DE2243688C3 - Verfahren zur Isolierung von Antithrombin - Google Patents
Verfahren zur Isolierung von AntithrombinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isolierung von Antithrombin aus Blut oder Blutprodukten.
Die Blutgerinnung ist ein komplizierter Prozeß, der zahlreiche Faktoren umfaßt Die Bildung eines Blutpfropfens
kann durch eine Anzahl verschiedener Reize eingeleitet werden, von denen der häufigste die mechanische
Zerstörung von einem oder mehreren Blutgefäßen ist Die Gerinnung oder Koagulation wird dann
teilweise eingeleitet durch Kontaktaktiviemng bestimmter Faktoren im Blut und teilweise durch Gewebeaktivatoren,
die aus der verletzten Stelle austreten. Die Zusammenballung von Blutklumpen oder -pfropfen,
die gleichzeitig stattfindet, führt auch zur Einleitung der Blutgerinnung. Eine Reaktionskette wird eingeleitet, die
schließlich zur Bildung eines Klumpens oder Gerinnsels an der Verletzungsstelle führt. Eine der letzten und
wichtigsten Stufen bei der Bildung eines Fibrinpfropfens ist die Wirkung von Thrombin, einem Enzym, das
bei der Blutgerinnung über Fibrinogen gebildet wird,
wobei zwei kleine Peptidteile von dem Fibrinogen abgespalten werden, was zu einem modifizierten Fibrinogen
führt, welches dann schnell vernetzt und einen Pfropfen bildet.
Um die Koagulationsneigung des Blutes zu regeln und zu verhindern, daß sich eine örtliche Koagulation
ausbreitet und zu einer vollständigen intravaskulären
Pfropfenbildung führt, sind verschiedene Substanzen im Blut vorhanden, die eine Hemmung der Koagulation
bewirken. Einer der wichtigsten derartigen Inhibitoren ist An'jthrombin, ein Protein, das mit Thrombin reagiert
und dieses inaktiviert. Derartig inaktiviertes Thrombin kann das Fibrinogen nicht mehr angreifen, und die Bildung
von Pfropfen wird verhindert
Bei verschiedenen (Krankheits-)Zuständen wurde ein pathologisch verminderter Antithrombingehalt beobachtet,
verbunden mit einer erhöhten Gefahr von Thrombose, z. B. nach größeren Operationen. Die Annahme
ist begründet, daß eine Antithrombintherapie zur Behandlung derartiger Fälle wertvoll sein kann. Ein
verminderter Antithrombingehalt hat sich auch in Verbindung mit der Anwendung bestimmter Steroide gezeigt.
Bisher wurde Antithrombin nur in Spuren isoliert und ist infolgedessen verhältnismäßig wenig bekannt. Die
zur Isolierung angewandten Verfahren sind sehr kompliziert und haben zu sehr geringen Ausbeuten von 1 bis
2% geführt Das unten beschriebene Verfahren erlaubt die Extraktion von Antithrombin in Ausbeuten von über
90% im Eluat
Erfindungsgemäß wird zur Isolierung von Antithrombin aus Blutpiasma oder Blutprodukten das Antithrombin
an einer Matrix, die ein vernetztes Dextransulfat, Dextransulfat-Agarose, Heparin-Agarose oder ChondroitinsuIfat-Agarose
enthält, adsorbiert und daraus
ίο durch Gradient-Eluierung mit Hilfe eines Puffers mit
zunehmender NaCl-Konzentration eluiert Vorteilhafte ArbeitsweisentfüridieuEluierung sind in den Unteransprüchen
angegeben. Um große Mengen Antithrombin zu erhalten, hat es sich als günstig erwiesen, es von der
Cohnfraktion FV (Verfahren 6) durch Zugäbe des Gels zu
einer Lösung dieser Fraktion zu adsorbieren. Nach der Adsorption kann das Gel abfiltriert, gewaschen und eluiert
werden. Nach Gelfiltration des Eluats übet ^indreidimensional
vernetztes Polysaccharid auf Dextranbasis wurde ein vollständig reines Antithrombin erhalten.
Beispiele für als Adsorbentien geeignete Gele sind:
vernetztes Dextransulfat, vernetztes Dextransulfat-Agarose, vernetzte Heparin-Agarose und vernetzte
Chrondroitinsulfat-Agarose. Die vernetzten einzelnen
Gele werden hergestellt durch Zugabe von Cyanbromid zu einer Lösung des Polysaccharide. Durch Einstellung
des pH-Wertes auf ungefähr 11 tritt eine Vernetzung der Moleküle und Bildung des Gels ein. Die gemischten
Gele werden erhalten durch Zusatz des sulfatisierten Polysaccharide zu einem Agarosegel und anschließende
Zugabe von Cyanbromid bei pH 11. Derartige Gele sind leichter zu handhaben und führen zu höheren Fließgeschwindigkeiten
als die einheitlichen Gele.
Im einzelnen wurden die in den Beispielen verwendeten Gele folgendermaßen hergestellt:
Im einzelnen wurden die in den Beispielen verwendeten Gele folgendermaßen hergestellt:
Zu einer Lösung von 100 cm3 Dextransulfat (20 mg/ cm3) wurden 5 g BrCN zugegeben. Der pH-Wert wurde
dann mit Hilfe von 5 m NaOH 7 min lang auf 11,0 eingestellt
und das Gemisch unter Rühren über Nacht stehengelassen. Es bildete sich eine weiße, körnige, gelartige
Paste.
Das Gel B wurde hergestellt durch Vermischen einer Lösung von 30 cm3 Dextransulfat (15 mg/cm3), 50 cm3
4%iger perlenförmiger polymerisierter Agarose und 1 g BrCn bei pH 11. Das Gemisch wurde 7 min unter Rühren
stehengelassen und der pH-Wert durch kontinuierliche Zugabe von NaOH aufrechterhalten. Anschließend
wurde die Zugabe von Alkalihydroxid abgebrochen, und der pH-Wert fiel innerhalb von 5 min auf 8,5. Es
wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt und dann das gebildete Gel gewaschen.
Heparin-Agarose-Gel wurde, wie für das Dextransulfat
Agarose-Gel beschrieben, hergestellt. An Stelle von Dextransulfat wurden 30 cm3 einer Heparinlösung verwendet
(5000 lU/cm3).
Gel D: Vernetztes Chrondroitinsulfat-Agarose-Gel
Durch Vermischen von 250 mg Chondroitinsulfat Vl,
Durch Vermischen von 250 mg Chondroitinsulfat Vl,
40 cm3 perlenförmiger polymerisierter 4%iger Agarose
und 1 g BrCN bei pH 11, wurde Chrondroitinsulfat Agarose-Gel
hergestellt Das Gemisch wurde 7 min bei pH 11 stehengelassen und der pH-Wert durch kontinuierliche
Zugabe einer NaOH-Lösung auf diesem Wert gehalten. Nur eine kleine Menge Alkali war nötig, und
nach 7 min wurde der pH-Wert vorsichtig durch Zugabe von Essigsäure auf 8,5 herabgesetzt Es wurde bei
Raumtemperatur und einem pH-Wert von 8,5 über Nacht gerührt und anschließend das Gel gewaschen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Gel A. wurde in eine kleine Säule mit 5 mm 0 χ 8 cm gegeben und mit 0,02 m TRIS, 0,01 m Citrat und 0,15 m
NaCl-Puffer, pH 8,5, äquilibriert 2 cm3 normales Plasma
wurden durch die Säule gegeben. Nach dem Durchgang durch die Säule hatte das Plasma seine Koagulationsfähigkeit
verloren. Die Säule wurde zunächst mit dem Originalpuffer gewaschen und dann durch stufenweise
Erhöhung der Salzkonzentration auf 1 m NaCI eluiert Das Eluat enthielt ein Material, das nach der Dialyse
gegen Phosphatpuffer die Koagulationszeit von normalem Plasma nach der Recalzifizierung von 3 auf 45 min
verlängert Die immunologische Analyse zeigte das Vorhandensein von Antithrombin und einigen Lipoproteinen
in dem Eluat
IV (Methode 6) vorhanden ist 135 g einer Fraktion IV
Paste wurde in 41 Adsorptionspuffer gelöst und 500 cm3
Gel B wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Kühlen langsam gerührt und anschließend die Lösung
abdekantiert und das Gel mit Adsorptionspuffer gewaschen. Das Gel wurde in eine Ionenaustauschersäule
gegeben und durch zunehmende Konzentrationen des NaCl des TRIS Puffers, pH 7,2 (0,5 m, 1 m, Ip m) stufenweise
eluiert Das Eluat, das Lipoprotein und Anti-
thrombin enthielt, wurde durch Ültrazentrifugieren
konzentriert und weiter durch Gelfiltration über ein dreidimensional vernetztes Polysaccharid auf Dextranbasis
gereinigt Die Identifizierung und Reinheitsuntersuchung wurde mit Hilfe immunologischer und physikalfeeh-chemischer
Verfahren durchgeführt
Eine Säule wurde mit Gel D beschickt und unter den gleichen Bedingungen, wie oben beschrieben, wurden
3 cm3 normales Plasma, das 1 :1 verdünnt war, durch die
Säule gegeben. Anschließend konnte Ami thrombin mit dem in Beispiel 1 verwendeten Puffer aus dem Gel eluiert
werden.
25
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Adsorption von Plasma friit ver,* .tztem Dextransulfat-Agarose-Gel
(B). Gradientoluierung.
Eine Säule wurde mit Gel B gefüLv Bei der Adsorption
wurden 3 cm3 normales Plasma im Verhältnis 1 :1 mit dem Puffer (0,02 m TRIS; 0,01 m Citrat 0,15 m NaCl,
pH 8,5) vermischt und durch die Säule geleitet Nach dem Durchgang durch die Säule wurde das Konzentrat
auf 3 cm3 eingeengt und auf seine Koagulationsfähigkeit untersucht. Während des Durchgangs durch die Säule
hatte das Plasma seine Koagulationsfähigkeit verloren und besaß ζ B. die Koagulationsfaktoren VIII und IX
nicht mehr. Das adsorbierte Material wurde mit 0,02 TRIS und 0,01 Citrat (pH 73) mit einem Salzgradienten
von 0,15 m NaCl desorbiert. Das Eluat entsprach ungefähr
2% des Ausgangsmaterials und bestand hauptsächlich aus zwei Komponenten einer Lipoproteinfraktion
von Typ Prä-/?und Antithrombin HI. Die Identifizierung wurde durch immunologische und physikalische-chemisehe
Verfahren durchgeführt.
Adsorption von Plasma mit Hilfe von vernetzten! Heparin-Agarose-Gel
(C).
Das Gel wurde in eine Säule gegeben und der Versuch
wie in Beispiel 2 durchgeführt Man erhielt ähnliche Ergebnisse wie in Beispiel 2.
Adsorption an Dextransulfat-Agarose-Gel von einem
Plasmaproteinmaterial von der Cohnfraktion IV (Verfahren 6).
Bei Anwendung immunologischer Verfahren kann gezeigt werden, daß Antithrombin in der Cohnfraktion
Claims (3)
1. Verfahren zur Isolierung von Antithrombin aus Blutplasma oder Blutprodukten, dadurch gekennzeichnet,
daß Antithrombin an einer Matrix, die ein vernetztes Dextransulfat, Dextransulfat-Agarose,
Heparin-Agarose oder Chondroitinsulfat-Agarose enthält, adsorbiert und daraus das Antithrombin
durch Gradient-Eluierung mit Hilfe eines Puffers mit zunehmender NaCl-Konzentration eluiert
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Puffer eine Lösung von 0,02 sn TRIS und 0,01 m Citrat und NaCl zunehmender
Konzentration verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Eluierung bei einem
pH-Wert von 7,2 bis 8,5 durchführt
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