrogel auf dem Ballon nach der Freisetzung des Arzneimittels. Das Iod-Kontrastmittel Iopromid wurde mit Paclitaxel zum Beschichten von Ballonkathetern verwendet und hat einige Vorteile bei der Behandlung von Restenose. Es wurde berichtet, daß das Kontrastmittel die Adhäsion von Paclitaxel an die Ballonoberfläche verbessert. Jedoch leiden iodierte Kontrastmittel an mehreren gut bekannten Nachteilen. Bei der Verwendung für Diagnosezwecke können sie Komplikationsraten von 5 bis 30% haben. Diese Mittel sind assoziiert mit dem Risiko von Bradykardie, ventrikularer Arrhythmie, Hypertension, Herzblock, Sinusarrest, Sinustachykardie und Fibrillation verbunden. Iod-Kontrastmittel können ebenfalls Niereninsuffizienz induzieren und als Ergebnis gibt es signifikante Bemühungen, diese Kontrastmittel von dem vaskulären System nach Diagnosevorgängen zu entfernen.
Zusätzlich gab die "Food an Drug Administration" (FDA) eine zweite öffentliche Gesundheitsempfehlung im Jahr 2006 bezüglich einer ernsthaften späten nachteiligen Reaktion bei Kontrastmitteln heraus, die bekannt ist als nephrogene systemische Fibrose oder nephrogene fibröse Dermopathie. Angesichts der Breite der nachteiligen Wirkungen, die mit intravaskulärer Abgabe von Kontrastmitteln assoziiert ist, sind verbesserte medizinische Vorrichtungen mit Beschichtungen erforderlich, die nicht inhärent einem Patienten zusätzliches Kontrastmittel verabreichen, um ein gewünschtes therapeutisches Mittel abzusetzen.
Iodierte Röntgenstrahlen-Kontrastmittel sind große hydrophile sphärische Moleküle. Sie sind gekennzeichnet durch eine extrazelluläre Verteilung und schnelle glomeruläre Filtration und renale Exkretion. Sie sind nicht in der Lage, Membran-Lipid-Bischichten zu kreuzen, zum Betreten der Zellen der Vaskulatur, weil sie große, polare, hydrophile Moleküle sind. Sie sind daher nicht optimal wirksam zum Tragen von hydrophoben Arzneimitteln wie Paclitaxel in Zellen, und der Prozentsatz von Paclitaxel, von dem berichtet wird, daß er durch vaskuläres Gewebe nach Einsatz dieser Vorrichtungen aufgenommen wird, ist nur 5 bis 20%. Zusätzlich ist die Kompatibilität oder Mischbarkeit von Paclitaxel und Iopromid nicht gut, und die Integrität und Gleichmäßigkeit der Beschichtung ist schlecht. Teilchen von der Beschichtung blättern sich leicht ab und gehen während der Handhabung verloren. Diese Mängel beeinflussen nachteilig die Menge und Gleichmäßigkeit des Arzneimittels, das Zielgewebe freigesetzt wird. Verbesserte Beschichtungen sind daher erforderlich, Beschichtungen, die nicht nur nicht notwendige Dosen von Kontrastmittel vermeiden, sondern ebenfalls eine Integrität während der Handhabbarkeit aufrechterhalten und effektiver und gleichmäßiger das Arzneimittel freisetzen und dessen Absorption durch das Gewebe erleichtern.
Alternativ wird berichtet, daß Ballonkatheter mit hydrophoben therapeutischen Mitteln beschichtet wurden, die mit Ölen oder Lipiden gemischt oder in Teilchen wie Liposomen oder Polymere eingekapselt sind. Alle diese Arzneimittel-Abgabeformulierungen haben signifikante Nachteile. Im Gegensatz zu hydrophilen Kontrastmitteln vermischen sich Öle und Lipide gut mit wasserunlöslichen Arzneimitteln wie Paclitaxel oder Rapamycin, aber die Teilchengrößen von Ölen, die zum Löslichmachen der therapeutischen Mittel verwendet werden, sind verhältnismäßig instabil, und liegen in einer breiten Teilchengrößenverteilung von mehreren Hundert Nanometern bis mehreren Mikrometern im Durchmesser.
Die Beladungskapazität der konventionellen Mizellen ist gering. Ein anderer Nachteil von Liposom-Formulierungen auf Öl-Basis ist die Abhängigkeit der Arzneimittelabsorption von der Rate und dem Ausmaß der Lipolyse. Die Lipolyse von Triglyceriden auf Öl-Basis ist schwierig und von vielen Faktoren abhängig, und Triglyceride müssen digestiert werden und das Arzneimittel muß freigesetzt werden, zur Absorption durch ein erkranktes Gewebe. Die Menge des hydrophoben Arzneimittels, das an Gewebe durch diese Mittel freigesetzt ist, ist niedrig, weil Liposomen und Mizellen nicht effizient hydrophobes Arzneimittel freisetzen können, was sie wegtragen, bevor es durch Gewebe absorbiert werden kann. Öle und Lipide sind daher nicht wirksam, zum schnellen und effizienten Erleichtern der Gewebeaufnahme des Arzneimittels während einer sehr kurzen Geräteeinsatzzeit, und kein Bericht wurde gezeigt, daß diese Typen von Beschichtungen effektiv sind. Das Verhältnis von Arzneimittel zu Lipid in diesen Formulierungen ist typischerweise 0,2 bis 0,3, weil die Arzneimittel in den Teilchen, Miszellen oder Liposomen eingekapselt sind, was eine signifikant höhere Konzentration von Lipid als Arzneimittel erfordert. Diese Technologien beinhalten zunächst die Bildung von Arzneimittel/Lipidteilchen und anschließend die Beschichtung von medizinischen Vorrichtungen mit den hergestellten Teilchen. Es gibt mehrere Berichte, die zeigen, daß Arzneimittelfreisetzung von diesen Öl/Lipid-Formulierungen im Bereich von Tagen bis Wochen oder Monaten auftritt. Diese Eigenschaft ist nicht wünschenswert für Situationen, wo die Arzneimittelfreisetzung in dem Bereich von Sekunden bis Minuten erfolgt. Somit muß die Technologie für Öl/Lipid-Formulierungen signifikant verbessert werden, um in solchen Situationen nützlich zu sein.
Arzneimittel, das in polymeren Teilchen eingekapselt ist, kann noch längere Zeit erfordern, um von der Beschichtung zu diffundieren (der berichtete Bereich beträgt Monate bis Jahre) und hat noch eine weitere Schwierigkeit, Zielgewebe schnell zu permeieren. Mikrosphären, die mit polymeren Materialien gebildet sind, wie Polyester, sind, wenn sie zum Einkapseln von wasserunlöslichen Arzneimitteln verwendet werden, nicht in der Lage, das Arzneimittel freizusetzen, bis das polymere Material abgebaut ist. Somit sind diese polymeren Mikrosphären nützlich für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels über eine lange Zeitperiode, können aber das Arzneimittel nicht schnell freisetzen und die Gewebeaufnahme erleichtern.
Die Kombination von Arzneimitteln und medizinischen Vorrichtungen ist ein kompliziertes Gebiet der Technologie. Es beinhaltet die üblichen Formulierungsherausforderungen wie solche von oralen oder injizierbaren pharmazeutischen Mitteln zusammen mit der zusätzlichen Herausforderung, die Arzneimittelanhaftung an der medizinischen Vorrichtung aufrechtzuerhalten, bis es die Zielstelle erreicht, und anschließend das Arzneimittel an Zielgewebe mit den gewünschten Freisetzungs- und Absorptionskinetiken abzugeben. Arzneimittelbeschichtungen von medizinischen Vorrichtungen müssen ebenfalls Eigenschaften aufweisen, daß sie bei Expansion und Kontraktion der Vorrichtung nicht reißen, beispielsweise bei einem Ballonkatheter oder Stent. Weiterhin dürfen Beschichtungen die funktionelle Leistung nicht beeinträchtigen wie Berst-Druck und Complianz von Ballons oder radialer Festigkeit von selbst- oder ballon-expandierten Stents. Die Beschichtungsdicke muß ebenfalls auf ein Minimum gehalten werden, weil eine dicke Beschichtung das Profil der medizinischen Vorrichtung erhöhen und zu einer schlechten Schiebbarkeit und Abgabefähigkeit führen würde. Diese Beschichtungen enthalten im allgemeinen nahezu keine flüssigen Chemikalien, die typischerweise häufig zum Stabilisieren von Arzneimitteln verwendet werden. Somit könnten Formulierungen, die mit Pillen oder injizierbaren Stoffen wirksam sind, überhaupt nicht mit Beschichtungen einer medizinischen Vorrichtung funktionieren. Wenn das Arzneimittel von der Vorrichtung zu leicht abgegeben wird, kann es während der Vorrichtungsabgabe verlorengehen, bevor es an der Zielstelle eingesetzt werden kann, oder kann die Vorrichtung während der Anfangsphase der Inflation zerreißen, und auswaschen, bevor es in Kontakt mit Zielgewebe einer Körperlumenwand gepreßt wird. Wenn das Arzneimittel zu stark anhaftet, kann die Vorrichtung abgezogen werden, bevor das Arzneimittel freigesetzt und von Geweben an den Zielgeweben absorbiert werden kann.
Somit gibt es noch ein Bedürfnis für die Entwicklung von stark spezialisierten Beschichtungen für medizinischen Vorrichtungen, die schnell therapeutische Mittel, Arzneimittel oder bioaktive Materialien direkt in eine lokalisierte Gewebefläche während oder nach einem medizinischen Vorgang freisetzen können, um so vaskuläre und nicht-vaskuläre Erkrankungen wie Restenose zu behandeln oder verhindern. Die Vorrichtung sollte schnell das therapeutische Mittel in einer effektiven und effizienten Weise an den gewünschten Zielort freisetzen, wo das therapeutische Mittel schnell das Zielgewebe permeieren sollten, zur Behandlung der Erkrankung, beispielsweise zur Linderung von Stenose und Verhinderung von Restenose und spätem Lumenverlust eines Körperlumen.
Zusammenfassung der Erfindung
Dieser Erfinder hat festgestellt, daß die Beschichtung der äußeren Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung und besonders eines Ballonkatheters oder eines Stents, beispielsweise mit einer Schicht, umfassend ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, das sowohl einen hydrophilen Teil als auch einen Arzneimittel-Affinitätsteil aufweist, nützlich ist für die Lösung der Probleme, die mit den Beschichtungen assoziiert sind, wie oben diskutiert. Das Arzneimittel-Affinitätsteil ist ein hydrophobes Teil und/oder hat eine Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und/oder van-der-Waals-Interaktionen. Überraschenderweise hat dieser Erfinder festgestellt, daß das zumindest eine Additiv gemäß Ausführungsbeispielen dieser Erfindung, umfassend ein hydrophiles Teil und einen Arzneimittel-Affinitätsteil, in Kombination mit einem therapeutischen Mittel, eine effektive Arzneimittelabgabebeschichtung auf einer medizinischen Vorrichtung bildet, ohne Verwendung von Ölen und Lipiden, wodurch die Lipolyse-Abhängigkeit und andere Nachteile von konventionellen Beschichtungsformulieren auf Öl-Basis vermieden werden. Darüber hinaus erleichtern die Additive gemäß den Ausführungsbeispielen dieser Erfindung die schnelle Arzneimittelelution und ausgezeichnete Permeation des Arzneimittels im Gewebe an einer Erkrankungsstelle. Somit ergeben Beschichtungen gemäß Ausführungsbeispielen dieser Erfindung eine verstärkte Rate und/oder Ausmaß der Absorption des hydrophoben therapeutischen Mittels bei erkrankten Geweben der Vaskulatur und von anderem Körperlumen. In den Ausführungsbeispielen dieser Erfindung gibt die beschichtete Vorrichtung ein therapeutisches Mittel an Gewebe während einer sehr kurzen Einsatzzeit von weniger als 2 Minuten frei und reduziert Stenose und späten Lumenverlust eines Körperlumens.
In einem anderen Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe, wobei die Vorrichtung eine Schicht umfaßt, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt. Die Vorrichtung umfaßt einen von einem Ballonkatheter, Perfusions-Ballonkatheter, Infusionskatheter wie distales perforiertes Arzneimittel-Infusionsrohr, perforierten Ballon, beabstandeten Doppelballon, porösen Ballon und Hängeballon, einen Schneid-Ballonkatheter, Scoring-Ballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Debulking-Katheter, Stent, Filter, Stent-Graft, abgedecktes Stent, Patch, Draht und ein Ventil Weiterhin umfaßt das Gewebe Gewebe von einem von koronarer Vaskulatur, peripherer Vaskulatur, zerebraler Vaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen.
In einem Ausführungsbeispiel der medizinischen Vorrichtung umfaßt die Beschichtungsschicht, die über der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung liegt, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil, das eine Affinität zu dem therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung aufweist, und einem Teil, das eine Affinität zu dem therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen aufweist, worin das Additiv wasserlöslich ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel umfaßt die Beschichtungsschicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zu dem therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und einem Teil ist, das eine Affinität zu dem therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen hat, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist und worin die chemische Verbindung mehr als vier Hydroxyl-Gruppen hat. In einem Ausführungsbeispiel hat die chemische Verbindung mit mehr als vier Hydroxyl-Gruppen einen Schmelzpunkt von 120°C oder weniger, und die chemische Verbindung ist ein Alkohol oder ein Ester.
In einem Ausführungsbeispiel besteht die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, im wesentlichen aus dem therapeutischen Mittel und dem Additiv. In einem Ausführungsbeispiel umfaßt die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, kein kovalent gebundenes Iod-Kontrastmittel. In einem Ausführungsbeispiel hat die chemische Verbindung eine oder mehrere Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen. In einem Ausführungsbeispiel wird die chemische Verbindung ausgewählt aus Aminoalkoholen, Hydroxylcarbonsäure, -ester, -anhydriden, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Hydroxylester, Zuckerphosphat, Zuckersulfat, Ethyloxid, Ethylglykolen, Aminosäuren, Peptiden, Proteinen, Sorbitan, Glycerin, Polyalkohol, Phosphaten, Sulfaten, organischen Säuren, Estern, Salzen, Vitaminen, Kombinationen von Aminoalkohol und organischer Säure und deren substituierte Moleküle. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Tensid ausgewählt aus ionischen, nicht-ionischen, aliphatischen und aromatischen Tensiden, PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern, -Ethern und -Alkoholen, Glycerinfettsäureestern, PEG-Glycerylfettestern, PEG-Sorbitanfettestern, Zuckerfettestern, PEG-Zuckerestern und Derivaten davon.
Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Beschichtungsschicht, die über der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung liegt, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein Tensid ist.
In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv eine chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid-, Ester-Gruppen. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv eine hydrophile chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000 bis 10000, bevorzugt weniger von 1000 bis 5000, mehr bevorzugt von 750 bis 1000, oder am meisten bevorzugt weniger als 750. Das Molekulargewicht des Additives ist bevorzugt geringer als das des zu verabreichenden Arzneimittels. Kleine Moleküle können schnell diffundieren und werden schnell von der Oberfläche des Abgabeballons freigesetzt und tragen das Arzneimittel. Sie diffundieren schnell von dem Arzneimittel weg, wenn das Arzneimittel Gewebe bindet. Das Molekulargewicht der Additive kann nicht zu gering sein; Additive mit einem Molekulargewicht von weniger als 80 sind nicht gewünscht, weil sie leicht verdampfen und keine stabile Komponenten der Beschichtung sind. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv eine Kombination eines Tensides und einer chemischen Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv eine Kombination aus einem Aminoalkohol und einer organischen Säure; die Kombination ist vorteilhaft, weil sie die Instabilität verhindert, die sonst aufgrund der Reaktivität von Säuren oder Aminen mit Arzneimitteln wie Paclitaxel erhöhen würde. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Hydroxylsäure, Hydroxyester oder Hydroxylamid. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv Gluconolacton oder Ribonsäurelacton davon. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist das Additiv ausgewählt aus Meglumin/Milchsäure, Meglumin/Gentisinsäure, Meglumin/Essigsäure, Lactobionsäure, Tween 20/Sorbit, Tween 20/Lactobionsäure, Tween 20/Zucker oder Zucker-Derivate und N-Octanoyl-N-methylglucamin. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv ein Vitamin oder Derivat davon. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv eine Aminosäure oder ein Derivat davon. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv ein Protein oder Derivat davon. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv ein Albumin. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv löslich in einem wäßrigen Lösungsmittel und löslich in einem organischen Lösungsmittel. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv eine organischen Säure oder ein Anhydrid davon. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist das Additiv ausgewählt aus Sorbitanoleat und Sorbitanfettestern.
In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Beschichtungsschicht, die über der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung liegt, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv wasserlöslich ist und das Additiv eine chemische Verbindung ist, die ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat.
In einem Ausführungsbeispiel umfaßt die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, kein Öl, Lipid oder Polymer. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, kein Öl. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, kein Polymer. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, kein rein hydrophobes Additiv. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist das Additiv kein therapeutisches Mittel. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv nicht Salicylsäure oder Salze davon.
In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Beschichtungsschicht, die über der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung liegt, ein therapeutisches Mittel und Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und einen Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophilen Teil, einem Teil mit einer Affinität zu dem therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und einem Teil mit einer Affinität zu dem therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen hat und worin das Additiv ausgewählt ist aus p-Isononylphenoxypolyglycido, PEG-Laurat, PEG-Oleat, PEG-Stearat, PEG-Glyceryllaurat, Tween 20, Tween 40, Tween 60, PEG-Glyceryloleat, PEG-Glycerylstearat, Polyglyceryllaurat, Polyglyceryloleat, Polyglycerylmyristat, Polyglycerylpalmitat, Polyglyceryl-6-laurat, Polyglyceryl-6-oleat, Polyglyceryl-6-myristat, Polyglyceryl-6-palmitat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-oleat, Polyglyceryl-10-myristat, Polyglyceryl-10-palmitat-PEG-sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonooleat, PEG-Sorbitanstearat, PEG-Oleylether, PEG-Laurylether, Octoxynol, Monoxynol, Tyloxapol, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonolaurat, Decanoyl-N-methylglucamid, n-Decyl-β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, n-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Nonyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylclucamid, n-Octyl-β-D-glucopyranosid, Octyl-β-D-thioglucopyranosid; Cystin, Tyrosin, Tryptophan, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Methionin; Essiganhydrid, Benzoeanhydrid, Ascorbinsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Natriumpyrrolidoncarboxylat, Ethylendiamintetraessigsäuredianhydrid, Maleinanhydrid, Succinanhydrid, Diglykolanhydrid, Glutaranhydrid, Acetiamin, Benfotiamin, Pentothensäure; Cetotiamin; Cycothiamin, Dexpanthenol, Niacinamid, Nicotinsäure, Pyridoxal-5-phosphat, Nicotinamidascorbat, Riboflavin, Riboflavinphosphat, Thiamin, Folsäure, Menadioldiphosphat, Menadionnatriumbisulfit, Menadoxim, Vitamin B12, Vitamin K5, Vitamin K6, Vitamin K6 und Vitamin U; Albumin, Immunoglobulinen, Caseinen, Hämoglobinen, Lysozymen, Immunoglobinen, a-2-Macroglobulin, Fibronectinen, Vitronectinen, Fibrinogenen, Lipasen, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Natriumdodecylsulfaten, Dialkylmethylbenzylammoniumchlorid und Dialkylestern von Sulfonsuccinsäure, L-Ascorbinsäure und ihrem Salz, D-Glucoascorbinsäure und ihrem Salz, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkoholen, Glucoheptonsäure, Glucomsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanonlacton, Gluconsäurelacton, Mannolacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentissäure, Latobionsäure, Lactitol, Sinapinsäure, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbit, Xylitol, Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-cyclodextrin, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentisinsäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäuren, Essigsäure, Salzen von irgendwelchen organischen Säuren und organischem Amin, Polyglycidol, Glycerine, Multiglycerine, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethylenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol)-Oligomere, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(propylenglykol)-Oligomere und Derivaten und Kombinationen davon.
In einem Ausführungsbeispiel ist das therapeutische Mittel eines von Paclitaxel und Analoga davon, Rapamycin und Analoga davon, beta-Lapachon und Analoga davon, biologischem Vitamin D und Analoga davon und eine Mischung dieser therapeutischen Mittel. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das therapeutische Mittel in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel, worin das therapeutische Mittel eines von Paclitaxel, Rapamycin und Analoga davon ist und worin das zweite therapeutische Mittel eines von beta-Lapachon, biologischem aktivem Vitamin D und deren Analoga ist.
In einem Ausführungsbeispiel umfaßt die medizinische Vorrichtung, umfassend eine Schicht, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, weiterhin eine Haftschicht zwischen der äußeren Oberfläche der medizinischen Schicht und der Schicht. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Vorrichtung weiterhin eine obere Schicht, die über der Oberfläche der Schicht liegt, zur Verminderung des Verlustes an Arzneimittel während des Transits durch einen Körper zum Gewebe. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die obere Schicht, die über der Oberfläche der Schicht liegt, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Schicht liegt, ein Additiv, das weniger hydrophil als das Additiv in der Schicht ist, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, und worin das Additiv der oberen Schicht ausgewählt ist aus p-Isononylphenoxypolyglycidol, PEG-Laurat, Tween 20, Tween 40, Tween 60, PEG-Oleat, PEG-Stearat, PEG-Glyceryllaurat, PEG-Glyceryloleat, PEG-Glycerylstearat, Polyglyceryllaurat, Polyglyceryloleat, Polyglycerylmyristat, Polyglycerylpalmitat, Polyglyceryl-6-laurat, Polyglyceryl-6-oleat, Polyglyceryl-6-myristat, Polyglyceryl-6-palmitat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-oleat, Polyglyceryl-10-myristat, Polyglyceryl-10-palmitat-PEG-sorbitamonolaurat, PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonooleat, PEG-Sorbitanstearat, PEG-Oleylether, PEG-Laurylether, Octoxynol, Monoxynol, Tyloxapol, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonolaurat, Decanoyl-N-methylglucamid, n-Decyl-β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, n-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Nonyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylclucamid, n-Octyl-β-D-glucopyranosid, Octyl-β-D-thioglucopyranosid; Cystin, Tyrosin, Tryptophan, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Methionin; Essiganhydrid, Benzoeanhydrid, Ascorbinsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Natriumpyrrolidoncarboxylat, Ethylendiamintetraessigsäuredianhydrid, Maleinanhydrid, Succinanhydrid, Diglykolanhydrid, Glutaranhydrid, Acetiamin, Benfotiamin, Pentothensäure; Cetotiamin; Cycothiamin, Dexpanthenol, Niacinamid, Nicotinsäure, Pyridoxal-5-phosphat, Nicotinamidascorbat, Riboflavin, Riboflavinphosphat, Thiamin, Folsäure, Menadioldiphosphat, Menadionnatriumbisulfit, Menadoxim, Vitamin B12, Vitamin K5, Vitamin K6, Vitamin K6 und Vitamin U; Albumin, Immunoglobulinen, Caseinen, Hämoglobinen, Lysozymen, Immunoglobinen, a-2-Macroglobulin, Fibronectinen, Vitronectinen, Fibrinogenen, Lipasen, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Natriumdodecylsulfaten, Dialkylmethylbenzylammoniumchlorid und Dialkylestern von Sulfonsuccinsäure, L-Ascorbinsäure und ihrem Salz, D-Glucoascorbinsäure und ihrem Salz, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkoholen, Glucoheptonsäure, Glucomsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanonlacton, Gluconsäurelacton, Mannolacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentissäure, Latobionsäure, Lactitol, Sinapinsäure, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbit, Xylitol, Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-cyclodextrin, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentisinsäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäuren, Essigsäure, Salzen von irgendwelchen organischen Säuren und organischem Amin, Polyglycidol, Glycerin, Multiglycerine, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethylenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol)-Oligomere, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(propylenglykol)-Oligomere, ein Block-Copolymer von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Derivate und Kombinationen davon.
In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die medizinische Vorrichtung weiterhin eine Dimethylsulfoxid-Lösungsmittelschicht, worin die Dimethylsulfoxid-Lösungsmittelschicht über der Oberfläche der Schicht liegt.
In einem Ausführungsbeispiel der medizinischen Vorrichtung ist die Vorrichtung in der Lage, das therapeutische Mittel und das Additiv freizusetzen und das therapeutische Mittel an das Gewebe in etwa 0,1 bis 2 Minuten abzugeben. In einem Ausführungsbeispiel ist die Konzentration des therapeutischen Mittels in der Schicht von 1 bis 20 μg/mm². In einem Ausführungsbeispiel ist die Konzentration des therapeutischen Mittels in der Schicht von 2 bis 10 μg/mm². In einem Ausführungsbeispiel ist das therapeutische Mittel nicht wasserlöslich.
In einem Ausführungsbeispiel verstärkt das Additiv die Freisetzung des therapeutischen Mittels von dem Ballon. In einem anderen Ausführungsbeispiel verstärkt das Additiv die Penetration und Absorption des therapeutischen Mittels in das Gewebe. In einem anderen Ausführungsbeispiel hat das Additiv eine Wasser- und Ethanollöslichkeit von zumindest 1 mg/ml und das therapeutische Mittel ist nicht wasserlöslich.
In einem anderen Ausführungsbeispiel der medizinischen Vorrichtung umfaßt die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, ein therapeutisches Mittel und zumindest zwei Additive, worin jedes der Additive ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines aus einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Interaktionen hat, und worin jedes dieser Additive in einem polaren organischen Lösungsmittel löslich ist und in Wasser löslich ist. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das polare organische Lösungsmittel ausgewählt aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Methylethylketon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Ethylacetat und Chloroform und Mischungen dieser polaren Lösungsmittel mit Wasser. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Vorrichtung weiterhin eine obere Schicht, die über der Oberfläche der Schicht liegt, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, zur Verminderung des Verlustes an Arzneimittel während des Transits durch einen Körper zum Zielgewebe.
In einem anderen Ausführungsbeispiel der medizinischen Vorrichtung umfaßt die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das Additiv die Kristallgröße und Zahl der Teilchen des therapeutischen Mittels reduziert und worin das Additiv wasserlöslich und das therapeutische Mittel nicht wasserlöslich ist.
In einem anderen Ausführungsbeispiel der medizinischen Vorrichtung umfaßt die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen umfasst, worin das Additiv eine Fettkette aus einer Säure, Ester, Ether oder Alkohol hat, worin die Fettkette direkt in die Lipidmembranstrukturen des Gewebes einfügen kann und worin das therapeutische Mittel nicht wasserlöslich ist.
In einem anderen Ausführungsbeispiel der medizinischen Vorrichtung umfaßt die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein hydrophobes Teil umfaßt, worin das Additiv in Lipidmembranstrukturen des Gewebes eindringen und diese umordnen kann und worin das therapeutische Mittel nicht wasserlöslich und nicht in Mizellen enthalten oder in Polymerteilchen eingekapselt ist.
In einem anderen Ausführungsbeispiel der medizinischen Vorrichtung umfaßt die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Additiv eine Fettkette einer Säure, Ester, Ether oder Alkohol hat, worin die Fettkette direkt in Lipidmembranstrukturen des Gewebes sich einfügt, worin das Additiv eine oder mehrere funktionelle Gruppen hat, die eine Affinität zum Arzneimittel durch Wasserstoffbindung und/oder van-der-Waals-Wechselwirkungen aufweisen (die funktionellen Gruppen umfassen Hydroxyl, Ester, Amid, Carbonsäure, primäres, sekundäre und tertiäres Amin, Carbonyl, Anhydride, Oxide und Aminoalkohole), worin das therapeutische Mittel nicht wasserlöslich und nicht in Mizellen enthalten oder in Polymerteilchen eingekapselt ist und worin die Schicht kein Polymer enthält und die Schicht kein kovalent gebundenes Iod-Kontrastmittel umfaßt.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine Stent-Beschichtung zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe, wobei die Stent-Beschichtung eine Schicht umfaßt, die über einer Oberfläche des Stents liegt. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Schicht, die über der Oberfläche des Stents liegt, ein therapeutisches Mittel, ein Additiv und eine Polymermatrix, worin das therapeutische Mittel als Teilchen in der Polymermatrix dispergiert, aber nicht eingekapselt ist, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zu dem therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und einem Teil mit einer Affinität zu dem therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen hat. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels verbessert das Additiv die Kompatibilität des therapeutischen Mittels und der Polymermatrix, das Additiv vermindert die Teilchengrößen und verbessert die Gleichmäßigkeit der Verteilung des therapeutischen Mittels in der Polymermatrix, und das Additiv verstärkt die schnelle Freisetzung des Arzneimittels von der Polymermatrix.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung, beschichtet zur Abgabe eines Arzneimittels an ein Gewebe, hergestellt aus einer Mischung. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels wird die Beschichtung hergestellt aus einer Mischung, umfassend eine organische Phase, umfassend darin dispergierte Arzneimittelteilchen, und eine wäßrige Phase, umfassend ein wasserlösliches Additiv. Gemäß einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das wasserlösliche Additiv ausgewählt aus Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polypeptiden, wasserlöslichen Tensiden, wasserlöslichen Vitaminen und Proteinen. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Herstellung der Mischung die Homogenisierung unter hohen Scherbedingungen und wahlweise unter Druck.
Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung einen Ballonkatheter für die Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Blutgefäß, wobei der Katheter eine Beschichtungsschicht umfaßt, die über einer äußeren Oberfläche eines Ballons liegt. In einem Ausführungsbeispiel des Ballonkatheters umfaßt die Beschichtungsschicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das Additiv wasserlöslich ist und worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat.
In einem anderen Ausführungsbeispiel des Ballonkatheters umfaßt die Beschichtungsschicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung mehr als vier Hydroxyl-Gruppen hat. Gemäß einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiel hat die chemische Verbindung mit mehr als vier Hydroxyl-Gruppen einen Schmelzpunkt von 120°C oder weniger und die chemische Verbindung ist ein Alkohol oder Ester.
In einem Ausführungsbeispiel des Ballonkatheters besteht die Beschichtungsschicht, die über einer äußeren Oberfläche der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, im wesentlichen aus dem therapeutischen Mittel und dem Additiv. Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel umfaßt die Schicht, die über der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, kein kovalent gebundenes Iod-Kontrastmittel.
In einem Ausführungsbeispiel ist das Tensid ausgewählt aus ionischen, nicht-ionischen, aliphatischen und aromatischen Tensiden, PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern, Ether und Alkoholen, Glycerinfettsäureestern, Sorbitanfettestern, PEG-Glycerylfettestern, PEG-Sorbitanfettestern, Zuckerfettestern, PEG-Zuckerestern und Derivaten davon. In einem Ausführungsbeispiel hat die chemische Verbindung eine oder mehrere Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen. In einem Ausführungsbeispiel ist die chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen ausgewählt aus Aminoalkoholen, Hydroxylcarbonsäure, -ester und -anhydriden, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Hydroxylester, Zuckerphosphat, Zuckersulfat, Ethyloxid, Ethylglykolen, Aminosäuren, Peptiden, Proteinen, Sorbitan, Glycerin, Polyalkohol, Phosphaten, Sulfaten, organischen Säuren, Estern, Salzen, Vitaminen, Kombinationen von Aminoalkohol und organischer Säure und deren substituierten Molekülen.
In einem Ausführungsbeispiel des Ballonkatheters umfaßt die Beschichtungsschicht, die über der äußeren Oberfläche des Ballons liegt, kein rein hydrophobes Additiv. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Beschichtungsschicht, die über der Oberfläche des Ballons liegt, kein iodiertes Kontrastmittel. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv kein therapeutisches Mittel. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Additiv nicht Salicylsäure oder Salze davon. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Beschichtungsschicht, die über der Oberfläche des Ballons liegt, kein Öl, Lipid oder Polymer. In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel umfaßt die Beschichtungsschicht, die über der Oberfläche des Ballons liegt, kein Öl. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Beschichtungsschicht kein Polymer.
In einem Ausführungsbeispiel des Ballonkatheters ist das Additiv in der Beschichtungsschicht, umfassend das therapeutische Mittel und das Additiv, ausgewählt aus p-Isononylphenoxypolyglycidol, PEG-Laurat, Tween 20, Tween 40, Tween 60, PEG-Oleat, PEG-Stearat, PEG-Glyceryllaurat, PEG-Glyceryloleat, PEG-Glycerylstearat, Polyglyceryllaurat, Polyglyceryloleat, Polyglycerylmyristat, Polyglycerylpalmitat, Polyglyceryl-6-laurat, Polyglyceryl-6-oleat, Polyglyceryl-6-myristat, Polyglyceryl-6-palmitat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-oleat, Polyglyceryl-10-myristat, Polyglyceryl-10-palmitat-PEG-sorbitamonolaurat, PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonooleat, PEG-Sorbitanstearat, PEG-Oleylether, PEG-Laurylether, Octoxynol, Monoxynol, Tyloxapol, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonolaurat, Decanoyl-N-methylglucamid, n-Decyl-β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, n-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Nonyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylclucamid, n-Octyl-β-D-glucopyranosid, Octyl-β-D-thioglucopyranosid; Cystin, Tyrosin, Tryptophan, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Methionin; Essiganhydrid, Benzoeanhydrid, Ascorbinsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Natriumpyrrolidoncarboxylat, Ethylendiamintetraessigsäuredianhydrid, Maleinanhydrid, Succinanhydrid, Diglykolanhydrid, Glutaranhydrid, Acetiamin, Benfotiamin, Pentothensäure; Cetotiamin; Cycothiamin, Dexpanthenol, Niacinamid, Nicotinsäure, Pyridoxal-5-phosphat, Nicotinamidascorbat, Riboflavin, Riboflavinphosphat, Thiamin, Folsäure, Menadioldiphosphat, Menadionnatriumbisulfit, Menadoxim, Vitamin B12, Vitamin K5, Vitamin K6, Vitamin K6 und Vitamin U; Albumin, Immunoglobulinen, Caseinen, Hämoglobinen, Lysozymen, Immunoglobinen, a-2-Macroglobulin, Fibronectinen, Vitronectinen, Fibrinogenen, Lipasen, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Natriumdodecylsulfaten, Dialkylmethylbenzylammoniumchlorid und Dialkylestern von Sulfonsuccinsäure, L-Ascorbinsäure und ihrem Salz, D-Glucoascorbinsäure und ihrem Salz, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkoholen, Glucoheptonsäure, Glucomsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanonlacton, Gluconsäurelacton, Mannolacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentissäure, Latobionsäure, Lactitol, Sinapinsäure, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbit, Xylitol, Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-cyclodextrin, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentisinsäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäuren, Essigsäure, Salze von organischer Säure und organischen Aminen, Polyglycidol, Glycerin, Multiglycerine, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethylenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol)-Oligomere, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(propylenglykol)-Oligomeren, einem Block-Copolymer von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Derivaten und Kombinationen davon.
In einem Ausführungsbeispiel ist das therapeutische Mittel eines von Paclitaxel und Analogen davon, Rapamycin und Analogen davon, beta-Lapachon und Analogen davon, biologischem Vitamin D und Analogen davon und einer Mischung aus diesen therapeutischen Mitteln. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das therapeutische Mittel in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel, worin das therapeutische Mittel eines von Paclitaxel, Rapamycin und Analogen davon ist und worin das zweite therapeutische Mittel eines von beta-Lapachon, biologisch aktivem Vitamin D und deren Analogen ist. In einem Ausführungsbeispiel ist das therapeutische Mittel nicht wasserlöslich.
In einem Ausführungsbeispiel ist das Additiv löslich in einem organischen Lösungsmittel und in Wasser. In einem anderen Ausführungsbeispiel verstärkt das Additiv die Penetration und Absorption des therapeutischen Mittels im Gewebe des Blutgefäßes. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist das therapeutische Mittel nicht wasserlöslich. In einem anderen Ausführungsbeispiel hat das Additiv Wasser- und Ethanollöslichkeit von wenigstens 1 mg/ml und das therapeutische Mittel ist nicht wasserlöslich.
In einem Ausführungsbeispiel des Ballonkatheters umfaßt der Katheter weiterhin eine Haftschicht zwischen der äußeren Oberfläche des Ballons und der Beschichtungsschicht. In einem weiteren Ausführungsbeispiel umfaßt der Katheter weiterhin eine obere Schicht, die über der Beschichtungsschicht liegt, worin die obere Schicht den Verlust des therapeutischen Mittels während des Transits durch einen Körper zum Blutgefäß vermindert. Die obere Schicht umfaßt ein Additiv, ausgewählt aus solchen Additiven gemäß Ausführungsbeispielen der hierin beschriebenen Erfindung. Die obere Schicht wird während des Durchgangs durch einen Körper zum Körperlumen zur Zielstelle für die therapeutische Intervention langsam aufgelöst. Diese obere Schicht vermindert den Arzneimittelverlust während des Durchgangs und erhöht die Arzneimittelverfügbarkeit beim Gewebe, wenn die medizinische Vorrichtung von Ausführungsbeispielen dieser Erfindung in Kontakt mit Luminalgewebe gepreßt wird. In einem Ausführungsbeispiel ist das Additiv in der oberen Schicht weniger hydrophil als das Additiv in der Beschichtungsschicht. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt der Katheter weiterhin eine Dimethylsulfoxid-Lösungsmittelschicht, worin die Dimethylsulfoxid-Lösungsmittelschicht über der Oberfläche der Beschichtungsschicht liegt.
In einem Ausführungsbeispiel ist der Ballonkatheter in der Lage, das therapeutische Mittel und das Additiv freizusetzen und das therapeutische Mittel zum Blutgefäß in etwa 0,1 bis 2 Minuten freizugeben.
In einem Ausführungsbeispiel des Ballonkatheters ist die Konzentration des therapeutischen Mittels in der Beschichtungsschicht von 1 bis 20 μg/mm². In einem anderen Ausführungsbeispiel ist die Konzentration des therapeutischen Mittels in der Beschichtungsschicht von 2 bis 10 μg/mm².
In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung einen Ballonkatheter zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Blutgefäß. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt der Katheter ein längliches Teil mit einem Lumen und einem distalen Ende, einem expandierbaren Ballon, der an das distale Ende des länglichen Teils gebunden und in Fluidkommunikation mit dem Lumen ist, und eine Beschichtungsschicht, die über einer äußeren Oberfläche des Ballons liegt. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Beschichtungsschicht, die über der Oberfläche des Ballons liegt, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das Additiv wasserlöslich ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat und worin der Katheter in der Lage ist, das therapeutische Mittel und das Additiv freizusetzen und das therapeutische Mittel an Gewebe des Blutgefäßes in weniger als etwa 2 Minuten freizugeben. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Schicht kein iodiertes Kontrastmittel.
In einem Ausführungsbeispiel umfaßt der Ballonkatheter weiterhin eine Dimethylsulfoxid-Lösungsmittelschicht, die über der Beschichtungsschicht liegt, worin die Dimethylsulfoxid-Schicht die Fähigkeit des therapeutischen Mittels verstärkt, in das Blutgefäß einzudringen. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt der Ballonkatheter weiterhin eine Haftschicht zwischen der äußeren Oberfläche des Ballons und der Beschichtungsschicht. In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel umfaßt der Ballonkatheter weiterhin eine obere Schicht, die über der Beschichtungsschicht liegt, worin die obere Schicht die Integrität der Beschichtungsschicht während des Transits durch ein Blutgefäß zur Zielstelle für die therapeutische Intervention aufrecht erhält.
In einem Ausführungsbeispiel ist die Konzentration des therapeutischen Mittels in der Beschichtungsschicht von 2,5 bis 6 μg/mm². In einem Ausführungsbeispiel ist das Tensid ausgewählt aus ionischen, nicht-ionischen, aliphatischen und aromatischen Tensiden, PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern, Ethern und Alkoholen, Glycerinfettsäureestern, Sorbitanfettestern, PEG-Glycerylfettestern, PEG-Sorbitanfettestern, Zuckerfettestern, PEG-Zuckerestern und Derivaten davon. In einem Ausführungsbeispiel hat die chemische Verbindung eine oder mehrere Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen. In einem Ausführungsbeispiel ist die chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen ausgewählt aus Aminoalkoholen, Hydroxylcarbonsäure, Ester und Anhydriden, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Hydroxylester, Zuckerphosphat, Zuckersulfat, Ethyloxid, Ethylglykolen, Aminosäuren, Peptiden, Proteinen, Sorbitan, Glycerin, Polyalkohol, Phosphaten, Sulfaten, organischen Säuren, Estern, Salzen, Vitaminen, Kombinationen von Aminoalkohol und organischer Säure und deren substituierten Molekülen. In einem Ausführungsbeispiel hat die chemische Verbindung mehr als vier Hydroxyl-Gruppen und einen Schmelzpunkt von 120°C oder weniger und die chemische Verbindung ist ein Alkohol oder ein Ester.
In einem Ausführungsbeispiel des Ballonkatheters ist das Additiv ausgewählt aus p-Isononylphenoxypolyglycidol, PEG-Laurat, Tween 20, Tween 40, Tween 60, PEG-Oleat, PEG-Stearat, PEG-Glyceryllaurat, PEG-Glyceryloleat, PEG-Glycerylstearat, Polyglyceryllaurat, Polyglyceryloleat, Polyglycerylmyristat, Polyglycerylpalmitat, Polyglyceryl-6-laurat, Polyglyceryl-6-oleat, Polyglyceryl-6-myristat, Polyglyceryl-6-palmitat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-oleat, Polyglyceryl-10-myristat, Polyglyceryl-10-palmitat-PEG-sorbitamonolaurat, PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonooleat, PEG-Sorbitanstearat, PEG-Oleylether, PEG-Laurylether, Tween 20, Tween 40, Tween 60, Octoxynol, Monoxynol, Tyloxapol, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonolaurat, Decanoyl-N-methylglucamid, n-Decyl-β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, n-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Nonyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylclucamid, n-Octyl-β-D-glucopyranosid, Octyl-β-D-thioglucopyranosid; Cystin, Tyrosin, Tryptophan, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Methionin; Essiganhydrid, Benzoeanhydrid, Ascorbinsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Natriumpyrrolidoncarboxylat, Ethylendiamintetraessigsäuredianhydrid, Maleinanhydrid, Succinanhydrid, Diglykolanhydrid, Glutaranhydrid, Acetiamin, Benfotiamin, Pentothensäure; Cetotiamin; Cycothiamin, Dexpanthenol, Niacinamid, Nicotinsäure, Pyridoxal-5-phosphat, Nicotinamidascorbat, Riboflavin, Riboflavinphosphat, Thiamin, Folsäure, Menadioldiphosphat, Menadionnatriumbisulfit, Menadoxim, Vitamin B12, Vitamin K5, Vitamin K6, Vitamin K6 und Vitamin U; Albumin, Immunoglobulinen, Caseinen, Hämoglobinen, Lysozymen, Immunoglobinen, a-2-Macroglobulin, Fibronectinen, Vitronectinen, Fibrinogenen, Lipasen, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Natriumdodecylsulfaten, Dialkylmethylbenzylammoniumchlorid und Dialkylestern von Sulfonsuccinsäure, L-Ascorbinsäure und ihrem Salz, D-Glucoascorbinsäure und ihrem Salz, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkoholen, Glucoheptonsäure, Glucomsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanonlacton, Gluconsäurelacton, Mannolacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentissäure, Latobionsäure, Lactitol, Sinapinsäure, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbit, Xylitol, Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-cyclodextrin, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentisinsäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäuren, Essigsäure, Salze von organischer Säure und organischen Aminen, Polyglycidol, Glycerin, Multiglycerine, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethylenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol)-Oligomere, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(propylenglykol)-Oligomeren, einem Block-Copolymer von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Derivaten und Kombinationen davon.
In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Interaktionen ist, worin das Additiv wasserlöslich ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiel umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung kein kovalent gebundenes Iod-Kontrastmittel oder Polymer, und worin das therapeutische Mittel nicht Miszellen oder Teilchen eingekapselt ist.
In einem Ausführungsbeispiel hat die chemische Verbindung eine oder mehrere Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxy-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen. In einem Ausführungsbeispiel ist die chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppe ausgewählt aus Aminoalkoholen, Hydroxylcarbonsäure, -ester und Anhydriden, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Hydroxylester, Zuckerphosphat, Zuckersulfat, Ethyloxid, Ethylglykolen, Aminosäuren, Peptiden, Proteinen, Sorbitan, Glycerin, Polyalkohol, Phosphaten, Sulfaten, organischen Säuren, Estern, Salzen, Vitaminen, Kombinationen von Aminoalkohol und organischer Säure und deren substituierten Molekülen. In einem Ausführungsbeispiel hat die chemische Verbindung mehr als vier Hydroxyl-Gruppen und einen Schmelzpunkt von 120°C oder weniger, und die chemische Verbindung ist ein Alkohol oder ein Ester. In einem Ausführungsbeispiel ist das Tensid ausgewählt aus ionischen, nicht-ionischen, aliphatischen und aromatischen Tensiden, PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern, Ether und Alkoholen, Glycerinfettestern, Sorbitanfettestern, PEG-Glycerinfettestern, PEG-Sorbitanfettestern, Zuckerfettestern, PEG-Zuckerestern und Derivaten davon.
In einem Ausführungsbeispiel der pharmazeutischen Zusammensetzung ist das Additiv ausgewählt aus p-Isononylphenoxypolyglycidol, PEG-Laurat, Tween 20, Tween 40, Tween 60, PEG-Oleat, PEG-Stearat, PEG-Glyceryllaurat, PEG-Glyceryloleat, PEG-Glycerylstearat, Polyglyceryllaurat, Polyglyceryloleat, Polyglycerylmyristat, Polyglycerylpalmitat, Polyglyceryl-6-laurat, Polyglyceryl-6-oleat, Polyglyceryl-6-myristat, Polyglyceryl-6-palmitat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-oleat, Polyglyceryl-10-myristat, Polyglyceryl-10-palmitat-PEG-sorbitamonolaurat, PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonooleat, PEG-Sorbitanstearat, PEG-Oleylether, PEG-Laurylether, Octoxynol, Monoxynol, Tyloxapol, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonolaurat, Decanoyl-N-methylglucamid, n-Decyl-β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, n-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Nonyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylclucamid, n-Octyl-β-D-glucopyranosid, Octyl-β-D-thioglucopyranosid; Cystin, Tyrosin, Tryptophan, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Methionin; Essiganhydrid, Benzoeanhydrid, Ascorbinsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Natriumpyrrolidoncarboxylat, Ethylendiamintetraessigsäuredianhydrid, Maleinanhydrid, Succinanhydrid, Diglykolanhydrid, Glutaranhydrid, Acetiamin, Benfotiamin, Pentothensäure; Cetotiamin; Cycothiamin, Dexpanthenol, Niacinamid, Nicotinsäure, Pyridoxal-5-phosphat, Nicotinamidascorbat, Riboflavin, Riboflavinphosphat, Thiamin, Folsäure, Menadioldiphosphat, Menadionnatriumbisulfit, Menadoxim, Vitamin B12, Vitamin K5, Vitamin K6, Vitamin K6 und Vitamin U; Albumin, Immunoglobulinen, Caseinen, Hämoglobinen, Lysozymen, Immunoglobinen, a-2-Macroglobulin, Fibronectinen, Vitronectinen, Fibrinogenen, Lipasen, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Natriumdodecylsulfaten, Dialkylmethylbenzylammoniumchlorid und Dialkylestern von Sulfonsuccinsäure, L-Ascorbinsäure und ihrem Salz, D-Glucoascorbinsäure und ihrem Salz, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkoholen, Glucoheptonsäure, Glucomsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanonlacton, Gluconsäurelacton, Mannolacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentissäure, Latobionsäure, Lactitol, Sinapinsäure, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbit, Xylitol, Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-cyclodextrin, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentisinsäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäuren, Essigsäure, Salzen von organischer Säure und organischen Aminen, Polyglycidol, Glycerin, Multiglycerine, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethylenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol)-Oligomere, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(propylenglykol)-Oligomeren, einem Block-Copolymer von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Derivaten und Kombinationen davon.
In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines erkrankten Körperlumens oder -hohlraums nach einem Operations- oder einem interventionellen Vorgang, umfassend die Abgabe einer pharmazeutischen Zusammensetzung an eine Operationsstelle durch Injektion oder Sprühen mit einem Katheter, worin die Zusammensetzung ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Interaktionen hat, worin das Additiv wasserlöslich ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat. In einem Ausführungsbeispiel hat die chemische Verbindung eine oder mehrere Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen. In einem Ausführungsbeispiel ist das Additiv wasserlöslich und die Zusammensetzung umfaßt kein kovalent gebundenes Iod-Kontrastmittel.
In einem Ausführungsbeispiel ist das Tensid ausgewählt aus ionischen, nicht-ionischen, aliphatischen und aromatischen Tensiden, PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern, Ethern und Alkoholen, Glycerinfettestern, Sorbitanfettestern, PEG-Glycerinfettestern, PEG-Sorbitanfettestern, Zuckerfettestern, PEG-Zuckerestern und Derivaten davon. In einem Ausführungsbeispiel ist die chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppe ausgewählt aus Aminoalkoholen, Hydroxylcarbonsäure, -ester und Anhydriden, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Hydroxylester, Zuckerphosphat, Zuckersulfat, Ethyloxid, Ethylglykolen, Aminosäuren, Peptiden, Proteinen, Sorbitan, Glycerin, Polyalkohol, Phosphaten, Sulfaten, organischen Säuren, Estern, Salzen, Vitaminen, Kombinationen von Aminoalkohol und organischer Säure und deren substituierten Molekülen.
Gemäß einem noch weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs, umfassend Krebs der Ovarien, Brust, Lunge, Ösophagus, Kopf- und Nackenbereich, Blase, Prostata, Gehirn, Leber, Kolon und Lymphoma, worin die Zusammensetzung ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoff-Bindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das therapeutische Mittel nicht in Mizellen enthalten oder in Polymerteilchen eingeschlossen ist und worin die Zusammensetzung kein kovalent gebundenes Iod-Kontrastmittel umfaßt. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das therapeutische Mittel ausgewählt aus Paclitaxel und Analogen davon und Rapamycin und Analogen davon.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine Lösung zur Beschichtung einer medizinischen Vorrichtung. Gemäß einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Lösung ein organisches Lösungsmittel, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoff-Bindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waal-Wechselwirkungen hat, worin das Additiv wasserlöslich ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat. In einem weiteren Ausführungsbeispiel umfaßt die Lösung zur Beschichtung einer medizinischen Vorrichtung kein kovalent gebundenes Iod-Kontrastmittel, Öl, Lipid oder Polymer.
In einem Ausführungsbeispiel hat die chemische Verbindung eine oder mehrere Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen. In einem Ausführungsbeispiel ist die chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen ausgewählt aus Aminoalkoholen, Hydroxylcarbonsäure, -ester und Anhydriden, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Hydroxyester, Zuckerphosphat, Zuckersulfat, Ethyloxid, Ethylglykolen, Aminosäuren, Peptiden, Proteinen, Sorbitan, Glycerin, Polyalkohol, Phosphaten, Sulfaten, organischen Säuren, Estern, Salzen, Vitaminen, Kombinationen von Aminoalkohol und organischer Säure und deren substituierten Molekülen. In einem Ausführungsbeispiel ist das Tensid ausgewählt aus ionischen, nicht-ionischen, aliphatischen und aromatischen Tensiden, PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern, Ether und Alkoholen, Glycerinfettestern, Sorbitanfettestern, PEG-Glycerylfettestern, PEG-Sorbitanfettestern, Zuckerfettestern, PEG-Zuckerestern und Derivaten davon. In einem Ausführungsbeispiel ist das therapeutische Mittel Paclitaxel oder Rapamycin oder ein Analog oder ein Derivat davon.
In einem Ausführungsbeispiel ist Additiv ausgewählt aus p-Isononylphenoxypolyglycidol, PEG-Laurat, Tween 20, Tween 40, Tween 60, PEG-Oleat, PEG-Stearat, PEG-Glyceryllaurat, PEG-Glyceryloleat, PEG-Glycerylstearat, Polyglyceryllaurat, Polyglyceryloleat, Polyglycerylmyristat, Polyglycerylpalmitat, Polyglyceryl-6-laurat, Polyglyceryl-6-oleat, Polyglyceryl-6-myristat, Polyglyceryl-6-palmitat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-oleat, Polyglyceryl-10-myristat, Polyglyceryl-10-palmitat-PEG-sorbitamonolaurat, PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonooleat, PEG-Sorbitanstearat, PEG-Oleylether, PEG-Laurylether, Octoxynol, Monoxynol, Tyloxapol, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonolaurat, Decanoyl-N-methylglucamid, n-Decyl-β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, n-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Nonyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylclucamid, n-Octyl-β-D-glucopyranosid, Octyl-β-D-thioglucopyranosid; Cystin, Tyrosin, Tryptophan, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Methionin; Essiganhydrid, Benzoeanhydrid, Ascorbinsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Natriumpyrrolidoncarboxylat, Ethylendiamintetraessigsäuredianhydrid, Maleinanhydrid, Succinanhydrid, Diglykolanhydrid, Glutaranhydrid, Acetiamin, Benfotiamin, Pentothensäure; Cetotiamin; Cycothiamin, Dexpanthenol, Niacinamid, Nicotinsäure, Pyridoxal-5-phosphat, Nicotinamidascorbat, Riboflavin, Riboflavinphosphat, Thiamin, Folsäure, Menadioldiphosphat, Menadionnatriumbisulfit, Menadoxim, Vitamin B12, Vitamin K5, Vitamin K6, Vitamin K6 und Vitamin U; Albumin, Immunoglobulinen, Caseinen, Hämoglobinen, Lysozymen, Immunoglobinen, a-2-Macroglobulin, Fibronectinen, Vitronectinen, Fibrinogenen, Lipasen, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Natriumdodecylsulfaten, Dialkylmethylbenzylammoniumchlorid und Dialkylestern von Sulfonsuccinsäure, L-Ascorbinsäure und ihrem Salz, D-Glucoascorbinsäure und ihrem Salz, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkoholen, Glucoheptonsäure, Glucomsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanonlacton, Gluconsäurelacton, Mannolacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentissäure, Latobionsäure, Lactitol, Sinapinsäure, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbit, Xylitol, Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-cyclodextrin, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentisinsäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäuren, Essigsäure, Salzen von organischer Säure und organischen Aminen, Polyglycidol, Glycerin, Multiglycerine, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethylenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol)-Oligomere, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(propylenglykol)-Oligomeren, einem Block-Copolymer von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Derivaten und Kombinationen davon.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung zur Freisetzung eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe, wobei die Vorrichtung eine erste Schicht, die auf eine äußere Oberfläche der medizinischen Vorrichtung auferlegt ist, und eine zweite Schicht umfaßt, die über der ersten Schicht liegt. In einem Aspekt dieser Erfindung umfaßt die erste Schicht ein therapeutisches Mittel und die zweite Schicht umfaßt ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoff-Bindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die erste Schicht weiterhin ein Additiv, worin das Additiv wasserlöslich ist und die Schicht kein iodiertes Kontrastmittel umfaßt. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die zweite Schicht weiterhin ein therapeutisches Mittel. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die erste Schicht weiterhin ein Additiv und die zweite Schicht umfaßt weiterhin ein therapeutisches Mittel.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung ein Zweischicht-Beschichtung, umfassend eine erste Schicht mit einem therapeutischen Mittel und eine obere Schicht mit einem Additiv. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels kann die obere Schicht über der ersten Schicht liegen. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Additiv in der ersten Schicht und der oberen Schicht ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoff-Bindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das Additiv wasserlöslich ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die erste Schicht kein kovalent gebundenes Iod-Kontrastmittel. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die obere Schicht weiterhin ein therapeutisches Mittel.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Verfahren (a) die Herstellung einer Beschichtungslösung, umfassend ein organisches Lösungsmittel, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoff-Bindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das Additiv wasserlöslich ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat, (b) Auftragen der Beschichtungslösung auf eine medizinische Vorrichtung und (c) Trocknen der Beschichtungslösung, Bildung einer Beschichtungsschicht. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Beschichtungsschicht kein kovalent gebundenes Iod-Kontrastmittel. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels wird die Beschichtungslösung durch Tauchen eines Bereiches der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung in die Beschichtungslösung aufgetragen. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels wird die Beschichtungslösung durch Sprühen eines Anteils der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung mit einer Beschichtungslösung versehen. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiel werden die Schritte (b) und (c) wiederholt, bis eine therapeutisch effektive Menge des therapeutischen Mittels in der Beschichtungsschicht auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung niedergeschlagen ist. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist die Gesamtdicke der Beschichtungsschicht von etwa 0,1 bis 200 μm. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Verfahren weiterhin das Auftragen eines Dimethylsulfoxid-Lösungsmittels auf die getrocknete Beschichtungsschicht, erhalten im Schritt (c).
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittel-beschichteten Ballonkatheters. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Verfahren (a) Herstellung einer Beschichtungslösung, umfassend ein organisches Lösungsmittel, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoff-Bindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das Additiv wasserlöslich ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat, (b) Auftragen der Beschichtungslösung auf einen aufgeblasenen Ballonkatheter (c) Abflachen und Falten des Ballonkatheters und Trocknen der Beschichtungslösung zur Erhöhung der Gleichmäßigkeit der Arzneimittelbeschichtung.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Blutgefäßes. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Verfahren das Einfügen einer medizinischen Vorrichtung, umfassend eine Beschichtungsschicht, in das Blutgefäß, worin die Beschichtungsschicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoff-Bindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das Additiv wasserlöslich ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat, und Freisetzen des therapeutischen Mittels und des Additivs und Abgabe des therapeutischen Mittels in das Gewebe des Blutgefäßes in 2 Minuten oder weniger. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Beschichtungsschicht kein kovalent gebundenes Iod-Kontrastmittel.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Gesamtokklusion oder Verengung einer Blutpassage. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Verfahren die Entfernung von Plaques von der Körperpassage, Einfügen einer medizinischen Vorrichtung, umfassend eine Beschichtungsschicht, in die Körperpassage, worin die Beschichtungsschicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoff-Bindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat, und Freisetzen des therapeutischen Mittels und des Additivs und Abgabe des therapeutischen Mittels in das Gewebe der Körperpassage in 2 Minuten oder weniger.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Gewebe eines Körpers, umfassend das Kontaktieren einer medizinischen Vorrichtung, umfassend eine Beschichtungsschicht, mit Gewebe des Körpers, worin die Beschichtungsschicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoff-Bindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das Additiv wasserlöslich ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat, und Freisetzen des therapeutischen Mittels und des Additivs und Abgabe des therapeutischen Mittels in das Gewebe in 2 Minuten oder weniger. In einem Ausführungsbeispiel umfaßt die Beschichtungsschicht kein kovalent gebundenes Iod-Kontrastmittel. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Gewebe Gewebe von einem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Erzeugung eines Ballonkatheters. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Verfahren die Herstellung einer Lösung, umfassend ein organisches Lösungsmittel, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das Arzneimittel ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil zumindest eines von einem hydrophoben Teil, einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoff-Bindung und einem Teil mit einer Affinität zum therapeutischen Mittel durch van-der-Waals-Wechselwirkungen ist, worin das Additiv wasserlöslich ist, worin das Additiv zumindest eines von einem Tensid und einer chemischen Verbindung ist, und worin die chemische Verbindung ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat, Auftragen der Lösung auf den Ballonkatheter und Verdampfen des Lösungsmittels. In einem Ausführungsbeispiel umfaßt die Lösung kein iodiertes Kontrastmittel.
In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung, umfassend eine Schicht, die über einer externen Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv eines von einem PEG-Fettester, PEG-Fettether und PEG-Fettalkoholen ist. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das Additiv ausgewählt aus PEG-8-Laurat, PEG-8-Oleat, PEG-8-Stearat, PEG-9-Oleat, PEG-10-Laurat, PEG-10-Oleat, PEG-12-Laurat, PEG-12-Oleat, PEG-15-Oleat, PEG-20-Laurat, PEG-20-Oleat, PEG-20-Dilaurat, PEG-20-Dioleat, PEG-20-Distearat, PEG-32-Dilaurat und PEG-32-Dioleat. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Gewebe Gewebe von irgendeinem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Vorrichtung eines von einem Ballonkatheter, Perfusionsballon-Katheter, Infusionskatheter, Schneidballon-Katheter, Scoring-Ballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Debulking-Katheter, Stent, Filter, Stentgraft, bedeckter Stent, Patch, Draht und ein Ventil.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung, umfassend eine Schicht, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv eines von Glycerin und Polyglycerinfettestern und PEG-Glycerinfettestern ist. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das Additiv ausgewählt aus Polyglyceryloleat, Polyglyceryl-2-dioleat, Polyglyceryl-10-trioleat, Polyglycerylstearat, Polyglyceryllaurat, Polyglycerylmyristat, Polyglycerylpalmitat, Polyglyceryllinoleat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-oleat, Polyglyceryl-10-mono-, -dioleat, Polyglyceryl-10-stearat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-myristat, Polyglyceryl-10-palmitat, Polyglyceryl-10-linoleat, Polyglyceryl-6-stearat, Polyglyceryl-6-laurat, Polyglyceryl-6-myristat, Polyglyceryl-6-palmitat und Polyglyceryl-6-linoleat, Polyglycerylpolyricinoleaten, PEG-20-Glyceryllaurat, PEG-30-Glyceryllaurat, peg-40-Glyceryllaurat, PEG-20-Glyceryloleat und PEG-30-Glyceryloleat. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Gewebe Gewebe von einem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Vorrichtung eines von einem Ballonkatheter, Perfusionsballon-Katheter, Infusionskatheter, Schneidballon-Katheter, Scoring-Ballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Debulking-Katheter, Stent, Filter, Stentgraft, bedeckter Stent, Patch, Draht und ein Ventil.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung, umfassend eine Schicht, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, worin die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv eines von Sorbitanfettestern und PEG-Sorbitanestern ist. Gemäß einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das Additiv ausgewählt aus Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonostearat, PEG-20-Sorbitanmonolaurat, PEG-20-Sorbitanmonopalmitat, PEG-20-Sorbitanmonooleat und PEG-20-Sorbitanmonostearat. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Gewebe Gewebe von irgendeinem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Vorrichtung eines von einem Ballonkatheter, Perfusionsballon-Katheter, Infusionskatheter, Schneidballon-Katheter, Scoring-Ballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Debulking-Katheter, Stent, Filter, Stentgraft, bedeckter Stent, Patch, Draht und ein Ventil.
In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung, umfassend eine Schicht, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv eine chemische Verbindung mit einem Phenol-Anteil ist. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das Additiv ausgewählt aus p-Isononylphenoxypolyglycidol, Octoxynol, Monoxynol, Tyloxapol, Octoxynol-9 und Monoxynol-9. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Gewebe Gewebe von irgendeinem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Vorrichtung eines von einem Ballonkatheter, Perfusionsballon-Katheter, Infusionskatheter, Schneidballon-Katheter, Scoring-Ballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Debulking-Katheter, Stent, Filter, Stentgraft, bedeckter Stent, Patch, Draht und ein Ventil.
In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung, umfassend eine Schicht, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, wobei das Additiv ausgewählt ist aus Saccharosemonolaurat, Decanoyl-N-Methylglucamid, n-Decyl-β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, n-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Nonyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylglucamid, n-Octyl-β-D-glucopyranosid, Octyl-β-D-thioglucopyranosid, D-Glucoascorbinsäure und ihr Salz, Tromethamin, Glucamin, Glucoheptonsäure, Glucominsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanolacton, Gluconsäurelacton, Mannolacton, Ribonsäure, Lactobionsäure und Glucosamin. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Gewebe Gewebe von irgendeinem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Vorrichtung eines von einem Ballonkatheter, Perfusionsballon-Katheter, Infusionskatheter, Schneidballon-Katheter, Scoring-Ballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Debulking-Katheter, Stent, Filter, Stentgraft, bedeckter Stent, Patch, Draht und ein Ventil.
In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung, umfassend eine Schicht, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv ein ionisches Tensid ist. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das Additiv ausgewählt aus Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Natriumdodecylsulfaten, Dialkylmethylbenzylammoniumchlorid, Edrophoniumchlorid, Domiphenbromid, Dialkylester von Natriumsulfonsuccinsäure, Natriumdioctylsulfosuccinat, Natriumcholat und Natriumtaurocholat. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Gewebe Gewebe von irgendeinem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Vorrichtung eines von einem Ballonkatheter, Perfusionsballon-Katheter, Infusionskatheter, Schneidballon-Katheter, Scoring-Ballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Debulking-Katheter, Stent, Filter, Stentgraft, bedeckter Stent, Patch, Draht und ein Ventil.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung, umfassend eine Schicht, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv ein Vitamin oder Vitamin-Derivat ist. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das Additiv ausgewählt aus Acetamin, Benfotiamin, Pantothensäure, Cetotiamin, Cycothiamin, Dexpanthenol, Niacinamid, Nicotinsäure und seinen Salzen, Pyridoxal-5-phosphat, Nicotinamidascorbat, Riboflavin, Riboflavinphosphat, Thiamin, Folsäure, Menadioldiphosphat, Menadionnatiumbisulfit, Menadoxim, Vitamin B12, Vitamin K5, Vitamin K6, Vitamin U, Ergosterol, 1-alpha-Hydroxycholecalciferol, Vitamin D2, Vitamin D3, alpha-Carotin, beta-Carotin, gamma-Carotin, Vitamin A, Fursultiamin, Methylolriboflavin, Octotiamin, Prosultiamin, Riboflavin, Vintiamol, Dihydrovitamin K1, Menadioldiacetat, Menadioldibutyrat, Menadioldisulfat, Menadiol, Vitamin K1, Vitamin K1-oxid, Vitamin K2 und Vitamin K-S(II). In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Gewebe Gewebe von irgendeinem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Vorrichtung eines von einem Ballonkatheter, Perfusionsballon-Katheter, Infusionskatheter, Schneidballon-Katheter, Scoring-Ballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Debulking-Katheter, Stent, Filter, Stentgraft, bedeckter Stent, Patch, Draht und ein Ventil.
In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung, umfassend eine Schicht, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv eine Aminosäure, ein Aminosäuresalz oder ein Aminosäure-Derivat ist. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das Additiv ausgewählt aus Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Prolin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin und Derivaten davon. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Gewebe Gewebe von irgendeinem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Vorrichtung eines von einem Ballonkatheter, Perfusionsballon-Katheter, Infusionskatheter, Schneidballon-Katheter, Scoring-Ballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Debulking-Katheter, Stent, Filter, Stentgraft, bedeckter Stent, Patch, Draht und ein Ventil.
In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe, worin die Vorrichtung eine Schicht, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, umfaßt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv ein Peptid, Oligopeptid oder Protein ist. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das Additiv ausgewählt aus Albuminen, Immunglobulinen, Caseinen, Hämoglobinen, Lysozymen, Immunoglobinen, a-2-Makroglobulin, Fibronectinen, Vitronektinen, Fibrinogenen und Lipasen. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Gewebe Gewebe von irgendeinem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Vorrichtung eines von einem Ballonkatheter, Perfusionsballon-Katheter, Infusionskatheter, Schneidballon-Katheter, Scoring-Ballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Debulking-Katheter, Stent, Filter, Stentgraft, bedeckter Stent, Patch, Draht und ein Ventil.
In einem noch weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe, wobei die Vorrichtung eine Schicht umfaßt, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv eine Kombination oder eine Mischung aus sowohl einem Tensid als auch einer chemischen Verbindung umfaßt, worin die chemische Verbindung eine oder mehrere Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen hat. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das Tensid ausgewählt aus ionischen, nicht-ionischen, aliphatischen und aromatischen Tensiden, PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern, Ethern und Alkoholen, Glycerinfettestern, Sorbitanfettestern, PEG-Glycerylfettestern, PEG-Sorbitanfettestern, Zuckerfettestern, PEG-Zuckerestern und Derivaten davon. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels hat die chemische Verbindung mit ein oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen ein Molekulargewicht von 80 bis 750. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist die chemische Verbindung ausgewählt aus Aminoalkoholen, Hydroxylcarbonsäure, -ester und Anhydriden, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Hydroxylester, Zuckerphosphat, Zuckersulfat, Ethyloxid, Ethylglykolen, Aminosäuren, Sorbitan, Glycerin, Polyalkohol, Phosphaten, Sulfaten, organischen Säuren, Estern, Salzen, Vitaminen, Kombinationen von Aminoalkohol und organischer Säure und deren substituierte Moleküle. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist die chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen ausgewählt aus Essigsäure und -Anhydrid, Benzoesäure und -Anhydrid, Diethylentriaminpentaessigsäuredianhydrid, Ethylendiamintetraessigsäuredianhydrid, Maleinsäure und -Anhydrid, Succinsäure und -Anhydrid, Diglykolsäure und -Anhydrid, Glutarsäure und -Anhydrid, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Oxalsäureasparaginsäure, Nicotinsäure, L-Ascorbinsäure und ihre Salze, D-Glucoascorbinsäure und ihrem Salz, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkoholen, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanolacton, Gluconsäurelacton, Mannonlacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentisinsäure, Lactobionsäure, Lactitol, Sorbit, Glucitol, Zuckerphosphat, Glucopyranosephosphat, Zuckersulfaten, Sinapinsäure, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Xylitol, 2-Ethoxyethanol, Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-cyclodextrin, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentisinsäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäure, Essigsäure, Salzen von irgendwelchen organischen Säuren und Amin wie oben beschrieben, Polyglycidol, Glycerin, Multiglycerine, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethylenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol)-Oligomeren, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(Propylenglykol)-Oligomeren, einem Block-Copolymer von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Derivaten und Kombinationen davon. In einem anderen Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das Gewebe Gewebe von irgendeinem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen. In einem weiteren Aspekt dieses Ausführungsbeispiels umfaßt die Vorrichtung eines von einem Ballonkatheter, Perfusionsballon-Katheter, Infusionskatheter, Schneidballon-Katheter, Scoring-Ballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Debulking-Katheter, Stent, Filter, Stentgraft, bedeckter Stent, Patch, Draht und ein Ventil.
In einem anderen Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Formulierung zur Verabreichung an einen Säuger, umfassend Paclitaxel oder Rapamycin oder Derivate davon; und eine Kombination oder eine Mischung aus sowohl einem Tensid als auch einer chemischen Verbindung, worin die chemische Verbindung eine oder mehrere Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen hat. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist das Tensid ausgewählt aus ionischen, nicht-ionischen, aliphatischen und aromatischen Tensiden, PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern, Ethern und Alkoholen, Glycerinfettestern, Sorbitanfettestern, PEG-Glycerylfettestern, PEG-Sorbitanfettestern, Zuckerfettestern, PEG-Zuckerestern und Derivaten davon. In einem Ausführungsbeispiel hat die chemische Verbindung mit ein oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen ein Molekulargewicht von 80 bis 750. In einem Ausführungsbeispiel ist die chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder ester-Gruppen ausgewählt aus Aminoalkoholen, Hydroxylcarbonsäure, -ester und Anhydriden, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Hydroxylester, Zuckerphosphat, Zuckersulfat, Ethyloxid, Ethylglykolen, Aminosäuren, Sorbitan, Glycerin, Polyalkohol, Phosphaten, Sulfaten, organischen Säuren, Estern, Salzen, Vitaminen, Kombinationen von Aminoalkohol und organischer Säure und deren substituierte Moleküle. In einem Ausführungsbeispiel ist die chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen ausgewählt aus L-Ascorbinsäure und ihrem Salz, D-Glucoascorbinsäure und ihrem Salz, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkoholen, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanolacton, Gluconsäurelacton, Mannonlacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentisinsäure, Lactobionsäure, Lactitol, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentisinsäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäure, Essigsäure, Salzen von irgendwelchen organischen Säuren und organischem Amin wie oben beschrieben, Polyglycidol, Glycerin, Multiglycerine, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethylenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol)-Oligomere, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(propylenglykol)-Oligomeren, einem Block-Copolymer von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Derivaten und Kombinationen davon.
Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Formulierung zur Verabreichung an einen Säuger, umfassend Paclitaxel oder Rapamycin oder Derivate davon und eine chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen, worin die chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen ein Molekulargewicht von 80 bis 750 hat. Gemäß einem Ausführungsbeispiel ist die chemische Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Gruppen ausgewählt aus Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanolacton, Gulonsäure, Lacton, Mannolacton, Ribonsäurelacton, Zuckerphosphat, Zuckersulfat, Catechin, Catechingallat und Kombinationen von Aminoalkohol und organischer Säure. In einem Aspekt dieses Ausführungsbeispiels ist der Aminoalkohol ausgewählt aus Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Glucosamin, Lysin und Derivaten davon; und die organische Säure ist ausgewählt aus Glucoheptonsäure, Glucominsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gentisinsäure, Lactobionsäure, Vanillinsäure, Milchsäuren, Essigsäure und Derivaten davon.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Formulierung zur Verabreichung an einen Säuger, umfassend: Paclitaxel oder Rapamycin oder Derivate davon; und eine Kombination von Aminoalkohol und organischer Säure, worin der Aminoalkohol ausgewählt ist aus Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Glucosamin, Lysin und Derivaten davon; und die organische Säure ausgewählt ist aus Glucoheptonsäure, Glucominsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gentisinsäure, Lactobionsäure, Vanillinsäure, Milchsäuren Essigsäure und Derivaten davon.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe, wobei die Vorrichtung eine Schicht umfaßt, die über einer externen Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv ausgewählt ist aus Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconlacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanlacton, Gulonsäurelacton, Mannolacton, Ribonsäurelacton und Lactibionsäure.
Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe, worin die Vorrichtung eine Schicht umfaßt, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das therapeutische Mittel Paclitaxel und Analoga davon oder Rapamycin und Analoga davon ist, und das Additiv ausgewählt ist aus Sorbit, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol, Polyethylenglykol-Oligomeren, Polypropylenglykol-Oligomeren, Block-Copolymer-Oligomeren von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol, Xylit, 2-Ethoxyethanol, Zuckern, Galactose, Glucose, Mannose, Xylose, Saccharose, Lactose, Maltose, Tween 20, Tween 40, Tween 60 und deren Derivaten, worin das Gewichtsverhältnis des Arzneimittels zum Additiv von 0,5 bis 3 ist, worin das therapeutische Mittel und das Additiv gleichzeitig freigesetzt werden.
Viele Ausführungsbeispiele dieser Erfindung sind besonders nützlich für die Behandlung von vaskulärer Erkrankung und zur Verminderung von Stenose und spätem Luminalverlust oder sind nützlich bei der Herstellung von Vorrichtungen für diesen Zweck.
Es ist zu verstehen, daß sowohl die vorgenannte allgemeine Beschreibung als auch die folgende detaillierte Beschreibung beispielhaft sind und für diese Erfindung wie beansprucht nicht beschränkend sind.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Perspektivansicht eines beispielhaften Ausführungsbeispiels eines Ballonkatheters gemäß dieser Erfindung.
2A–2C sind Querschnittsansichten von unterschiedlichen Ausführungsbeispielen des distalen Bereiches des Ballonkatheters von 1, verwendet gemäß Linie A-A, wobei beispielhafte Beschichtungsschichten gezeigt werden.
Detaillierte Beschreibung der beispielhaften Ausführungsbeispiele
Ausführungsbeispiele dieser Erfindung betreffen medizinische Vorrichtungen, umfassend besonders Ballonkatheter und Stents, mit einer schnellen Arzneimittel-freisetzenden Beschichtung und Verfahren zur Herstellung solcher beschichteten Vorrichtungen. Das therapeutische Mittel gemäß Ausführungsbeispielen dieser Erfindung erfordert keine verzögerte oder Langzeit-Freisetzung und statt dessen werden bevorzugt das therapeutische Mittel und das Additiv in einer sehr kurzen Zeitperiode freigesetzt, unter Erhalt einer therapeutischen Wirkung bei Kontakt mit dem Gewebe. Ein Ziel von Ausführungsbeispielen dieser Erfindung liegt darin, die schnelle und effiziente Aufnahme des Arzneimittels durch Zielgewebe während des Einsatzes der Vorrichtung bei einer Zielstelle zu erleichtern.
Wie in 1 gezeigt ist, ist in einem Ausführungsbeispiel die medizinische Vorrichtung ein Ballonkatheter. Der Ballonkatheter kann irgendein geeigneter Katheter für die gewünschte Verwendung sein, umfassend konventionelle Ballonkatheter, die einem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise können Ballonkatheter 10 einen expandierbaren, aufblasbaren Ballon 12 an einem distalen Ende des Katheters 10, eine Handhabungsanordnung 16 an einem proximalen Ende des Katheters 10 und ein längliches flexibles Teil 14 umfassen, das sich zwischen dem proximalen und dem distalen Ende erstreckt. Die Handhabungsanordnung 16 kann an eine oder mehrere geeignete medizinische Vorrichtungen verbunden sein und/oder diese empfangen, wie eine Quelle eines Inflationsmediums (z. B. Luft, Salzlösung oder Kontrastmedium). Das flexible Teil 14 kann ein Rohr aus einem geeigneten biokompatiblen Material sein, das ein oder mehrere Lumen darin aufweist. Zumindest eines der Lumen ist konfiguriert, zum Empfangen von Inflationsmedien und Leiten eines solchen Mediums zum Ballon 12 für dessen Expansion. Der Ballonkatheter kann ein schneller Austauschkatheter oder Über-dem-Draht-Katheter sein und kann aus irgendeinem geeigneten biokompatiblen Material erzeugt sein.
In einem Ausführungsbeispiel gibt diese Erfindung eine medizinische Vorrichtung für die Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe an. Die Vorrichtung umfaßt eine Schicht, auferlegt auf eine äußere Oberfläche der medizinischen Vorrichtung wie beispielsweise ein Ballonkatheter oder Stent. Die Schicht umfaßt ein therapeutisches Mittel und ein Additiv. Wie beispielsweise in dem Ausführungsbeispiel gemäß 2A gezeigt ist, wird der Ballon 12 mit einer Schicht 20 beschichtet, die ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt. In einigen Ausführungsbeispielen besteht die Schicht im wesentlichen aus einem therapeutischen Mittel und einem Additiv, das heißt die Schicht umfaßt nur das therapeutische Mittel und das Additiv ohne irgendwelche anderen materiell signifikanten Komponenten. In einigen Ausführungsbeispielen kann die Vorrichtung wahlweise eine Haftschicht umfassen. Wie beispielsweise in dem Ausführungsbeispiel gemäß 2B gezeigt ist, wird der Ballon 12 mit einer Haftschicht 22 beschichtet. Eine Schicht 24, die ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, liegt über der Haftschicht. Die Haftschicht, die eine getrennte Schicht ist, die unter der Arzneimittel-Beschichtungsschicht liegt, verbessert die Haftung der Arzneimittel-Beschichtungsschicht zu der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung und schützt die Beschichtungsintegrität. Wenn beispielsweise Arzneimittel und Additiv sich bezüglich ihrer Haftung an die medizinische Vorrichtung unterscheiden, kann die Haftschicht einen unterschiedlichen Verlust der Komponenten verhindern und das Arzneimittel-zu-Additiv-Verhältnis in der Beschichtung während des Übergangs zu einer Zielstelle für die therapeutische Intervention aufrechterhalten. Weiterhin kann die Haftschicht funktionieren zum Erleichtern der schnellen Freisetzung der Beschichtungsschichtkomponenten von der Vorrichtungsoberfläche beim Kontakt mit Geweben an der Zielstelle. In den anderen Ausführungsbeispielen kann die Vorrichtung eine obere Schicht umfassen. Die obere Schicht kann den Verlust der Arzneimittelschicht vermindern, bevor sie mit Zielgeweben in Kontakt gebracht wird, beispielsweise während des Transits des Ballons 12 zu der Stelle der therapeutischen Intervention oder während der ersten Momente des Aufblasens des Ballons 12, bevor die Beschichtungsschicht 20 in direktem Kontakt mit dem Zielgewebe gepreßt wird.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel ist die Konzentrationsdichte des zumindest einen therapeutischen Mittels, das auf die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung aufgelegt ist, von etwa 1 bis 20 μg/mm² oder mehr bevorzugt von etwa 2 bis 6 μg/mm². Das Gewichtsverhältnis des therapeutischen Mittels zum Additiv ist von etwa 0,5 bis 100, beispielsweise von etwa 0,1 bis 5, von 0,5 bis 3 und weiterhin beispielsweise von etwa 0,8 bis 1,2. Wenn das Verhältnis (bezogen auf das Gewicht) des therapeutischen Mittels zum Additiv zu niedrig ist, kann das Arzneimittel verfrüht freigesetzt werden, und wenn das Verhältnis zu groß ist, kann das Arzneimittel sich nicht schnell genug eluieren oder durch Gewebe absorbiert werden, wenn es an der Zielstelle freigesetzt wird.
Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv, worin das therapeutische Mittel Paclitaxel oder Analoga davon oder Rapamycin und Analoga davon ist, und das Additiv ausgewählt ist aus Sorbit, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol, Xylit, 2-Ethoxyethanol, Zuckern, Galactose, Glucose, Mannose, Xylose, Saccharose, Lactose, Maltose, Tween 20, Tween 40, Tween 60 und deren Derivaten, worin das Gewichtsverhältnis des therapeutischen Mittels zum Additiv von 0,5 bis 3 ist. Wenn das Verhältnis von Arzneimittel zu Additiv unterhalb von 0,5 ist, kann das Arzneimittel verfrüht freigesetzt werden, und wenn das Verhältnis über 3 ist, kann das Arzneimittel nicht schnell genug eluieren oder durch Gewebe absorbiert werden, wenn es an der Zielstelle eingesetzt wird. In anderen Ausführungsbeispielen kann die Schicht ein therapeutisches Mittel und mehr als ein Additiv umfassen. Beispielsweise kann ein Additiv dazu dienen, die Ballonadhäsion von einem anderen Additiv oder Additiven zu verbessern, die bei der Förderung der Arzneimittelfreisetzung oder Gewebeaufnahme des Arzneimittels besser sind.
In anderen Ausführungsbeispielen kann die Schicht zumindest ein therapeutisches Mittel, zumindest ein Additiv und zumindest einen polymeren Träger zum Beschichten einer medizinischen Vorrichtung wie einen Stent oder Ballon enthalten. Das therapeutische Mittel ist nicht in Polymerteilchen eingekapselt. Das Additiv in der Schicht verbessert die Kompatibilität des Arzneimittels und Polymerträgers. Es vermindert die Größe oder eliminiert Arzneimittelkristallteilchen in der Polymermatrix der Beschichtung. Die gleichmäßige Arzneimittelverteilung in der Beschichtung verbessert das klinische Ergebnis durch gleichmäßigere Abgabe des Arzneimittels an Zielgewebe.
Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Schicht zwei Schichten, die auf eine äußere Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, und insbesondere ein Ballonkatheter beispielsweise aufgetragen sind. Die erste Schicht umfaßt ein therapeutisches Mittel. Die erste Schicht kann wahlweise ein Additiv oder Additive umfassen. Die zweite Schicht umfaßt ein Additiv oder Additive. Die zweite Schicht kann wahlweise zumindest ein therapeutisches Mittel umfassen. Wenn die erste und die zweite Schicht beide ein therapeutisches Mittel enthalten, ist der Gehalt des therapeutischen Mittels in der zweiten Schicht niedriger als der Gehalt des therapeutischen Mittels in der ersten Schicht. Gemäß einem Ausführungsbeispiel liegt die zweite Schicht über der ersten Schicht. Bei dieser Anordnung kann die zweite Schicht den Arzneimittelverlust während des Einsatzes der medizinischen Vorrichtung in Körperpassagen verhindern, beispielsweise wenn ein Ballonkatheter die gewundene Anatomie zu einer Gewebestelle in der Vaskulatur durchquert.
Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel umfaßt die Vorrichtung zwei Schichten, die auf einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, und insbesondere einem Ballonkatheter beispielsweise aufgetragen sind. Die erste Schicht umfaßt ein therapeutisches Mittel. Die erste Schicht kann wahlweise ein Additiv oder Additive umfassen. Die zweite Schicht umfaßt ein Additiv oder Additive. Die zweite Schicht kann wahlweise zumindest ein therapeutisches Mittel umfassen. Wenn die erste und die zweite Schicht beide ein therapeutisches Mittel enthalten, ist der Gehalt des therapeutischen Mittels in der zweiten Schicht niedriger als der Gehalt des therapeutischen Mittels in der ersten Schicht. Gemäß einem Ausführungsbeispiel liegt die zweite Schicht über der ersten Schicht. Diese Anordnung ist nützlich beispielsweise bei einem therapeutischen Mittel, das zu fest an der Ballonoberfläche haftet, um schnell von dem Ballon zu eluieren, wenn er an der Zielstelle aufgeblasen ist. Bei dieser Anordnung hat die erste Schicht die Wirkung, die schnelle Freisetzung der Masse des Arzneimittels, das in der zweiten Schicht ist, von der Oberfläche der Vorrichtung zu erleichtern, während diese an der Zielstelle der therapeutischen Intervention aufgeblasen ist.
Gemäß anderen Ausführungsbeispielen werden zwei oder mehr therapeutische Mittel in Kombination in der Arzneimittel-Additivschicht verwendet.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel kann die Vorrichtung mit einer Zweischicht-Beschichtung wahlweise eine Haftschicht umfassen. Die Haftschicht umfaßt kein therapeutisches Mittel. Wie in dem Ausführungsbeispiel gemäß 2C gezeigt ist, wird beispielsweise der Ballon 12 mit einer Haftschicht 22 beschichtet. Eine erste Schicht 26, die ein therapeutisches Mittel und wahlweise ein Additiv oder Additive enthält, wird über die Haftschicht 22 gelegt. Eine zweite Schicht 28, die ein Additiv und wahlweise ein therapeutisches Mittel umfaßt, liegt über der ersten Schicht 26. Die Haftschicht verbessert die Haftung der ersten Schicht an der äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung und schützt die Integrität der ersten Schicht. Wenn beispielsweise Arzneimittel und Additiv oder Additive in der ersten Schicht sich bezüglich ihrer Festigkeit der Haftung an die medizinische Vorrichtung unterscheiden, kann die Haftschicht einen unterschiedlichen Verlust der Komponenten verhindern und das Arzneimittel-zu-Additiv- und Additiv-zu-Additiv-Verhältnis in der ersten und der zweiten Schicht während des Transits zu einer Zielstelle für die therapeutische Intervention verhindern. Weiterhin kann die Haftschicht zur Erleichterung der schnellen Elution der Beschichtungsschicht von der Vorrichtungsoberfläche beim Kontakt mit Geweben an der Zielstelle erleichtern. In einem Ausführungsbeispiel umfassen die erste Schicht, die zweite Schicht und die Haftschicht jeweils ein Additiv.
Optional kann eine Nachbehandlung mit Dimethylsulfoxid (DMSO) oder einem anderen Lösungsmittel vorteilhaft sein, weil DMSO weiterhin die Eindringung und Absorption des Arzneimittels in das Gewebe verstärken kann. DMSO verdrängt Wasser von den Lipid-Kopfgruppen und Proteindomänen der Membran-Lipid-Doppelschicht der Zielzellen, um indirekt die Lipidstruktur zu lockern, die Arzneimittelabsorption und -eindringung zu beschleunigen.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines erkrankten Körperlumens oder -hohlräumen nach chirurgischen oder interventionellen Vorgängen (PTCA, PTA, Stenteinsatz, Exzision von erkranktem Gewebe wie Krebs und Linderung oder Behandlung von Stenose), worin die pharmazeutische Zusammensetzung ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil ein hydrophobes Teil ist und/oder eine Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und/oder van-der-Waals-Wechselwirkungen hat und worin das therapeutische Mittel nicht in Mizellen enthalten oder in Polymerteilchen eingekapselt ist.
Gemäß einem anderem Ausführungsbeispiel wird bei einem Verfahren zur Verhinderung von Komplikationen oder des Wiederauftretens der Erkrankung (wie Krebs oder Restenose) nach einem chirurgischen oder interventionellen Vorgang wie PTCA, PTA, Stenteinsatz, Stenose- oder Plaque-Entfernung durch Debulking-Verfahren, Atherektomie oder Laservorgänge, die pharmazeutische Zusammensetzung lokal an oder in der Nähe der Stelle der Intervention mit Hilfe einer beschichteten medizinischen Vorrichtung (wie einem Arzneimittel-beschichteten Ballon) oder durch Sprühen, durch Injektion oder durch Niederschlag abgegeben. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung durch Sprühen, Injektion, Ballon oder ein anderes Verfahren des Niederschlages in Hohlräume abgegeben werden, die durch chirurgische Entfernung von Krebsgewebe kreiert sind, um das Risiko des Wiederauftretens zu vermindern. Als ein anderes Beispiel gibt es ein Verfahren zur Abgabe der pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Einfügen einer medizinischen Vorrichtung (wie Führungskatheter oder Arzneimittelinfusionskatheter) in das Blut, zum Injizieren der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einer vaskulären Intervention wie PTCA, PTA oder Stenteinsatz zur Verhinderung der Restenose, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfaßt, worin das Additiv ein hydrophiles Teil und ein Arzneimittel-Affinitätsteil umfaßt, worin das Arzneimittel-Affinitätsteil ein hydrophobes Teil ist und/oder eine Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung oder van-der-Waals-Wechselwirkungen hat und worin das therapeutische Mittel nicht Mizellen enthalten oder in Polymerteilchen eingekapselt ist.
Viele Ausführungsbeispiele dieser Erfindung sind besonders nützlich zur Behandlung von vaskulärer Erkrankung und zur Verminderung von Stenose und spätem Luminalverlust oder für die Herstellung von Vorrichtungen für diesen Zweck oder bei Verfahren zur Behandlung dieser Erkrankung.
Additiv
Das Additiv von Ausführungsbeispielen dieser Erfindung hat zwei Teile. Ein Teil ist hydrophil und der andere Teil ein Arzneimittel-Affinitätsteil. Das Arzneimittel-Affinitätsteil ist ein hydrophobes Teil und/oder hat eine Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und/oder von-der-Waals-Wechselwirkungen. Das Arzneimittel-Affinitätsteil des Additivs kann das lipophile Arzneimittel binden, wie Rapamycin oder Paclitaxel. Der hydrophile Bereich beschleunigt die Diffusion und erhöht die Permeation des Arzneimittels in Gewebe. Es kann die schnelle Bewegung des Arzneimittels von der medizinischen Vorrichtung während des Einsatzes an der Zielstelle erleichtern, indem verhindert wird, daß hydrophobe Arzneimittelmoleküle aneinander und an die Vorrichtung verklumpen, der Erhöhung der Arzneimittellöslichkeit in interstitiellen Räumen und/oder Beschleunigung der Arzneimittelpassage durch polare Kopfgruppen zur Lipid-Bischicht von Zellmembranen der Zielgewebe erleichtern. Die Additive der Ausführungsbeispiele dieser Erfindung haben zwei Teile, die zusammen funktionieren, zum Erleichtern der schnellen Freisetzung von dem Arzneimittel von der Vorrichtungsoberfläche und Aufnahme durch Zielgewebe während des Einsatzes (durch Beschleunigung des Arzneimittelkontaktes mit Geweben, für die das Arzneimittel eine hohe Affinität hat), während die frühzeitige Freisetzung des Arzneimittels von der Vorrichtungsoberfläche vor dem Einsatz der Vorrichtung an der Zielstelle verhindert wird.
In Ausführungsbeispielen dieser Erfindung wird das therapeutische Mittel schnell freigesetzt, nachdem die medizinische Vorrichtung mit Gewebe in Kontakt gebracht ist und wird schnell absorbiert. Beispielsweise umfassen bestimmte Ausführungsbeispiele von Vorrichtungen dieser Erfindung Arzneimittel-beschichtete Ballonkatheter, die ein lipophiles antiproliferatives Pharmazeutikum (wie Paclitaxel oder Rapamycin) an vaskuläres Gewebe durch kurzen direkten Druckkontakt bei hoher Arzneimittelkonzentration während der Ballon-Angioplastie freisetzen. Das lipophile Arzneimittel wird bevorzugt im Zielgewebe an der Abgabestelle zurückgehalten, wo es Hyperplasie und Restenose inhibiert und die Endothelialisierung ermöglicht. Bei diesem Ausführungsbeispiel erleichtern Beschichtungsformulierungen dieser Erfindung nicht nur die schnelle Freisetzung des Arzneimittels von der Ballonoberfläche und den Transfer von Arzneimittel in Zielgewebe während des Einsatzes, sondern verhindern auch, daß das Arzneimittel von der Vorrichtung während des Transits durch gewundene arterielle Anatomie wegdiffundiert, bevor es die Zielstelle erreicht und verhindern das Abplatzen von der Vorrichtung während der anfänglichen Phase des Ballonaufblasens, bevor die Arzneimittelbeschichtung in direktem Kontakt mit der Oberfläche der Gefäßwand gepreßt wird.
Das Additiv gemäß bestimmten Ausführungsbeispielen hat ein Arzneimittel-Affinitätsteil und ein hydrophiles Teil. Das Arzneimittel-Affinitätsteil ist ein hydrophobes Teil und/oder hat eine Affinität zum therapeutischen Mittel durch Wasserstoffbindung und/oder van-der-Waals-Wechselwirkungen. Das Arzneimittel-Affinitätsteil kann aliphatische und aromatische organische Kohlenwasserstoff-Verbindungen wie Benzol, Toluol und Alkane unter anderem umfassen. Diese Teile sind nicht wasserlöslich. Sie können sowohl hydrophobes Arzneimittel, mit dem sie strukturelle Ähnlichkeiten teilen, als auch Lipide von Zellmembranen binden. Sie haben kein kovalent gebundenes Iod. Das Arzneimittel-Affinitätsteil kann funktionelle Gruppen umfassen, die Wasserstoffbindungen mit dem Arzneimittel und mit sich selbst bilden können. Das hydrophile Teil kann unter anderem Hydroxyl-Gruppen, Amin-Gruppen, Amid-Gruppen, Carbonyl-Gruppe, Carbonsäure und Anhydride, Ethyloxid, Ethylglykol, Polyethylenglykol, Ascorbinsäure, Aminosäure, Aminoalkohol, Glucose, Saccharose, Sorbitan, Glycerin, Polyalkohol, Phosphate, Sulfate, organische Salze und deren substituierte Moleküle enthalten. Eine oder mehrere Hydroxyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Amin-Gruppen kann beispielsweise vorteilhaft sein, weil diese leicht Wassermoleküle, die Wasserstoff-gebunden an polare Kopfgruppen sind, und Oberflächenproteine von Zellmembranen verschieben und kann funktionieren, zur Entfernung dieser Sperre zwischen hydrophoben Arzneimittel und Zellmembranlipid. Diese Teile können sich in Wasser und polaren Lösungsmitteln auflösen. Diese Additive sind keine Öle, Lipide oder Polymere. Das therapeutische Mittel ist nicht in Mizellen oder Liposomen enthalten oder in Polymerteilchen eingekapselt. Das Additiv der Ausführungsbeispiele dieser Erfindung hat Komponenten zum Binden an Arzneimittel und zum Erleichtern der schnellen Bewegung von der medizinischen Vorrichtung während des Einsatzes und in Zielgewebe.
Die Additive in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung sind Tenside und chemische Verbindungen mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Einheiten. Die Tenside können ionische, nicht-ionische, aliphatische und aromatische Tenside umfassen. Die chemischen Verbindungen mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Einheiten sind ausgewählt aus Aminoalkoholen, Hydroxylcarbonsäure und -Anhydriden, Ethyloxid, Ethylglykolen, Aminosäuren, Peptiden, Proteinen, Zucker, Glucose, Saccharose, Sorbitan, Gylcerin, Polyalkohol, Phosphaten, Sulfaten, organischen Säuren, Estern, Salzen, Vitaminen und deren substituierten Molekülen.
Es ist im Stand der Technik gut bekannt, daß die Ausdrücke ”hydrophil” und ”hydrophob” relative Ausdrücke sind. Um als Additiv bei beispielhaften Ausführungsbeispielen dieser Erfindung zu fungieren, umfaßt die Verbindung polare oder geladene hydrophile Anteile ebenso wie nicht-polare hydrophobe (lipophile) Anteile.
Ein empirischer Parameter, der in der medizinischen Chemie zum Charakterisieren der verhältnismäßigen Hydrophilizität und Hydrophobizität von pharmazeutischen Verbindungen verwendet wird, ist der Partitions-Koeffizient P, das Verhältnis von Konzentrationen von nicht-ionisierten Verbindungen in den zwei Phasen einer Mischung von zwei nicht-mischbaren Lösungsmitteln, üblicherweise Octanol und Wasser, so daß P = ([Lösung]Octanol/[Lösung]Wasser). Verbindungen mit höherem log P sind mehr hydrophob, während Verbindungen mit niedrigerem log P mehr hydrophil sind. Die Lipinski-Regel legt nahe, daß pharmazeutische Verbindungen mit log P < 5 typischerweise mehr Membran-permeabel sind. Für den Zweck von bestimmten Ausführungsbeispielen dieser Erfindung ist es bevorzugt, daß das Additiv einen log P von weniger als dem log P des Arzneimittels, das formuliert wird aufweist (als Beispiel ist log P von Paclitaxel 7,4). Ein größerer log P-Unterschied zwischen dem Arzneimittel und dem Additiv kann die Phasentrennung des Arzneimittels erleichtern. Wenn beispielsweise log P des Additivs viel niedriger ist als log P des Arzneimittels, kann das Additiv die Freisetzung des Arzneimittels in einer wäßrigen Umgebung von der Oberfläche einer Vorrichtung freisetzen, an der das Arzneimittel sonst fest anhaften würde, unter Beschleunigung der Arzneimittelfreisetzung an Gewebe während des kurzen Einsatzes an der Stelle der Intervention. In bestimmten Ausführungsbeispielen dieser Erfindung ist log P des Additivs negativ. Bei anderen Ausführungsbeispielen ist log P des Additivs kleiner als log P des Arzneimittels. Während der Octanol-Wasser-Partitionskoeffizent P oder log P von einer Verbindung als Maßnahme einer verhältnismäßigen Hydrophilizität und Hydrophobizität nützlich ist, ist er lediglich eine grobe Annäherung, die nützlich sein kann für die Definition von geeigneten Additiven zur Verwendung bei Ausführungsbeispielen dieser Erfindung.
Geeignete Additive, die in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung verwendet werden können, umfassen ohne Beschränkung organische und anorganische pharmazeutische Exzipienten, natürliche Produkte und Derivate davon (wie Zucker, Vitamine, Aminosäuren, Peptide, Proteine und Fettsäuren), niedermolekulare Oligomere, Tenside (anionisch, kationisch, nicht-ionisch und ionisch) und Mischungen davon. Die folgende detaillierte Liste der Additive, die erfindungsgemäß nützlich sind, wird zur Erläuterung angegeben und soll nicht als vollständig verstanden werden. Viele andere Additive können zum Zwecke dieser Erfindung nützlich sein.
Tenside
Das Tensid kann irgendein Tensid sein, das zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet ist. Solche Tenside können anionisch, kationisch, zwitterionisch oder nicht-ionisch sein. Mischungen von Tensiden sind ebenfalls innerhalb des Umfangs dieser Erfindung, ebenso wie Kombinationen von Tensiden und anderen Additiven. Tenside haben häufig eine oder mehrere lange aliphatische Ketten wie Fettsäuren, die direkt in Lipid-Bischichten von Zellmembranen eingefügt werden können, zur Bildung eines Teils der Lipidstruktur, während andere Komponenten der Tenside die Lipidstruktur lockern und die Arzneimittelpenetration und -absorption verstärken. Das Kontrastmittel Iopromid hat nicht diese Eigenschaften.
Ein empirischer Parameter, der allgemein verwendet wird, zum Charakterisieren der relativen Hydophilizität und Hydrophobizität von Tensiden ist das hydrophile-lipophile Gleichgewicht (”HLB”-Wert). Tenside mit niedrigerem HLB-Werten sind mehr hydrophob und haben eine größere Löslichkeit in Ölen, während Tenside mit höheren HLB-Werten hydrophiler sind und eine größere Löslichkeit in wäßrigen Lösungen haben. Unter Verwendung von HLB-Werten als grobe Annäherung werden hydrophile Tenside im allgemeinen angesehen als Verbindungen mit einem HLB-Wert von mehr als etwa 10, ebenso wie anionische, kationische oder zwitterionische Verbindungen, für die die HLB-Skala im allgemeinen nicht anwendbar ist. Gleichermaßen sind hydrophobe Tenside Verbindungen mit einem HLB-Wert von weniger als etwa 10. In bestimmten Ausführungsbeispielen dieser Erfindung ist ein höherer HLB-Wert bevorzugt, weil eine erhöhte Hydrophilizität die Freisetzung des hydrophoben Arzneimittels von der Oberfläche der Vorrichtung erleichtern kann. In einem Ausführungsbeispiel ist der HLB des Tensid-Additives höher als 10. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist der HLB des Additivs höher als 14. Alternativ können Tenside mit niedrigeren HLB bevorzugt sein, wenn sie zur Verhinderung des Arzneimittelverlustes vor dem Einsatz der Vorrichtung an der Zielstelle verwendet werden, beispielsweise in einer oberen Beschichtung über einer Arzneimittelschicht, die ein sehr hydrophiles Additiv aufweist.
Es sollte verstanden werden, daß der HLB-Wert eines Tensides lediglich eine grobe Annäherung ist, die im allgemeinen verwendet wird, um die Formulierung beispielsweise von industriellen, pharmazeutischen und kosmetischen Emulsionen zu ermöglichen. Für viele wichtige Tenside, umfassend mehrere polyethoxylierte Tenside wurde berichtet, daß HLB-Werte sich um etwa 8 HLB-Einheiten unterscheiden können in Abhängigkeit von dem empirischen Verfahren, das zur Bestimmung des HLB-Wertes gewählt wird (Scott, J. Pharm. Sciences, 79(1), 87–88 (1990)). Unter Berücksichtigung dieser inhärenten Schwierigkeiten und unter Verwendung der HLB-Werte als Annäherung können Tenside identifiziert werden, die eine geeignete Hydrophilizität oder Hydrophobizität zur Verwendung bei Ausführungsbeispielen dieser Erfindung wie hierin beschrieben haben.
PEG-Fettsäure und PEG-Fettsäuremono- und -diester
Obwohl Polyethylenglykol (PEG) selbst nicht als Tensid fungiert, hat eine Vielzahl von PEG-Fettsäureestern nützliche Tensideigenschaften. Unter den PEG-Fettsäuremonoestern sind Ester von Laurinsäure, Ölsäure und Stearinsäure bei den Ausführungsbeispielen dieser Erfindung am meisten nützlich. Bevorzugte hydrophile Tenside umfassen PEG-8-Laurat, PEG-8-Oleat, PEG-8-Stearat, PEG-9-Oleat, PEG-10-Laurat, PEG-10-Oleat, PEG-12-Laurat, PEG-12-Oleat, PEG-15-Oleat, PEG-20-Laurat und PEG-20-Oleat. Die HLB-Werte sind im Bereich von 4 bis 20.
Polyethylenglykolfettsäurediester sind ebenfalls als Tenside in den Zusammensetzungen der Ausführungsbeispiele dieser Erfindung geeignet. Am meisten bevorzugte hydrophile Tenside umfassen PEG-20-Dilaurat, PEG-20-Dioleat, PEG-20-Distearat, PEG-32-Dilaurat und PEG-32-Dioleat. Die HLB-Werte sind im Bereich von 5 bis 15.
Im allgemeinen sind Mischungen von Tensiden auch nützlich bei Ausführungsbeispielen dieser Erfindung, umfassend Mischungen von zwei oder mehreren kommerziellen Tensiden ebenso wie Mischungen von Tensiden mit einem anderen Additiv oder Additiven. Mehrere PEG-Fettsäureester werden kommerziell als Mischungen oder Mono- und Diester verkauft.
Polyethylenglykolglycerinfettsäureester
Bevorzugte hydrophile Tenside sind PEG-20-Glyceryllaurat, PEG-30-Glyceryllaurat, PEG-40-Glyceryllaurate, PEG-20-Glyceryloleat und PEG-30-Glyceryloleat.
Alkohol-Öl-Umesterungsprodukte
Eine große Anzahl von Tensiden mit unterschiedlichen Graden der Hydrophobizität oder Hydrophilizität können hergestellt werden durch Reaktion von Alkoholen oder Polyalkohol mit einer Vielzahl von natürlichen und/oder hydrierten Ölen. Allgemein sind die verwendeten Öle Castoröl oder hydriertes Castoröl oder ein eßbares Pflanzenöl wie Maisöl, Olivenöl, Erdnußöl, Palmkernöl, Aprikosenkernöl oder Mandelöl. Bevorzugte Alkohole umfassen Glycerin, Propylenglykol, Ethylenglykol, Polyethylenglykol, Sorbit und Pentaerythrit. Unter diesen Alkohol-Öl-Umesterungsprodukten sind hydrophile Tenside wie PEG-35-Castoröl (Incrocas-35), PEG-40-hydriertes Castoröl (Cremophor RH 40), PEG-25-Trioleat (TAGAT, RTM, TO), PEG-60-Maisglyeride (Crovol M70), PEG-60-Mandelöl (Crovol A70), PEG-40-Palmkernöl (Crovol PK70), PEG-50-Castoröl (Emalex C-50), PEG-50-hydriertes Castoröl (Emalex HC-50), PEG-8-Capryl/Capringlyceride (Labrasol) und PEG-6-Capryl/Capringlyceride (Softigen 767) bevorzugt. Bevorzugte hydrophobe Tenside in dieser Klasse umfassen PEG-5-hydriertes Castoröl, PEG-7-hydriertes Castoröl, PEG-9-hydriertes Castoröl, PEG-6-Maisöl (Labrafil.RTM. M 2125 CS), PEG-6-Mandelöl (Labrafil.RTM. M 1966 CS), PEG-6-Aprikosenkernöl (Labrafil.RTM. M 1944 CS), PEG-6-Olivenöl (Labrafil.RTM. M 1980 CS), PEG-6-Erdnußöl (Labrafil.RTM. M 1969 CS), PEG-6-hydriertes Palmkernöl (Labrafil.RTM. M 2130 BS), PEG-6-Palmkernöl (Labrafil.RTM. M 2130 CS), PEG-6-Triolein (Labrafil.RTM.b M 2735 CS), PEG-8 Maisöl (Labrafil.RTM. WL 2609 BS), PEG-20 Maisglyceride (Crovol M40) und PEG-20 Mandelglyceride (Crovol A40).
Polyglycerinfettsäuren
Polyglycerinester von Fettsäuren sind geeignete Tenside zur Verwendung bei Ausführungsbeispielen dieser Erfindung. Bevorzugte hydrophobe Tenside unter den Polyglycerylfettsäureestern umfassen Polyglyceryloleat (Plurol Oleique), Polyglyceryl-2-dioleat (Nikkol DGDO), Polyglyceryl-10-trioleat, Polyglycerylstearat, Polyglyceryllaurat, Polyglycerylmyristat, Polyglycerylpalmitat und Polyglyceryllinoleat. Bevorzugte hydrophile Tenside schließen Polyglyceryl-10-laurat (Nikkol Decaglyn 1-L), Polyglyceryl-10-oleat (Nikkol Decaglyn 1-O) und Polyglyceryl-10-mono, -dioleat (Caprol.RTM. PEG 860), Polyglyceryl-10-stearat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-myristat, Polyglyceryl-10-palmitat, Polyglyceryl-10-linoleat, Polyglyceryl-6-stearat, Polyglyceryl-6-laurat, Polyglyceryl-6-myristat, Polyglyceryl-6-palmitat und Polyglyceryl-6-iinoleat. Polyglycerylpolyricinoleate (Polymuls) sind auch bevorzugte Tenside.
Propylglykolfettsäureester
Ester von Propylglykol und Fettsäureestern sind geeignete Tenside zur Verwendung in Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. In dieser Klasse von Tensiden umfassen bevorzugte hydrophobe Tenside Propylenglykolmonolaurat (Lauroglycol FCC), Propylglykolricinoleat (Propymuls), Propylenglykolmonooleat (Myverol P-O6), Propylenglykoldicaprylat/dicaprat (Captex.RTM. 200) und Propylenglykoldioctanoat (Captex.RTM. 800).
Sterol und Sterol-Derivate
Sterole und Derivate von Sterolen sind geeignete Tenside zur Verwendung bei Ausführungsbeispielen dieser Erfindung. Bevorzugte Derivate umfassen die Polyethylenglykol-Derivate. Ein bevorzugtes Tensid in dieser Klasse ist PEG-24-Cholesterolether (Solulan C-24).
Polyethylenglykolsorbitanfettsäureester
Eine Vielzahl von PEG-Sorbitanfettsäureestern ist verfügbar und geeignet zur Verwendung als Tensid bei den Ausführungsbeispielen dieser Erfindung. Unter den PEG-Sorbitanfettsäureestern umfassen bevorzugte Tenside PEG-20-Sorbitanmonolaurat (Tween-20), PEG-20-Sorbitanmonopalmitat (Tween-40), PEG-20-Sorbitanmonostearat (Tween-60). Lauratester sind bevorzugt, weil sie eine kurze Lipid-Kette im Vergleich zu Oleatestern haben, was die Arzneimittelabsorption erhöht.
Polyethylenglykolalkylether
Ether von Polyethylenglykol und Alkylalkohlen sind geeignete Tenside zur Verwendung in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung. Bevorzugte Ether umfassen PEG-3-Oleylether (Volpo 3) und PEG-4-Laurylether (Brij 30).
Zucker und dessen Derivate
Zucker-Derivate sind geeignete Tenside zur Verwendung in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung. Bevorzugte Tenside in dieser Klasse umfassen Sucrosemonopalmitat, Sucrosemonolaurat, Decanoyl-N-methylglucamid, n-Decyl-β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-glucopyranosid, n-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Nonyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylglucamid, n-Octyl-β-D-glucopyranosid und Octyl-β-D-thioglucopyranosid.
Polyethylenglykolalkylphenole
Mehrere PEG-Alkylphenol-Tenside sind erhältlich wie PEG-10-100-Nonylphenol und PEG-15-100-Octylphenolether, Tyloxapol, Octoxynol, Nonoxynol und sind geeignet zur Verwendung in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung.
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen(POE-POP)-Blockcopolymere
Die POE-POP-Blockcopolymere sind eine einzigartige Klasse von polymeren Tensiden. Die einzigartige Struktur der Tenside, mit hydrophilen POE- und hydrophoben POP-Anteilen in gutdefinierten Verhältnissen und Positionen, ergibt eine große Vielzahl von Tensiden, die zur Verwendung in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung geeignet sind. Diese Tenside sind erhältlich unter verschiedenen Warennamen, einschließlich Synperonic PE-Serien (ICI); Pluronic.RTM.-Serien (BASF), Emkalyx, Lutrol (BASF), Supronic, Monolan, Pluracare und Plurodac. Der allgemeine Ausdruck für diese Polymere ist ”Poloxamer” (CAS 9003-11-6). Diese Polymere haben die Formel: HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_a, worin ”a” und ”b” die Zahl der Polyoxyethylen- bzw. Polyoxypropylen-Einheiten bedeuten.
Bevorzugte hydrophile Tenside in dieser Klasse umfassen Poloxamere 108, 188, 217, 238, 288, 338 und 407. Bevorzugte hydrophobe Tenside in dieser Klasse umfassen Poloxamere 124, 182, 183, 212, 331 und 335.
Sorbitanfettsäureester
Sorbitanester von Fettsäuren sind geeignete Tenside zur Verwendung in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung. Unter diesen Estern umfassen bevorzugte hydrophobe Tenside Sorbitanmonolaurat (Arlacel 20), Sorbitanmonopalmitat (Span-40) und Sorbitanmonooleat (Span-80), Sorbitanmonostearat.
Das Sorbitanmonopalmitat, ein amphiphiles Derivat von Vitamin C (das Vitamin C-Aktivität hat), kann zwei wichtige Funktionen bei Löslichkeitssystemen erfüllen. Zunächst weist es effektive polare Gruppen auf, die die Mikroumgebung modulieren können. Diese polaren Gruppen sind die gleichen Gruppe, die Vitamin C selbst (Ascorbinsäure) zu einer der am stärksten wasserlöslichen organischen festen, verfügbaren Verbindungen machen: Ascorbinsäure ist zu etwa 30 G/G% in Wasser löslich (sehr nahe bei der Löslichkeit von Natriumchlorid beispielsweise). Bei Erhöhung des pH-Wertes wandelt sich eine Fraktion des Ascorbylpalmitates in ein löslicheres Salz um, wie Natriumascorbylpalmitat.
Ionische Tenside
Ionische Tenside, einschließlich kationischen, anionischen und zwitterionischen Tensiden, sind geeignete hydrophile Tenside zur Verwendung in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung. Bevorzugte ionische Tenside umfassen quaternäre Ammoniumsalze, Fettsäuresalze und Gallensalze. Spezifisch umfassen bevorzugte ionische Tenside Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Natriumdodecylsulfate, Dialkylmethylbenzylammoniumchlorid, Edrophoniumchlorid, Domiphenbromid, Dialkylester von Natriumsulfonsuccinsäure, Natriumdioctylsulfosuccinat, Natriumcholat und Natriumtaurocholat. Diese quaternären Ammoniumsalze sind bevorzugte Additive. Sie können in organischen Lösungsmitteln (wie Ethanol, Aceton und Toluol) und Wasser gelöst werden. Dies ist besonders nützlich für medizinische Vorrichtungsbeschichtungen, weil dies die Herstellung und die Beschichtungsverfahren vereinfacht und gute Adhäsionseigenschaften vorliegen. Wasserunlösliche Arzneimittel werden allgemein in organischen Lösungsmitteln aufgelöst.
Einige der hierin beschriebenen Tenside sind unter Erwärmen sehr stabil. Sie überleben ein Ethylenoxid-Sterilisierungsverfahren. Sie reagieren nicht mit Arzneimitteln wie Paclitaxel oder Rapamycin während des Sterilisationsverfahrens. Die Hydroxyl-, Ester-, Amid-Gruppen sind bevorzugt, weil sie wenig wahrscheinlich mit dem Arzneimittel reagieren, während Amin- und Säuregruppen häufig mit Paclitaxel oder Rapamycin während der Sterilisierung reagieren. Weiterhin verbessern Tensid-Additive die Integrität und Qualität der Beschichtungsschicht, so daß Teilchen während der Handhabung nicht herunterfallen. Wenn die hierin beschriebenen Tenside mit Paclitaxel formuliert werden, schützen sie experimentell das Arzneimittel vor frühzeitiger Freisetzung während des Vorrichtungsabgabevorgangs, während sie eine schnelle Freisetzung und Elution von Paclitaxel während einer sehr kurzen Entwicklungszeit von 0,2 bis 2 Minuten an der Zielstellen erleichtern. Die Arzneimittelabsorption durch Gewebe an der Zielstelle ist unerwartet hoch experimentell.
Chemische Verbindungen mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Anteilen
Die chemischen Verbindungen mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Anteilen umfassen Aminoalkohole, Hydroxylcarbonsäure, -ester und -anhydride, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Hydroxylester, Zuckerphosphat, Zuckersulfat, Ethyloxid, Ethylglykole, Aminosäuren, Peptide, Proteine, Sorbitan, Glycerin, Polyalkohol, Phosphate, Sulfate, organische Säuren, Ester, Salze, Vitamine, Kombinationen von Aminoalkoholen und organische Säuren und deren substituierte Moleküle. Hydrophile chemische Verbindungen mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Anteilen mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000 bis 10000 sind bei bestimmten Ausführungsbeispielen bevorzugt. In anderen Ausführungsbeispielen ist das Molekulargewicht des Additivs mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Säure-, Amid- oder Ester-Anteilen bevorzugt weniger als 1000 bis 5000 oder mehr, mehr bevorzugt weniger als 750 bis 1000 oder am meisten bevorzugt weniger als 750. In diesen Ausführungsbeispielen ist das Molekulargewicht des Additivs bevorzugt weniger als das vom Arzneimittel, das verabreicht wird. Weiterhin ist das Molekulargewicht des Additivs bevorzugt höher als 80, weil Moleküle mit Molekulargewichten von weniger als 80 schnell verdampfen und in der Beschichtung einer medizinischen Vorrichtung nicht bleiben. Kleine Moleküle können schnell diffundieren. Sie können sich selbst leicht von dem Abgabeballon freisetzen, wodurch die Freisetzung des Arzneimittels beschleunigt wird, und sie können von dem Arzneimittel weg diffundieren, wenn das Arzneimittel an Gewebe vom Körperlumen bindet.
In bestimmten Ausführungsbeispielen sind mehr als vier Hydroxyl-Gruppen bevorzugt, beispielsweise im Fall eines hochmolekularen Additivs. Große Moleküle diffundieren langsam. Wenn das Molekulargewicht des Additivs oder der chemischen Verbindung hoch ist, wenn beispielsweise das Molekulargewicht über 800, über 1000, über 1200, über 1500 oder über 2000 ist, können große Moleküle von der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung zu langsam eluieren, unter Freisetzung des Arzneimittels unter 2 Minuten. Wenn diese großen Moleküle mehr als 4 Hydroxyl-Gruppen enthalten, haben sie erhöhte hydrophile Eigenschaften, was notwendig ist für verhältnismäßig große Moleküle, um das Arzneimittel schnell freizusetzen. Die erhöhte Hydrophilizität hilft, daß die Beschichtung von dem Ballon eluiert, beschleunigt die Freisetzung des Arzneimittels und verbessert oder erleichtert die Arzneimittelbewegung durch die Wassersperre und polare Kopfgruppen von Lipid-Bischichten, um in Gewebe zu penetrieren. Die Hydroxyl-Gruppe ist als hydrophiler Anteil bevorzugt, weil sie wenig wahrscheinlich mit wasserunlöslichem Arzneimittel wie Paclitaxel oder Rapamycin reagiert. In einigen Ausführungsbeispielen hat die chemische Verbindung mit mehr als vier Hydroxyl-Gruppen einen Schmelzpunkt von 120°C oder weniger. In einigen Ausführungsbeispielen hat die chemische Verbindung mit mehr als vier Hydroxyl-Gruppen drei benachbarte Hydroxyl-Gruppen, die in Stereokonfiguration alle auf einer Seite des Moleküls vorliegen. Zum Beispiel haben Sorbit und Xylit drei benachbarte Hydroxyl-Gruppen, die in Stereokonfiguration alle auf einer Seite des Moleküls liegen, während Galactit dies nicht hat. Der Unterschied beeinflußt die physikalischen Eigenschaften der Isomeren wie Schmelztemperatur. Die Stereokonfiguration der drei benachbarten Hydroxyl-Gruppen kann die Arzneimittelbindung verstärken. Dies führt zur verbesserten Kompatibilität des wasserunlöslichen Arzneimittels und des hydrophilen Additivs und zur verbesserten Gewebeaufnahme und Absorption des Arzneimittels.
Einige der chemischen Verbindungen mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amin-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Ester-Anteilen, die hierin beschrieben sind, sind unter Erwärmen sehr stabil. Sie überleben einen Ethylenoxid-Sterilisierungsvorgang und reagieren nicht mit dem wasserunlöslichen Arzneimittel Paclitaxel oder Rapamycin während der Sterilisierung. L-Ascorbinsäure und ihr Salz und Diethanolamin auf der anderen Seite überleben nicht notwendigerweise einen solchen Sterilisierungsvorgang und reagieren mit Paclitaxel. Ein unterschiedliches Sterilisierungsverfahren ist daher für L-Ascorbinsäure und Diethanolamin bevorzugt. Hydroxyl-, Ester- und Amid-Gruppen sind bevorzugt, weil sie mit therapeutischen Mitteln wie Paclitaxel oder Rapamycin wahrscheinlich nicht reagieren. Manchmal reagieren Amin- und Säuregruppen mit Paclitaxel, beispielsweise waren experimentell Benzoesäure, Gentisinsäure, Diethanolamin und Ascorbinsäure unter Ethylenoxid-Sterilisierung, Erwärmen und Alterungsvorgang nicht stabil und reagierten mit Paclitaxel. Wenn die hierin beschriebenen chemischen Verbindungen mit Paclitaxel formuliert sind, kann eine obere Beschichtungsschicht vorteilhaft sein, um einen frühzeitigen Arzneimittelverlust während des Vorrichtungsfreigabeverfahrens vor dem Einsatz an der Zielstelle zu verhindern, weil hydrophile kleine Moleküle manchmal das Arzneimittel zu leicht freisetzen. Die chemischen Verbindungen eluieren das Arzneimittel schnell vom Ballon während des Einsatzes an der Zielstelle. Überraschenderweise ist, obwohl einiges Arzneimittel während des Transits der Vorrichtung zur Zielstelle verlorengeht, wenn die Beschichtung diese Additive enthält, experimentell die Arzneimittelabsorption durch das Gewebe unerwarteterweise hoch nach 0,2 bis 2 Minuten des Einsatzes, beispielsweise mit dem Additiv Hydroxyllactonen wie Ribonsäurelacton und Gluconolacton.
Fettlösliche Vitamine und Salze davon
Die Vitamine A, D, E und K in vielen ihrer verschiedenen Formen und Provitamin-Formen werden als fettlösliche Vitamine angesehen und zusätzlich zu diesen ist eine Anzahl von anderen Vitaminen und Vitaminquellen und enge Verwandte ebenfalls fettlöslich und haben polare Gruppen und verhältnismäßig hohe Octanol-Wasser-Trennkoeffizienten. Die allgemeine Klasse solcher Verbindungen hat eine Geschichte der sicheren Verwendung und hohem Vorteil gegenüber Risikoverhältnis, was diese als Additive in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung nützlich macht.
Die folgenden Beispiele von fettlöslichen Vitamin-Derivaten und/oder -Quellen sind ebenfalls als Additive nützlich: alpha-Tocopherol, beta-Tocopherol, gamma-Tocopherol, delta-Tocopherol, Tocopherolacetat, Ergosterol, 1-alpha-Hydroxychlecal-ciferol, Vitamin D2, Vitamin D3, alpha-Carotin, beta-Carotin, gamma-Carotin, Vitamin A, Fursultiamin, Methylolriboflavin, Octotiamin, Prosultiamin, Riboflavin, Vintiamol, Dihydrovitamin K1, Menadioldiacetat, Menadioldibutyrat, Menadioldisulfat, Menadiol, Vitamin K1, Vitamin K1-oxid, Vitamine K2 und Vitamin K-S(II). Folsäure ist ebenfalls von diesem Typ, und obwohl sie wasserlöslich bei physiologischem pH ist, kann sie in der freien Säureform formuliert werden. Andere Derivate von fettlöslichen Vitaminen, die bei Ausführungsbeispiel dieser Erfindung nützlich sind, können leicht über gut bekannte chemische Reaktionen mit hydrophilen Molekülen erhalten werden.
Wasserlösliche Vitamine und deren amphiphile Derivate
Vitamine B, C und U, Pantothensäure, Folsäure und einige der Menadion-verwandten Vitamine/Provitamine in vielen ihrer verschiedenen Formen werden als wasserlösliche Vitamine angesehen. Diese können ebenfalls konjugiert oder komplexiert mit hydrophoben Anteilen oder multivalenten Ionen zu amphiphilen Formen mit verhältnismäßig hohen Octanol-Wasser-Teilungskoeffizienten und polaren Gruppen sein. Ebenso können solche Verbindungen eine niedrige Toxizität und einen hohen Vorteil gegenüber Risikoverhältnis aufweisen, was diese als Additive bei Ausführungsbeispielen dieser Erfindung nützlich macht. Salze von diesen können ebenfalls als Additive in dieser Erfindung nützlich sein. Beispiele von wasserlöslichen Vitaminen und Derivaten umfassen ohne Beschränkung Acetamin, Benfotiamin, Pantothensäure, Cetotiamin, Cycothiamin, Dexpanthenol, Niacinamid, Nicotinsäure, Pyridoxal-5-phosphat, Nicotinamidascorbat, Riboflavin, Riboflavinphosphat, Thiamin, Folsäure, Menadioldiphosphat, Menadionnatriumbisulfit, Menadoxim, Vitamin B12, Vitamin K5, Vitamin K6, Vitamin K6 und Vitamin U. Ebenso ist, wie oben erwähnt, Folsäure über einen breiten pH-Bereich, einschließlich physiologischem pH als Salz wasserlöslich.
Verbindungen, worin eine Amino- oder andere basische Gruppe vorhanden ist, können leicht durch einfach Säure-Basenreaktion mit einer hydrophoben Gruppen-enthaltenden Säure modifiziert werden wie Fettsäure (insbesondere Laurin-, Öl-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, oder 2-Ethylhexansäure), Aminosäure mit niedriger Löslichkeit, Benzoesäure, Salicylsäure oder ein saures fettlösliches Vitamin (wie Riboflavin). Andere Verbindungen können durch Reaktion einer solchen Säure mit einer anderen Gruppe am Vitamin wie eine Hydroxyl-Gruppe erhalten werden, unter Bildung einer Bindung wie einer Ester-Bindung, etc. Derivate eines wasserlöslichen Vitamins, umfassend eine saure Gruppe, können in Reaktionen mit Reaktionsmittel mit hydrophober Gruppe wie Stearylamin oder Riboflavin beispielsweise erzeugt werden, unter Erzeugung einer Verbindung, die in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung nützlich ist. Die Bindung einer Palmitat-Kette an Vitamin C ergibt Ascorbylpalmitat.
Aminosäuren und deren Salze
Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Cystin, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Prolin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin und Derivate davon sind andere nützliche Additive bei Ausführungsbeispielen der Erfindung.
Bestimmte Aminosäuren in ihrer zwitterionischen Form und/oder in ihrer Salzform mit einem monovalenten oder multivalenten Ion haben polare Gruppen, verhältnismäßig hohe Octanol-Wasser-Trennkoeffizienten und sind nützlich in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung. In dem Zusammenhang dieser Offenbarung meinen wir mit ”Aminosäure mit niedriger Löslichkeit” eine Aminosäure, die eine Löslichkeit in ungepuffertem Wasser von weniger als etwa 4% (40 mg/ml) hat. Diese umfassen Cystin, Tyrosin, Tryptophan, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Methionin.
Aminosäure-Dimere, Zucker-Konjugate und andere Derivate sind ebenfalls nützlich. Durch einfache Reaktionen, die im Stand der Technik bekannt sind, können hydrophile Moleküle an hydrophobe Aminosäuren oder hydrophobe Moleküle an hydrophile Aminosäuren gebunden werden, um zusätzliche Additive zu erzeugen, die in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung nützlich sind.
Catecholamine wie Dopamin, Levodopa, Carbidopa und DOPA sind ebenfalls nützlich als Additive.
Oligopeptide, Peptide und Proteine
Oligopeptide und Peptide sind nützlich als Additive, weil hydrophobe und hydrophile Aminosäuren leicht gekuppelt werden können und verschiedene Sequenzen von Aminosäuren können getestet werden, um die Permeation von Gewebe durch das Arzneimittel maximal zu erleichtern.
Proteine sind ebenfalls nützlich als Additive in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung. Serumalbumin beispielsweise ist ein besonders bevorzugtes Additiv, weil es wasserlöslich ist und signifikante hydrophobe Teile enthält, zum binden von Arzneimittel: Paclitaxel ist 89 bis 98% Protein-gebunden nach humaner intravenöser Infusion, und Rapamycin ist 92% Protein-gebunden, hauptsächlich (97%) an Albumin. Weiterhin erhöht sich die Paclitaxel-Löslichkeit in PBS über das 20-fache mit Zugabe von BSA. Albumin ist natürlich in hohen Konzentrationen im Serum vorhanden und ist sehr sicher für humane intravaskuläre Verwendung.
Andere nützliche Proteine umfassen ohne Beschränkung andere Albumine, Immunoglobuline, Caseine, Hämoglobine, Lysozyme, Immunoglobine, a-2-Makroglobulin, Fibronectine, Vitronectine, Fibrinogene, Lipasen und dergleichen.
Organische Säure und deren Ester und Anhydride
Beispiele sind Essigsäure und -anhydrid, Benzoesäure und -anhydrid, Diethylentriaminpentaessigsäuredianhydrid, Ethylendiamintetraessigsäuredianhydrid, Maleinsäure und -anhydrid, Succinsäure und -anhydrid, Diglykolanhydrid, Glutaranhydrid, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Asparaginsäure, Nicotinsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure und 2-Pyrrolidon.
Diese Ester und Anhydride sind löslich in organischen Lösungsmitteln wie Ethanol, Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat. Die wasserunlöslichen Arzneimittel können in organischen Lösungsmitteln mit diesen Estern und Anhydriden aufgelöst werden, dann leicht auf die medizinische Vorrichtung gemischt werden, dann unter hohen pH-Bedingungen hydrolysiert werden. Die hydrolysierten Anhydride oder Ester sind Säuren oder Alkohole, die wasserlöslich sind und effentkvi die Arzneimittel von der Vorrichtung in die Gefäßwände tragen können.
Andere chemische Verbindungen mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amin-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Ester-Anteilen
Die Additive gemäß Ausführungsbeispielen umfassen Aminoalkohole, Alkohole, Amine, Säuren, Amide und Hydroxylsäuren mit sowohl cyclischen als auch linearen aliphatischen und aromatischen Gruppen. Beispiel sind L-Ascorbinsäure und ihr Salz, D-Glucoascorbinsäure und ihr Salz, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkohole, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanlacton, Gulonsäurelacton, Mannoelacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentisinsäure, Lactobionsäure, Lactitol, Sorbit, Glucitol, Zuckerphosphate, Glucopyranosephosphat, Zuckersulfate, Sinapinsäure, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Xylit, 2-Ethoxyethanol, Zucker, Galactose, Glucose, Ribose, Mannose, Xylose, Saccharose, Lactose, Maltose, Arabinose, Lyxose, Fructose, Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-cyclodextrin, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentisinsäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäuren, Essigsäure, Salze von irgendwelchen organischen Säuren und Aminen, die oben beschrieben sind, Polyglycidol, Glycerin, Multiglycerine, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethlenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol), Oligomere, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(propylenglykol)-Oligomere, ein Blockcopolymer von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Derivate und Kombinationen davon.
Kombinationen von Additiven sind auch nützlich für die Zwecke dieser Erfindung.
Ein Ausführungsbeispiel umfaßt die Kombination oder Mischung von zwei Additiven, beispielsweise einem ersten Additiv, umfassend ein Tensid, und einem zweiten Additiv, umfassend eine chemische Verbindung mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amin-, Carbonyl-, Carboxyl- und oder Ester-Anteilen.
Die Kombination oder Mischung des Tensides und des kleinen wasserlöslichen Moleküls (die chemischen Verbindungen mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amin-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Ester-Anteilen) hat Vorteile. Formulierungen mit Mischungen der beiden Additive mit wasserunlöslichem Arzneimittel sind in bestimmten Fällen besser als Mischungen, umfassend ein Additiv alleine. Die hydrophoben Arzneimittel binden extrem wasserlösliche kleine Moleküle schlechter als Tenside. Sie sind häufig von den kleinen wasserlöslichen Molekülen phasengetrennt, was zur einer suboptimalen Beschichtungsgleichmäßigkeit und -integrität führen kann. Das wasserunlösliche Arzneimittel hat einen Log P-Wert, der höher ist als der vom Tensid und der von den kleinen wasserlöslichen Molekülen. Jedoch ist der Log P des Tensides typischerweise höher als der Log P der chemischen Verbindungen mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amin-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Ester-Anteilen. Das Tensid hat einen verhältnismäßig hohen Log P (üblicherweise mehr als 0) und die wasserlöslichen Moleküle haben einen niedrigen Log P (üblicherweise unter 0). Einige Tenside, wenn sie als Additive in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung verwendet werden, haften so stark an dem wasserunlöslichen Arzneimittel und die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, daß das Arzneimittel sich nicht schnell von der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung an der Zielstelle freisetzen kann. Auf der anderen Seite haften einige der wasserlöslichen kleinen Molekül (mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amin-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Ester-Anteilen) so schlecht an der medizinischen Vorrichtung, daß sie das Arzneimittel freilassen, bevor es die Zielstelle erreicht, beispielsweise in das Serum während des Transits eines beschichteten Ballonkatheters zu der Zielstelle für die Intervention. Überraschenderweise hat durch Einstellen des Verhältnisses der Konzentrationen des kleinen hydrophilen Moleküls und des Tensides in der Formulierung der Erfinder festgestellt, daß die Beschichtungsstabilität während des Transits und der schnellen Arzneimittelfreisetzung beim Aufblasen und Pressen gegen Gewebe der Lumenwand an der Zielstelle der therapeutischen Intervention in manchen Fällen besser ist als eine Formulierung, die eines der Additive alleine enthält. Weiterhin wird die Mischfähigkeit und Kompatibilität des wasserunlöslichen Arzneimittels und der stark wasserlöslichen Moleküle durch das Vorhandensein des Tensides verbessert. Das Tensid verbessert ebenfalls die Beschichtungsgleichmäßigkeit und Integrität durch die gute Adhäsion an das Arzneimittel und die kleinen Moleküle. Der langkettige hydrophobe Teil des Tensides bindet das Arzneimittel fest, während der hydrophile Teil des Tensides die wasserlöslichen kleinen Moleküle bindet.
Die Tenside in der Mischung oder die Kombination umfassen alle der hierin beschriebenen Tenside zur Verwendung in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung. Das Tensid in der Mischung kann ausgewählt werden PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern und -alkoholen, Gylcerinfettestern, Sorbitanfettestern, PEG-Glycerylfettestern, PEG-Sorbitanfettestern, Zuckerfettestern, PEG-Zuckerestern, Tween 20, Tween 40, Tween 60, p-Isonoylphenoxypolyglycidol, PEG-Laurat, PEG-Oleat, PEG-Stearat, PEG-Glyceryllaurat, PEG-Glyceryloleat, PEG-Glycerylstearat, Polyglyceryllaurat, Polyglyceryloleat, Polyglycerylmyristat, Polyglycerylpalmitat, Polyglyceryl-6-laurat, Polyglyceryl-6-oleat, Polyglyceryl-6-myristat, Polyglyceryl-6-palmitat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-oleat, Polyglyceryl-10-myristat, Polyglyceryl-10-palmitat, PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonooleat, PEG-Sorbitanstearat, PEG-Oleylether, PEG-Laurylether, Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80, Octoxynol, Monoxynol, Tyloxapol, Saccharose, Monopalmitat, Saccharosemonolaurat, Decanoyl-N-methylglucamid, n-Decyl, -β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, n-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Nonyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylglucamid, n-Octyl-β-D-glucopyranosid, Octyl-β-D-thioglucopyranosid und deren Derivaten.
Die chemische Verbindung mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amin-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Ester-Anteilen in der Mischung oder die Kombination umfassen alle chemische Verbindungen mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amin-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Ester-Anteilen, die hierin beschrieben sind, zur Verwendung in Ausführungsbeispielen der Erfindung. Die chemische Verbindung mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amin-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Ester-Einheiten in der Mischung hat zumindest eine Hydroxyl-Gruppe in einem der Ausführungsbeispiele dieser Erfindung. Bei bestimmten Ausführungsbeispielen sind mehr als vier Hydroxyl-Gruppen bevorzugt, beispielsweise bei einem hochmolekularen Additiv. In einigen Ausführungsbeispielen hat die chemische Verbindung mit mehr als vier Hydroxyl-Gruppen einen Schmelzpunkt von 120°C oder weniger. Große Moleküle diffundieren langsam. Wenn das Molekulargewicht des Additivs oder der chemischen Verbindung hoch ist, beispielsweise wenn das Molekulargewicht über 800, über 1000, über 1200, über 1500 oder über 2000 ist, können große Moleküle von der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung zu langsam eluieren, zur Freisetzung des Arzneimittels unter 2 Minuten. Wenn diese großen Moleküle mehr als vier Hydroxyl-Gruppen haben, haben sie erhöhte hydrophile Eigenschaften, was für verhältnismäßig große Moleküle notwendig ist, um das Arzneimittel schnell freizusetzen. Die erhöhte Hydrophilizität hilft, die Beschichtung vom Ballon zu eluieren, beschleunigt die Freisetzung des Arzneimittels und verbessert oder erleichtert die Arzneimittelbewegung durch Wassersperre und polare Kopfgruppen von Lipid-Bischichten, zum Penetrieren in Gewebe. Die Hydroxyl-Gruppe ist bevorzugt als hydrophiler Anteil, weil sie wenig wahrscheinlich mit dem wasserunlöslichen Arzneimittel reagiert, wie Paclitaxel oder Rapamycin.
Die chemische Verbindung mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amin-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Ester-Anteilen in der Mischung ist ausgewählt aus L-Ascorbinsäure und ihrem Salz, D-Glucoascorbinsäure und ihrem Salz, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkoholen, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanlacton, Gluconsäurelacton, Mannoelacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentisinsäure, Lactobionsäure, Lactitol, Sorbit, Glucitol, Zuckerphosphaten, Glucopyranosephosphat, Zuckersulfate, Sinapinsäure, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Xylit, 2-Ethoxyethanol, Zucker, Galactose, Glucose, Ribose, Mannose, Xylose, Saccharose, Lactose, Maltose, Arabinose, Lyxose, Fructose, Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-cyclodextrin, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentisinsäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäuren, Essigsäure, Salzen von irgendwelchen organischen Säuren und Aminen, die oben beschrieben sind, Polyglycidol, Glycerin, Multiglycerinen, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethlenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol)-Oligomeren, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(propylenglykol)-Oligomeren, einem Blockcopolymer von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Derivaten und Kombinationen davon.
Mischungen oder Kombinationen eines Tensides oder eines wasserlöslichen kleinen Moleküls verleihen die Vorteile beider Additive. Das wasserunlösliche Arzneimittel hat häufig eine geringe Kompatibilität mit stark wasserlöslichen chemischen Verbindungen und das Tensid verbessert die Kompatibilität. Das Tensid verbessert ebenfalls die Beschichtungsqualität, -gleichmäßigkeit und -integrität, und die Teilchen fallen während der Handhabung nicht vom Ballon ab. Das Tensid vermindert den Arzneimittelverlust während des Transits zu einer Zielstelle. Die wasserlösliche chemische Verbindung verbessert die Freisetzung des Arzneimittels vom Ballon und die Absorption des Arzneimittels im Gewebe. Experimentell war die Kombination überraschend effektiv bei der Verhinderung der Arzneimittelfreisetzung während des Transits und beim Erzielen von hohen Arzneimittelgehalten im Gewebe nach sehr kurzem Einsatz von 0,2 bis 2 Minuten. Bei Tierstudien reduziert sie weiterhin effektiv arterielle Stenose und späten Lumenverlust.
Einige Mischungen und Kombinationen von Tensiden und wasserlöslichen kleinen Molekülen sind unter Erwärmen sehr stabil. Sie überlebten einen Ethylenoxid-Sterilisierungsvorgang und reagieren nicht mit dem wasserunlöslichen Arzneimittel Paclitaxel oder Rapamycin während der Sterilisierung. Die Hydroxyl-, Ester-, Amid-Gruppen sind bevorzugt, weil sie wenig wahrscheinlich mit therapeutischen Mitteln wie Paclitaxel oder Rapamycin reagieren. Manchmal reagieren Amin- und Säuregruppen mit Paclitaxel und sind nicht stabil unter Ethylenoxidsterilisierung, Erwärmen und Altern. Wenn die Mischungen oder Kombinationen, die hierin beschrieben sind, mit Paclitaxel formuliert werden, kann eine obere Beschichtungsschicht vorteilhaft sein, um die Arzneimittelschicht gegenüber einem frühzeitigen Arzneimittelverlust innerhalb der Beschichtung zu schützen.
Bevorzugte Additive umfassen p-Isonoylphenoxypolyglycidol, PEG-Glyceryloleat, PEG-Glycerylstearat, Polyglyceryllaurat, Polyglyceryloleat, Polyglycerylmyristat, Polyglycerylpalmitat, Polyglyceryl-6-laurat, Polyglyceryl-6-oleat, Polyglyceryl-6-myristat, Polyglyceryl-6-palmitat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-oleat, Polyglyceryl-10-myristat, Polyglyceryl-10-palmitat, PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonooleat, PEG-Sorbitanstearat, Octoxynol, Monoxynol, Tyloxapol, Saccharose, Monopalmitat, Saccharosemonolaurat, Decanoyl-N-methylglucamid, n-Decyl-β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, n-Dodecyl-3-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Nonyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylglucamin, n-Octyl-β-D-glucopyranosid, Octyl-β-D-thioglucopyranosid, Cystin, Tyrosin, Tryptophan, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Aspartamsäure, Glutaminsäure und Methionin (Aminosäuren); Cetotiamin; Cycothiamin, Dexpanthenol, Niacinamid, Nicotinsäure und ihre Salze, Pyridoxal-5-phosphat, Nicotinamidascorbat, Riboflavin, Riboflavinphosphat, Thiamin, Folsäure, Menadioldiphosphat, Menadionnatriumbisulfit, Menadoxim, Vitamin B12, Vitamin K5, Vitamin K6, Vitamin K6 und Vitamin U (Vitamine); Albumin, Immunoglobuline, Caseine, Hämoglobine, Lysozyme, Immunoglobine, a-2-Macroglobulin, Fibronectine, Vitronectine, Fibrinogene, Lipasen, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Natriumdodecylsulfate, Dialkylmethylbenzylammoniumchlorid und Dialkylester von Natriumsulfonsuccinsäure, L-Ascorbinsäure und ihre Salze, D-Glucoascorbinsäure und ihre Salze, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkohole, Glucoheptonsäure, Glucomsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctansäure, Gulonsäurelacton, Mannolacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentisinsäure, Lactobionsäure, Lactitol, Sinapinsäure, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbit, Xylit, Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-cyclodextrin, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentissäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäuren, Essigsäure, Salze von irgendwelchen organischen Säuren und organischen Aminen, Polyglycidol, Glycerin, Multiglycerine, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethylenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol)-Oligomere, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(propylenglykol)-Oligomere, ein Blockcopolymer von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Derivate und Kombinationen davon (chemische Verbindungen mit einem oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Ester-Anteilen). Einige dieser Additive sind sowohl wasserlöslich als auch in einem organischen Lösungsmittel löslich. Sie haben gute Adhäsionseigenschaften und haften an der Oberfläche von medizinischen Polyamid-Vorrichtungen wie Ballonkathetern. Sie können daher in der Haftschicht, oberen Schicht und/oder in der Arzneimittelschicht von Ausführungsbeispielen gemäß dieser Erfindung verwendet werden. Die aromatischen und aliphatischen Gruppen erhöhen die Löslichkeit von wasserunlöslichen Arzneimitteln in der Beschichtungslösung, und die polaren Gruppen von Alkoholen und Säuren beschleunigen die Arzneimittelpermeation des Gewebes.
Andere bevorzugte Additive gemäß Ausführungsbeispielen dieser Erfindung umfassen die Kombination oder eine Mischung oder Amid-Reaktionsprodukte von einem Aminoalkohol und einer organischen Säure. Beispiele sind Lysin/Glutaminsäure, Lysinacetat, Lactobionsäure/Meglumin, Lactobionsäure/Tromethanmin, Lactobionsäure/Diethanolamin, Milchsäure/Meglumin, Milchsäure/Tromethanemin, Milchsäure/Diethanolamin, Gentisinsäure/Meglumin, Gentisinsäure/Tromethanmin, Gentisinsäure/Diethanolamin, Vanillinsäure/Meglumin, Vanillinsäure(Tromethanmin, Vanillinsäure/Diethanolamin, Benzoesäure/Meglumin, Benzoesäure/Tromethanmin, Benzoesäure/Diethanolamin, Essigsäure(Meglumin, Essigsäure/Trimethanmin und Essigsäure/Diethanolamin.
Andere bevorzugte Additive gemäß Ausführungsbeispielen der Erfindung umfassen Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Hydroxylsäure, Hydroxylester und Hydroxylamid. Beispiele sind Gluconolacton, D-Glucoheptono-1,4-lacton, Glucooctanlacton, Gulonsäurelacton, Mannollacton, Erythronsäurelacton, Ribosäure, Glucuronsäure, Gluconsäure, Gentisinsäure, Lactobionsäure, Milchsäure, Acetaminophen, Vanillinsäure, Sinapinsäure, Hydroxybenzoesäure, Methylparaben, Propylparaben und Derivate davon.
Andere bevorzugte Additive, die in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung nützlich sein können, umfassen Riboflavin, Riboflavin-phosphatnatrium, Vitamin D3, Folsäure (Vitamin B9), Vitamin 12, Diethylentriaminpentaessigsäuredianhydrid, Ethylendiamintetraessigsäuredianhydrid, Maleinsäure und -anhydrid, Succinsäure und -anhydrid, Diglykolanhydrid, Glutaranhydrid, L-Ascorbinsäure, Thiamin, Nicotinamid, Nicotinsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Cystin, Tyrosin, Tryptophan, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Methionin.
Vom strukturellen Standpunkt haben diese Additive strukturelle Ähnlichkeiten und sind vergleichbar mit wasserunlöslichen Arzneimitteln (wie Paclitaxel und Repamycin). Sie enthalten häufig Doppelbindungen wie C=C, C=N, C=O in aromatischen oder aliphatischen Strukturen. Diese Additive umfassen ebenfalls Amin-, Alkohol-, Ester-, Amid-, Anhydrid-, Carbonsäure- und/oder Hydroxyl-Gruppen. Diese können Wasserstoffbindungen und/oder van-der-Walls-Wechselwirkungen mit Arzneimittel bilden. Sie sind ebenfalls nützlich in der oberen Schicht in der Beschichtung. Verbindungen mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Carboxyl- oder Amin-Gruppen beispielsweise sind besonders nützlich als Additive, weil sie Arzneimittelfreisetzung von der Vorrichtungsoberfläche erleichtern und Wasser in der Nähe zu den polaren Kopfgruppen und Oberflächenproteine von Zellmembranen verschieben und können daher diese Sperre zur hydrophoben Arzneimittelpermeabilität entfernen. Sie beschleunigen die Bewegung eines hydrophoben Arzneimittels vom Ballon zu der Lipidschicht der Zellmembranen und Gewebe, für die sie eine sehr hohe Affinität haben. Sie können ebenfalls die Bewegung des Arzneimittels vom Ballon in wäßrigere Umgebungen wie dem interstitiellen Raum beispielsweise von vaskulärem Geweben tragen oder beschleunigen, die durch Ballonangioplastie oder Stentexpansion beschädigt sind. Additive sie Polyglycerylfettester, Ascorbinester von Fettsäuren, Zuckerester, Alkohole und Ether von Fettsäuren haben Fettketten, die in die Lipidstruktur von Zielgewebemembranen integrieren können, wobei Arzneimittel zu Lipidstrukturen getragen werden. Einige der Aminosäuren, Vitamine und organischen organischen Säuren haben aromatische C=N-Gruppen, ebenso wie Amino-, Hydroxyl- und Carboxyl-Komponenten in ihrer Struktur. Sie haben strukturelle Teile, die an hydrophobes Arzneimittel binden oder komplexieren können, wie Paclitaxel oder Rapamycin und sie haben ebenfalls strukturelle Teile, die die Gewebepenetration erleichtern durch Entfernung von Sperren zwischen hydrophobem Arzneimittel und Lipidstruktur von Zellmembranen.
Zum Beispiel haben Isononylphenylpolyglycido (Olin-10 G und Surfactant-10G), PEG-Glycerylmonooleat, Sorbitanmonolaurat (Arlacel 20), Sorbitanmonopalmitat (Span-40), Sorbitanmonooleat (Span-80), Sorbitanmonostearat, Polyglyceryl-10-oleat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-palmitat und Polyglyceryl-10-stearat alle mehr als vier Hydroxyl-Gruppen in ihrem hydrophilen Teil. Diese Hydroxyl-Gruppen haben eine sehr gute Affinität für die Gefäßwand und können Wasserstoff-gebundene Wassermoleküle verschieben. Gleichzeitig haben sie lange Ketten von Fettsäure, Alkohol, Ether und Ester, die mit hydrophobem Arzneimittel komplexieren und in die Lipid-Struktur der Zellmembranen unter Bildung des Teils der Lipid-Struktur integrieren können. Diese Deformation oder Lockerung der Lipid-Membran von Zielzellen kann weiterhin die Permeation von hydrophobem Arzneimittel im Gewebe beschleunigen.
Als ein anderes Beispiel haben L-Ascorbinsäure, Thiamin, Maleinsäuren, Niacinamid und 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure sehr hohe Wasser- und Ethanollöslichkeit und ein niedriges Molekulargewicht und eine kleine Größe. Sie haben auch strukturelle Komponenten, einschließlich aromatische C=N-, Amino-, Hydroxyl- und Carbonsäure-Gruppen. Diese Strukturen haben eine sehr gute Kompatibilität mit Pactlitaxel und Rapamycin und können die Löslichkeit dieser wasserunlöslichen Arzneimittel in Wasser erhöhen und deren Absorption im Gewebe verstärken. Jedoch haben sie häufig eine geringe Adhäsion an der Oberfläche von medizinischen Vorrichtungen. Sie werden daher bevorzugt in Kombination mit anderen Additiven in der Arzneimittelschicht und der oberen Schicht verwendet, wo sie nützlich sind, zur Verstärkung der Arzneimittelabsorption. Vitamin D2 und D3 sind besonders nützlich, weil sie selbst eine anti-restenotische Wirkung haben und Thrombose reduzieren, insbesondere bei Verwendung in Kombination mit Paclitaxel.
In Ausführungsbeispielen dieser Erfindung ist das Additiv in wäßrigen Lösungsmitteln und in organischen Lösungsmitteln löslich. Extrem hydrophobe Verbindungen, die ausreichende hydrophile Teile nicht aufweisen und in wäßrigem Lösungsmittel unlöslich sind, wie der Farbstoff Sudan-Rot, sind nicht als Additive bei diesen Ausführungsbeispielen nützlich. Sudanrot ist ebenfalls genotoxisch.
In einem Ausführungsbeispiel ist die Konzentrationsdichte des zumindest einen therapeutischen Mittels, das auf die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung aufgetragen ist, von etwa 1 bis 20 μg/mm² oder mehr bevorzugt von etwa 2 bis 6 μg/mm². Gemäß einem Ausführungsbeispiel ist die Konzentration des zumindest einen Additives, das auf die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung aufgetragen ist, von etwa 1 bis 20 μg/mm². Das Verhältnis der Additive zum Arzneimittel, bezogen auf das Gewicht, in der Beschichtungsschicht gemäß Ausführungsbeispielen dieser Erfindung ist etwa 20 bis 0,05, bevorzugt etwa 10 bis 0,5 oder mehr bevorzugt etwa 5 bis 0,8.
Die relative Menge des therapeutischen Mittels und des Additivs in der Beschichtungsmenge kann in Abhängigkeit von den Umständen variieren. Die optimale Menge des Additivs kann beispielsweise vom bestimmtem therapeutischen Mittel und dem ausgewählten Additiv, der kritischen Mizell-Konzentration des Oberflächenmodifizierer, wenn er Mizellen bildet, dem hydrophilen-lipophilen-Gleichgewicht (HLB) eines Tensides oder eines Octonaol-Wasser-Teilungskoeffizienten (P) des Additivs, dem Schmelzpunkt des Additivs, der Wasserlöslichkeit des Additivs und/oder des therapeutischen Mittels, der Oberflächenspannung der Wasserlösungen des Oberflächenmodifizierer, etc. abhängen.
Diese Additive sind in beispielhaften Beschichtungszusammensetzungen von Ausführungsbeispielen dieser Erfindung in Mengen vorhanden, so daß bei Verdünnung mit einer wäßrigen Lösung der Träger eine klare, wäßrige Dispersion oder Emulsion oder Lösung bildet, umfassend das hydrophobe therapeutische Mittel in wäßrigen und organischen Lösungen. Wenn die relative Menge des Tensides groß ist, wird die resultierende Dispersion sichtbar ”trüb”.
Die optische Dichte der wäßrigen Dispersion kann gemessen werden unter Anwendung von quantitativen Standardtechniken für die Bestimmung der Trübheit. Ein angemessener Vorgang zur Messung der Trübheit liegt in der Messung der von Licht mit einer gegebenen Wellenlänge, das durch die Lösung transmittiert, indem beispielsweise ein UV-sichtbares Spektrophotometer verwendet wird. Unter Anwendung dieser Maßnahme entspricht die optische Klarheit einem hohen Transmissionsvermögen, weil trübere Lösungen mehr der einfallenden Strahlung streuen, was zu geringeren Durchlässigkeitsmessungen führt.
Ein anderes Verfahren zur Bestimmung der optischen Klarheit und des Trägerdiffusionsvermögens durch die wäßrige Grenzflächenschicht ist die quantitative Messung der Größe der Teilchen, aus der die Dispersion sich zusammensetzt. Diese Messungen können mit kommerziell verfügbaren Teilchengrößenanalysatoren durchgeführt werden.
Andere Überlegungen werden die Wahl der spezifischen Anteile der unterschiedlichen Additive ausmachen. Diese Überlegungen umfassen das Ausmaß der Bioakzeptabilität der Additive und die gewünschte Dosierung des zu erhaltenden hydrophoben therapeutischen Mittels.
Therapeutisches Mittel
Die Arzneimittel oder biologisch aktiven Materialien, die in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung verwendet werden können, können irgendwelche therapeutischen Mittel oder Substanzen sein. Die Arzneimittel können in verschiedenen physikalischen Zuständen, zum Beispiel molekulare Verteilung Kristallformen oder Clusterformen vorliegen. Beispiele von Arzneimitteln, die in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung besonders nützlich sind, sind lipophile, im wesentlichen wasserunlösliche Arzneimittel wie Paclitaxel, Rapamycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Lapachon, Vitamin D2 und D3 und Analoga und Derivate davon. Diese Arzneimittel sind besonders geeignet zur Verwendung in einer Beschichtung auf einem Ballonkatheter, der zur Behandlung von Gewebe der Vaskulatur verwendet wird.
Andere Arzneimittel, die in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung nützlich sein können, umfassen ohne Beschränkung Glucocorticoide (z. B. Dexamethason, Betamethason), Hirudin, Angiopeptin, Aspirin, Wachstumsfaktoren, Antisens-Mittel, Anti-Krebsmittel, antiproliferative Mittel, Oligonukleotide und mehr allgemein Anti-Plättchenmittel, Antikoagulantien, antimitotische mindestens, Antioxidantien, Anti-Metabolit-Mittel, Anti-Chemotaktika und entzündungshemmende Mittel.
Ebenfalls nützlich in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung sind Polynukleotide, Antisens, RNAi oder siRNA beispielsweise, die die Entzündung und/oder Glattmuskelzell- oder Fibroblasten-Proliferation inhibieren.
Anti-Plättchenmittel können Arzneimittel umfassen wie Aspirin und Dipyridamol, Aspirin wird als ein Analgetikum, Antipyretikum, entzündungshemmendes und Anti-Plättchen-Arzneimittel klassifiziert. Dipyridamol ist ein Arzneimittel ähnlich wie Aspirin, weil es Anti-Plättcheneigenschaften hat. Dipyridamol wird ebenfalls Koronar-Vasodilator klassifiziert. Antikoagulantien zur Verwendung in Ausführungsbeispielen gemäß dieser Erfindung können Arzneimittel umfassen wie Heparin, Protamin, Hirudin und Tick-Antikoagulanz-Protein. Antioxidantien können Probucol enthalten. Anti-proliverative Mittel können Arzneimittel wie Amlodipin und Doxazosin enthalten. Anti-mitotische Mittel und Anti-Metabolitmittel, die in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung verwendet werden können, umfassen Arzneimittel Methotrexat, Azathioprin, Vincristin, Vinblastin, 5-Fluorouracil, Adriamycin und Mutamycin. Antiobiotika zur Verwendung in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung umfassen Penicillin, Cefoxitin, Oxacillin, Tobramycin und Gentamicin. Geeignete Antioxidantien zur Verwendung in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung umfassen Probucol. Zusätzlich können Gene oder Nukleinsäuren oder Anteile davon als therapeutisches Mittel in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung verwendet werden. Weiterhin können Collagen-Synthese-Inhibitoren wie Tranilast als therapeutisches mindestens in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung verwendet werden.
Lichtempfindliche Mittel für photodynamische oder Strahlungstherapie, umfassend verschiedene Porphyrin-Verbindungen wie Porfimer, beispielsweise sind ebenfalls nützlich als Arzneimittel in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung.
Arzneimittel zur Verwendung in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung umfassen ebenfalls Everolimus, Somatostain, Tacrolimus, Roxithormycin, Dunaimycin, Ascomycin, Bafilomycin, Erythromycin, Miedecamycin, Josamycin, Concanamycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Folimycin, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Etoposid, Teniposid, Nimustin, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, 4-Hydroxycyclophosphamid, Estramustin, Melphalan, Ifosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Bendamustin, Dacrabazin, Busulfan, Procarbazin, Treosulfan, Temozolomid, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Idarubicin, Bleomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Methotrexat, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Cladribin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Capacitabin, Docetaxel, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Amsacrin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Aldesleukin, Tretionin, Asparaginase, Pegaspargase, Anastrozol, Exemestan, Letrozol, Formestan, Aminoglutethimid, Adriamycin, Azithromycin, Spiramycin, Cepharantin, smc-Proliferations-Inhibitor-2w, Epothilon A und B, Mitoxantron, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisens, b-myc-Antisens, Betulinsäure, Camptothecin, Lapachol, beta-Lapachon, Podophyllotoxin, Betulin, Podophyllinsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon a-2b, Lenograstim (r-HuG-CSF), Filgrastim, Macrogol, Dacarbazin, Basiliximab, Daclizumab, Selectin (Cytokin-Antagonist), CETP-Inhibitor, Cadherine, Cytokin-Inhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, Ciprofloxacin, Camptothecin, Fluroblastin, monoklonale Antikörper, welche die Muskelzellproliferation inhibieren, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, 1-Hydroxy-11-methoxycanthin-6-on, Scopoletin, Colchicin, NO-Donoren wie Pentaerythroltetranitrat und Syndoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, beta-Estradiol, a-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Fosfestrol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradionbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Therapie von Krebs verwendet werden, Verapamil, Tyrosinkinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Cyclosporin A, 6-a-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin, Taxoter und andere makrocyclische Oligomere von Kohlensuboxid (MCS) und Derivate davon, Mofebutazon, Acemetacin, Diclofenac, Inoazolac, Dapson, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Chlorquinphosphat, Penicillamin, Hydroxychlorquin, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Celecoxib, beta-Sitosterin, Ademethionin, Myretcain, Polidocanol, Nonivamid, Levomethol, Benzocain, Aescin, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocin, Nocodazol, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptorantagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-stimulierender Gewebe-Inhibitor von Metallproteinase-1 und -2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren, eingefügt in Virus-Transmitter, DNA- und RNA-Fragmente, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1, Plasmiogen-Aktivator-Inhibitor-2, Antisens-Oligonukleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, aktive Mittel von der Gruppe von Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefataxim, Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Antithrombotika wie Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Coumadin, Enoxaparin, desulfiertes und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogenaktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor-Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprosside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losarten, Thiolkalium-Inhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon a, -beta und -y, Histamin-Antagonisten, Serotonin-Blocker, Apoptose-Inhibitoren, Apoptosis-Regulatoren wie p65 NF-kB- oder Bcl-xL-Antisens, Oligonukleotide, Halofuginon, Nifedipin, Tranilast, Molsidomin, tea-Polyphenole, Epicatechin-gallat, Epigallocatechin-gallat, Boswellinsäuren und Derivate davon, Leflunomid, Anakinra, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacillin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainamid, Retinoesäure, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Sotalol, Amidoron, natürliche und synthetisch erhaltene Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nicht-steroide Substanzen (NSAIDS) wie Fenoprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere Antivirusmittel wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Antimycotica wie Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Mittel wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, auch natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Argostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelinsäure, Baccarinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceanol A, B und C, Bruceantinosid C, Yadanzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolinsäure, Hypatinsäure A, Zeorin, Iso-iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-a-senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptoid, auch Cymarin, Apocymarin, Aristolochinsäure, Anopterin, Hydroxyanopterin, Anemonin, Protoanemonin, Berberin, Cheliburinchlorid, Cictoxin, Sinococulin, Bombrestain A und B, Cudraisoflavon A, Curcumin, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien-3,20-dion, Bilobol, Ginkgol, Ginkgolsäure, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Glycosid 1a, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Marquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bisparthenolidin, Oxoushinsunin, Aristolactam-AII, Bisparthenolidin, Periplocosid A, Ghalakinosid, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psychorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwu-Weizensäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambarensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Berberin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferon, Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A und Vismion A und B.
Eine Kombination von Arzneimitteln kann ebenfalls in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung verwendet werden. Einige Kombinationen haben additive Wirkungen, weil sie einen unterschiedlichen Mechanismus haben, wie Paclitaxel und Rapamycin, Paclitaxel und aktives Vitamin D, Paclitaxel und Lapachon, Rapamycin und aktives Vitamin D, Rapamycin und Lapachon. Wegen dieser Additiv-Wirkungen kann die Dosis des Arzneimittels ebenso vermindert werden. Diese Kombinationen können Komplikationen von der Verwendung einer hohen Dosis des Arzneimittels reduzieren.
Haftschicht
Die Haftschicht, die eine wahlweise Schicht ist, die unter der Arzneimittel-Beschichtungsschicht liegt, verbessert die Haftung der Arzneimittel-Beschichtungsschicht an die äußere Oberfläche der medizinischen Vorrichtung und schützt die Beschichtungsintegrität. Wenn Arzneimittel und Additiv sich bezüglich der Haftung an die medizinische Vorrichtung unterscheiden, kann die Haftschicht einen unterschiedlichen Verlust (während des Transits) oder Elution (an der Zielstelle) der Arzneimittelschicht-Komponenten verhindern, um ein konsistentes Arzneimittel-zu-Additiv- oder Arzneimittel-zu-Arzneimittel-Verhältnis in der Arzneimittelschicht und die therapeutische Abgabe an der Zielstelle der Intervention aufrecht zu erhalten. Weiterhin kann die Haftschicht ebenfalls fungieren zur Erleichterung der Freisetzung der Beschichtungschicht-Komponenten, die sonst zu stark an der Vorrichtung haften für die Elution des kurzen Kontaktes mit Geweben an der Zielstelle. Wenn beispielsweise ein bestimmtes Arzneimittel fest die medizinische Vorrichtung bindet, werden mehr hydrophile Komponenten in die Haftschicht eingefügt, um die Affinität des Arzneimittels zur Vorrichtungsoberfläche zu vermindern.
Wie oben beschrieben umfaßt die Haftschicht ein Polymer oder ein Additiv oder Mischungen von beiden. Die Polymere, die zur Bildung der Haftschicht nützlich sind, sind solche, die biokompatibel sind und eine Irritation des Körpergewebes vermeiden. Einige Beispiele von Polymeren, die nützlich sind zur Bildung der Haftschicht sind Polymere, die biostabil sind, wie Polyurethane, Silicone und Polyester. Andere Polymere, die nützlich sind zur Bildung der Haftschicht umfassen Polymere, die aufgelöst und an der medizinischen Vorrichtung polarisiert werden können.
Einige Beispiele von Polymeren, die in der Haftschicht von Ausführungsbeispielen dieser Erfindung nützlich sind, umfassen Polyolefine, Polyisobutylen, Ethylen-α-Olefin-Copolymere, Acryl-Polymere und -Copolymere, Polyvinylchlorid, Polyvinylmethylether, Polyvinylidenfluorid und Polyvinylidenchlorid, Polyacrylonitril, Polyvinylketone, Polystyrol, Polyvinylacetat, Ethylen-Methylmethacrylat-Copolymere, Acrylonitril-Styrol-Copolymere, ABS-Harz, Nylon 12 und seine Blockcopolymere, Polycaprolacton, Polyoxymethylen, Polyether, Epoxyharz, Polyurethane, Rayon-Triacetat, Cellulose, Celluloseacetat, Cellulosebutyrat, Cellophan, Cellulosenitrat, Cellulosepropionat, Celluloseether, Carboxymethylcellulosen Chitins, Polyessigsäure, Polyglykolsäure, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymere, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polyvinylalkohol und Mischungen und Blockcopolymere davon.
Weil die medizinische Vorrichtung eine mechanische Manipulation eingeht, d. h. Expansion und Kontraktion, umfassen Beispiele von Polymeren, die in der Haftschicht nützlich sind, elastomere Polymere wie Silicone (z. B. Polysiloxane und substituierte Polysiloxane), Polyurethane, thermoplastische Elastomere, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Polyolefin-Elastomere und EPDM-Gummis. Aufgrund der elastischen Natur dieser Polymere haftet, wenn diese Polymere verwendet werden, die Beschichtung besser an der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, wenn die Vorrichtung Kräften oder einer Beanspruchung ausgesetzt wird.
Die Haftschicht kann ebenfalls ein oder mehrere der zuvor beschriebenen Additive enthalten oder andere Komponenten, um die Integrität und Haftung der Beschichtungsschicht an der Vorrichtung aufrechtzuerhalten und sowohl die Haftung des Arzneimittels und der Additiv-Komponenten während des Transits als auch die schnelle Elution während des Einsatzes an der Stelle der therapeutischen Intervention aufrechtzuerhalten.
Obere Schicht
Zum weiteren Schutz der Integrität der Arzneimittelschicht kann eine wahlweise obere Schicht auferlegt werden, zur Verhinderung des Verlustes von Arzneimittel während des Transits durch die gewundene Anatomie zu der Zielstelle oder während der anfänglichen Expansion der Vorrichtung, bevor die Beschichtung einen direkten Kontakt mit dem Zielgewebe erzeugt. Die obere Schicht kann langsam in das Körperlumen freisetzen, während die Arzneimittelschicht geschützt wird. Die obere Schicht erodiert langsamer, wenn sie sich aus mehreren hydrophoben hochmolekularen Additiven zusammensetzt.
Tenside sind Beispiele von hydrophoberen Strukturen mit langen Fettketten wie Tween 20 und Polyglyceryloleat. Hochmolekulare Additive umfassen Polyethylenoxid, Polyethylenglykol und Polyvinylpyrrolidon. Hydrophobes Arzneimittel selbst kann als Komponente der oberen Schicht agieren. Beispielsweise sind Paclitaxel oder Rapamycin hydrophob. Diese können in der oberen Schicht verwendet werden. Auf der anderen Seite kann die obere Schicht nicht zu langsam erodieren oder die Freisetzung des Arzneimittels während des Einsatzes an der Zielstelle tatsächlich verlangsamen. Andere Additive, die in der oberen Beschichtung nützlich sind, umfassen Additive, die stark mit Arzneimittel oder der Beschichtungsschicht interagieren, wie p-Isononylphenoxypolyglycidol, PEG-Laurat, Tween 20, Tween 40, Tween 60, PEG-Oleat, PEG-Stearat, PEG-Glyceryllaurat, PEG-Glyceryloleat, PEG-Glycerylstearat, Polyglyceryllaurat, Polyglyceryloleat, Polyglycerylmyristat, Polyglycerylpalmitat, Polyglyceryl-6-laurat, Polyglyceryl-6-oleat, Polyglyceryl-6-myristat, Polyglyceryl-6-palmitat, Polyglyceryl-10-laurat, Polyglyceryl-10-oleat, Polyglyceryl-10-myristat, Polyglyceryl-10-palmitat-PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonolaurat, PEG-Sorbitanmonooleat, PEG-Sorbitanstearat, PEG-Oleylether, PEG-Laurylether, Octoxynol, Monoxynol, Tyloxapol, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonolaurat, Decanoyl-N-methylglucamid, n-Decyl-β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, n-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Nonyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylglucamid, n-Octyl-β-D-glucopyranosid, Octyl-β-D-thioglucopyranosid; Cystin, Tyrosin, Tryptophan, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Methionin; Essiganhydrid, Benzoeanhydrid, Ascorbinsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Natriumpyrrolidoncarboxylat, Ethylendiamintetraessigdianhydrid, Maleinanhydrid, Succinanhydrid, Diglykolanhydrid, Glutaranhydrid, Acetamin, Benfotiamin, Pantothensäure, Cetotiamin; Cycothiamin, Dexpenthenol, Niacinamid, Nicotinsäure, Pyridoxal-5-phosphat, Nicotinamidascorbat, Riboflavin, Riboflavinphosphat, Thiamin, Folsäure, Menadioldiphosphat, Menadionnatriumbisulfit, Menadoxim, Vitamin B12, Vitamin K5, Vitamin K6, Vitamin K6 und Vitamin U; Albumin, Immunoglobuline, Casein, Hämoglobine, Lysozyme, Immunoglobine, a-2-Macroglobulin, Fibronectine, Vitronectine, Fibrinogene, Lipase, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Natriumdodecylsulfate, Dialkylmethylbenzylammoniumchlorid und Dialkylester von Natriumsulfonsuccinsäure, L-Ascorbinsäure und ihr Salz, D-Glucoascorbinsäure und ihr Salz, Tromethamin, Triethanolamin, Diethanolamin, Meglumin, Glucamin, Aminalkohole, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Hydroxylketon, Hydroxyllacton, Gluconolacton, Glucoheptonolacton, Glucooctanolacton, Gulonsäurelacton, Mannolacton, Ribonsäurelacton, Lactobionsäure, Glucosamin, Glutaminsäure, Benzylalkohol, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Propyl-4-hydroxybenzoat, Lysinacetatsalz, Gentisinsäure, Lactobionsäure, Lactitol, Sinapinsäure, Vanillinsäure, Vanillin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbit, Xylit, Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-cyclodextrin, Acetaminophen, Ibuprofen, Retinsäure, Lysinacetat, Gentisinsäure, Catechin, Catechingallat, Tiletamin, Ketamin, Propofol, Milchsäuren, Essigsäure, Salze von irgendwelchen organischen Säuren und organischen Aminen, Polyglycidol, Glycerin, Multiglycerine, Galactitol, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol), Tetra(ethylenglykol), Penta(ethylenglykol), Poly(ethylenglykol)-Oligomere, Di(propylenglykol), Tri(propylenglykol), Tetra(propylenglykol) und Penta(propylenglykol), Poly(propylenglykol)-Oligomere, ein Block-Copolymer von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Derivate und Kombinationen davon.
Lösungsmittel
Lösungsmittel zur Herstellung der Beschichtungsschicht können als Beispiel irgendeine Kombination von einem oder mehreren der folgenden umfassen: (a) Wasser, (b) Alkane wie Hexan, Octan, Cyclohexan und Heptan, (c) aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol und Xylol, (d) Alkohole wie Ethanol, Propanol und Isopropanol, Diethylamid, Ethylenglykolmonoethylether, Trascutol und Benzylalkohol, (e) Ether wie Dioxan, Dimethylether und Tetrahydrofuran, (f) Ester/Acetate wie Ethylacetat und Isobutylacetat, (g) Ketone wie Aceton, Acetonitril, Diethylketon und Methylethylketon, und (h) Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln wie Wasser/Ethanol, Wasser/Aceton, Wasser/Methanol, Wasser/Tetrahydrofuran. Ein bevorzugtes Lösungsmittel in der oberen Beschichtungsschicht ist Aceton.
Organische Lösungsmittel wie kurzkettiger Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, etc. sind besonders nützliche und bevorzugte Lösungsmittel in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung, weil diese organischen Lösungsmittel im allgemeinen kolloidale Aggregate zerstören und alle Komponenten in der Beschichtungslösung gemeinsam lösen.
Das therapeutische Mittel und Additiv oder die Additive können in dem Lösungsmittel dispergiert, löslich gemacht oder sonst gemischt sein. Der Gewichtsprozentsatz von Arzneimittel und Additiven in dem Lösungsmittel kann im Bereich von 0,1 bis 80 Gew.%, bevorzugt 2 bis 20 Gew.% sein.
Ein anderes Ausführungsbeispiel der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, insbesondere beispielsweise eines Ballonkatheters oder Stents. Zunächst wird eine Beschichtungslösung oder Suspension, umfassend zumindest ein Lösungsmittel, zumindest ein therapeutisches Mittel und zumindest ein Additiv hergestellt. In zumindest einem Ausführungsbeispiel umfaßt die Beschichtungslösung oder Suspension nur diese drei Komponenten. Der Gehalt des therapeutischen Mittels in der Beschichtungslösung kann von 0,5 bis 50 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung sein. Der Gehalt des Additivs in der Beschichtungslösung kann von 1 bis 45 Gew.%, 1 bis 40 Gew.% oder von 1 bis 15 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, sein. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels hängt von dem Beschichtungsvorgang und der Viskosität ab. Es beeinflußt die Gleichmäßigkeit der Arzneimittel-Additiv-Beschichtung, wird aber verdampft.
In anderen Ausführungsbeispielen können zwei oder mehrere Lösungsmittel, zwei oder mehrere therapeutische Mittel und/oder zwei oder mehrere Additive in der Beschichtungslösung verwendet werden.
In anderen Ausführungsbeispielen kann ein therapeutisches Mittel, ein Additiv und ein Polymermaterial in der Beschichtungslösung verwendet werden, beispielsweise in einer Stent-Beschichtung. In der Beschichtung wird das therapeutische Mittel nicht in Polymerteilchen eingekapselt.
Verschiedene Techniken können zur Auftragung einer Beschichtungslösung auf eine medizinische Vorrichtung verwendet werden, wie Gießen, Spinnen, Sprühen, Tauchen (Eintauchen), Tintenstrahldruck, elektrostatische Techniken und Kombinationen dieser Vorgänge. Die Wahl einer Auftragungstechnik hängt grundsätzlich von der Viskosität und Oberflächenspannung der Lösung ab. In Ausführungsbeispielen dieser Erfindung sind Tauchen und Sprühen bevorzugt, weil diese es einfacher machen, die Gleichmäßigkeit der Beschichtung der Beschichtungsschichten sowie die Konzentration des auf die medizinische Vorrichtung aufgetragene therapeutischen Mittels zu steuern. Unabhängig davon, ob die Beschichtung durch Sprühen oder Tauchen oder durch ein anderes Verfahren oder durch Kombinationen von Verfahren aufgetragen wird, wird jede Schicht üblicherweise auf die medizinische Vorrichtung in vielfachen Anwendungsschritten niedergeschlagen, zum Steuern der Gleichmäßigkeit und der Menge der therapeutischen Substanz und des Additivs, die auf die medizinische Vorrichtung aufgetragen werden.
Jede aufgetragene Schicht ist von etwa 0,1 bis 15 μm dick. Die Gesamtzahl der Schichten, die auf die medizinische Vorrichtung aufgetragen wird, liegt in einem Bereich von etwa 2 bis 50. Die Gesamtdicke der Beschichtung ist von etwa 2 bis 200 μm.
Wie oben diskutiert sind das Sprühen und Tauchen besonders nützliche Beschichtungstechniken zur Verwendung in Ausführungsbeispielen dieser Erfindung. In einer Sprühtechnik wird eine Beschichtungslösung oder -suspension eines Ausführungsbeispiels dieser Erfindung hergestellt und dann zu einer Auftragungsvorrichtung zum Auftragen der Beschichtungslösung oder -suspension auf einen Ballonkatheter transferiert.
Eine Auftragungsvorrichtung, die verwendet werden kann, ist ein Farbgefäß, verbunden an eine Luftbürste wie ein Badger Model 150, versehen mit einer Quelle von durch einen Regulator unter Druck gesetzter Luft (Norgren, 0–160 psi). Bei Verwendung einer solchen Auftragungsvorrichtung wird Luft aufgetragen, sobald der Bürstenschlauch an die Quelle von komprimierter Luft abwärts des Regulators gebunden ist. Der Druck wird auf ungefähr 15 bis 25 psi eingestellt, und der Düsenzustand durch Deprimieren des Triggers geprüft.
Vor dem Sprühen werden beide Enden des relaxierten Ballons an die Vorrichtung durch zwei elastische Haltevorrichtungen, d. h. Alligator-Clips befestigt und der Abstand zwischen den Clips wird eingestellt, so daß der Ballon in einem Luftabgelassenen, gefalteten oder aufgeblasenen oder teilweise aufgeblasenen, nicht gefalteten Zustand verbleibt. Der Rotor wird dann angetrieben und die Spin-Geschwindigkeit auf die gewünschte Beschichtungsgeschwindigkeit, etwa 40 Upm eingestellt.
Während der Ballon in einer im wesentlichen horizontalen Ebene rotiert, wird die Sprühdüse eingestellt, so daß der Abstand von der Düse zum Ballon etwa 1 bis 4 Inch ist. Zunächst wird die Beschichtungslösung im wesentlichen horizontal gesprüht, wobei die Bürste entlang des Ballons von dem distalen Ende des Ballons zum proximalen Ende und dann von dem proximalen Ende zum distalen Ende in bewegender Richtung bei einer Geschwindigkeit gerichtet ist, so daß ein Sprühzyklus bei etwa drei Ballonrotierungen auftritt. Der Ballon wird wiederholt mit der Beschichtungslösung besprüht, mit anschließendem Trocknen, bis eine effektive Menge des Arzneimittels auf dem Ballon niedergeschlagen ist.
In einem Ausführungsbeispiel dieser Erfindung wird der Ballon aufgeblasen oder teilweise aufgeblasen, die Beschichtungslösung wird auf den aufgeblasenen Ballon aufgetragen, beispielsweise durch Sprühen und dann wird die Luft aus dem Ballon abgelassen, und dieser wird gefaltet vor dem Trocknen. Das Trocknen kann unter Vakuum erfolgen.
Es ist zu verstehen, daß diese Beschreibung einer Auftragungsvorrichtung, Befestigung und Sprühtechnik nur beispielhaft ist. Andere geeignete Sprüh- oder andere Techniken können zur Beschichtung der medizinischen Vorrichtung verwendet werden, insbesondere zur Beschichtung des Ballons eines Ballonkatheters oder Stent-Abgabesystem oder Stents.
Nachdem die medizinische Vorrichtung mit der Beschichtungslösung besprüht ist, wird der beschichtete Ballon einem Trocknen unterworfen, worin das Lösungsmittel in der Beschichtungslösung verdampft. Dies erzeugt eine Beschichtungsmatrix auf dem Ballon, umfassend das therapeutische Mittel. Ein Beispiel einer Trocknungstechnik ist das Anordnen eines beschichteten Ballons in einem Ofen bei ungefähr 20°C oder mehr für ungefähr 24 Stunden. Irgendein anderes geeignetes Verfahren zum Trocknen der Beschichtungslösung kann verwendet werden. Die Zeit und Temperatur können mit bestimmten Additiven und therapeutischen Mitteln variieren.
Wahlweise Nachbehandlung
Nach dem Niederschlagen der Arzneimittel-Additiv-haltigen Schicht auf der Vorrichtung von bestimmten Ausführungsbeispielen dieser Erfindung können Dimethylsulfoxid (DMSO) oder anderes Lösungsmittel durch Tauchen oder Sprühen oder ein anderes Verfahren auf die Endoberfläche der Beschichtung aufgetragen werden. DMSO löst leicht Arzneimittel auf und penetriert leicht in Membranen und kann die Gewebeabsorption verstärken.
Es wird in Erwägung gezogen, daß die medizinischen Vorrichtungen von Ausführungsbeispielen dieser Erfindung Anwendbarkeit zur Behandlung von Blockaden und Okklusionen von irgendwelchen Körperdurchgängen haben, unter anderem einschließlich Vaskulatur, einschließlich Koronar-, peripherer und zerebraler Vaskulatur, Gastointestinaltrakt, einschließlich Ösophagus, Magen, kleinem Intestinum und Kolon, Lungenluftwege, einschließlich Trachea, Bronchien, Bronchiolen, Sinus, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen. Sie sind besonders geeignet zur Behandlung von Gewebe der Vaskulatur mit beispielsweise einem Ballonkatheter oder Stent.
Noch ein anderes Ausführungsbeispiel dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung eines Blutgefäßes. Das Verfahren umfaßt das Einführen einer medizinischen Vorrichtung, umfassend eine Beschichtung, in ein Blutgefäß. Die Beschichtungsschicht umfaßt ein therapeutisches Mittel und ein Additiv. In diesem Ausführungsbeispiel kann die medizinische Vorrichtung konfiguriert werden, daß sie zumindest einen expandierbaren Bereich aufweist. Einige Beispiele solcher Vorrichtungen umfassen Ballonkatheter, Perfusionsballonkatheter, Infusionskatheter wie distalen perforierten Arzneimittel-Infusionskatheter, perforierten Ballon, beabstandeten Doppelballon, porösen Ballon und durchsickernden Ballon (weeping-balloon), Schneidballonkatheter, Scoring-Ballonkatheter, selbstaufgeblasene und Ballon-expandierte Stents, Führungskatheter, Leitungsdrähte, Embolie-Schutzvorrichtungen und verschiedene Bildgebungsvorrichtungen.
Wie oben erwähnt, ist ein Beispiel einer medizinischen Vorrichtung, die erfindungsgemäß besonders nützlich ist, ein beschichteter Ballonkatheter. Ein Ballonkatheter hat typischerweise ein langes, enges Hohlrohr, tabuliert mit einem miniaturisierten luftfreien Ballon. In Ausführungsbeispielen dieser Erfindung ist der Ballon mit einer Arzneimittellösung beschichtet. Dann wird der Ballon durch das kardiovaskuläre System zu einer Stelle einer Blockage, Okklusion oder eines anderen Gewebes manövriert, das ein therapeutisches Mittel erfordert. Wenn er in der angemessen Position ist, wird der Ballon aufgeblasen und kontaktiert die Wände des Blutgefäßes und/oder einer Blockage oder Okklusion. Es ist ein Ziel von Ausführungsbeispielen dieser Erfindung, Arzneimittel schnell abzugeben und die Absorption durch Zielgewebe zu erleichtern. Es ist vorteilhaft, Arzneimittel effizient an Gewebe in einer möglichst kurzen Zeitperiode abzugeben, während die Vorrichtung an der Zielstelle verwendet wird. Das therapeutische Mittel wird in ein solches Gewebe, beispielsweise den Gefäßwänden in etwa 0,1 bis 30 Minuten beispielsweise oder bevorzugt etwa 0,1 bis 10 Minuten oder mehr bevorzugt etwa 0,2 bis 2 Minuten oder am meisten bevorzugt etwa 0,1 bis 1 Minute der Balloninflationszeit freigegeben, wobei die Arzneimittelbeschichtung in Kontakt mit dem erkrankten Vaskulargewebe ist.
Unter der Annahme, daß eine therapeutisch wirksame Menge des Arzneimittels durch Ausführungsbeispiele dieser Erfindung beispielsweise in die arterielle Wand abgegeben werden kann, kann in einigen Fällen das Bedürfnis für einen Stent eliminiert werden, wobei Komplikationen der Fraktur und Thrombose, die damit assoziiert sind, weggelassen werden.
Sollte der Einsatz eines Stents noch erwünscht sein, ist eine besonders bevorzugte Verwendung für Ausführungsbeispiele dieser Erfindung, einen Stent wie einen bloßen Metallstent (BMS) beispielsweise über dem Arzneimittel-beschichteten Ballon, der in Ausführungsbeispielen hierin beschrieben ist, zu kräuseln. Wenn der Ballon aufgeblasen ist, zum Einsetzen des Stents an der Stelle der erkrankten Vaskulatur, wird eine effektive Menge des Arzneimittel in die Arterienwand abgegeben, zur Verhinderung oder Verminderung der Ernstheit der Restenose oder anderer Komplikationen. Alternativ können der Stent und der Ballon zusammen beschichtet sein, oder der Stent kann beschichtet sein und dann auf einen Ballon gewellt sein.
Weiterhin kann der Ballonkatheter zur Behandlung von vaskulärem Gewebe/Erkrankung alleine oder in Kombination mit anderen Verfahren zur Behandlung der Vaskulatur verwendet werden, beispielsweise photodynamischen Therapie oder Atherektomie. Atherektomie ist einer Vorgang zur Entfernung von Plaque von Arterien. Spezifisch entfernt Atherektomie Plaque von peripheren und Koronararterien. Die für periphere oder koronare Atherektomie verwendete medizinische Vorrichtung kann ein Laserkatheter oder ein Rotablator oder eine direkte Atherektomie-Vorrichtung am Ende eines Katheters sein. Der Katheter wird in den Körper eingeführt und durch eine Arterie zu der Fläche der Verengung vorgebracht. Nachdem die Atherektomie einiges der Plaques entfernt hat, kann eine Ballon-Angioplastie unter Verwendung des beschichteten Ballons von Ausführungsbeispielen dieser Erfindung, durchgeführt werden. Zusätzlich kann ein Stentvorgang danach oder gleichzeitig mit der Expansion des beschichteten Ballons wie oben beschrieben durchgeführt werden. Die photodynamische Therapie ist ein Vorgang, bei dem Licht oder Strahlungsenergie verwendet wird, um Zielzellen in einem Patienten zu töten. Ein Licht-aktiviertes, lichtempfindliches Arzneimittel kann an spezifische Flächen von Gewebe durch Ausführungsbeispiele dieser Erfindung abgegeben werden. Eine Ziellicht- oder Strahlungsquelle aktiviert selektiv das Arzneimittel, zur Erzeugung einer cytotoxischen Antwort und Mediierung einer therapeutischen antiproliferativen Wirkung.
In einigen Ausführungsbeispielen der Arzneimittel-haltigen Beschichtungen und Schichten gemäß dieser Erfindung umfaßt die Beschichtung oder Schicht keine Polymere, Öle oder Lipide. Und weiterhin ist das therapeutische Mittel nicht in Polymerteilchen, Mizellen oder Liposome eingekapselt. Wie oben beschrieben, haben solche Formulierungen signifikante Nachteile und können die beabsichtigte effiziente, schnelle Freisetzung und Gewebepenetration des Mittels inhibieren, insbesondere in der Umgebung eines erkrankten Gewebes der Vaskulatur.
Obwohl verschiedene Ausführungsbeispiele spezifisch hierin erläutert und beschrieben sind, wird verstanden, daß Modifizierungen und Variationen dieser Erfindung durch die obigen Lehren abgedeckt sind und innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche liegen, ohne den Rahmen und beabsichtigten Umfang dieser Erfindung zu verlassen.
Ausgenommen der Arbeitsbeispiele oder wo anderes gezeigt ist, sollen alle Zahlen, die Mengen von Komponenten in einer Schicht, Reaktionsbedingungen usw. verwendet in der Beschreibung und den Ansprüchen, so verstanden werden, daß sie in allen Fällen durch den Ausdruck ”etwa” modifiziert werden. Wenn nichts anderes angezeigt ist, sind die numerischen Parameter, die in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen angegeben sind, Näherungswerte, die in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften, die durch diese Offenbarung erhalten werden sollen, variiert werden können.
Herstellung
Die medizinische Vorrichtung und die Beschichtungsschichten von Ausführungsbeispielen dieser Erfindung können gemäß verschiedenen Verfahren erzeugt werden. Beispielsweise kann die Beschichtungslösung hergestellt werden durch gleichzeitiges Dispergieren, Auflösen, Diffundieren oder sonstiges Mischen aller Bestandteile wie eines therapeutischen Mittels, eines Additivs und eines Lösungsmittels. Ebenso kann die Beschichtungslösung hergestellt werden durch aufeinanderfolgendes Zugeben einer jeden Komponente auf der Basis der Löslichkeit oder irgendeines anderen Parameters. Beispielsweise kann die Beschichtungslösung hergestellt werden, indem zunächst das therapeutische Mittel zu dem Lösungsmittel gegeben und dann das Additiv zugegeben wird. Alternativ kann das Additiv zunächst zu dem Lösungsmittel gegeben werden und das therapeutische Mittel kann später zugegeben werden. Wenn das Lösungsmittel nicht ausreichend das Arzneimittel auflöst, ist es bevorzugt, zunächst das Additiv zum Lösungsmittel, dann das Arzneimittel zuzugeben, weil das Additiv die Arzneimittellöslichkeit in dem Lösungsmittel erhöht.
Beispiele
Die folgenden Beispiele umfassen Ausführungsbeispiele von medizinischen Vorrichtungen und Beschichtungsschichten innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Während die folgenden Beispiele dieser Erfindung als Ausführungsbeispiel erläutern, sollten diese Beispiele nicht als Beschränkungen dieser Erfindung verstanden werden.
Beispiel 1
Herstellung von Beschichtungslösungen
Formulierung 1 – 50–150 mg (0,06–0,18 mmol) Paclitaxel, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 25–100 mg Ascorbylpalmitat, 25–100 mg L-Ascorbinsäure und 0,5 ml Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 2 – 50–150 mg (0,05–0,16 mmol) Rapamycin, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 50–200 mg Polglyceryl-10 Oleat und 0,5 ml Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 3 – 50–150 mg (0,06–0,18 mmol) Paclitaxel, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 50–200 mg Octoxynol-9 und 0,5 ml Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 4 – 50–150 mg (0,05–0,16 mmol) Rapamycin, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 50–200 mg p-Isononylphenoxypolyglycidol und 0,5 ml Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 5 – 50–150 mg (0,06–0,18 mmol) Paclitaxel, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 50–200 mg Tyloxapol und 0,5 ml Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 6 – 50–150 mg (0,05–0,16 mmol) Rapamycin in 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 50–150 mg L-Ascorbinsäure in 1 ml Wasser oder Ethanol, beide, wurden dann vermischt.
Formulierung 7 – 50–150 mg (0,06–0,18 mmol) Paclitaxel, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 50–150 mg Niacinamid in 1 ml Wasser oder Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 8 – 50–150 mg (0,05–0,16 mmol) Rapamycin, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 50–200 Nicotinsäure in 1 ml Wasser oder Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 9 – 50–150 mg (0,06–0,18 mmol) Paclitaxel, 2–6 ml Ethanol (oder Aceton), 150 mg Thiaminhydrochlorid in 1 ml Wasser und 0,5 ml wurden vermischt.
Formulierung 10 – 50–150 mg (0,05–0,16 mmol) Rapamycin, 2–6 ml Aceton oder Ethanol, 150 mg 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure in 1 m Wasser oder Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 11 – 50–150 mg (0,06–0,18 mmol) Paclitaxel, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 75 mg p-Isononylphenoxygloyglycidol, 75 mg Niacinamid in 1 ml Wasser oder Ethanol, und 0,5 ml Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 12 – 50–150 mg (0,05–0,16 mmol) Rapamycin, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 75 mg Octoxynol-9, 75 mg Thaiminhydrochlorid in 1 ml Wasser oder Ethanol und 0,5 ml Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 13 – 50–150 mg (0,06–0,18 mmol) Paclitaxel, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 75 mg p-Isononylphenoxypolyglycidol, 75 mg 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure in 1 ml Wasser oder Ethanol, und 0,5 ml Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 14 – 50–150 mg (0,06–0,18 mmol) Paclitaxel, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 75 mg p-Isononylphenoxypolyglycidol, 75 mg Nicotinsäure in 1 ml Wasser oder Ethanol, und 0,5 ml Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 15 – 50–150 mg (0,06–0,18 mmol) Paclitaxel, 2–6 ml Aceton (oder Ethanol), 75 mg p-Isonoylphenoxypolyglycidol, 75 mg L-Ascorbinsäure in 1 ml Wasser oder Ethanol, und 0,5 ml Ethanol wurden vermischt.
Formulierung 16 – 50–150 mg (0,06–0,18 mmol) Paclitaxel wurde in 5–10 ml Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde zu 30 ml Lösung menschlichem Serumalbumin (5% G/V) gegeben. Die Lösung wurde dann 5 Minuten bei niedriger Geschwindigkeit zur Bildung einer Emulsion homogenisiert. Die Lösung wurde dann bei 40 kHz bei 50–90% Energie bei 0 bis 5°C für 1 bis 5 min Ultraschall-behandelt.
Formulierung 17 – 50–150 mg (0,06–0,18 mmol) Rapamycin wurde in 5–10 ml Methylenchlorid und 10–30 mg p-Isononylphenoxypolyglycidol aufgelöst. Die Lösung wurde zu 30 ml Lösung menschlichem Serumalbumin (5% G/V) gegeben. Die Lösung wurde dann 5 Minuten bei niedriger Geschwindigkeit zur Bildung einer Emulsion homogenisiert. Die Lösung wurde dann bei 40 kHz bei 50–90% Energie bei 0 bis 5°C für 1 bis 5 min Ultraschall-behandelt.
Formulierung 18 – 50–100 mg (0,06–0,12 mmol) Paclitaxel, 1–1,6 ml Aceton, 1–1,6 ml Ethanol, 0,4–1,0 ml Wasser und 50–200 mg Gluconolacton wurden vermischt.
Formulierung 19 – 35–70 mg (0,042–0,084 mmol) Paclitaxel, 0,5–1,0 ml Aceton, 0,5–1,0 ml Ethanol, 35–70 mg Tween 20, und 35–70 mg N-Octanoyl-N-methylglucamin wurden vermischt.
Formulierung 20 – 35–70 mg (0,042–0,084 mmol) Paclitaxel, 0,4–1,0 ml Aceton, 0,4–1,0 ml Ethanol, 0,2–0,4 ml Wasser, 35–70 mg Tween 20 und 35–70 mg Sorbit wurden vermischt.
Formulierung 21 – 40–80 mg (0,048–0,096 mmol) Paclitaxel, 0,5–1,0 ml Aceton, 0,5–1,0 ml Ethanol, 40–80 mg Meglumin und 32–64 mg Gentisinsäure (äquimolares Verhältnis mit Meglumin) wurden vermischt.
Formulierung 22 – 35–70 mg (0,042–0,084 mmol) Paclitaxel, 0,4–0,8 ml Aceton, 0,4–0,8 ml Ethanol, 0,25–0,50 ml Wasser, 35–70 mg Lactobionsäure und 10–20 mg Diethanolamin (äquimolares Verhältnis mit Lactobionsäure) wurden vermischt.
Formulierung 23 – 35–70 mg (0,042–0,084 mmol) Paclitaxel, 0,5–1,0 ml Aceton, 0,5–1,0 ml Ethanol und 70–140 mg N-Octanoyl-N-methylglucamin wurden vermischt.
Formulierung 24 – 35–70 mg (0,042–0,084 mmol) Paclitaxel, 0,4–0,8 ml Aceton, 0,4–0,8 ml Ethanol, 0,2–0,4 ml Wasser, 35–70 mg Meglumin und 18–36 mg Milchsäure (äquimolares Verhältnis mit Meglumin) wurden vermischt.
Formulierung 25 – 50–100 mg (0,06–0,12 mmol) Paclitaxel, 0,8–1,6 ml Aceton, 0,8–1,6 ml Ethanol, 0,4–1,0 ml Wasser, 50–100 mg Gensinsäure und 30–60 mg Diethanolamin (äquimolares Verhältnis mit Gensinsäure) wurden vermischt.
Formulierung 26 – Vergleichslösung – 50 mg (0,06 mmol) Paclitaxel, 1 ml Ethanol, 0,2 ml Aceton, 0,042 ml Ultravist 370 wurden vermischt.
Formulierung 27 – Vergleichslösung – 40 mg (0,048 mmol) Paclitaxel, 0,5 ml Ethanol, 0,5 ml Aceton wurden vermischt.
Formulierung 28 – 35–70 mg (0,042–0,084 mmol) Paclitaxel, 0,5–1,0 ml Aceton, 0,5–1,0 ml Ethanol, 35–70 mg Triton X-100 und 35–70 mg N-Heptanoyl-N-methylglucamin wurden vermischt.
Beispiel 2
5 PTCA-Ballonkatheter (3 mm Durchmesser und 20 mm Länge) wurden mit drei Falten unter Vakuum gefaltet. Der gefaltete Ballon unter Vakuum wurde in eine Formulierung (1–17) in Beispiel 1 gesprüht oder getaucht. Der gefaltete Ballon wurde dann getrocknet, erneut gesprüht oder getaucht, erneut getrocknet und erneut gesprüht oder getaucht, bis eine ausreichende Menge des Arzneimittels an dem Ballon (3 μg/mm²) erhalten wurde. Der beschichtete, gefaltete Ballon wurde dann auseinandergefaltet und für Tiertest verwendet.
Beispiel 3
5 PTCA-Ballonkatheter (3 mm Durchmesser und 20 mm Länge) wurden mit drei Falten unter Vakuum gefaltet. Der gefaltete Ballon unter Vakuum wurde in einem Formulierung (1–5) in Beispiel 1 gesprüht oder getaucht. Der gefaltete Ballon wurde dann getrocknet, erneut in einer Formulierung (6–10) gesprüht oder getaucht, erneut getrocknet und erneut gesprüht oder getaucht, bis eine ausreichende Menge des Arzneimittels an dem Ballon (3 μg pro mm²) erhalten wurde. Der beschichtete, gefaltete Ballon wurde dann auseinandergefaltet und für Tiertest verwendet.
Beispiel 4
5 PTCA-Ballonkatheter, gefaltet mit bloßem Metall-Koronarstent (3 mm Durchmesser und 20 mm Länge) wurden in eine Formulierung (1–5) in Beispiel 1 gesprüht oder getaucht. Das Stent-Abgabesystem wurde dann getrocknet, erneut in eine Formulierung (6–10) gesprüht oder getaucht, getrocknet und gesprüht oder erneut getaucht, bis eine ausreichende Menge des Arzneimittels am Stent und Ballon (3 μg pro mm²) erhalten wird. Das beschichtete, gefaltete Stent-Abgabesystem wurde dann für Tiertestversuche sterilisiert.
Beispiel 5
Arzneimittel-beschichtete Ballonkatheter und nicht-beschichtete Ballonkatheter (als Kontrolle) wurde in Koronararterien von Schweinen eingeführt. Der Ballon wurde überdilatiert (1:1,2), und der inflatierte Ballon wurde im Behälter 60 Sekunden gehalten, zum Freisetzen von Arzneimittel und Additiv, dann wurde die Luft abgelassen und dieser wurde vom Schwein abgezogen. Die Tiere wurden nach 3 Tagen, 31 Tagen, 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten und 12 Monaten angiographiert. Die Menge an Arzneimittel in den Arteriengeweben der getöteten Tiere wurde nach 60 Minuten, 3 Tagen, 31 Tagen, 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten und 12 Monaten gemessen.
Beispiel 6
5 Koronar-Stents (3 mm Durchmesser und 18 mm Länge) wurden in der Formulierung (1–17) gemäß Beispiel 1 sprüh- oder tauchbeschichtet. Stents wurden dann getrocknet, gesprüht oder erneut getaucht und erneut getrocknet, bis eine ausreichende Menge an Arzneimittel auf dem Stent (3 μg pro mm²) erhalten wurde. Der beschichtete Stent wurde dann auf PTCA-Ballonkatheter (3 mm Durchmesser und 20 mm Länge) gefaltet. Die beschichteten Stents mit Ballonkathetern wurden dann für Tiertestversuche sterilisiert.
Beispiel 7
Der Arzneimittel-beschichtete Stent und nicht-beschichtete Stent (als Kontrolle) wurde in Koronararterien in Schweine eingefügt, dann wurde der Ballon überdillatiert (1:1,2). Der Stent wurde implantiert und das Arzneimittel und Additiv freigesetzt und aus dem Ballon wurde die Luft abgelassen und dieser vom Schwein abgezogen. Die Tiere wurden dann nach 5, 30, 60 Minuten, 3 Tagen, 31 Tagen, 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten und 12 Monaten angiographiert. Die Menge an Arzneimittel in den Arteriengeweben der getöteten Tiere wurde nach 60 Minuten, 1 Tag, 3 Tagen, 31 Tagen, 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten gemessen.
Beispiel 8
5 PTCA-Ballonkatheter wurden mit der Formulierung (1–17) von Beispiel 1 besprüht oder in diese getaucht, getrocknet und erneut besprüht oder getaucht und getrocknet, bis eine ausreichend Menge an Arzneimittel auf dem Ballon erhalten wurde (3 μg pro mm²). Ein bloßer Metall-Koronarstent (3 mm Durchmesser und 20 mm Länge) wurde auf jeden beschichteten Ballon gefaltet. Die beschichteten Ballons mit den gefalteten bloßen Metallstents wurden dann gefaltet und für Tierversuche sterilisiert.
Beispiel 9
5 PCTA-Ballonkatheter wurden mit einer Formulierung (1–5) gemäß Beispiel 1 besprüht oder in diese getaucht, getrocknet und erneut mit einer Formulierung (6–10) besprüht oder in diese getaucht. Ballons wurden dann getrocknet und erneut besprüht oder getaucht, bis eine ausreichende Menge des Arzneimittels auf dem Ballon (3 μg pro mm²) erhalten wurde. Ein bloßer Metall-Koronarstent (3 mm Durchmesser und 20 mm Länge) wurde auf jeden beschichteten Ballon gefaltet. Die beschichteten Ballons mit gefalteten bloßen Metallstents wurden dann gefaltet und für Tierversuche sterilisiert.
Beispiel 10
Der Arzneimittel-beschichtete Ballon-expandierbare Stent aus bloßem Metall aus den Beispielen 8 und 9 und reine Ballon-expandierbare Stents aus bloßem Metall (als Kontrolle) wurde in Koronararterien von Schweinen eingeführt, und der Ballon wird überdilatiert (1:1,2). Der Stent wird dann implantiert und der Ballon 60 Sekunden aufgeblasen gehalten, zum Freisetzen von Arzneimittel und Additiv, und die Luft wurde aus dem Ballon abgelassen und er wurde vom Schwein abgezogen. Die Tiere wurden nach 5, 30, 60 Minuten, 3 Tagen, 31 Tagen, 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten und 12 Monaten angiographiert. Die Menge des Arzneimittels in den Arteriengeweben des getöteten Tiers wird nach 60 Minuten, 1 Tag, 3 Tagen, 31 Tagen, 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten und 12 Monaten gemessen.
Beispiel 11
150 mg (0,18 mmol) Paclitaxel, 5 ml Aceton (oder Ethylacetat oder Methylethylketon), 150 mg Essiganhydrid oder Maleinanhydrid oder Diglykolanhydrid und 0,5 ml Ethanol wurden vermischt, dann gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde. 5 PTCA-Ballon-Katheter wurden mit der Lösung besprüht oder eingetaucht, getrocknet und erneut besprüht oder getaucht, bis eine ausreichende Menge an Arzneimittel am Ballon (3 μg pro mm²) erhalten wird. Der beschichtete Ballon wurde unter hohem pH (pH-Bereich 8–11,5) behandelt, zum Hydrolysieren des Anhydrides. Dies kann durch IR-Verfahren bestätigt werden. Die Hydrophilizität der Beschichtung wurde nun erhöht. Die beschichteten Ballons wurden für Tierversuche sterilisiert.
Beispiel 12
Die Arzneimittel-beschichteten Ballonkatheter und nicht-beschichteten Ballonkatheter (als Kontrolle) wurden über ein Bronchoskop in den pulmonaren Luftweg von Schweinen eingeführt. Der Ballon wurde dilatiert, und der aufgeblasene Ballon expandiert im Lumen 60 Sekunden gehalten, zum Freilassen von Arzneimittel und Additiv. Die Luft aus dem Ballon wurde abgelassen und dieser wurde vom Schwein abgezogen. Die Tiere wurden dann bronchoskopisch untersucht und Gewebeproben für die Pathologie und Quantifizierung der Arzneimittelaufnahme nach 3 Tagen, 31 Tagen, 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten und 12 Monaten gezogen.
Beispiel 13
Die nicht-beschichteten Stent-Abgabekatheter wurden in das Vaskularlumen in Schweinen eingeführt. Der Ballon wurde dilatiert, der Stent eingesetzt und der luftabgelassene Ballon abgezogen. Die pharmazeutische Formulierung 1–15 von Beispiel 1 (10–100 ml) wurde (etwa 5–15 mg Arzneimittel pro Schwein) an der Stelle der Stent-Implantierung injiziert. Das Arzneimittel wurde dann durch das beschädigte Gewebe absorbiert. Die Tiere wurden dann untersucht und Gewebeproben für die Pathologie abgezogen.
Beispiel 14
Das erkrankte Gewebe (Brustkrebs oder Prostata oder Atheromae oder Stenose) wurde chirurgisch vom menschlichen Körper entfernt. Die pharmazeutische Formulierung 1–15 von Beispiel 1 (10–100 ml) wurde dann in oder auf die operierten Hohlräume, kreiert durch die chirurgische Intervention, injiziert (etwa 5–20 mg Arzneimittel). Die lokale Arzneimittelabgabe umfaßte die Injektion durch die lange Nadel, Führungskatheter, Einführungshülle, Arzneimittel-Infusionsrohr und andere Arzneimittel-Abgabekatheter. Das Arzneimittel wurde dann durch Gewebe an der Zielstelle absorbiert.
Beispiel 15
6 PTCA-Ballonkatheter (3,5 und 3,0 mm Durchmesser und 20 mm Länge) wurden bei 1–3 atm aufgeblasen. Der aufgeblasene Ballon wurde mit einer Formulierung 18–28 in Beispiel 1 beladen. Eine ausreichende Menge an Arzneimittel an dem Ballon (3 μg pro mm²) wurde erhalten. Der aufgeblasene Ballon wurde gefaltet und dann getrocknet. Der beschichtete gefaltete Ballon wurde dann entfaltet und für Tierversuche sterilisiert.
Der beschichtete PTCA-Ballonkatheter wurde in eine Zielstelle in der Koronarvaskulatur (LAD, LCX und RCA) eine 25–45-Pfund-Schweins eingeführt. Der Ballon wurde auf etwa 12 atm aufgeblasen. Das Überstreckverhältnis (Verhältnis des Ballondurchmessers zum Gefäßdurchmesser) war etwa 1,15 bis 1,20. Das Arzneimittel wurde in das Zielgewebe innerhalb von 30 bis 60 Sekunden Inflation abgegeben. Die Luft wurde aus dem Ballonkatheter abgelassen und dieser wurde vom Tierkörper abgezogen. Das Zielblutgefäß wurde 0,25 bis 24 Stunden nach dem Vorgang geerntet. Der Arzneimittelgehalt in dem Zielgewebe und das restliche Arzneimittel, das an dem Ballon verblieb, wurden durch Gewebeextraktion und HPLC analysiert.
In einigen dieser Tierstudien wurde ein Stent auf den Arzneimittel-beschichteten Ballonkathetern vor dem Einsatz gefaltet. Bei chronischen Tierversuchen wurde die Angiographie vor und nach allen Interventionen und bei 28–35 Tagen nach dem Vorgang durchgeführt. Luminaldurchmesser wurden gemessen und später Lumenverlust berechnet. Später Lumenverlust ist der Unterschied zwischen dem minimalen Lumendurchmesser, gemessen nach einer Periode der Follow-up-Zeit (üblicherweise Wochen bis Monaten nach einer Intervention wie einer Angioplastie und Stentanordnung im Fall dieses Beispiels) und dem minimalen Lumendurchmesser, gemessen unmittelbar nach der Intervention. Restenose kann durch die Durchmesser-Stenose quantifiziert werden, die der Unterschied zwischen den Hauptlumen-Durchmessern beim follow-up und unmittelbar nach dem Vorgang, dividiert durch den mittleren Lumendurchmesser unmittelbar nach dem Vorgang ist. Die Tier-Testergebnisse für die Formulierungen 18–28 sind unten angegeben. Alle Daten stellen einen Durchmesser von fünf oder sechs experimentellen Datenpunkten dar.
Der Arzneimittelgehalt der Formulierung 18 auf den 3,5 mm-Ballonkatheter war 3,26 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 15,92 μg oder 2,3% des gesamten Arzneimittels, das auf dem Ballon geladen war. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 15–30 Minuten nach dem Vorgang, war 64,79 μg oder 9,2% des gesamten Arzneimittelgehaltes, der ursprünglich auf dem Ballon geladen war. Wenn ein 18 mm-Stent durch den beschichteten Ballon eingesetzt wurde, war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 31,96 μg, oder 4,5% der Arzneimittelbeladung und der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 15–30 Minuten nach dem Vorgang, war 96,49 μg oder 13,7% der Arzneimittelladung. Das Streckverhältnis ist 1,3 in dem Vorgang. Der späte Lumenverlust nach 28–35 Tagen war 0,10 (sd 0,2) mm. Der Durchmesser der Stenose ist 3,3%.
Der Arzneimittelgehalt der Formulierung 19 auf den 3,5 mm-Ballonkathetern war 3,08 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 80,58 μg oder 11,4% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 15 bis 30 Minuten nach dem Vorgang, war 42,23 μg oder 6,0% der gesamten Arzneimittelbeladung. Nach 28–35 Tagen war der späte Lumenverlust 0,30 (sd 0,23) mm. Der Durchmesser der Stenose war 5,4%.
Der Arzneimittelgehalt der Formulierung 20 auf den 3,5 mm-Ballonkathetern war 3,61 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 174,24 μg oder 24,7% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 15 bis 30 Minuten nach dem Vorgang, war 83,83 μg oder 11,9% der gesamten Arzneimittelbeladung. Bei Einsatz mit einem vorgecrimpten 18 mm-Stent ist das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 114,53 μg oder 16,1% der gesamten Arzneimittelbeladung, und der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 15–30 Minuten nach dem Vorgang, war 147,95 μg oder 18,1% der gesamten Arzneimittelbeladung. Das Streckverhältnis war 1,3 in dem Vorgang. Der späte Lumenverlust nach 28–35 Tagen war 0,10 (sd 0,1) mm. Der Durchmesser der Stenose war 3,4%.
Der Arzneimittelgehalt der Formulierung 21 auf den 3,5 mm-Ballonkathetern war 4,71 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 44,39 μg oder 6,3% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 15 bis 30 Minuten nach dem Vorgang, war 77,87 μg oder 11,0% der gesamten Arzneimittelbeladung. Nach 28–35 Tagen war der späte Lumenverlust 0,23 (sd 0,44) mm. Der Durchmesser der Stenose war 7,3%.
Der Arzneimittelgehalt der Formulierung 22 auf den 3,5 mm-Ballonkathetern war 3,85 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 24,59 μg oder 3,5% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 15 bis 30 Minuten nach dem Vorgang, war 37,97 μg oder 5,4% der gesamten Arzneimittelbeladung. Nach 28–35 Tagen war der späte Lumenverlust 0,33 (sd 0,14) mm. Der Durchmesser der Stenose war 6,7%.
Der Arzneimittelgehalt der Formulierung 23 auf den 3,5 mm-Ballonkathetern war 3,75 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 0,82 μg oder 0,1% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 60 Minuten nach dem Vorgang, war 45,23 μg oder 5,5% der gesamten Arzneimittelbeladung. Nach 28–35 Tagen war der späte Lumenverlust 0,49 (sd 0,26) mm. Der Durchmesser der Stenose war 11,3%.
Der Arzneimittelgehalt der Formulierung 24 auf den 3,5 mm-Ballonkathetern war 3,35 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 62,07 μg oder 7,5% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 60 Minuten nach dem Vorgang, war 40,55 μg oder 4,9% der gesamten Arzneimittelbeladung. Nach 28–35 Tagen war der späte Lumenverlust 0,47 (sd 0,33) mm. Der Durchmesser der Stenose war 9,9%.
Der Arzneimittelgehalt der Formulierung 25 auf den 3,5 mm-Ballonkathetern war 3,41 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 50,0 μg oder 6,0% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 60 Minuten nach dem Vorgang, war 26,72 μg oder 3,2% der gesamten Arzneimittelbeladung. Nach 28–35 Tagen war der späte Lumenverlust 0,36 (sd 0,41) mm. Der Durchmesser der Stenose war 9,3%.
Der Arzneimittelgehalt der Formulierung 28 auf den 3,5 mm-Ballonkathetern war 3,10 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 1,9 μg der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 2 Stunden nach dem Vorgang, war 34,17 μg oder 5,0% der gesamten Arzneimittelbeladung. Im Gewebe, gesammelt 24 Stunden nach dem Vorgang, war der Arzneimittelgehalt im Gewebe 28,92 μg oder 4,2% der gesamten Arzneimittelbeladung.
Der Arzneimittelgehalt der Kontrollformulierung (nicht-beschichteter Ballon) bei den 3,5 mm-Ballonkathetern war 0,0 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 0% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe, gesammelt 15 Minuten nach dem Vorgang, war 0 μg. Im Gewebe, gesammelt 24 Stunden nach dem Vorgang war der Arzneimittelgehalt im Gewebe 0 μg, nach 28–35 Tagen war der späte Lumenverlust 0,67 (sd 0,27) mm. Der Durchmesser der Stenose ist 20,8%. Im zweiten Wiederholungsexperiment war das Streckverhältnis 1,3. Der späte Lumenverlust war 1,1 (sd 0,1). Der Durchmesser der Stenose war 37,5%.
Der Arzneimittelgehalt der Vergleichsformulierung 26 auf den 3,5 mm Ballonkathetern war 3,21 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 13,52 μg oder 1,9% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe war 28,32 μg oder 4,0% der gesamten Arzneimittelbeladung. Wenn der Ballon einen vorgecrimpten 18 mm-Stent eingesetzt wurde, war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 26,45 μm oder 3,7% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe war 113,79 μg oder 16,1% der Arzneimittelbeladung. Nach 28–35 Tagen war der späte Lumenverlust 0,27 (sd 0,15) mm. Der Durchmesser der Stenose war 7,1%.
Der Arzneimittelgehalt der Formulierung 27 (ohne Additiv) auf den 3,5 mm Ballonkathetern war 4,22 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 321,97 μg oder 45,6% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe war 12,83 μg oder 1,8% der gesamten Arzneimittelbeladung.
Überraschenderweise war die Konzentration des Arzneimittels, absorbiert durch Schweine-Koronararteriengewebe nach Einsatz von Ballons, beschichtet mit Formulierungen 18–25 und 28 gemäß Ausführungsbeispiel dieser Erfindung höher als das, das durch Ballons freigesetzt wurde, die mit der Vergleichsformulierung 26 beschichtet waren, und höher als jene, die mit Arzneimittel alleine beschichtet waren, Formulierung 27. Der späte Lumenverlust nach Verfolgen von 28–35 Tagen war weniger als die Kontrolle (nicht beschichteter Ballon).
Beispiel 16
6 PTCA-Ballonkatheter (3,5 und 3,0 mm Durchmesser und 20 mm Länge) wurden bei 1–3 atm aufgeblasen. Der aufgeblasene Ballon wurde mit einer Formulierung 18–25 und 28 von Beispiel 1 beladen. Eine ausreichende Menge (3 μg/mm²) des Arzneimittels auf der Ballonoberfläche wurde erhalten. Der aufgeblasene Ballon wurde getrocknet. Der mit Arzneimittel beschichtete Ballon wurde dann mit einer oberen Schicht beladen. Die Formulierung für die obere Beschichtung in Aceton oder Ethanol wurden aus Gentisinsäure, Methylparaben, Essigsäure, Tween 20, Vanillin und Aspirin ausgewählt. Der beschichtete gefaltete Ballon wurde getrocknet, dann erneut gefaltet und sterilisiert für Tierversuche.
Ein Flotierexperiment wurde durchgeführt, zum Testen, wie viel Arzneimittel während der Ballonkathetereinfügung und des Transits zu der Zielstelle vor dem Aufblasen verlorengeht. Ein Kontrollballonkatheter wurde mit Formulierung 18 beschichtet. Katheter mit oberer Beschichtung wurden ebenfalls hergestellt mit einer oberen Beschichtung aus Propylparaben. Für Katheter mit oberer Beschichtung wurde der Ballonkatheter mit Formulierung 18 beschichtet, dann getrocknet, 25–50 mg Propylparaben (etwa 50 Gew.% Paclitaxel) in Aceton wurde über die Beschichtung der Formulierung 18 geschichtet. Jeder Kontroll- und Ballonkatheter mit oberer Beschichtung wurde in Schweinearterien eingefügt. Die Flotierzeit in der Schweine-Arterienvaskulatur war 1 Minute. Das Arzneimittel, Additiv und obere Beschichtung wurden freigesetzt. Der Katheter wurde dann abgezogen. Das restliche Arzneimittel auf den Ballonkathetern wurde durch HPLC analysiert. Der restliche Arzneimittelgehalt der Kontrollballonkatheter war 53% der Gesamtarzneimittelbeladung. Der restliche Arzneimittelgehalt der Ballonkatheter mit oberer Beschichtung war 88%. Die obere Beschichtung reduzierte den Arzneimittelverlust in der Vaskulatur während Bedingungen, die den Transit der Vorrichtung zu einer Stelle der therapeutischen Intervention simulieren. Die gleichen Tierversuche wurden wie bei Beispiel 15 mit Formulierung 18, die zunächst auf dem Ballon geschichtet war, und Propylparaben als obere Beschichtungsschicht, die über der ersten Beschichtungsschicht liegt, durchgeführt. Der Arzneimittelgehalt auf dem 3,5 mm-Ballonkatheter war 3,39 μg/mm². Nach dem Vorgang war das restliche Arzneimittel auf dem Ballon 64,5 μg oder 8,6% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der Arzneimittelgehalt im Gewebe war 28,42 μg oder 4% der gesamten Arzneimittelbeladung.
Beispiel 17
6 PTCA-Ballonkomponenten (3,5 und 3,0 mm Durchmesser und 20 mm Länge) wurden mit Formulierung 18, die im Beispiel 1 vorgesehen wurde, beladen. Eine ausreichende Menge an Arzneimittel (3 μg/mm²) wurde auf der Ballonoberfläche erhalten. Der Ballon wurde getrocknet.
Die Formulierung für eine obere Beschichtungsschicht wurde dann hergestellt. Die Formulierung der oberen Beschichtungsschicht war Paclitaxel und ein Additiv war ausgewählt aus Tween 20, Tween 80, Piperidinglykol-425 (PPG-425) und Polypropylglykol-1000 (PPG-1000) in Aceton. Die Ballonoberfläche der Kontrollkatheter wurde nur mit Formulierung 18 beladen. 25–50 mg der oberen Beschichtungsformulierung (etwa 50 Gew.% Paclitaxel) in Aceton wurde über die Formulierung 18-Beschichtungsschicht auf den anderen Ballonoberflächen geschichtet. Die beschichteten Ballone wurden getrocknet, zum in vitro-Testen der Arzneimittelfreisetzung.
Das Freisetzungsexperiment wurde durchgeführt, zum Testen, wieviel Arzneimittel während des Aufblasens des Ballons verlorengeht. Jeder der beschichteten Ballons wurde auf 12 atm in 1% BSA-Lösung bei 37°C für 2 Minuten aufgeblasen. Das Arzneimittel, Additiv und die obere Beschichtung wurden freigesetzt. Das restliche Arzneimittel auf den Ballonkathetern wurde durch HPLC analysiert. Der restliche Arzneimittelgehalt der Kontrollballonkatheter war 34% der gesamten Arzneimittelbeladung. Der restliche Arzneimittelgehalt des Ballonkatheters, der eine obere Beschichtungsschicht mit Tween 20, Tween 80, Polypropylenglykol-425 (PPG-425) oder Polypropylglykol-1000 (PPG-1000) umfaßte, war 47%, 56%, 71% bzw. 81%. Somit reduzierte die obere Beschichtungsschicht den Arzneimittelverlust in den in vitro-Versuchen während des Aufblasens der Ballon-Komponenten.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

”Food an Drug Administration” (FDA) eine zweite öffentliche Gesundheitsempfehlung im Jahr 2006 [0012]
Scott, J. Pharm. Sciences, 79(1), 87–88 (1990) [0115]

Claims

Medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe, wobei die Vorrichtung eine Schicht umfaßt, die über einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung liegt, wobei die Schicht ein therapeutisches Mittel und ein Additiv enthält, worin das Additiv eine Kombination oder eine Mischung aus sowohl einem Tensid als auch einer chemischen Verbindung enthält, worin das Tensid ausgewählt ist aus PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern und -Alkoholen, PEG-Glycerylfettestern, PEG-Sorbitanfettestern und PEG-Zuckerestern; und worin die chemische Verbindung ausgewählt ist aus L-Ascorbinsäure und ihrem Salz, N-Octanoyl-N-methylglucamin, Meglumin, Gluconolacton, Sorbit, Lactobionsäure, Xylit, 2-Ethoxyethanol, Galactose, Glucose, Ribose, Mannose, Xylose, Sucrose, Lactose, Maltose, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol) und Tetra(ethylenglykol).
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, worin das Gewebe Gewebe von einem von Koronarvaskulatur, peripherer Vaskulatur, Zerebralvaskulatur, Ösophagus, Luftwege, Sinus, Trachea, Kolon, Gallentrakt, Urintrakt, Prostata und Gehirnpassagen umfaßt.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Vorrichtung einen von einem Ballonkatheter, Perfusions-Ballonkatheter, Infusionskatheter, Schneidballonkatheter, Wertungsballonkatheter, Laserkatheter, Atherektomie-Vorrichtung, Katheter zur Verminderung der Masse (Debulking-Katheter), Stent, Filter, Stent-Transplantat, abgedeckten Stent, Patch, Draht und ein Ventil umfaßt.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, worin das therapeutische Mittel Paclitaxel oder Rapamycin ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der PEG-Sorbitanfettester ausgewählt ist aus Tween 20, Tween 40, Tween 60 oder Tween 80.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, worin das Tensid Tween 20 und die chemische Verbindung ausgewählt ist aus Sorbit oder Lactobionsäure.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, erhältlich durch Sprühen einer Beschichtungslösung auf einen Ballonkatheter und anschließendes Durchführen eines Trocknungsschrittes mit dem beschichteten Ballon, worin das Lösungsmittel in der Beschichtungslösung verdampft wird, worin die Beschichtungslösung hergestellt ist durch Mischen von 35–70 mg Paclitaxel, 0,4–1,0 ml Aceton, 0,4–1,0 ml Ethanol, 0,2–0,4 ml Wasser, 35–70 mg Tween 20 und 35–70 mg Sorbit.
Pharmazeutische Formulierung zur Verabreichung an einen Säuger, umfassend: Paclitaxel oder Rapamycin; und eine Kombination von sowohl einem Tensid als auch einer chemischen Verbindung, worin das Tensid ausgewählt ist aus PEG-Fettestern, PEG-omega-3-Fettestern und -Alkoholen, PEG-Glycerylfettestern, PEG-Sorbitanfettestern und PEG-Zuckerestern; und worin die chemische Verbindung ausgewählt ist aus L-Ascorbinsäure und ihrem Salz, N-Octanoyl-N-methylglucamin, Meglumin, Gluconolacton, Sorbit, Lactobionsäure, Xylit, 2-Ethoxyethanol, Galactose, Glucose, Ribose, Mannose, Xylose, Saccharose, Lactose, Maltose, Di(ethylenglykol), Tri(ethylenglykol) und Tetra(ethylenglykol).
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 8, worin der PEG-Sorbitanfettester ausgewählt ist aus Tween 20, Tween 40, Tween 60 oder Tween 80.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 8, worin das Tensid Tween 20 und die chemische Verbindung ausgewählt ist aus Sorbit oder Lactobionsäure.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Restenose.