DE2320373C3

DE2320373C3 -

Info

Publication number: DE2320373C3
Application number: DE2320373A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr.Med. 6000 Frankfurt Klemm
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1973-04-21
Filing date: 1973-04-21
Publication date: 1979-12-20
Also published as: IL44522A; ZA741943B; DD112352A5; FR2226160B1; JPS5912293B2; AU6760674A; BE813943A; DK134095B; US3882858A; GB1432299A; DE2320373A1; DE2320373B2; MY7700066A; DK134095C; JPS57131434A; HK77376A; JPS5014183A; ES425535A1; IL44522A0; FR2226160A1

Description

Es ist bekannt, daß Antibiotica, insbesondere Gentamycin, aus Kunststoffen auf Basis von Polymeihacrylaten und/oder Polyacrylaten protrahiert freigesetzt werden. Dabei folgt einem steilen initialen Konzentrationsabfall als Ausdruck der Freisetzung aus den äußersten Schichten des Kunststoffs eine fast ^J5 konstante, über lange Zeiträume langsam abnehmende Freisetzung. Diese antibioticahaltigen Kunststoffe sind bisher als Knochenzement zum Befestigen von Endoprothesen. z. B. Hüfttotalendoprothesen, oder bei der Auswechslung infizierter Endoprothese!! verwendet worden. Zur Infektionsbekämpfung und -prophylaxe werden hierbei die Antibiotica vor der Auspolymerisation des Kunststoffes zugefügt.

Es ist ferner in der GB-PS 8 33 458 beschrieben worden, oral verabreichbare Arzneimittel in Kunststof- *⁵ fe einzuarbeiten, aus denen sie im Gastrointestinaltrakt über einen längeren Zeitraum hinweg freigesetzt werden. Die erhaltenen Granulate sollen zu Tabletten verpreßt werden.

Aus der DE-OS 20 54 488 ist weiterhin eine Einriebtung für die Verabreichung von Arzneimitteln mit geregelter Geschwindigkeit über einen verlängerten Zeitraum bekannt, die aus einer festen inneren Matrix mit darin dispergieften festen Teilchen des Arzneimittels und einer diese Matrix umgebenden polymeren Membran besteht, wobei die umhüllende Membran kein Arzneimittel enthält, jedoch den Durchtritt des Arzneimittels mit geringerer Geschwindigkeit als durch die innere Matrix gestattet. Diese Einrichtung besteht also in jedem Fall aus einem arzneimittelhaltigen Kern und «j einer diesen Kern umgebenden arzneimittelfreien Hülle.

In »Die pharmazeutische Industrie«, 22, 441 (1960) wird die galenische Anwendung von Acrylharzlacken, insbesondere die Ummantelung von Drageekernen be- ^h"> schrieben, wobei diese Ummantelung je nach dem Aciditätsgrad in den Verdauungssäften löslich ist. Diese orale Applikationsform besteht ebenfalls aus einem arzneimittelhaltigen Kern und einer arzneimittelfrejen Hülle, wobei die Hülle löslich ist.

Im DBP 10 65 621 wird ein Verfahren zur Herstellung von hydrophilen, gequollenen bzw, stark quellfähigen geformten Gebilden beschrieben. Die erhaltenen Hydrogele, die Arzneimittel enthalten können, besitzen eine große Quellfähigkeit (Wasseraufnahme 20—97%) und Deformabilität

Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise Kunststoffteilchen in Kugelform eine Trägersubstanz für Antibiotica mit besonderen Vorteilen darstellen.

Gegenstand der Erfindung sind somit antibioticahaltige Mittel in Kugelform, enthaltend einen Kunststoff, wobei das Antibioticum in gleichförmiger Verteilung im Kunststoff vorliegt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß der Kunststoff ein Polymethacrylat und/oder Polyacrylat ist, die Kugeln einen Durcl'jnesser von 1 bis 20 mm besitzen und wobei das Mittel aus dem Kunststoff und mindestens einem Antibioticum besteht. Die Kugeln besitzen vorzugsweise einen Durchmesser von 7 bis iOmm. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform ist mindestens ein Teil der Kugeln mit Hilfe von Fäden oder Drähten miteinander verbunden.

Überraschenderweise lassen sich bei Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel neuartige und nicht vorhersehbare Effekte erzielen.

Ein besonders wichtiges Anwendungsgebiet ist die Knochenchirurgie, insbesondere die Behandlung von posttraumatischer Osteomyelitis. Ein chirurgisches Material auf Basis der erfindungsgemäßen Mittel war bisher noch nicht bekannt.

Das neue Mittel eignet sich für die Ausfüllung von osteomyelitischen Höhlen. Erstaunlicherweise sproßt Bindegewebe in die Zwischenräume zwischen den Kunststoffpartikeln ein. Das Material wird somit trotz des Infektes wie im aseptischen Milieu inkorporiert. Auch eignet sich das neue Mittel zur Schaffung eines aseptischen Transplantatlagers für eine eventuell spätere Einbringung von körpereigener Spongiosa. Die neuen Mittel eignen sich auch zur offenen Füllung osteomyeliliscner Höhlen, wenn ein primärer Hautverschluß nicht möglich ist Die oberste Schicht der Partikeln kann dann abgehoben werden; die darunterliegenden Partikeln sind bereits weitgehend in Bindegewebe eingescheidet, so daß eine Hautübertragung möglich wird.

In-mehreren sehr erfolgreich verlaufenden Operationen hat sich gezeigt, daß in den mit dem neuen Mittel austamponierten Wundhöhlen Grant'htionsgewebe entsteht, in dem in feine Bindegewebekapseln eingebettete Kunststoffkügelchen liegen. Dadurch wird eine Sanierung des Herdes ohne Veränderung der Elastizität bzw. Stabilität des Knochens erzielt. Bei der bisherigen Füllung osleomyelitischer Höhlen sind stets Plomben aus Kunststoffmaterial verwendet worden, die den Defekt im Knochen nur volumenmäßig ersetzen können, aber die Elastizität des Knochens ungünstig beeinflussen. Eine zuweilen notwendige Entfernung dieser bisher üblichen Knochenzementplomben ist naturgemäß nur unter sehr großen Schwierigkeiten möglich. Das erfindungsgemäße Mittel kann dagegen in der Höhle verbleiben. Durch die besondere Formgebung des neuen chirurgischen Materials werden die natürlichen Spannungs- und Stabilitätseigenschaften des Knochens und seine Tragfähigkeit nicht verändert. Die angegebene Teilchengröße des Materials ergibt optimale und neue, bisher nicht erreichbare Effekte. Es kann insbesondere auch eine optimale Ausfüllung der

Knochenhöhlen ohne jede Anwendung von Druck erreicht werden. Hier liegt zum Beispiel ein weiterer besonderer Vorteil gegenüber der Verwendung von Plomben aus geschäumten Kunststoffen.

Ein ganz besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Mittel liegt schließlich auch darin, daß im Gegensatz zu den vorbekannten Plomben ein ungehinderter Sekretabfluß gewährleistet ist; das ist bei Operationen dieses Typs von besonderer Wichtigkeit, da sowohl Blut nach operativen Eingriffen als auch Eiter von der abklingen- '° den Infektion abfließen muß.

Kunststoffmaterialien für chirurgische Zwecke auf der Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten sind im Prinzip bekannt. Sehr gebräuchlich ist zum Beispiel ein Knochenzement, der in einer Normalpakkung zwei Beutel mit je etwa 40 g Pulver und 2 Ampullen mit je 20 ml Flüssigkeit enthält Das Pulver ist ein feines Perlpolymerisat (Teilchendurchmesser <30μ) aus Methacrylsäuremethylester mit einem Copolymeranteil να? Methacrylat Als Katalysator sind ^M dem Pulver etwa 0,5% Dibenzoylperoxid zugesetzt. Zur Kennzeichnung des Materials sind bei der Herstellung Spuren von Chlorophyll miteinpolymerisiert Als Röntgenkontrastmittel kann das Pulver zusätzlich z. B. Zirkondioxid enthalten. Die zugehörige Flüssigkeit besteht aus monomerem Methacrylsäuremethylester, dem als Beschleuniger etwa 0,7% Dimethyl-p-toluidin sowie als Stabilisator Spuren von Hydrochinon zugesetzt sind. Auch diese Flüssigkeit ist in der Regel zur Kennzeichnung mit Spuren von Chlorophyll ^J0 eingefärbt Das in Polyäthylenbeuteln abgepackte Pulver ist mit Äthylenoxid sterij^:.siert Die Flüsigkeit ist steril filtriert und in Glasampullen ibgefüllt.

Beim Zusammenmischen von 2 Gew. Teilen Pulver mit 1 Gew.-Teil Flüssigkeit reagiert das Dibenzylper- ^J5 oxid dem Dimethyl-p-toluidin in der Flüssigkeit, wodurch die radikalische Polymerisation angeregt wird. Die Mischung ist so abgestimmt, daß sie schon nach etwa I Minute als Teig verwendet werden kann. Dieser Teig bleibt für etwa 4 Minuten knetbar und beginnt dann unter Wärmeentwicklung auszuhärten. Nach 6 Minuten ist die Polymerisation im wesentlichen abgeschlossen. Während der elastischen Phase erfolgt die Formgebung, so daß man das chirurgische Kunststoffmaterial in Form eines Granulates oder in Form von Kügelchen, die ^4S jeweils möglichst einheitliche Oberfläche und Teilchendurchmesser besitzen sollen, erhält

Die Teilchendurchmesser liegen zwischen I und 20 mm, vorzugsweise etwa zwischen 7 und 10 mm. Selbstverständlich muß stets Sterilität gewahrt sein. Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die Teilchen miteinander durch Fäden oder Drähte verbunden. Das kann z.B. in der Form geschehen, daß man das Material, so lange es sich noch im verformbaren Zustand befindet, wie Perlen auf eine Schnur oder auf einen Draht aufreiht oder Fäden in das Material eindrückt Ais Fäden kann beliebiges chirurgisches Nähtmaterial verwendet werden oder auch hochlegierte Stahldrähte, wie sie in der Knochenchirtirgie Verwendung finden= Ein erfindungsgemäßes^h0 Mittel in dieser Form hat den Vorteil, daß es während der Operation einfacher zu handhaben ist und im Falle einer Reoperation besser entfernt werden kann. Auch eine zunächst nur vorübergehende Füllung bei einer vorläufigen Versorgung wird auf diese Weise erstmals ^h"' möglich. Die verwendeten Drähte sind außerdem räntgenkontrastfähig. Dadurch wird z. B. eine eventuell erwünschte Entfernung der Partikeln aus dem Bindegeweblager erleichtert; auch die temporäre Einbringung der erfindungsgemäßen Mittel in eine Markhöhle wird möglich, z. B. nach Entfernung eines Marknagels wegen Markhöhlenphlegmone.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel wird in den Kunststoff vor der Aushärtung ein Antibioticum inkorporiert. Hierfür kommen grundsätzlich alle Antibiotica in Betracht, die durch die bei der Aushärtung auftretenden Temperaturen nicht geschädigt und die in der erwünschten Weise aus dem Kunststoff freigesetzt werden. Da jedoch die Polymerisation zu den erfindungsgemäßen kleinen Teilchen eine größere Oberfläche und damit eine bessere Ableitung der entstehenden Polymerisationswärme ermöglicht, ist diese Bedingung nicht kritisch. Grundsätzlich können alle Antibiotica — einzeln oder im Gemisch — Verwendung finden, die sich bei den bei der Polymerisation auftretenden Temperaturen als im wesentlichen thermostabil erweisen. Sie sollten also Temperaturen von etwa 60° bis 80° C ohne wesentlichen Aktivitätsverlust überstehen. Darüber hinaus sollen die Antibiotica chemische Stabilität gegenüber den verwendeten Kunststoffen besitzen. Ihr Wirkungsspektrum soll grampositive oder gramnegative Erreger oder vorzugsweise beide Gruppen umfassen. Möglichst sollen die Erreger im Hinblick auf die verwendeten Antibiotica eine verzögerte Resistenzentwicklung aufweisen. Aus der Vielzahl der in Frage kommenden Antibiotica seien z. B. die folgenden genannt: Erythromycin, Lincomycin, Clindamycin, Novobiocin;, Vancomycin, Fusidinsäure, Rifampicin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Nebramycin und insbesondere Gentamycin. Auch Penicilline und Cephalosporine kommen in Betracht Die Aminoglycosid-Antibiotica sind dabei wegen ihres breiten antibakteriellen Spektrums und ihrer Wärmestabilität besonders geeignet

Gentamycin z. B. ist ein Aminogiycosid-Antibioticum, das überwiegend bakterizid gegen grampositive und vor allem gramnegative Keime wirkt Alle Jicse Keime können aber eine chronische Osteomyelitis unterhalten, so daß dieses Antibioticum bereits unter Ausnutzung der lokalen oder systematischen Wirkung bei Osteomyelitis verwendet worden ist Darüber hinaus ist bekannt, daß Gentamycin gerade aus Kunstharzen auf Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten besonders vorteilhaft freigesetzt wird. Die sehr gute Wasserlöslichkeit dieses Antibioticums wirkt sich offenbar sehr günstig auf eine Diffusion aus dem Kunststoff aus. Das gute Diffusionsvermögen ermöglicht nach einem anfänglichen stärkeren Konzentrationsabfall eine nahezu konstante Freigabe, die über einen außerordentlich langen Zeitraum nur langsam abnimmt Damit ist auch noch nach Monaten ein ausreichender Schutz gewährleistet. Das ist ein großer Vorteil gegenüber der bisher üblichen Behandlung der chronischen Osteomyelitis, bei der Antibiotica durch Instillation oder Spüldrainage appliziert werden. Das Antibioticum muß dabei gegen den Sekretabfluß aus der Höhle wirken, und die letzten Verzweigungen des Fistelsystems werden nicht erreicht Eine Spüldrainage kann wegen der Verstopfung der Drainageschläuche in der Regel nur über einen sehr beschränkten Zeitraum aufrechterhalten werden.

Weder der Vorgang der Aushärtung noch die physikalischen Eigenschaften des Kunststoffmaterials sollen die Wirksamkeit der Antibiotica ungünstig beeinflussen. Im Hinblick auf Gentamycin (Gentamycinsulfai und Gentamycinbase) liegen bereits Publikationen

vor. Einzelheiten solcher Untersuchungen finden sich z, B. in Langenbeoks Archiv für Chirurgie 331, Seiten 169 bis 212, 1972, Springer Verlag Perlin-Heidelberg, Die Untersuchungen über die Freisetzung der Antibiotics aus den erfindungsgemäßen Mitteln erstrecken sich auf Konzentrationstests in Serum-, Urin- und Drainageproben.

Gegenüber der bisherigen Anwendung eines antibioticahaltigen Knochenzementes besitzt das neue chirurgische Material noch den Vorteil, daß es in bereits ausgehärteter Form in den Körper eingebracht wird. Es entfällt somit im Knochengewebe die Wärmeentwicklung beim Auspolymerisieren, was bedeutet, daß die Operation schonender durchgeführt werden kann, da keine zusätzliche Schädigung des minderdurchbluteten Lagers für die Füllung auftreten kann. Auch kann bei dem extrakorporal ausgehärteten Kunststoff die Gefahr verringert werden, daß während der Operation noch Restmonomere freigesetzt werden, so daß ein potentielles Risiko hinsichtlich des Herz-Kreislaufsystems entfällt

Die Menge des zuzusetzenden Antibioticums kann in weiten Bereichen variiert werden und hängt im wesentlichen ab von der Aktivität des Antibioticums. Im allgemeinen liegen die Zusätze bei etwa 0,2 bis 15 Gew.-°/o an Antibiotica, bezogen auf das Polymere. Für Gentamycin haben sich z. B. Zusätze zwischen 1 und 4 Gew.-% als besonders günstig erwiesen (berechnet auf Gentamycinbase). Die übrigen Antibiotica werden vorzugsweise ebenfalls in ihrer antimikrobiellen Aktivitat adäquaten Mengen beigemischt. Es können eber auch andere Antibioticazusätze oder Gemische von Antibiotica gewählt werden. Beispielsweise kann ein wesentlich höherer Zusatz geboten sein, wenn eine verhältnismäBig kleine Höhle aufzufüllen ist, aber doch eine bestimmte wirksame Dosis des Antibioticums eingeführt werden soll. Da eine eventuelle Veränderung der mechanischen Eigenschaften des Kunststoffmaterials durch den Zusatz des Antibioticums im Falle des erfindungsgemäßen chirurgischen Materials keine wesentliche Rolle spielt, kann der Zusatz an Antibioticum allein nach therapeutischen Gesichtspunkten bestimmt werden. Bei Erregerwechsel oder Resistenz gegenüber dem inkorporierten Antibioticum dann das erfindungsgemäße Mittel auch leicht entfernt und gegebenenfalls durch ein anderes mit einem oder mehreren anderen Antibiotica ersetzt werden.

Das neue chirurgische Material soll vornehmlich zur Behandlung der chronischen Osteomyelitis Verwendung finden. Bei der Durchführung der Operation wird zunächst die gesamte abgestorbene Knochensubstanz bzw. Gewebe aus der Wundhöhle entfernt. Die entstehende Höhle wird dann mit dem erfindungsgemäßen Mittel sorgfältig ausgefüllt bzw. die an Fäden oder Drähten befindlichen Kägelchen werden eingelegt. Durch die erfindungsgemäßen Dimensionen der Partikel wird eine optimale Ausfüllung der Höhle ermöglicht. Das neue Material hat sich in zahlreichen Operationen hervorragend bewährt.

Es wird ein sehr rasches Versiegen der eitrigen 6q Sekretion beobachtet. Offene, mit dem erfindungsgemäßen Mittel ausgefüllte Höhlen sehen völlig reizlos aus und zeigen keine Entzündungszeichen. Als Ausdruck der Infektfreiheit werden dii Partikeln langsam von Bindegewebe umschlossen. Die Lage der Partikeln kann darüber hinaus sehr gut kontrolliert werden, da die Kunststoffteilchen im Röntgenbild klar zu erkennen sind.

Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich auch zur Infektionsprophylaxe bei verschmutzten, ausgedehnten Weiehteilwunden oder Trümmerzonen bei offenen Knochenbrüchen, wie sie etwa bei Unfällen häufig auftreten, im Sinne einer temporären Ausfüllung einer potentiell infizierten Wundhöhle mit unsicherem Hautverschluß. Damit ist es erstmals möglich, Antibiotica in Depotform lokal, d, h, unmittelbar an den infizierten oder gefährdeten Stellen, anzuwenden. Darüber hinaus kann die Applikation beliebig unterbrochen und auch gezielt wiederholt werden. Besonders einfach ist bei größeren Wunden die Einbringung von miteinander verbundenen Partikeln, da dann alle Partikeln durch Ziehen an einem Fadenende mühelos entfernt werden können. Hiermit eröffnen sich ganz neue Wege für die Behandlung von Wunden mit Antibiotica.

Beispiel 1

40 g -eines sterilen, feinen Perlpolymerisats (Teilchendurchmesser < 30 μ), bestehend «as einem Copolymerisat von Methacrylsäuremethylester .und Methylacrylat, das zusätzlich 0,5% Dibenzoylperoxid, Spuren Chlorophyll und 15% Zirkondioxid als Röntgenkontrastmittel enthält, werden mit 0,5 g Gentamycinsulfat gut vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann mit 20 ml einer Flüssigkeit gemischt, die aus monomeren! Methacrylsäuremethylester besteht mit einem Zusatz von etwa 0,7% Dimethyl-p-toluidin und etwa 0,006% Hydrochinon. Aus der nach gründlicher Durchmischung entstehenden Paste werden Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 7 mm geformt. Nach etwa 6 Minuten sind die Partikeln erhärtet. Gegebenenfalls kann eine Sterilisation, z. B. durch Begasung mit Äthylenoxid, angeschlossen werden. Die Kügelchen können sodann zur Füllung osteomyelitischer Höhlen eingesetzt werden.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 7—10 mm geformt. Der Zusatz an Gentamycinsulfat beträgt 1 g auf 60 g Polymerisat. Noch vor der vollständigen Aushärtung werden die erhaltenen Partikeln mit einem Abstand von etwa 2 mm wie Perlen auf einen Faden (chirurgischer, hochlegierter Stahldraht) mit einem Durchmesser von etwa 0,1 mm aufgezogen. Man läßt die Kügelchen in diesem Zustand aushärten. Bei der Füllung osteomyelitischer Höhlen kann die »Perlenschnur« auf jeder beliebigen Länge abgeschnitten werden.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 wird ein Granulat hergestellt von Pariikeln mit einem mittiefen Durchmesser von 6 bis 8 mm. Vor der Polymerisation werden 03 g Erythromycin und 1 g Neomycin zugeführt. Das erhaltene Produkt wird zur Füllung osteomyelitischer Höhlen verwendet.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 werden 40 g des Perlpotymerisats mit 0,8 g Nebramycin (bezogen auf die Base) versetzt. Die Polymerisation erfolgt nach Zug.'sbe von 20 ml der das Monomere enthaltenden Flüssigkeit. Es werden Kügelchen mit einem Durchmesser von 7 bis 10 mm geformt. Diest können analog Beispiel 2 auf einen chirurgischen, biegsamen Draht aufgezogen werden, wodurch die Handhabung während der Operation erleichtert wird.

Claims

Patentansprüche:

1. Antibioticahaltiges Mittel in Kugelform, enthaltend einen Kunststoff, wobei das Antibioticum in gleichförmiger Verteilung im Kunststoff vorliegt, dadurchgekennzeichnet, daß der Kunststoff ein Polymethacrylat und/oder Polyacrylat ist, die Kugeln einen Durchmesser von 1 bis 20 mm besitzen und wobei das Mittel aus dem Kunststoff und mindestens einem Antibioticum besteht.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kugelt! einen Durchmesser von 7 bis 10 mm besitzen,

3. Mittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Teil der Kugeln mit Hilfe von Fäden oder Drähten miteinander verbunden ist

4. Verwendung des Mittels nach den Ansprüchen

1 bis 3, als chirurgisches Material.

5. Verwendung des Mittels nach Anspruch 4 zur Ausfüllung osteomyeütischer Höhlen.

6. Verwendung des Mittels nach den Ansprüchen 4 und 5 in Form von mit Hilfe von Fäden oder Drähten miteinander verbundenen Kugeln.