DE2511122B2 - Vorprodukt fuer die zubereitung von knochenzement - Google Patents

Vorprodukt fuer die zubereitung von knochenzement

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DE2511122B2 DE19752511122 DE2511122A DE2511122B2 DE 2511122 B2 DE2511122 B2 DE 2511122B2 DE 19752511122 DE19752511122 DE 19752511122 DE 2511122 A DE2511122 A DE 2511122A DE 2511122 B2 DE2511122 B2 DE 2511122B2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Vorprodukt für die Zubereitung von Knochenzement das neben einer Gentamicinverbindung entweder pulverförmige Copolymerisate aus Methylmethacrylat und Methylacryiat oder monomeres Methylmethacrylat als Hauptbestandteil aufweist.
Knochenzemente werden z_ B. zum Einzementieren von Implantaten, zur Verankerung von Gelenk-Fndoprothesen, bei der Versorgung von Schädeldefekten und zur festen Verbindung von Wirbelknochen miteinander verwendet. Sie werden durch Vermischen von Vorprodukten aus pulverförmigen Homo- oder Copolymerisaten des Methylmethacrylats und aus geeigneten flüssigen Monomeren, meist Methylmethacrylat, einem Katalysator-System und gegebenenfalls Röntgenkontrastmitteln, wie z. B. Zirkoniumdioxid oder Bariumsulfat, Farbstoffen zum Erkennen des Zements im Körper und anderen Zusatzstoffen zunächst in Form eines plastischen Teigs erhalten, der dann in den Körper eingebracht wird und dort durch Polymerisation des Monomers aushärtet. Als itatalysator-System wird ein sogenanntes Redox-System aus einer organischen Peroxy-Verbindung, meist Dibenzo-ylperoxid, als Katalysator und einer reduzierenden Komponente (Beschleuniger), wie z. B. Dimethyl-p-toluidin, verwendet. So wird beispielsweise der aus der DT-AS 22 29 702 bekannte Knochenzement aus Polymethylmethacrylat und einem Monomer-Gemisch aus Methylmethacrylat und Methacrylsäureestern höherer Alkohole und einem aus Dibenzo-ylperoxid und Dimethyl-p-toluidin bestehenden Katalysator-System zubereitet.
Zur Prophylaxe von Infektionen an der Grenzfläche zwischen Knochenzement und Knochen, wie sie z. B.
beim Ersatz des natürlichen durch ein künstliches Hüftgelenk, wobei eine Verankerung der Pfanne und des Femurschafts mit Hilfe von Knochenzement erfolgt auftreten können, werden dem Knochenzement Antibiotika zugesetzt Ein solcher Knochenzement bzw. -kitt ist aus der DT-OS 20 22 117 bekannt Hierin sind als Beispiele für geeignete Antibiotika Penicillin, Gentamicin und Tetracyclin angegeben. Ein handelsübliches Produkt für die Zubereitung von Knochenzement
ίο enthält Gentamicin-Sulfat
Aus dem ausgehärteten Knochenzement wird das Antibiotikum zunächst in relativ hoher, seine bakterizide bzw. bakteriostatische Wirkung sicherstellender Konzentration freigesetzt Dann jedoch tritt ein Abfall
der Konzentration ein; die nun niedrigere Freisetzungsquote bleibt über einen längeren Zeitraum verhältnismäßig konstant (Konstantbereich), so daß zwar von einer gewissen Langzeit- bzw. Depotwirkung gesprochen werden kann, aber die wirksame Antibiotikum-Konzentration dabei doch gering ist So können in den ersten postoperativen Stunden Infektionen durch das freigesetzte Antibiotikum weitgehend vermieden werden; durch den Konzentrationsabfall sind aber später auftretende Infektionen nicht mit Sicherheit zu verhm-
2-; dem bzw. zu bekämpfen.
Die Möglichkeit, durch Zugabe größerer Mengen Antibiotika eine Erhöhung der wirksamen Konzentration zu erreichen, besteht nur begrenzt, da durch erhöhten Antibiotika-Zusatz die mechanische Festigkeit des ausgehärteten Knochenzements ungünstig beein flußt wird.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Vorprodukt zur Zubereitung von Knochenzement 711 schaffen, aus dem das Antibiotikum in höherer Konzentration freigesetzt
wird.
Die Aufgabe wird für das eingangs charakterisierte Vorprodukt erfindungsgemäß dadurch gelöst daß es Gentamicin-Hydrochlorid und/oder Gentamicin-Hydrobromid oder ein Gemisch von Gentamicin-Sulfat mit Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumbromid und/oder Kaliumbromid enthält Besonders geeignet ist das Gentamicin-Hydrochlorid. Wird ein, Gemisch aus Gentamicin-Sulfat und den genannten Alkalimetallhalogeniden verwendet, so werden Natriumchlorid und/oder Kaliumbromid bevorzugt
Das erfindungsgemäße Vorprodukt kann das Gentamiciri-Hydrohalogenid bzw. das Gemisch aus Gentamicin-Sulfat und Alkalimetallhalogenid zusammen mit pulverförmigen Copolymerisaten aus Methylmethacrylat und Methylacrylat, einem geeigneten Katalysator, insbesondere aus einer organischen Peroxy-Verbindung, vorzugsweise Dibenzoylperoxid, und gegebenenfalls Röntgenkontrastmitteln und anderen üblichen Zusätzen, wie z. B. Farbstoffen, enthalten. Röntgenkontrastmittel, insbesondere Zirkoniumdioxid oder Bariumsulfat, werden in einer Menge von etwa 5 bis 15 Gewichtsprozent, bezogen auf das polymerhaltige Vorprodukt zugesetzt. Die Copolymerisate werden aus Gemischen des Methylmethacrylats mit Methylacrylat, wie das Methylacrylat in einer Menge von etwa 3 bis 30 Gewichtsprozent enthalten, hergestellt
Das Vorprodukt kann auch als Suspension aus dem Gentamicin-Hydrohalogenid oder dem Gemisch aus Gentamicin-Sulfat und den Alkalimetallhalogeniden, monomerem Methylmethacrylat und einer geeigneten reduzierenden Komponente, vorzugsweise Dimethyl-ptoluidin, vorliegen.
Das polymerhaltige Vorprodukt enthält 1,25 bis 5
Gewichtsprozent und das monomerhaltige Vorprodukt 2$ bis 10 Gewichteprozent Gentamicin, jeweils in Form des Hydrochloride Hydrobromids oder Sulfats. Der Αηι.ΐϋ an Alkahmetallhalogenid bei Verwendung von Gemischen aus Gentamicin-Sulfat und den genannten Alkalimetallhalogeniden beträgt beim polymerhaltigen Vorprodukt 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 5 Gewichtsprozent, und beim monomerhaltigen Vorprodukt 1 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 10 Gewichtsprozent
Die Zubereitung des Knochenzements geschieht durch Vermischen des antibiotikum-, polymer- und peroxidhaltigen Vorproduktes mit die reduzierende Komponente enthaltendem antibiotikafreiem Monomer bzw. durch Vermischen des das Antibiotikum, Monomer und die reduzierende Komponente enthaltenden Vorproduktes mit dem antibiotikafreien, peroxidhaltigen Polymer. Es können aber auch das antibiotikum-, polymer- und peroxidhaltige Vorprodukt und das Antibiotikum, Monomer und die reduzierend«; Komponente enthaltende Vorprodukt miteinander vermischt werden. Der erhaltene plastische Teig wird in den Körper eingebracht und härtet dort aus. Aus dem ausgehärteten Knochenzement wird das Gentamicin-Hydrohalogenid im Konstantbereich in einer im Vergleich zum Gentamicin-Sulfat drei- bis fünffach höheren Menge freigesetzt d. h. die Wirkstoff-Konzentration an der Grenzfläche zwischen Knochenzement und Knochen ist damit um das Drei- bis Fünffache erhöht.
Durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Vorproduktes wird so ohne Erhöhung der Menge des Antibiotikums und unter Beibehaltung der günstigen mechanischen Eigenschaften des erhärteten Knochenzementes eine vermehrte Freigabe des Antibiotikums und somit eine sichere bakterizide bzw. bakteriostatische Wirkung über einen im Vergleich zu bekannten Knochenzementen längeren Zeitraum erzielt. Auch bei Verwendung von Gemischen aus Gentamicin-Sulfat und den genannten Alkalihalogeniden erfolgt gegenüber dem Zusatz von Gentamicin-Sulfat eine drei- bis fünffache Erhöhung der Freisetzung des Antibiotikums im Konstantbereich.
In den folgenden Beispielen wird die Zusammensetzung von Vorprodukten gemäß der Erfindung angegeben. Das zugesetzte Antibiotikum, ist durch seinen biologisch bestimmten Aktivitätskoeffizienten (AK) charakterisiert, der die Milligramm antibiotisch aktiver Base (Gentamicin) pro Gramm des betreffenden Salzes angibt. :
Beispiel 1 Polymer und Gentamicin-Hydrochlorid enthaltendes
Vorprodukt: .
4,75 g eines pulverförmigen Gemisches aus Copolymerisaten des Methylmethacrylats mit Methylacrylat,
25 mg Dibenzoylperoxid,
89 mg Gentamicin-Hydrochlorid, AK 703 (entspricht 62,5 mg Gentamicin).
Dieses Vorprodukt wird mit 2,5 ml Methylmethacrylat das 2 Gewichtsprozent Dimethyl-p-toluidin und 60'ppm Hydrochinon als Stabilisator enthält vermischt Der erhaltene Teig wird in den Körper eingebracht und härtet dort aus.
Dem in diesem Beispiel beschriebenen Vorprodukt werden, falls es erforderlich ist, beispielsweise 0,5 g Zirkoniumdioxid oder Bariumsulfat als Röntgenkontrastmittel zugesetzt
Beispiel 2
Monomer und Gentamicin-Hydrochlorid enthaltendes Vorprodukt:
2,5 ml Methylmethacrylat, enthaltend 2 Gewichtsprozent Dimethyl-p-toluidin und 60 ppm Hydrochinon,
ίο 89 mg Gentamicin-Hydrochlorid, AK 703 (entspricht 62,5 mg Gentamicin).
Dieses Vorprodukt wird mit 5 g eines pulverförmigen Gemisches aus Copolymerisaten des Methylmethacrylats mit Methylacrylat und 0,5 Gewichtsprozent Dibenzoylperoxid vermischt. Der erhaltene Teig wird in den Körper eingebracht und härtet dort aus.
Beispiel 3
Polymer, Gentamicin-Sulfat und Natriumchlorid enthaltendes Vorprodukt:
4,75 g eines pulverförmigen Gemisches aus Copoiymerisaten des Methylmethacrylats mit Methylacrylat
25 mg Dibenzoylperoxid,
250 mg feinteiliges Natriumchlorid,
103 mg Gentamicin-Sulfat, AK 605 (entspricht
62,5 mg Gentamicin).
Dieses Vorprodukt wird mit 2,5 ml Methylmethacrylat das 2 Gewichtsprozent Dimethyl-p-toluidin und ppm Hydrochinon enthält, vermischt. Der erhaltene Teig wird in den Körper eingebracht und härtet dort
aus.
Dem in diesem Beispiel beschriebenen Vorprodukt werden, falls es erforderlich ist, beispielsweise 0,7 g Zirkoniumdioxid oder Bariumsulfat als Röntgenkontrastmittel zugesetzt.
Anstelle des Natriumchlorids können auch 250 mg »irpc fointpilisen SalzeeiTiisches aus 95 Gewichtspro-
uewicnibpiuitiii <wo.^.^.. . I und 1 Gewichtsprozent Natriumbicarbonat verwendet werden.
Beispiel 4
Polymer, Gentamicin-Sulfat und Kaliumbromid enthaltendes Vorprodukt:
4,75 g eines pulverförmigen Gemisches aus Copolymerisaten des Methylmethacrylats mit Methylacrylat,
25 mg Dibenzoylperoxid,
250 mg feinteiliges Kaliumbromid, 103 mg Gentamicin-Sulfat AK 605 (entspricht 62,5 mg Gentamicin).
Dieses Vorprodukt wird mit 2,5 ml Methylmethacrylat das 2 Gewichtsprozent Dimethyl-p-toluidin und ppm Hydrochinon enthält, vermischt Der erhaltene Teig wird in den Körper eingebracht und härtet dort
a aus.
Dem in diesem Beispiel beschriebenen Vorprodukt werden, falls es erforderlich ist, beispielsweise 0,5 g Zirkondiumdioxid oder Bariumsulfat als Röntgenkontrastmittel zugesetzt.
Beispiel 5
Monomer, Gentamicin-Sulfat und Natriumchlorid enthaltendes Vorprodukt:
2,5 ml Methylmethacrylat,
2 Gewichtsprozent Dimethyl-p-toluidin,
60 ppm Hydrochinon,
103 mg Gentamicin-Sulfat, AK 605 (entspricht 62,5 mg Gentamicin), 100 mg feinteiliges Natriumchlorid.
Dieses Vorprodukt wird mit 5 g eines pulverförmigen Gemisches aus Copolymerisaten des Methylmethacrylats mit Methylacrylat und 0,5 Gewichtsprozent Dibenzoylperoxid vermischt. Der erhaltene Teig wird in den Körper eingebracht und härtet dort aus.
Beispiel 6
Monomer, Gentamicin-Sulfat und Kaliumbromid is enthaltendes Vorprodukt:
2,5 ml Methylmethacrylat,
2 Gewichtsprozent Dimethyl-p-toluidin,
60 ppm Hydrochinon,
103 mg Gentamicin-Sulfat, AK 605 (entspricht 62,5 mg Gentamicin),
100 mg feinteiliges Kaliumbromid.
Dieses Vorprodukt wird mit 5 g eines pulverförmigen Gemisches aus Copolymerisaten des Methylmethacrylats mit Methylacrylat und 0,5 Gewichtsprozent Dibenzoylperoxid vermischt Der erhaltene Teig wird in den Körper eingebracht und härtet dort aus.
Die aus den in den Beispielen 1 bis 6 angegebenen Vorprodukten erhaltenen Teige reichen beispielsweise aus, um bei Fingergelenkoperationen verwendet zu werden. Bei Hüftgelenkoperationen werden Vielfache dieser Mengen eingesetzt, üblicherweise etwa 40 g Polymer und 20 ml Monomer. Um den gleichen Faktor werden die in den Beispielen angegebenen Mengen der anderen Bestandteile erhöht.
Um die Freisetzung des Antibiotikums aus unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorprodukte erhaltenen Materialien zu bestimmen und zu vergleichen, wurden Prüfkörper hergestellt, die
1.) Gentamicin-Sulfat
2.) Gentamicin-Hydrochlorid,
3.a) Gentamicin-Sulfat und 2 Gewichtsprozent
NaCl,
3.b) Bentamicin-Sulfat und 5 Gewichtsprozent
NaCl,
4.a) Gentamicin-Sulfat und 2 Gewichtsprozent
KBr und
4.b) Gentamicin-Sulfat und 5 Gewichtsprozent
KBr enthielten.
Dazu wurden innige Mischungen zubereitet aus:
1.) 5 g eines Pulvers aus einem Gemisch aus Copolymerisaten des Methylmethacrylats und Methylacrylats, 0,5 Gewichtsprozent Dibenzoylperoxid und 103 mg Gentamicin-Sulfat (entspricht 624 mg Gentamicin) und 2J5 ml Methylmethacrylat, das 2 Gewichtsprozent Dimethyl-p-toluidin und 60 ppm Hydrochinon enthält; 2.) 5 g eines Pulvers aus einem Gemisch aus Copolymerisaten des Methylmethacrylats und Methylacrylats, 0,5 Gewichtsprozent Dibenzoylperoxid und 89 mg Gentamicin-Hydrochlorid (entspricht 62£mg Gentamicin) und 23 ml Methylmethacrylat, das 2 Gewichtsprozent Dimethyl-ptoluidin und 60 ppm Hydrochinon enthält; 3a) 5,26 g eines Pulvers aus einem Gemisch aus
Copolymerisaten des Methylmethacryüats und Methylacrylats, 0,5 Gewichtsprozent Dibenzoylperoxid, 103 mg Gentamincin-Sulfat (entspricht 62,5 mg Gentamicin) und 105 mg feinteiligem Natriumchlorid und 2,5 ml Methylmethacrylat, das 2 Gewichtsprozent Dimethyl-p-toluidin und 60 ppm Hydrochinon enthält;
3.b) 5,41 g eines Pulvers aus einem Gemisch aus Copolymerisaten des Methylmethacrylats und Methylacrylats, 0,5 Gewichtsprozent Dibenzoylperoxid, 103 mg Gentamicin-Sulfat (entspricht 62,5 mg Gentamicin) und 270 mg feinteiligem Natriumchlorid und 2,5 ml Methylmethacrylat das 2 Gewichtsprozent Dimethyl-p-toluidin und 60 ppm Hydrochinon enthält;
4.a) 5,26 g eines Pulvers aus einem Gemisch aus Copolymerisaten des Methylmethacryllats und Methylacrylats, 0,5 Gewichtsprozent Dibenzoylperoxid, 103 mg Gentamicin-Sulfat (entspricht 62,5 mg Gentamicin) und 103 mg feinteiligem Kaliumbromid und 2,5 ml Methylmethacrylat, das 2 Gewichtsprozent Dimethyl-p-toluidin und 60 ppm Hydrochinon enthält;
4.b) 5,41 g eines Pulvers aus einem Gemisch aus Copolymerisaten des Methylmethacrylats und Methylacrylats, 0,5 Gewichtsprozent Dibenzoylperoxid, 103 mg Gentamicin-Sulfat (entspricht 62,5 mg Gentamicin) und 270 mg feinteiligem Kaliumbromid und 2,5 ml Methylmethacrylat das 2 Gewichtsprozent Dimethyl-p-toluidin und 60 ppm Hydrochinon enthält
Das in den Mischungen 1, 3a, 3b, 4a bzw. 4b enthaltene Antibiotikum besitzt den Aktivitätskoeffizienten 605 (AK 605), das in der Mischung 2 enthaltene den Aktivitätskoeffizienten 703 (AK 703).
Die nach 1 Minute plastischen, teigförmigen Mischungen wurden in einer dreiteiligen Metallform unter Druck (3 atm) zu porenfreien Prüfkörpern (Länge 5 cm, Breite 0,6 cm, Höhe 1 cm, Gewicht 3,78 g) gepreßt Die Polymerisation war nach 7 Minuten beendet
Die erhaltenen Prüfkörper wurden im Reagenzglas in ml destilliertem Wasser im Trockenschrank bei 37° C gelagert. Nach jeweils 1, 2,4, 7,14, 21,28,35, 42 und 49 Tagen wurde das Wasser entfernt und durch frisches ersetzt Das aus den Prüfkörpern freigesetzte Antibiotikum wurde mit Hilfe der Ninhydrin-Methode spektrophotometrisch bei 570 nm bestimmt Zur Herstellung der Reagenzlösung wurde eine Lösung aus 1 g
Ninhydrin und 50 ml Äthylenglykoltnonomethylather und eine Lösung aus 40 mg Zinn(II)-chlorid in 50 ml Citratpuffer (pH 4,5) vor Beginn der Messung im Verhältnis 1 :1 gemischt Die Auswertung erfolgte unter Verwendung einer mit Gentamicin-Sulfat erhalte nen Eichkurve. Die durch Abgießen von den Prüfkör pern erhaltenen Probemengen wurden jeweils in einer 25-ml-Meßkolben gefüllt, mit 5 ml Reagenzlösung versetzt und 15 Minuten im kochenden Wasserbad gehalten. Nach Abkühlen der Probemengen wurde mti
50%igem Äthanol jeweils auf 25 ml aufgefüllt
Die nach 1, 2, 4, 7 usw. Tagen insgesamt nachgewiesenen bzw. freigesetzten Mengen an Antibio tikum sind in mg Base in der Tabelle angegeben und » Abhängigkeit von der Dauer der Lagerung dei Prüfkörper in Wasser in Tagen in der Zeichnunj dargestellt Wie der Verlauf der Kurven zeigt, wird da Antibiotikum aus unter Verwendung der erfindungsge mäßen Vorprodukte hergestellten Prüfkörpern ii
t.
stärkerem Maße freigesetzt als aus unter Verwendung bekannter Knochenzemente hergestellten (1: Zusatz von Gentamicin-Sulfat; 2: Zusatz von Gentamicin-Hydrochlorid; 3a: Zusatz von Gentamicin-Sulfat + 2 Gewichts-% NaCI; 3b: Zusatz von Gentamicin-Sulfat + 5 Gewichts-% NaCI; 4a: Zusatz von Gentamicin-Sulfat + 2 Gewichts-% KBr; 4b: Zusatz von Gentamicin-Sulfat + 5 Gewichts-% KBr).
Das erfindungsgemiße Vorprodukt eignet sich auch zur Herstellung von Formkörpern, die in den menschlichen oder tierischen Körper implantiert werden können. Dazu wird aus dem polymer- und katalysatorhaltigen Vorprodukt unter Zusatz von Monomer und reduzierender Komponente bzw. aus dem Monomer und reduzierende Komponente enthaltenden Vorprodukt unter Zusatz von Polymer und Katalysator eine teigförmige Mischung zubereitet, die beispielsweise in
Tabelle
einer Preßform unter Druck zu den gewünschten Formkörpern ausgehärtet wird. Die Gestalt der Formkörper kann beliebig sein; zweckmäßig ist sie kugelförmig.
In dem folgenden Beispiel wird die Herstellung von implantierbaren, kugelförmigen Formkörpern beschrieben.
Beispiel 7
10 g des Pulvers gemäß Beispiel 1, 3 oder 4 werden mit 5 ml Methylmethacrylat, das 2 Gewichts-% Dimethyl-p-toluidin und 60 ppm Hydrochinon enthält, miteinander vermischt; dann wird der erhaltene Teig in eine zweiteilige Form mit jeweils halbkugelförmigen Vertiefungen mit 8 mm Durchmesser gebracht Die Aushärtung erfolgt unter einem Druck von 2,5 atm und ist nach 7 Minuten beendet
Zeit
(Tag)
1 2
Sulfat Hydrochlorid
4
Sulfat Sulfat
a) + 2% NaCl b) +5% NaCl a) +2% KBr b) +5% KBr
1 1,16 1,54 1,23 1,26 1,325 U25
2 1,227 1,709 1,365 1,462 1,403 1,418
4 1,256 1,878 1,482 1,754 1,429 1,523
7 1,288 2,145 1,644 2,078 1,727 1,721
14 1,288 2,468 1,882 2,554 2,107 2,239
21 1368 2,794 2,148 2,981 2375 2,619
28 1,420 2375 2,436 3374 2,723 3,031
35 1,461 3,283 2,699 3,711 3,068 3,445
42 1,530 3,445 2,975 4,125 3,448 3339
49 1,569 3,699 3345 4,700 4,038 4,757
Die Werte in den Spalten 1 bis 4 geben die freigesetzte Menge biologisch aktiver Base (Gentamicin) in mg an.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Vorprodukt für die Zubereitung von Knochenzement, das neben einer Gentamicinverbindung entweder pulverförmige Copolymerisate aus Methylmethacrylat und Methylacrylat oder monomeres Methylmethacrylat als Hauptbestandteil aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß esGentamicin-Hydrochlorid und/oder Gentamicin Hydrobromid oder ein Gemisch von Gentamicin-Sulfat mit Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumbromid und/oder Kaliumbromid enthält
2. Vorprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das polymerhaltige Vorprodukt 0,5 bis 10 Gewichts-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gewichts-%, bzw. das monomerhaltige Vorprodukt 1 bis 20 Gewichts-%, vorzugsweise 2 bis 10 Gewichts-% Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumbromid und/oder Kaliumbromid enthält
3. Vorprodukt nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet daß es anstelle des Natriumchlorides ein Salzgemisch aus 95 Gewichts-% Natriumchlorid, 2 Gewichts-% Kaliumchlorid, 2 Gewichts-% Calciumchlorid und 1 Gewichts-% Natriumbicarbonat enthält.
4. Verwendung des Vorproduktes nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von ausgehärteten, implantierbaren vorzugsweise kugelförmigen Formkörpern.
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