DE2535574A1 - Fluoreszenzloeschung mit immunologischen paaren bei immuno-analysen - Google Patents
Fluoreszenzloeschung mit immunologischen paaren bei immuno-analysenInfo
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Description
Fluoreszenzlöschung mit immunologischen Paaren bei Immuno-Analysen
Es besteht ein laufendes Bedürfnis nach schnellen und empfindlichen Methoden zur Bestimmung von winzigen Mengen
an organischen Verbindungen. Zu diesem Zweck wurde eine Anzahl von Verfahren entwickelt. Unter den gängigen Verfahren
sind die Radioimmuno-Analyse, die Spinmarkierungs-Immuno-Analyse,
für die Reagenzien unter der Handelsbezeichnung FRAT^ im Handel sind, die homogene Enzym-Immuno-Analyse,
für die Reagenzien unter dem Handelsnamen EMIT0'
im Handel sind und die Hämagglutination (HI). Diese Verfahren eignen sich zur Bestimmung von Substanzmengen im
Bereich von 10" bis 10 Mol oder weniger.
Diese Verfahren beruhen auf der Fähigkeit eines Rezeptormoleküls, gewöhnlich eines Antikörpers, eine bestimmte
räumliche und polare Anordnung eines Moleküls zu erkennen.
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Mit Ausnahme des ^magglutinations-Tests beruhen diese Verfahren
darauf, ein Üeagens zur Verfügung zu stellen, das mit
dem zu untersucheneieaa Molekül um den Rezeptor in Wettbewerb
treten kann. Wenn msm. ixt der Lage ist, zwischen dem Reagens,
das an den Rezeptor gebunden ist, und dem nichtgebundenen
Reagens zu imtersciieiden, kann man die Menge der vorhandenen
interessierenden Verbindung bestimmen.
Bei der Entwicklung von Immuno-Analysen ist man hinsichtlich
der Zugang!ichkeit und der Eigenschaften eines geeigneten
Rezeptors beschrankt* Bezüglich der anderen Reagentien und
der Meßmethoden gibt es 3ecioch mehrere verschiedene Überlegungen,
ta zu einer genaueren, bequemeren oder technischen
erwünschten Analyse zu kommen. Erstens ist es erwünscht, mit den verschiedenen Reagentien möglichst wenige Messungen
und möglichst wenige Übertragungen durchzuführen. Zweitens sollen die Meßeinrichtungen erschwinglich sein, so daß sie
für einen großen Kreis von Benutzern zugänglich sind.
Drittens sollen die verwendeten Reagentien verhältnismäßig stabil sein, so daß sie gelagert und versandt werden können.
Viertens soll das Verfahren nicht wesentlich durch andere
Substanzen gestört werden, die zufällig in der zu untersuchenden Probe vorhanden sein können. Weitere Gesichtspunkte
sind die leichte Anlernbarkeit von Laboranten, das Fehlen von gesundheitlichen Risiken, die Empfindlichkeit, die
Reproduzierbarkeit und die Anwendbarkeit auf eine große Vielzahl Ton Liganden.
Die Erfindung beruht auf der Erscheinung der Energieübertragung zwischen zwei Chromophoren. Wird ein fluoreszierender
Chroaphor ait Licht Bestrahlt, das durch den Chromophor
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absorbiert wird, so kann der fluoreszierende Chromophor die
Energie des absorbierten Lichts wieder abgeben, indem er Licht mit einer längeren Wellenlänge aussendet, d.h.
fluoresziert. Wenn ein anderer Chromophor innerhalb eines Abstande von weniger als 100 £ zur fluoreszierenden Substanz
liegt und das Licht bei der Wellenlänge der Emission absorbiert, dann besteht (in Abhängigkeit von anderen Faktoren) die Wahrscheinlichkeit,
daß die fluoreszierende Substanz die Energie, die sonst als Licht abgegeben würde, auf den anderen
Chromophor überträgt, wodurch im Ergebnis eine "Löschung11
(quenching) der fluoreszierenden Substanz erzielt wird.
In der USA-Patentschrift 3 709 868 ist ein Beispiel für eine Radioimmuno-Analyse angegeben. In der USA-Patentschrift
3 690 834 ist ein Beispiel für eine Spin-Immuno-AnaLyse angegeben.
Die USA-Patentschriften 3 654 090 und 3 817 837 stellen
Beispiele für Enzym-Immuno-Analysen dar. Weitere Literatur
von Interesse sind die Arbeiten von Ludwig Brand und James R. Gohlke, "Fluorescence Probes for Structure", "Annual
Review of Biochemistry". 41, 843-868 (1972); und Stryer, "Science", 162, 526 (1968). Weiterhin von Interesse ist die
USA-Anmeldung 402 693.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Nachweis bzw. zur mengenmäßigen Bestimmung einer organischen Verbindung für
die ein Rezeptor, gewöhnlich ein Antikörper, zur Verfügung steht oder hergestellt werden kann. Die organische Verbindung
wird nachstehend als Ligand bezeichnet.
Bei der Durchführung der Analyse werden zwei Chromophore verwendet, die ein aus einer fluoreszierenden Substanz und
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einer "Löschsubstanz11 bestehendes Paar (fluorescer-quencher
pair) darstellen. Die Menge der fluoreszierenden Substanz innerhalb des Löschabstandes der Löschsubstanz wird durch
die Menge des in dem zu untersuchenden Medium vorhandenen Liganden beeinflußt.
Ein Chromophor wird in kovalenter Bindung an eine Rezeptorsubstanz,
die den Liganden spezifisch bindet, in das zu untersuchende Medium eingeführt. Der zweite Chromophor kann auf
unterschiedliche Weise in das zu untersuchende Medium eingeführt werden:
1.) kovalent gebunden an eine Rezeptorsubstanz, die die gleiche oder eine andere ist als die Rezeptorsubstanz, die mit dem
ersten Chromophor konjugiert ist, die aber in beiden Fällen sowie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Polyliganden sich
mit dem Liganden verbindet; oder
2.) kovalent gebunden an das Ligand-Analoge, wobei das Ligand-Analoge
mit dem Liganden um die Rezept or sub stanz in Wettbewerb
treten kann.
Die Auswahl der Einführung hängt in einem hohen Grade von der Anzahl der unabhängigen epitopen oder haptenisehen Stellen
am Liganden ab.
Wenn der Ligand nur eine unabhängige epitope Stelle hat (d.h. wenn er monoepitopisch ist), so ist gewöhnlich nur ein
Chromophor kovalent an einen Rezeptor als Ligand gebunden, während der andere Chromophor kovalent gebunden iat an ein
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Ligandanaloges oder an eine Kombination eines Poly-(Ligandanalogen)
und des Chromophors, der !covalent an den Rezeptor
als Ligand gebunden ist.
Wenn der Ligand mehrere unabhängige epitope Stellen hat (d.h. wenn er polyepitopisch ist), so können die vorstehend
genannten Bindungsarten zusätzlich zu den nachstehenden verwendet werden. Bei einer Art sind die beiden Chromophore
einzeln an den Rezeptor als Ligand gebunden. Bei einer weiteren Art wird der Rezeptor als Ligand aus unterschiedlichen
Spezies erhalten, wobei ein Chromophor an den Rezeptor für den Ligand-Rezeptor von einer Spezies und der
andere Chromophor an den Rezeptor für den Ligand-Rezeptor von der anderen Spezies gebunden ist. Die zuletzt genannte
Bindungsart erweitert den Anwendungsbereich der Analyse, indem die üblichen Reagentien für eine große Vielzahl von
Analysen verwendet werden können; ferner werden die Reinigungsverfahren vereinfacht, und es kann die Anwesenheit von
"Aggregaten11 (assemblages), die sich von den Einzelkomponenten
unterscheiden, bestimmt werden.
Die einzelnen Substanzen werden in einem wäßrigen, gepufferten Medium zusammengebracht, inkubiert und mit Licht bestraüt, das
von den Molekülen der fluoreszierenden Substanz absorbiert wird. Indem man das Ausmaß der Fluoreszenz nach der Inkubation
über einen bestimmten Zeitraum oder nachdem das System sich dem Gleichgewichtszustand genähert hat, bestimmt,
und indem man die mit einem oder mehreren bekannten Standards erhaltenen Ergebnisse vergleicht, kann man die Anwesenheit oder
die Menge des Liganden bestimmen.
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Nachstehend sind einige Begriffe definiert:
Ligand: ein organisches Molekül oder "Aggregat"(assemblage), das normalerweise ein Molekulargewicht von mehr als 100 hat
und das mindestens eine, normalerweise polare Funktion trägt, für die ein Rezeptor entweder von Natur aus zur Verfugung
steht oder bergestellt werden kann.
Ligandanaloges: ein ein- oder mehrwertiger Rest, von dem ein wesentlicher Anteil die gleiche räumliche und polare
Anordnung wie der Ligand hat, um eine oder mehrere determinierende oder epitope Stellen zu definieren, die in
der Lage sind, mit dem Liganden um die Bindungsstellen eines
Rezeptors in Wettbewerb zu treten; das Ligandanaloge unterscheidet sich vom Liganden durch das Fehlen eines
Atoms oder einer funktionellen Gruppe an der Bindungsstelle zu einem anderen Molekül oder durch die Anwesenheit einer
verbindenden Gruppe, die anstelle eines oder mehrerer Atome, die ursprünglich im Liganden vorhanden waren, eingeführt
wurde. Die Ligandanaloge-Vorstufe ist die Verbindung, die zum Konjugieren eines Liganden oder eines Ligandanalogen
an ein anderes Molekül, z.B. an einen Chromophor, verwendet wird.
"Aggregat* (assemblage): eine KoMnation von organischen
Molekülen, die durch andere als kovalente Bindungen miteinander verbunden sind und die im allgemeinen ein Molekulargewicht
von mehr als 600, gewöhnlich von mehr als 1000 und gegebenenfalls von 1.000.000 oder mehr haben können, für
die der Rezeptor entweder von Natur aus zur Verfügung steht oder hergestellt werden kann; ein beispielhaftes "Aggregat"
ist ein Antigen und ein Antikörper oder ein Molekül, das aus zwei getrennten Einheiten hergestellt wurde, die normalerweise
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durch schwache Bindungen, z.B.polare Bindungen oder Disulfid-
-Bindungen miteinander verbunden sind und die unter den Bedingungen des Systems mit den Ausgangseinheiten im Gleichgewicht
stehen.
Chromophor: ein fluoreszierendes oder löschendes Molekül; erfindungsgemäß stehen die fluoreszierende Substanz und die
löschende Substanz miteinander in Beziehung. Das fluoreszierende Molekül ist ein Chromophor, das in der Lage ist, Licht mit
einer Wellenlänge zu absorbieren und Licht mit einer längeren Wellenlänge zu emittieren. Das "Löschmolekül" hemmt die
Fluoreszenz, wenn es sich in einem geringen Abstand, gewöhnlich von weniger als etwa 100 S, zum fluoreszierenden
Molekül befindet, wobei es die Energie aufnimmt, die sonst als fluoreszierendes Licht emittiert würde. Bezüglich des
Moleküls oder der Verbindung,mit der die Chromophore verbunden
sind, sind die fluoreszierende Substanz und die Löschsubstanz in den meisten Fällen austauschbar, obgleich
häufig eine gewisse Bevorzugung vorliegt. Deshalb werden die beiden Moleküle im allgemeinen als Chromphore und
einzeln als Ch,. und Chp bezeichnet.
Ligandanaloges-Chromophor (Ligandanaloges-2
Das Ligandanaloge ist kovalent an ein oder mehrere fluoreszierende Moleküle oder Löschmoleküle gebunden. Bei
kleinen Liganden, d.h. bei solchen mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 10.000 und gewöhnlich von weniger
als etwa 2.000, ist das Ligandanaloge gewöhnlich mit weniger als 10 Chromophoren, üblicherweise mit 1 bis 10 Chromophoren
und mit nicht mehr als etwa einem Chromophor auf ein Molekulargewicht von 1000 verbunden. Bei einem großen
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Liganden, d.h. bei einem solchen mit einem Molekulargewicht von mindestens 2000, gewöhnlich von mindestens etwa 10 000,
können mehrere Chromophore kovalent an das Ligandanaloge gebunden sein. Die Zahl der vorhandenen Chromophore ist
durch die Zahl begrenzt, die eingeführt werden kann, ohne daß zu viele Epitopstellen des Liganden maskiert werden,
sowie ferner durch den Wunsch, eine ausreichende Anzahl von Chromophoren zur Verfügung zu haben, um eine ausreichende
Löschung zu erzielen, wenn der Rezeptor-Ch«. mit dem Ligandanalogen-
(Clau)-. gebunden ist.
Das Poly-(Ligandanaloge)-Poly-(Chromophor)-[Poly-(Ligandanaloge)
-PoIy-(Ch^ )} -Ligandanaloge und der Chromophor werden
mit einem hochmolekularen (verglichen mit dem Ligandanalogen und dem Chroaophor), wasserlöslichen, polyfunktionellen
Zentral- oder KernmolekUl verbunden, um eine Vielzahl von Ligandanalogen-Gruppen und Chromophor-Gruppen zu erzeugen,
die im Abstand auf der Oberfläche des Moleküls sitzen, so daß, wenn der Rezeptor-Ch. mit dem Ligandanalogen verbunden
wird, einige Ch*-Gruppen innerhalb der "Löschentfernung11
zu den Chg-Gruppen stehen.
Poly(Ligandanaloges): Die Gruppen des Ligandanalogen werden mit einem hochmolekularen (verglichen mit dem Ligandanalogen),
wasserlöslichen, polyfunktionellen Zentral- oder Kernmolekül verbunden, so daß eine ausreichende Anzahl von Ligandanalogen
Je Flächeneinheit zum Löschen zur Verfügung steht, wenn das
Poly-(Ligandanaloge) mit Rezeptor-Ch^ und Rezeptor-Chg in
den geeigneten Anteilen gesättigt ist.
Rezeptor-Chromophor (Rezeptor-Ch^ und Rezeptor-Ch2):
Ein Rezeptor ist ein Molekül, das in der Lage ist, eine Epitopstelle zu erkennen und sich mit dieser Stelle zu verbinden.
Gewöhnlich haben die Rezeptoren Bindekonstanten von
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mehr als 10 , häufig von mehr als 10 . In den meisten Fällen sind die Rezeptoren Antikörper, obgleich auch Enzyme,
Nucleinsäuren und gewisse Globuline als Rezeptoren wirken können. Erfindungsgemäß sind die Rezeptoren in den meisten
Fällen Antikörper, an die eine oder mehrere, gewöhnlich mindestens 2 oder mehrere chromophore Gruppen gebunden sind.
Rezeptor-Zusammensetzung: Die Rezeptor-Zusammensetzung ist
eine homogene oder heterogene Zusammensetzung, die in der Lage ist, spezifische, nicht-kovalente Bindungen mit
Liganden und Ligandanalogen einzugehen, und stellt eine Zusammensetzung dar, die den Liganden-(Antiliganden)
spezifisch erkennt; weiterhin erkennt sie spezifisch eine Kombination eines Antiliganden und einer Zusammensetzung,
die ihrerseits wieder spezifisch den Antiliganden-(Anti-(Antiliganden))
erkennt.
Das Verfahren gemäß der Erfindung beruht auf der Verwendung von zwei Chromophoren, die ein Paar aus einer fluoreszierenden
Substanz und einer Löschsubstanz bilden. Es steht eine Zusammensetzung (Rezeptor) zur Verfügung, die einen Liganden
spezifisch erkennt und sich damit verbindet, mit dem einer der Chromophoren kovalent gebunden ist, und ist ferner der
zweite Chromophor mit dem Ligandanalogen oder dem Rezeptor verbunden, so beeinflußt die Menge des in der Analysenlösung
vorhandenen Liganden die Menge der Löschsubstanz innerhalb der Löschentfernung von der fluoreszierenden Substanz. Die
Analyse kann kompetitiv durchgeführt werden, wenn das Ligandanaloge mit dem Liganden um den Rezeptor in Wettbewerb
tritt, wobei das Ligandanaloge als Poly-(LigandanaLoges) oder kovalent gebunden an den Chromophor vorliegt. Die Analyse
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kann auch nicht-koapetitiv mit Liganden durchgeführt werden,
die eine Vielzahl von Epitopstellen haben, wobei der jedem Chromophor zugehörige Rezeptor sich mit dem Liganden verbindet.
Je nach der besonderen Arbeitsweise und dem interessierenden Liganden können eine oder mehrere der nachstehend angegebenen
Reagenszusammensetzungen im Analysenmedium verwendet werden: Ligandanaloges-Chromophor, Poly-(Ligandanaloges)-Poly-(Chromophor),
Poly-(Ligandanaloges), ein oder zwei Rezeptoren und ein oder zwei Rezeptor-Chromophore. Die erste Zusammensetzung,
die nachstehend in Betracht gezogen wird, ist der Ligandanaloge-Chromophor.
Ligandanaloges-Chromophor und Poly-(Ligandanaloges)-PoIy-(Chromophor)
Der Ligandanaloges-Chromophor kann in zwei Gruppen unterteilt werden. In der ersten Gruppe hat der Ligandanaloges-Chromophor
ein einziges Ligandanaloges und einen einzigen Chromophor, die durch eine verhältnismäßig kurze verbindende Gruppe
vereinigt sind. In diesen Fällen ist das Ligandanaloge in den meisten Fällen ein Hapten und kein Antigen, und hat
gewöhnlich ein Molekulargewicht von weniger als etwa 10.000, inbesondere von weniger als etwa 6.000 und häufig
im Bereich von etwa 125 bis 1.000, wobei aber die verbindende
Gruppe zum Chromophor nicht mitgezählt ist. In den meisten Fällen unterscheidet sich das Ligandanaloge vom Liganden
dadurch, daß eine bestimmte Funktionalität durch eine Bindung, ein Wasserstoff atom durch eine Bindung oder eine kurze Kohlenstoffkette
durch eine Bindung ersetzt ist (unter Bindung sollen
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sowohl Mehrfachbindungen als auch Einfahbindungen verstanden werden), um sich mit der verbindenden Gruppe zur Verknüpfung
mit dem Chromophor zu vereinigen. Die verschiedenen haptenisehen oder niedrigmolekularen Liganden sind nachstehend
erläutert.
Die verbindende Gruppe hat normalerweise nicht mehr als etwa 10 Atome in der Kette zwischen dem Liganden und dem Chromophor
und stellt gewöhnlich entweder eine Bindung dar, oder enthält etwa 1 bis 6 Atome in der Kette. Die Atome sind in den meisten
Fällen Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, insbesondere Kohlenstoff, Sauerstoff und Stickstoff. Die
Funktionalitäten in der verbindenden Gruppe sind normalerweise Nicht-Oxo-Carbonyl(einschließlich Imino und Thionocarbonyl),
Oxy, Amino(insbesondere tertiäre Amino oder quartäre Ammoniumgruppen) oder Kombinationen, z.B. Amido, Carbamyl und
Amidino.
Die beiden Chromophore, d.h. sowohl die fluoreszierende Verbindung
als auch die Löschverbindung haben normalerweise entweder eine Amino- oder Alkoholfunktion zur Umsetzung mit
einer Nicht-Oxo-Carbonyl-Funktion (einschließlich der Stickstoff-
und Schwefelanalogen), bzw. sie haben eine Nicht-Oxo-Carbonyl-Funktion, die mit einer Amino- oder Alkohol-Funktionalität
umgesetzt werden kann.
Wenn der Ligand ein Molekulargewicht von mindestens 2000 hat, können mehrere chromophore Gruppen an den Liganden gebunden
werden. Gewöhnlich liegt mindestens eine chromophore Gruppe für ein Molekulargewicht von 20.000 vor, üblicherweise
mindestens eine chromophore Gruppe auf ein Molekulargewicht
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von 10.000, iind nicht; mehr als eine chromophore Gruppe auf
ein Molekulargewicht von 1000, üblicherweise nicht mehr als eine chromophore Gruppe auf ein Molekulargewicht von 2000.
Die Überlegungen hinsichtlich der Anzahl der mit dem Liganden konjugierten Chromophore sind vorstehend angegeben. Die verbindenden
Gruppen sind die gleichen wie vorstehend beschrie ten. Gewöhnlich ist der Ligand ein antigenes Polypeptid oder
Protein mit einer Vielzahl von Aminogruppen. Aktives Halogen oder Nicht-Oxo-Carbonyl (einschließlich Stickstoff- und
Schwefelanaloge) können zur Konjugation verwendet werden, um eine kovalente Bindung zu bilden; es können auch Amide,
Amidine, Thiono1anri.de, Harnstoffe, Guanidine und Thioharnstoffe verwendet werden.
Der Ligand und der Chromophor (Ch,. oder Chp) können mit einem
Zentralmolekül-(Poly-(Ligandanalog)-Poly-(Chromophor)) verknüpft sein. Das Zentralmolekül oder das Kernmolekül kann
aus mehreren Gründen mit Vorteil verwendet werden. Das Kernmolekül ist im allgemeinen ein polymeres Molekül mit
verhältnismäßig hohem Molekulargewicht, normalerweise von mehr als 20.000, häufig von 60.000 und gegebenenfalls von
10 Millionen oder höher. Das Kernmolekül ist normalerweise in Wasser löslich oder in einem wäßrigen Medium dispergierbar,
wobei eine stabile Dispersion erhalten wird, in der das dispergierbare Material die Absorption oder die Ausstrahlung
von Licht nicht behindert. Das Kernmolekül kann ein natürlich vorkommendes Material, ein modifiziertes, natürlich vorkommendes
Material oder ein synthetisches Material sein. Kernmoleküle umfassen Polypeptide, Proteine, Polysaccharide, synthetische
Polymere und dergleichen. Die Natur des Zentralmoleküls kann sehr unterschiedlich sein, solange es ausreichend
funktional!siert ist, um die Einführung der Liganden- und
Chromophor-Moleküle zu ermöglichen.
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Brauchbare Proteine sind Albumine, Globuline, Proteoglykane und dergleichen; unter den Polysacchariden sind Amylose, Cellulose,
Agarose, Dextrane oder dergleichen zu nennen, die entweder so, wie sie gewonnen werden, oder im teilweise abgebauten
Zustand, verwendet werden; Beispiele für synthetische Polymere sind Polyvinylalkohol, Acrylate, deren Mischpolymerisate
oder dergleichen.
Normalerweise liegt nicht weniger als etwa ein Konjugatmolekül
(Ligandanaloges oder Chromophor) auf ein Molekulargewicht von 50.000 vor, üblicherweise nicht weniger als etwa
ein Konjugatmolekül auf ein Molekulargewicht von 25.000 und
gewöhnlich nicht mehr als etwa ein Konjugatmolekül auf ein Molekulargewicht von 1000 sowie vorzugsweise nicht mehr
als etwa ein Konjugatmolekül auf ein Molekulargewicht von 2000.
Das Verhältnis zwischen Chromophor-Molekülen und Liganden liegt im allgemeinen von etwa 0,05 bis 20: 1, ©wohnlich
von etwa 0,5 bis 20:1, vorzugsweise von etwa 1 bis 10:1 und insbesondere von etwa 2 bis 8:1.
Ist der Chromophor ein fluoreszierendes Molekül im Sinne der Erfindung, so liegen im allgemeinen mindestens etwa
0,5 bis 20, gewöhnlich etwa 1 bis 10 und vorzugsweise etwa 2 bis 7 fluoreszierende Moleküle je Ligandenmolekül vor.
Ist der Chromophor das Löschmolekül, so beträgt die Anzahl der Löschmoleküle je Ligand im allgemeinen etwa 0,5 bis 20,
üblicherweise etwa 1 bis 20 und vorzugsweise etwa 2 bis 15 je Ligandmolekül.
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Die Konjugäte zum Zentralmolekül haben die gleiche Art von
verbindenden Gruppen, die zur Verbindung des Chromophors
am Liganden verwendet werden. Die jeweils auszuwählende Funktionalität hängt von den verfügbaren funktionellen
Gruppen am Kernmolekül ab.
Da der Rezeptor in den meisten Fällen ein Antikörper ist, bezieht sich die Beschreibung als Beispiele für Rezeptoren
auf Antikörper. Die Antikörper haben eine Anzahl von aktiven Aminogruppen, die zur kovalenten Konjugierung des Chromophors
mit dem Antikörper verwendet werden können. Zweckmäßig kann der Chromophor eine Nicht-Oxo-Carbonyl-Funktionalität
(einschließlich der Stickstoff- und Schwefelanalogen) oder eine aktive a-Halögencarbonyl-Funktionalität haben. Beispiele
für Funktionalitäten zum Verbinden des Chromophors mit dem Antikörper sind Acylhalogenide, Mischanhydride, Imidat-Alkylester,
Isöthiocyanat, Chlor-, Brom- oder Jodacetyl usw.
Die Bedingungen für die Konjugation sind mäßige Temperaturen von etwa 0 bis 400C in wäfrigen Medien bei mäßigen pH-Werten.
Die Konjugation von Chromophoren an Proteine ist an sich bekannt. The et al., Immunology, 18, 865 (1970); Cebra et al,
J. Immunol., 95» ^30 (1965)i Goldman, Fluorescent Antibody
Methods, Academic Press, New York (1968).
Die Anzahl der chromophoren Gruppen, die mit dem Antikörper
konjugiert werden können, kann über einen verhältnismäßig breiten Bereich" schwanken, was von dem jeweiligen Chromophor
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abhängt. Es liegt mindestens eine chromophore Gruppe je
Antikörper vor, durchschnittlich etwa 2 bis 30, gewöhnlich etwa 3 bis 25 chromophore Gruppen je Antikörper. Ist der
Chromophor die fluoreszierende Substanz, so beträgt die Durchschnittszahl der chromophoren Gruppen je Antikörper
etwa 1 bis 20, gewöhnlich 2 bis 15 und vorzugsweise etwa 2 bis 10. Ist der Chromophor die Löschsubstanz, so beträgt
die Durchschnittszahl der chromophoren Gruppen je Antikörper
gewöhnlich etwa 2 bis 30, üblicherweise etwa 3 bis 25 und vorzugsweise etwa 5 bis 25.
Es ist auch darauf hinzuweisen, daß, wenn Antikörper für einen Liganden mit mehreren Epitopstellen hergestellt
werden, die Rezeptorzusammensetzung nicht homogen ist. Das heißt also, daß der Rezeptor Antikörper enthält, die
verschiedene Epitopstellen erkennen. Wenn auf den Rezeptor Bezug genommen ist, so sollen darin alle Antikörper eingeschlossen
sein, die in der Lage sind, sich mit beliebigen Epitopstellen des Liganden spezifisch zu verbinden.
Poly-(Ligandanaloges)
Das Poly-(Ligandanaloge) unterscheidet sich von dem Ligandanalogen-Chromophor
und dem Poly-(Ligandanalogen)-PoIy-(Chromophor) dadurch, daß kein Chromophor vorhanden ist,
sondern nur das Ligandanaloge. Die gleichen Arten von Kernmolekülen und der gleiche Konjugationsgrad kommen für
das Poly-(Ligandanaloge) und für den Poly-(Ligandanalog)-PoIy-(Chromophor)
in Frage. Das Ligandanaloge kann aber in einem viel höheren Verhältnis vorhanden sein als der
zentrale Kern den Rezeptor aufnehmen kann. Obgleich also
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eine Mindset zahl von ULgandanalog-Gruppen wesentlich ist,
ist die Höchstzahl eine Frage der Zweckdienlichkeit. Der wesentliche Faktor besteht darin, daß die Rezeptormoleküle,
die an das Poly-(Ligandanaloge) gebunden sind, so nahekommen,
daß die ChroMophore in den Lö schabst and gelangen.
Die Auswahl der Kernmoleküle hängt von einer Reihe von Umständen ab. Obgleich es nicht wesentlich ist, daß das Kernmolekül
wasserlöslich ist, so ist dies in den meisten Fällen erwünscht. In/dem FeJLl soll das Kernmolekül oder die Kernzusammensetztaag
in einem wäßrigen Medium stabile Dispersionen bilden. Weiterhin soll das Kernmolekül kein Licht mit der
Emissionwellenlänge der fluoreszierenden Substanz absorbieren, um eine nennenswerte Löschung zu erzeugen. Drittens soll das
Kernmolekül bei den Emissionswellenlängen der fluoreszierenden
Substanz nicht fluoreszieren, wenn es mit dem anregenden Licht bestrahlt wird. Deshalb soll das Kernmolekül nur
unterhalb etwa 520nm, vorzugsweise unterhalb etwa 45Onm
in nennenswertem Umfang absorbieren.
Das Kernmolekül soll stark funktionellsiert sein, vorzugsweise
mit Amino- oder Hydroxylgruppen, obgleich auch andere reaktionsfähige Funktionalitäten, z.B. die Carboxygruppe,
brauchbar sind. Viertens soll das Kernmolekül bei den üblichen Lager- und Gebrauchsbedingungen stabil sein. Fünftens soll
das Kernmolekül gegenüber den im Chromophor und im Liganden vorhandenen Funktionalitäten inert sein, außer gegenüber der
Bindefunktional!tat. Schließlich soll das Kernmolekül die
Immuno-Analyse nicht stören, beispielsweise dadurch, daß es natürlich vorkommende Rezeptoren enthält, die in den
zu untersuchenden physiologischen Flüssigkeiten vorhanden sein können.
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Obgleich Moleküle mit beliebiger Größe verwendet werden können, geben sehr große Moleküle oder Zellen zu praktischen Schwierigkeiten
Anlaß. Zum Beispiel kann ein sehr großes Molekül beim Durchtritt durch den Lichtstrahl des Fluorometers eine
plötzliche Zunahme der Peak-Höhe ergeben. In diesem Fall müßte das erhaltene Signal über einen beträchtlichen Zeitraum
gemittelt werden. Große Moleküle ergeben auch beträchtliche
Streuungen; diese können aber durch ein geeignetes optisches System kompensiert werden. Vorzugsweise verwendet
man in den meisten Fällen Moleküle mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 10 Millionen, vorzugsweise von etwa
30.000 bis 1.000.000.
Da in dem zu analysierenden Medium normalerweise Antikörper vorhanden sind und da Proteine Licht mit Wellenlängen bis
zu etwa 310 nm absorbieren, so hat die fluoreszierende Substanz
die größte Absorption gewöhnlich bei mehr als 310nm, üblicherweise
bei mehr als 350nm und vorzugsweise bei mehr als etwa 400nm. Die Auswahl der fluoreszierenden Substanz wird auch
durch den jeweils interessierenden Liganden bestimmt. Die fluoreszierende Substanz sollte das Licht bei einer höheren
Wellenlänge als der interessierende Ligand oder das Ligandanalo^ge
absorbieren. Ein hoher Extinktionskoeffizient ist erwünscht, der weit über 10, vorzugsweise über 10 und
besonders vorteilhaft über 10 liegen sollte. Es sollte eine gute Quantenausbeute für die fluoreszierende Substanz im
wäßrigen Medium zur Verfügung stehen. Zweckmäßig soll sich das Absorptionsmaximum der fluoreszierenden Substanz bei
wechselnden Liganden nicht nennenswert ändern.
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In den vorstehend genannten Arbeiten, nämlich bei Stryer und Brand et al sind eine Reihe von verschiedenen fluoreszierenden
Sub stanzen be schrieben.
Eine Gruppe von fluoreszierenden Substanzen mit einer Anzahl der vorstehend beschriebenen erwünschten Eigenschaften umfaßt
die Xanthenfarbstoffe, die die Fluoresceine enthalten, welche sich vom 3»6-Bihydroxy-9-phenyl-xanthhydrol ableiten, sowie
die Rosamine und Rhodamine, welche sich vom 3,6-Diamino-9-phenylxanthhydrol ableiten. Die Rhodamine und Fluoresceine
haben eine 9-o-Carboxyphenylgruppe und sind Derivate des
9-o-Carboxyphenylxanthhydrols.
Diese Verbindungen sind mit Substituenten an der Phenylgruppe
im Handel erhältlich; diese Substituenten können als Bindungsstelle oder als Bindungsfunktionalität verwendet werden. Beispielsweise
gibt es mit Amino- und Isothiocyanatgruppen substituierte Fluoresceinverbindungen.
Eine weitere Gruppe von fluoreszierenden Verbindungen sind die Naphthylamine, die eine Aminogruppe in der α- oder
B-Stellung, gewöh&icb. in der α-Stellung enthalten. Beispiele
für Naphthylaminoverbindungen sind i-Dimethylaminonaphthyl-5-sulfonat,
i-Anilino-8-naphthalinsulfonat und 2-p-Toluidinyl-6-naphthalinsulfonat.
Andere geeignete Farbstoffe sind 3-Phenyl-7-isocyanatocumarin, Acridine, wie 9-Isothiöcyanatoacridin und Acridin-orange;
N- (p- (2-Benzoxazolyl) -phenyl) -maleinimid; Benzoxadiazole,
wie ^Chlor^-T-nitrobenzo-Z-oxa-i ,3-diazol und 7- (p-Methoxybenzylamino)-4-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazol;
Stilbene, wie
ö U 9 « 1 0/Ü 9 3b
4-Dimethylamino-4'-isothiocyanatostilben und 4-Dimethylamino-4'-maleinimidostilbenj
N,N1-Dioctadecyloxacarbocyanin-ptoluolsulfonat;
Pyrene, wie 8-Hydroxy-1,3,6-pyrentrisulfosäure
und 1 -Pyrenbuttersäure, Merocyanin 540, Rose-Bengal,
2,4-Diphenyl-3(2H)-furanon, sowie andere leicht zugängliche
fluoreszierende Moleküle. Diese Farbstoffe haben entweder aktive Funktionalitäten bzw. diese Funktionalitäten können
leicht eingeführt werden.
Ähnliche Überlegungen wie für das fluoreszierende Molekül gelten auch für das Löschmolekül, ausgenommen, daß eine gute
Fluoreszenz-Quantenausbeute nicht notwendig ist, wenn die Fluoreszenz des fluoreszierenden Moleküls gemessen wird.
Ein weiterer Gesichtspunkt für die Auswahl des Löschmoleküls besteht darin, daß es bei einer Emissionswellenlänge der
fluoreszierenden Substanz absorbiert. Eine gute Überschneidung der Emission der fluoreszierenden Substanz und der Absorption
der Löschsubstanz ist erwünscht.
Es sei darauf hingewiesen, daß sowohl die Absorptionsals
auch die Emissionseigenschaften des Farbstoffes davon abhängig sein können, ob der Farbstoff frei in Lösung vorliegt
oder an ein Protein oder einen Liganden gebunden ist. Deshalb soll bei der Angabe der verschiedenen Bereiche und Eigenschaften
der Farbstoffe gelten, daß es sich um den Farbstoff handelt, wie er verwendet wird und nicht um den unkonjugierten
Farbstoff in einem willkürlich gewählten Lösungsmittel.. Im Überschneidungsbereich zwischen Fluoreszenz und Löschung,
soll die Löschsubstanz einen Extinktionskoeffizienten in der gleichen Größenordnung oder höher als der für die
Absorption des fluoreszierenden Moleküls haben.
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Ligand
Wie schon gesagt, kann der Ligand sehr unterschiedlich sein und hat normalerweise ein Molekulargewicht von mindestens
110, üblicherweise von mindestens 125, wobei das Molekulargewicht nach oben keine Grenzen hat, obwohl es gewöhnlich den
Wert von 10 Millionen nicht überschreitet. In den meisten Fällen kommt es bei dem Liganden darauf an, daß ein Rezeptor
angefügt werden kann oder bereits zur Verfügung steht. Normalerweise können für die meisten organischen Verbindungen
mit polaren Funktionalitäten Rezeptoren hergestellt werden. Verbindungen, für die Antikörper dadurch erzeugt werden
können, daß die Verbindung an eine Verbindung mit antigenen Eigenschaften gebunden wird, werden als Haptene teeichnet.
Verbindungen, die ohne chemische Änderung eine Antikörperbildung hervorrufen, werden als Antigene bezeichnet (vergl.
Kabat et al., Experimental Immunochemistry, Charles C.Thomas,
Springfield, Illinois, 1967).
Die nichtpolymeren interessierenden Liganden haben gewöhnlich ein Molekuirgewicht von etwa 125 bis 2000. Diese Verbindungen
sind sehr zahlreich und haben höchst unterschiedliche Strukturen, Funktionalitäten und physiologische Eigenschaften.
Diese Verbindungen können acyclisch, alicyclisch oder heterocyclisch sein und zwar sowohl mono- als auch polycyclisch.
Als Heteroatome kommen in Frage Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Halogen (Fluor, Chlor, Brom und Jod), Bor, Phosphor,
Metallkationen der Gruppen 1A. und 2A des Periodensystems, Übergangsmetalle u.dgl.
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Als Funktionalitäten kommen in Frage Alkohole, Äther, Carbonsäuren, Carbonsäureester und -amide, Amine (primäre,
sekundäre, tertiäre und quartäre), Halogene, Nitrile, Mercaptoverbindungen u.dgl. Normalerweise sind die Verbindungen
ausschließlich aus Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, Stickstoff, Halogen und Phosphor, insbesondere aus Kohlenstoff,
Wasserstoff, Sauerstoff und Stickstoff zusammengesetzt, und wenn es sich um Salze handelt, so liegt das geeignete Metalloder
Ammonium-Gegenion vor.
Heterocyclische Ringe sind beispielsweise Pyrrol, Pyridin, Piperidin, Indol, Thiazol, Piperazin, Pyran, Cumarin,
Pyrimidin, Purin, Triazin, Imidazol u.dgl.
Wegen der großen Zahl der Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen
Analysenverfahren bestimmt werden können, werden die einzelnen Gruppen in verschiedene, häufig "willkürlich
gewählte Kategorien unterteilt; die Auswahl bestimmt sich entweder nach der Anwesenheit einer bestimmten
Funktionalität oder Ringstruktur oder nach einer bestimmten gemeinsamen Funktion oder nach der allgemein anerkannten
Klassenzugehörigkeit.
Die a*ste Klasse von interessierenden Verbindungen umfaßt solche
mit einer Aminogruppe, entweder als heterocyclischen! Glied oder als Funktionalität an einer aliphatischen Kette. Diese Verbindungen
haben normalerweise ein Molekulargewicht von etwa 110 bis 800, üblicherweise von etwa 125 bis 650. In diesen
Verbindungen ist eine Aminogruppe häufig durch zwei bis drei aliphatische Kohlenstoffatome von einem Benzolring getrennt.
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Die erste interessierende Verbindungsgruppe umfaßt die
Alkaloide und die Metaboliten von eingenommenen Alkaloiden. Die erste Gruppe von wichtigen Alkaloiden sind die Alkaloide
der Morphingruppe. Diese Gruppe enthält Morphin, Codein, Heroin, Morphinglukuronid und ähnliche Verbindungen.
Die nächste Gruppe von Alkaloiden umfaßt die Cocainalkaloide,
z.B. die insbesondere als Metaboliten vorliegenden Substanzen Benzoylecgonin und Ecgonin.
Eine weitere Gruppe von Alkaloiden umfaßt die Cinchonaalkaloide, z.B. Chinin..
Die Isochinolingruppe der Alkaloide umfaßt Mesealin.
Die Benzylisochinolin-Alkaloidgruppe enthält Papaverin.
Die Phthalid-Isochinolin-Alkaloidgruppe enthält Narcotin,
Narcein, vmu Cotamin.
Die Indolopyridocolin-Alkaloidgruppe enthält Yohimbin und
Reserpin.
Die Ergot-Alkaloidgruppe enthält Ergotamin und Lysergsäure.
Andere Gruppen von Alkaloiden sind die Strychnin-Alkaloide,
Pyridinalkaloide, Plperidinalkaloide, Pyrrolizidinalkaloide
u. dgl.
Die in erster lalnle interessierenden Alkaloide sind die
Rauschgift©» wie Karp&fca, Cocain, Mescalin und Lyserg - säure,
von denen ctt© ¥@rbiactepig selbst oder ihr Metabolit analysiert
kayro> /W^s -worn, amp physiologischen Flüssigkeit abhängt^
apalyal^rfc üBfE^ewt. -soll.
Es gibt auch eine Anzahl von synthetischen Drogen, die die physiologischen Eigenschaften der natürlich vorkommenden
Rauschgifte ganz oder teilweise nachahmen. Unter diesen Drogen sind zu nennen Methadon, Meperidin, Amphetamin,
Methamphetamin, Glutethimid, Diphenylhydantoin sowie
Drogen, die in die Kategorie der Benzdiazocycloheptane, Phenothiazine und Barbiturate fallen.
Drogen, die wegen ihrer physiologischen Eigenschaften von Interesse sind, sind beispielsweise die Catecholamine.
Darunter fallen Epinephrin, Ephedrin, L-Dopa und Norepinephrin.
Andere interessierende Drogen sind die Beruhigungsmittel, wie Meprobamat, Tergitol und die Succinimide, wie Ethoxsumide.
Andere interessierende Verbindungen sind Tetrahydrocannabinol,
Cannabinol und deren Derivate, in erster Linie Verbindungen, die sich von Marihuana ableiten, sowie deren synthetische
Modifikationen und Metaboliten.
Eine weitere Verbindungsgruppe von großem Interesse sind die Steroide. Die Steroide umfassen Östrogene, Gestogene,
Androgene, adrenocorticale Hormone, Gallensäuren, kardiotonische
Glykoide, Algycone, Saponine und Sapogenine.
Eine weitere Verbindungsklasse umfaßt die Vitamine, wie
Vitamin A, die B-Gruppe, z.B. Vitamin B1, Bg und B^2» E»
K u.dgl.
Eine weitere Verbindungsklasse umfaßt die Zucker, und zwar sowohl die Mono- und Polysaccharide, insbesondere die Di-
und die höheren Polysaccharide.
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Eine weitere Verbindungsklasse umfaßt die Prostaglandine.
Eine weitere Verbindungsklasse umfaßt die Aminosäuren, Polypeptide und Proteine. Die Polypeptide enthalten gewöhnlich
etwa 2 bis 100 Aminosäureeinheiten und haben gewöhnlich ein Molekulargewicht von weniger als etwa 12.000. Größere
Polypeptide werden willkürlich Proteine genannt und sind gewöhnlich aus etwa 1 bis 20 Polypeptideketten zusammengesetzt.
Der Ausdruck Poly-(Aminosäure) wird als Oberbegriff für Polypeptide und Proteine verwendet. Von besonderem
Interesse unter den Aminosäuren sind die Thyronine, und zwar das Tri- und Tetrajodthronln. Die erfindungsgemäß verwendeten
Poly-(Aminosäuren), bei denen zwei Antikörper als Reagentien verwendet werden, haben im allgemeinen ein Molekulargewicht
von etwa 5000 bis 107, gewöhnlich von 107 bis 10 . Von besonderem
Interesse unter den Polypeptiden und Proteinen [Poly-(Aminosäuren)] sind Hormone, Globuline, Antigene und
Stoffzusammensetzungen mit bestimmten physiologischen
Aktivitäten.
Die Vielzahl der Proteine kann unterteilt werden in die Familie der Proteine mit ähnlichen strukturellen Merkmalen,
der Proteine mit bestimmten biologischen Funktionen, der Proteine, die mit bestimmten Mikroorganismen in Beziehung
stehen, insbesondere mit Krankheitserregern, usw.
Die nachstehend angegebenen Proteinklassen sind strukturell miteinander verwandt:
Protamine, Histone, Albumine, Globuline, Skleroproteine,
Phosphoproteine, Mucoproteine, Chromoproteine, Lipoproteine, Nucleoproteine, unklassifizierte Proteine, z.B. Somatotropin,
Prolactin, Insulin, Pepsin.
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Proteine, die im menschlichen Plasma vorkommen und die klinisch wichtig sind, umfassen beispielsweise:
Präalbumin, Albumin, c^-Lipoprotein, cc.-saures Glykoprotein,
α,,-Antitrypsin, α,.-Glykoprotein, Transcortin, 4,6S-Postalbumin,
Tryptophan-armes cc.-Glykoprotein, a^-Glykoprotein,
Thyroxin-bindendes Globulin, Inter-ct-Tryp sin-Inhibitor,
Gc-Globulin, (Gc 1-1), (Gc 2-1), (Gc 2-2), Haptoglobin,
(Hp 1-1), (Hp 2-1), (Hp 2-2), Ceruloplasmin, CldLinesterase,
^-Lipoproteine, ct2-Makro globulin, ctp-HS-Glykoprotein,
Zn-cc-p-Glykoprotein, c^-Neuramino-Glykoprotein, Erythropoietin,
ß-Lipoprotein, Transferrin, Hämopexin, Fibrinogen, Plasminogen, ß2~Glykoprotein I, ß2-Glykoprotein II,
Immunoglobulin G, (IgG) oder yG-Globulin, Molekülformel:
Y2K2 oder γ2 A2
Immunoglobulin A (IgA) oder γΑ-Globulin, Molekülformel:
(a2K2)n oder (a2X2)n
Immunoglobulin M (IgM) oder γΜ-Globulin, Molekülformel:
Immunoglobulin M (IgM) oder γΜ-Globulin, Molekülformel:
(/U2K2)5 oder (^u2X2)5
Immunoglobulin D(IgD) oder yD-Globulin (yD), Molekülformel: (S2K2) oder (^2A2)
Immunoglobulin D(IgD) oder yD-Globulin (yD), Molekülformel: (S2K2) oder (^2A2)
Immunoglobulin E (IgE) oder γΕ-Globulin (γΕ), Molekülformel:
(e2 IC2) oder (e 2 >-2)
freie leichte Ketten
Komplementfaktoren:
Komplementfaktoren:
C1I, CMq, CMr, CMs, C!2, C'3, B1A, a2D, C«4, C«5, C'6,
C7, C'8, C9
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Wichtige Blutklumpungsfaktoren sind:
Internationale Bezeichnung
Name
Ha III V und VI
VII VIII
XII XIII
Fibrinogen Prothrombin Thrombin Gewebe-Thromboplastin
Proaccelerin, Acceleratorglobulin Proconvertin Antihämophiles Globulin (AHG) Chri stmas-Faktor,
Plasma-Thromboplastinkomponente (PTC) Stuart-Prower-Faktor,
Autoprothrombin III Plasma-Thromboplastin-Vorstufe
(PTA)
Hagemann-Faktor Fibrinstabilisierender Faktor
Wichtige Proteinhormone sind: Peptide- und Proteinhormone
Parathyroid-Hormone (Parathormon), Thyrocalcitonin, Insulin, Glue agon, Relaxin, Erythropdetin, Melano tropin,
(Melanocyten-stimulierendes Hormon, Intermedin), Somatotropin, (Wachstumshormon), Corticotropiniadrenocorticotropes Hormon),
Qlyrotropin, Follikel-stimulierendes Hormon, Luteinisierendes
Hormon (zwischenzellenstimulierendes Hormon), Luteomammotropes Hormon (Luteotropin, Prolactin), Gonadotropin
(Choriongonadotropin).
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Secretin, Gastrin, Angiotensin I und II, Bradykinin,
menschliches Placentalactogen.
Oxytocin, Vasopressin, Auslösefaktoren (RF), CRF, LRF,TRF,
Somatotropin-RF, GRF, FSH-RF, PIF, MIF.
Andere polymere Substanzen von Interesse sind Mucopolysaccharide und Polysaccharide.
Beispiele für antigene Polysaccharide aus Mikroorganismen sind nachstehend angegeben:
Streptococcus pyogenes Diplococcus pneumoniae Neisseria meningitidis
Neisseria gonorrhoeae Corynebacterium diphtheriae Actinobacillus malei;
Actinobacillus vhitemori Francisella tularensis
Pasteurella pestis Pasteurella pestis Pasteurella multocida
Bruceila abortus Haemophilus influenzae Haemophilus pertussis Treponema reiteri
Veillonella
Polysaccharid Polysaccharid Polysaccharid Polysaccharid Polysaccharid
Rohextrakt
Lipopolysaccharid Polysaccharid
Polysaccharid Kapsularantigen Rohextrakt
Polysaccharid Rohextrakt
Polysaccharid Lipopolysaccharid
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Mikroorgani smus
Erysipelothrix Listeria monocytogenes Chromobacterium
Mycobacterium tuberculosis
Klebsiella aerogenes Klebsiella cloacae Salmonella typhosa
Salmonella typhi-murium;
Salmonella derby Salmonella pullorum
Shigella dysenteriae Shigella flexneri Shigella sonnei Rickettsiae
Candida alblcans Entamoeba histolytica Polysaccharid
Polysaccharid Lipopolysaccharid Kochsalzextrakt von 90% der mit
Phenol extrahierten Mycobakterien und Polysaccharid-Fraktion von Zellen und Tuberculin
Polysaccharid Polysaccharid Lipopolysaccharid, Polysaccharid Polysaccharid
Polysaccharid
Rohextrakt, Polysaccharid
Rohextrakt
Polysaccharid Rohextrakt
Polysaccharid Rohextrakt
Eine weitere Gruppe von Verbindungen umfaßt die Antibiotika, wie Penicillin, Actinomycin, Chloromycetin u.dgl.
Einzelne Verbindungen von Interesse sind Serotonin, Spermin,
und Phenylpyruvsäure.
Schließlich .können auch Schädlingsbekämpfungsmittel, wie
Fungizide, Insektizide, Bakterizide und Nematozide von analytischem Interesse sein.
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Außer den Verbindungen können auch Zellen, Viren und andere biologische Aggregationen, die Antigene darstellen
oder an die natürlich vorkommende Rezeptoren gebunden werden können, analysiert werden.
Die zu analysierenden Mikroorganismen können intakt, lysiert, gemahlen oder anderweitig zerkleinert sein, und die erhaltene
Zusammensetzung oder ein Teil davon (z.B. der durch Extraktion erhaltene Teil) kann analysiert werden. Interessierende
Mikroorganismen sind beispielsweise:
Corynebacterium diptheriae
DipiE QDCus pneumoniae
Streptococcus pyogenes Streptococcus salivarus
Staphylococcus aureus
Staphylococcus albus
Neisseriae
Neisseriae
Neisseria meningitidis Neisseria gonorrheae
Enterobacteriaciae
Escherichia coli Aerobacter aerogenes Klebsiella pneumoniae
Kolibakterien
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Salmonella Typhosa
Salmonella choleraesuis Salmonella typhimurium
Shigella dysenteriae Snigella schmitzii
Shigella arabinotarda SMgella flexneri Shlgella boydii Snigella Sonnei
253ΒΒ7Λ
Salmonellen
Shigellen
Proteus vulgaris Proteus mirabilis
Proteus morgani Pseudomonas aeruginosa Alcaligenes faecelis
Vibrio cholerae Proteusarten
Hämophilus-Bordetella-Gruppe Hämophilus inf luenzae,
Bordetella pertussis
Pasteurellae
Pasteurella pestis Pästeurella tulareusis
Brucellae
Bruceila melitensis Brucella abortus Bruceila suis H.ducreyi
H.hemophilus H.aegypticus
H. paraiufluenzae
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2 B 3 5 B 7
Aerobe sporenbildende Bazillen Bacillus anthracis
Bacillus subtilis Bacillus megaterium Bacillus cereus
Anaerobe sporenbildende Bazillen Clostridium botulinium Clostridium tetani
Clostridium perfringens Clostridium novyi Clostridium septicum Clostridium histolyticum
Clostridkim bifermentans
Clostridium sporogenes Clostridium tertium
Mycobacterium tuberculosis hominis Mycobacterium bovis
Mycobacterium avium Mycobacterium leprae Mycobacterium paratuberculosis
Actinomycetes (pilzähnliche Bakterien)
Actinomyces israelii Actinomyces bovis
Actinomyces naeslundii Norcadia asteroides
Norcardia brasiliensis
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- 32 - . 2 5 3 5 5 7 U
Treponema pallidum Spirillum minus Bsponema pertenue Streptobacillus moniliformis
leponema carateum Borrelia recurrentis
Leptospira icterohämorrhagiae Leptospira canicola
Mycoplasma pneumoniae
Listeria monocytogenes Erysipelothrix rhusiopathiae Streptobacillus moniliformis
Donvania granulomatis Bartonella bacilliformis
Rickettsiae(bakterienähnliche Parasiten) Rickettsia prowazekii
ilickettsia mooseri Rickettsia rickettsii
Rickettsia conori Rickettsia australis Rickettsia sibiricus Rickettsia akari Rickettsia tsutsugamushi
Rickettsia burnetii Rickettsia quintana
Chlamydia (unklassifizierbare Parasiten, bakteriell/viral)
Chlamydia-Agentien (Bezeichnung unsicher)
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'Pilze
Cryptococcus neoformans Blastomyces dermatidis
Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis
Paracoccidioides brasiliensis Candid* albicans Aspergillus fumigatus
Mucor arymbifer (Absidia corymbifera) Rhizopus oryzae
Rhizopus arrhizus Phycomycetes
Rhizopus nigricans Sporotrichiom schenkii
Fonsecaea pedrosoi Fonsecaea compacta Fonseaea dermatitidis
Cladosporium carrionii Phialophora verrucosa Aspergillus nidulans
Madurella grisea Madurella mycetomi
Allescheria boydii Phialosphora oeanselmei
Microsporum gypseum
Trichop^yton mentagrophytes Keratinomyces ajelloi
Microsporum canis Trichophyton rubrum Microsporum andouini
Adenoviren
Herpesviren
Herpes simplex Varicella (Hühnerpocken) Herpes Zoster (Gürtelrose)
Virus B
Cytomegalovirus
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- 2535B74
Variola (schwarze Pocken) Vaccinia Faxvirus "bovis
Paravaccinla Molluscum contagiosum
PoIiοvirus Goxsackievirus Echoviren
Rhinoviren
Myxoviren
Influenza (A,B und C) Parainfluenza (1-4)
Mumps-Virus Newcastle-Krankheit-Virus
Masern-Virus Rinderpest-Virus Hundetollwut-Virus
Atmungs-Syncyt ien-Virus
Rubella-Virus
Arboviren
Östliches Pferde-Eucephalitis-Virus
Westliches Pferde-Eucephalitis-Virus Sindbis-Virus
Chikungunya-Virus Semliki-Fore st-Virus
Myora-Virus St.Louis-Encephalitis-Virus
Calif02ri.scb.es Encephalitis-Virus Colorado-Tickfleber-Virus
Gelbfieber-Virus Dengue-Virus
6098 1 0/0936
2 5 3 B B 7
Reoviren
Reovirus-Typen 1-3
Hepatitis
Hepatitis-A-Virus Hepatitis-B-Virus
Rauscher-Leukämie-Virus Gross-Virus Maloney-Leukämie-Virus
Friend-Leukämie-Virus Mäuse-Mammatumor-Virus
Vo-ge-Qeukose-Virus Rous-Sarkom-Virus
Polyoma-Virus Simia-Virus-40 Papilloma-Virus
Mikroorganismen-Präparate sind beispielsweise: Streptococcus-pyogenes-Protein,
Pasteurella-pe sti s-Proteintoxin,
Clostridium-tetani-Toxoid Clostridium-perfringens-a-Lecithinase
Escherichia-coli-Filtrate Treponema-reiteri-Proteinextrakt
Corynebacterium-diphtheriae-Toxin und -Toxoid Mycobacterium-tuberculoisis-Protein
M.-tuberculosis-Gytoplasma M.-tuberculosis-Kulturfiltrat und Tuberculin
Mycoplasma-pneumoniae-"Rohe s"-Antigen
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Die Immunoanalysen gemäß der Erfindung beruhen auf dem Grad der Löschung, der in einer Lösung auftritt, in welcher
fluoreszierende Moleküle mit Licht bestrahlt werden, das durch die fluoreszierende Substanz absorbiert wird (vorzugsweise
innerhalb des Absorptionspeaks) als Funktion der Menge des Liganden im Medium. Die Anzahl der Moleküle der
fluoreszierenden Substanz und der Löschsubstanz, die einander bis auf eine Entfernung angenähert werden, bei der eine
Löschung auftreten kann, steht mit der Menge des im Analysenmedium vorhandenen Liganden in Beziehung.
Die Analyse kann mit Rezeptoren für den Liganden-(Antiliganden) durchgeführt werden, der mit dem Chromophor-(Antiligand)-Chromophor
konjugiert ist oder mit einem Rezeptor für den Antiliganden-(Anti-(Antiligand)), der
mit dem Chromophor-(Anti-(Antiligand)-Chromophor) konjugiert ist. Aus den nachstehend noch angegebenen Gründen hat die
zuletzt genannte Methode (Doppelrezeptormethode) verfahrensmäßige Vorteile und bietet Analysenmöglichkeiten, die
bei der Einzelrezeptormethode nicht gegeben sind. Bei der Doppelrezeptormethode wird der Rezeptor-Chromophor indirekt
an den Liganden gebunden, und zwar durch ein Rezeptor-(Antiligand)-Zwischenprodukt,
das nun einen zusätzlichen Freiheitsgrad bei der Auswahl der Reagentien bietet.
Bei der Durchführung der Analyse und der Anwendung der einzelnen Rezeptormethode hat das Ligandenalog-Reagens
das Ligandanaloge entweder direkt (kovalent) an einen Chromophor, an ein Ligandanalog-(Ch2)x oder ein Poly-(Ligandanalog)-poly(Chp)
gebunden oder indirekt (über ein
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Rezeptor-Ch.·,) an einen Chromophor (Ch2) gebunden. Die
Analyse wird dann so durchgeführt, daß man im Analysenmedium den an Ch2 gebundenen Liganden, den Rezeptor-Ch,.
und die unbekannte Substanz miteinander vereinigt. Bezüglich der Reihenfolge der Zugabe sind mehrere Alternativen
möglich. Soll das Ligandanaloge indirekt mit Ch2 verbunden
werden, so können der Rezeptor-Ch,. und der Rezeptor-Ch2
stufenweise oder praktisch gleichzeitig zugesetzt werden.
Zweckmäßig werden der Rezeptor-Ch,. und der Rezeptor-Chu
als kombiniertes Einzelreagens im richtigen Verhältnis verwendet. Auf diese Weise kann das Verhältnis zwischen
zwei üblichen Rezeptoren sorgfältig eingestellt werden, und die Rezeptoren können dem Analysengemisch exakt zugesetzt
werden. Bas Gemisch kann ein trockenes, lyophilisiertes Gemisch oder eine wäßrige, normalerweise gepufferte (pH
5-10; gewöhnlich 6,5 - 8,5) Lösung in jeder gewünschten Konzentration sein.
Die Konzentrationen der interessierenden Liganden sind im
-4 -14
allgemeinen etwa 10 bis 10 , üblicherweise etwa
allgemeinen etwa 10 bis 10 , üblicherweise etwa
10 bis 10"12 molar, am häufigsten etwa 10 bis 10"10
molar. Die Konzentrationen der Reagentien stehen mit der interessierenden Konzentration des Liganden in Beziehung.
Das Medium ist normalerweise wäßrig und enthält etwa 0 bis 40, gewöhnlich etwa 0 bis 20 Volumprozent eines
polaren organischen Lösungsmittels. Beispiele für polare organische Lösungsmittel sind Äthylenglykol, Äthanol,
Carbitol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid u. dgl.
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Vorzugsweise ist das wäßrige Medium praktisch frei von ■ anderen polaren Lösungsmitteln. Das Medium ist normalerweise im
pH-Wert-Bereich von etwa 5 bis 10, vorzugsweise von etwa
6,5 bis 8,5 und insbesondere von etwa 7 bis 8,5 gepuffert. Es können unterschiedliche Puffersubstanzen verwendet werden,
z.B. Borat, Phosphat, Carbonat, Barbitursäure, Tris und
ähnliche. Die jeweils verwendete Puffersubstanz ist nicht
erfindungswesentlich» doch kann bei bestimmten Analysen eine Puffersubstanz der anderen vorzuziehen sein. Die
Pufferkonzentration liegt normalerweise im Bereich von etwa 0,005 bis 0,5 molar, gewöhnlich von etwa 0,01 bis etwa
0,1 molar.
Während der Analyse werden normalerweise mäßige Temperaturen angewendet, die im allgemeinen von etwa 0 bis 45°C, üblicherweise
von etwa 15 bis 40°C reichen. Die jeweils gewählte Temperatur wird durch Zweckmäßfekeitserwägungen bestimmt
sowie durch den Einfluß der Temperatur auf den Wirkungsgrad der Fluoreszenz und durch die Bindekonstante des Rezeptors
mit dem Liganden. Die Analyse verläuft besser bei niedrigeren Temperaturen, da sowohl der Wirkungsgrad der Fluoreszenz
als auch die Bindungskonstanten besser sind.
Aus Gründen der Einfachheit werden die einzelnen Rezeptoranalysen in solche unterteilt, bei denen der Ligand kovalent
an den Chromophor gebunden ist, und in solche, bei denen der Ligand indirekt durch einen Rezeptor an den Chromophor
gebunden ist.
Die erste Analyse wird mit solchen Zusammensetzungen durchgeführt,
bei denen der Chromophor kovalent mit dem Liganden verbunden ist. Wie schon gesagt, kann ein einziger Chromophor
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mit einem einzigen Ligand verbunden sein oder, wenn man ein Kernmolekül verwendet, kann eine Vielzahl von Liganden mit
einer Vielzahl von chromophoren Gruppen verbunden sein. Mit großen Liganden, z.B. Proteinen kann aber auch eine Vielzahl
von chromophoren Gruppen an den Liganden gebunden sein.
Der Ligandanalog-Chromophor liegt gewöhnlich in einer Konzentration vor, die nicht größer ist als das 100-fache
der höchsten Konzentration und die nicht geringer ist als das 0,01-fache der niedrigsten Konzentration des interessierenden
Konzentrationsbereiches; üblicherweise liegt diese Konzentration im Bereich von der höchsten interessierenden
Konzentration bis nicht weniger als dem 0,1-fachen der niedrigsten interessierenden Konzentration; vorzugsweise
liegt diese Konzentration innerhalb einer Größenordnung oder innerhalb eines Faktors von 10 der niedrigsten
interessierenden Konzentration.
Die Rezeptor-Chromophor-Konzentration wird dann durch
Zusatz des Rezeptors bestimmt, und zwar in einer Menge, die ausreicht, um eine mindestens 10%igen Löschung, vorzugsweise
eine mindestens 20%ige Löschung sowie eine Löschung von bis zu 100%, gewöhnlich von etwa 20 bis 80% und vorzugsweise
von etwa 50 bis 80% zu erhalten. Die Menge an Rezeptor-Chromophor steht mit der Bindungskonstante, der interessierenden
Konzentration, die die Konzentration des Ligand-Chromophors beeinflußt, der Empfindlichkeit des Instruments sowie mit
anderen Faktoren in Beziehung.
Obgleich der mit dem Liganden verbundene Chromophor eine Löschsubstanz sein kann, ist der mit dem Liganden verbundene
60 9810/U936
2 B 3 h 5 71,
Chromophor in den meisten Fällen eine fluoreszierende Substanz. Dies ist nicht eine Sache der Durchführbarkeit,
sondern eine Sache der Zweckmäßigkeit. In den meisten Fällen ist der Rezeptor ein Antikörper, d.h. ein komplexes
Proteingemisch, das den Antikörper für den Liganden sowie andere Antikörper und Proteine enthält. Wird die Antikörper-Zusammensetzung
mit dem Chromophor markiert, so wird ein beträchtlicher Anteil des Chromophors an ein anderes
Protein gebunden als den Antikörper für den Liganden (Antiligand). Wenn also die fluoreszierende Substanz
an den Rezeptor gebunden ist, würde dies zu einer starken Untergrundfluoreszenz im Analysenmedium führen. Wenn
andererseits eine verhältnismäßig reine Probe des Antiliganden zur Verfügung steht, so besteht das bevorzugte
Verfahren darin, den Liganden an die Löschsubstanz anstatt an die fluoreszierende Substanz zu binden.
Die Reihenfolge der Zugabe der verschiedenen Substanzen zu dem zu analysierenden Medium ist nicht erfindungswesentlich.
Es können die unbekannte Substanz und der Ligananalog-Chromophor gleichzeitig mit dem Rezeptor-Chromophor kombiniert
werden, oder die Substanzen können nacheinander zugegeben werde* Vorzugsweise wird die unbekannte Substanz mit dem
Rezeptor-Chromophor kombiniert und eine ausreichende Zeit inkubiert, um annähernd das Gleichgewicht zu erhalten. Deshalb
vermindern sich die verfügbaren Bindungsstellen des Rezeptors
proportional zu der Menge der im Analysenmedium vorhandenen unbekannten Substanz. Dann kann der Ligandanalog-Chromophor
zugesetzt und inkubiert werden, worauf die Lösung in ein Fluorometer übertragen wird und die Intensität der Fluoreszenz
dadurch bestimmt wird, daß eine Anregung mit Licht bei einer Wellenlänge oder bei Wellenlängen, die durch die fluoreszierende
Substanz absorbiert werden, vorgenommen wird.
609810/0936
253557A
Die Inkubationszeiten hängen von der Temperatur, der Bindungskonstante des Rezeptors und den Konzentrationen
der im Analysenmedium vorhandenen Substanzen ab. Normalerweise betragen die Inkubationszeiten mindestens etwa 5
Sekunden und vorzugsweise nicht mehr als etwa 6 Stunden; sie liegen gewöhnlich im Bereich von etwa 30 Sekunden bis
zwei Stunden, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 30 Minuten. Die Inkubationstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen
etwa 15 und 40°C.
"Verwendet man eine Reihe von Lösungen mit bekannten
Ligandenkonzentrationen, so kann man eine Standardkurve anfertigen, auf der die Fluoreszenz oder die prozentuale
Löschung mit der Konzentration des Liganden in Beziehung gesetzt werden. Die Fluoreszenz eines Analysenmediums mit
einer unbekannten Substanz kann dann direkt mit der Konzentration der unbekannten Substanz im Analysenmedium
in Beziehung gesetzt werden.
Bei einer zweiten Ausführungsform, bei der der Ligand indirekt mit einem Chromophor verbunden ist, wird der Antiligand
in zwei Teile geteilt, wovon der eine Teil mit der fluoreszierenden Substanz und der andere Teil mit der
Löschsubstanz konjugiert wird. Diese Ausführungsform setzt voraus, daß entweder der Ligand mehrere determinierende
oder epitopische Stellen hat oder, wenn der Ligand nur eine oder zwei epitopische Stellen hat, ein Poly-(Ligandanalog)
hergestellt werden muß. Das heißt also, daß der Ligand nur wenige, gewöhnlich etwa 1 bis 2 Antikörper gleichzeitig
unterbringen kann. Wie schon gesagt, wird das Poly(Ligandanaloge) durch Konjugation eines Ligandanalogen an ein
Kernmolekül mit hohem Molekulargewicht hergestellt.
609810/0936
Bei dem Test, bei dem der Ligand kovalent mit dem Chroinohor
konjugiert ist, zeigt sich das Ergebnis als gleichmäßige Kurve, wobei sich die Fluoreszenz von einer
Ligandenkonzentration von 0 bis auf einen maximalen Fluoreszenzwert erhöht. Ein ähnliches Ergebnis beobachtet
man, wenn man das Poly-(Ligandanaloge) verwendet, um den Liganden sowie den Rezeptor und die fluoreszierende Substanz
bzw. den Rezeptor und die LösdBubstanz zu bestimmen. Mit einem Antigen, das mehrere determinierende Stellen hat,
wobei der zu analysierenden unbekannten Substanz nur eine Rezeptor-Löschsubstanz und eine Rezeptor-fluoreszierende
Substanz zugesetzt werden, ist die Fluoreszenz maximal bei einer Antigenkonzentration von Null, und nimmt ab
mit zunehmender Antigenkonzentration, bis ein Minimum erreicht ist, worauf sie wieder zu einer maximalen
Intensität ansteigt.
Der Grund für dieses doppelte Ergebnis ist klar. Nach Zusatz des Antigens werden die Löschsubstanz und die
fluoreszierende Substanz an der Oberfläche des Antigens zusammengebracht, so daß eine gewisse Löschung auftritt.
Mit zunehmender Antigenkonzentration werden die beiden Rezeptoren in immer größer werdendem Umfang an der Oberfläche
cfes Antigens zusammengebracht, wodurch die Löschung
zunimmt. Bei einer gewissen Konzentration erreicht jedoch die Löschung ein Maximum, d.h. die Fluoreszenz erreicht
ein Minimum. Mit zunehmender Antigenkonzentration nimmt die Menge des an ein Antigen gebundenen Rezeptors ab,
so daß auch der Grad der Löschung abnimmt. Schließlich ist bei einer hohen Antigenkonzentration die Menge des
an ein Antigen gebundenen Rezeptors unzureichend, um eine
609810/0936
Löschung zu erzeugen. Wenn man also eine Antigenanalyse durchführt, so ist es notwendig, die Analyse bei zwei verschiedenen
Antigenverdünnungen durchzuführen. Auf diese Weise kann man feststellen, ob man sich auf dem abfallenden
oder auf dem ansteigenden Zweig der Kurve befindet.
Die Konzentration an Poly-(Ligandanalogem), bezogen auf verfügbares Ligandanaloges liegt innerhalb der gleichen
Bereiche, wie sie für den kovalent an den Chromophor
gebundenen Liganden angegeben wurden.
gebundenen Liganden angegeben wurden.
Führt man die Analyse mit zwei konjugierten Rezeptoren, z.B. Antikörpern durch, so wird das Antigen gewöhnlich
in Gegenwart von etwa 0,1 bis 1 mg/ml eines Proteins,
z.B. Albumin, mit den Antikörpern kombiniert und über einen ausreichenden Zeitraum inkubiert, der allgemein etwa
5 Sekunden bis 6 Stunde* gewöhnlich etwa eine halbe
Minute bis zwei Stunden, vorzugsweise 1 bis 30 Minuten, beträgt. Die Temperatur liegt im Bereich von etwa 15
bis 40°C. Die Überlegungen, die die Inkubationszeit
bestimmen, wurden bereits vorstehend erörtert.
in Gegenwart von etwa 0,1 bis 1 mg/ml eines Proteins,
z.B. Albumin, mit den Antikörpern kombiniert und über einen ausreichenden Zeitraum inkubiert, der allgemein etwa
5 Sekunden bis 6 Stunde* gewöhnlich etwa eine halbe
Minute bis zwei Stunden, vorzugsweise 1 bis 30 Minuten, beträgt. Die Temperatur liegt im Bereich von etwa 15
bis 40°C. Die Überlegungen, die die Inkubationszeit
bestimmen, wurden bereits vorstehend erörtert.
Bei einem Poly-(Ligandanalogem) werden die beiden konjugierten Antikörper mit der zu analysierenden unbekannten
Substanz kombiniert und inkubiert, worauf das Poly-(Ligandanaloge) zugesetzt und das Gemisch weiter inkubiert wird.
Die vorstehend angegeben Zeiten und Temperaturen gelten auch für diese Analysenmethode.
Dann wird die Probe in ein Fluorometer gebracht, worauf die Fluoreszenz durch Anregung mit Licht mit einer geeigneten
Wellenlänge bestimmt wird. Die Fluoreszenz
60 9 810/0936
-44- 2 β 3 ξ :;9 ^
kann auf die fluoreszierende Substanz oder auf die Löschsubstanz
zurückgehen, was von dem gemessenen Wellenlängenband abhängt. Die Analyse kann manuell oder automatisch
durchgeführt werden.
Das vorliegende Verfahren kann leicht zum Nachweis bzw. zur Bestimmung von Antikörpern oder Antigenen in menschlichen
physiologischen Flüssigkeiten abgewandelt werden, wobei ein zweistufiges Verfahren und Rezeptor-Chromophore
(Ch^ und Ch2) für gamma-Globulin, z.B. menschliches
gamma-Globulin, verwendet werden. Man kann aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts leicht zwischen der
Aggregation von Antikörpern oder anderen Rezeptor-Holekülen,
die an ein Antigen gebunden sind, und den Antikörpern oder anderen Rezeptoren, die frei in der
Lösung vorliegen, unterscheiden.
Je nach dem, ob man die Anwesenheit oder die Abwesenheit eines Antigens oder eines Antikörpers in einer menschlichen
physiologischen Flüssigkeit, z.B. Blut, bestimmen will, setzt man das komplementäre Material zu, gewöhnlich
in einem nennenswerten Überschuß über die maximale interessierende Konzentration. Will man beispielsweise
die Anwesenheit von Antikörpern in Serum gegenüber einem bestimmten Antigen bestimmen, so setzt man das Antigen
der physiologischen Flüssigkeit zu und trennt die Komponenten ab, deren Mölekuirgewichte größer als das Molekulargewicht
des Antikörpers sind (> 160.000), z.B. durch Zentrifugieren. Nach der Abtrennung des Niederschlages von der überstehenden
Flüssigkeit wird der Niederschlag wieder dispergiert und erfindungsgemäß auf die Anwesenheit von
609810/0 936
-45- 2S^z'i-
menschlichem gamma-Globulin untersucht. Nur in Gegenwart eines Antigens liegt menschliches gamma-Globulin ίπΐγ
Niederschlag vor. Deshalb zeigt die Anwesenheit von menschlichem gamma-Globulin im Niederschlag die Anwesenheit
von Antikörpern gegenüber dem Antigen im Serum an.
Das zvelstufige Verfahren kann zur Bestimmung einer
großen Anzahl von Antigenen und Antikörpern angewendet werden, wobei die gleichen Rezeptor-Chromophore verwendet
werden. Das Verfahren ermöglicht eine direkte Bestimmung von Antikörpern für spezifische Antigene. Antigene können
indirekt durch Zusatz von Antikörpern zu der Flüssigkeit, die vermutlich das Antigen enthält,-bestimmt werden, wobei
anschließend auf Anwesenheit von Antikörpern im Niederschlag nach der Trennung von gebundenen und ungebundenen
Antikörpern geprüft wird.
Die Doppelrezeptormethode ist eine homogene Methode, die die Bestimmung von Haptenen, Antigenen und Anti-Liganden
ermöglicht, insbesondere wenn der Ligand ein polyepitopisches Antigen ist.
Bei der einfachsten Ausführungsform zum Nachweis eines Liganden wird der Ligand mit einem Chromophor, insbesondere
einer fluoreszierenden Substanz, konjugiert, worauf der Anti-Ligand und der Anti-(Antiligand)-Chromophor, insbesondere
die Löschsubstanz, der Analysenlösung zugesetzt wird. Auf diese Weise kann man eine größere Anzahl von
Löschmolekülen an den Liganden binden, wobei die Löschwahrscheinlichkeit verbessert wird. Tatsächlich wird
durch den Anti-Liganden die Anzahl der Löschmoleküle, die an den Liganden gebunden werden können, erhöht.
B09810/0S36
ORIQiNAL INSPECTED
-46 - 2R3;,:;7&
Die Konzentration der Reaktionsteilnehmer geht parallel zu der der analogen Reagentien für die Einzelrezeptormethode,
wobei der Anti-(Antiligand)-Chromophor in einem molaren Überschuß über den Anti-Liganden vorliegt, wobei das
Molverhältnis im allgemeinen zwischen etwa 1,5 bis 10:1 liegt. Falls gewünscht, können einzelne F , -Einheiten
anstatt des intakten IgG verwendet werden.
Bei der nächsten Ausführungsform werden die beiden Chromophore indirekt an den Liganden gebunden. Bei dieser
Arbeitsweise werden nur Anti-Ligand und Anti-(Antiligand)-Ch^
und Anti-(Antiligand)-Ch2 verwendet. Jedoch wird vor der Einführung dieser Reagentien ein Teil des Anti-Liganden
mit dem Anti-(Antiligand)-Ch1 und ein anderer
Teil mit dem Anti-(Antiligand)-Ch2 kombiniert, um eine
Bindung zu erzeugen. Zweckmäßig ist der Anti-(Antiligand) monofunktionell, z.B. F^. Der Anti-(Antiligand)-Ch^
und -Chgf die an den Antiliganden gebunden sind,- liefern
die vergleichbaren Reagentien für den Rezeptor-Ch^ bzw. den Rezeptor-Ch^. Es können ähnliche Verhältnisse zwischen
Anti-(Antiligand)-Chromophoren und Antiligand angewendet werden, wie schon angedeutet.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden Antiliganden von zwei verschiedenen Arten, z.B. Säugetierarten, wie
Schafen und Kühen, verwendet. In diesem Fall sind die epitopischen oder haptenischen Stellen für die beiden
Antiliganden für den gleichen Liganden verschieden. Bei der Bezeichnung des Antiliganden aus zwei verschiedenen
Quellen setzt man vor den Antiliganden einen Kleinbuchstaben, z.B. a-(Antiligand). Auf diese Weise brauchen der
Antiligand und der Anti-(Antiligand)-Chromophor nicht vorher kombiniert zu werden. Die Verhältnisse zwischen
609810/0936
ο ς Ί " ·:
- 47 - '"■'
den einzelnen Reagentien liegen parallel wie bei den analogen Reagentien für die vorstehend beschriebenen
Analysen.
Die Chromophor-Reagentien sind Anti-(a-Antiligand)-Ch^
und Anti-Cb-AntiligandJ-Chp. Es ist also Ch^ nur mit
einem a-(Antiliganden) und Ctu nur mit einem b-(Antiliganden)
assoziert.
Diese Methode ermöglicht die Bestimmung von "Aggregaten" (assemblages) in Lösung, wobei sich die Glieder des
Aggregats durch mindestens eine Epitopstelle unterscheiden.
Man kann einen a-(Antiliganden) für ein Glied des Aggregats und einen b-(Antiliganden) für ein anderes Glied des
Aggregats herstellen. Die Löschsubstanz und die fluoreszierende Substanz werden erst zusammengebracht, wenn die
beiden Glieder miteinander verbunden sind.
Antiliganden von zwei verschiedenen Quellen können ebenfalls mit einem Liganden verwendet werden, um zu vermeiden, daß
man den Antiliganden zuvor mit dem Anti-(Antiligand)-Chromophor kombinieren muß. Dies gilt auch in Fällen,
in denen eine kovalente Bindung zwischen zwei Einheiten auftritt, die unabhängig voneinander existieren können,
d.h. die eine chemische Reaktion eingehen.
Die Reagentien können in getrennten Ampullen oder als trockenes, lyophilisiertes Gemisch oder als wäßrige,
normalerweise gepufferte (pH-Wert = 5-10, gewöhnlich 6,5 - 8,5)Lösung in jeder beliebigen Konzentration vorliegen.
Vorzugsweise wird der Anti-(a-Antiligand) nicht mit einem a-(Antiligand) in Lösung als Reagens längere
Zeit vor Gebrauch kombiniert. Zweckmäßig können die beiden Antiliganden und die beiden Anti-(Antiliganden) kombiniert
werden.
-48- 2 B??:.: H
Ein besonderer Vorteil der Verwendung des Doppelrezeptors besteht darin, daß das gleiche Paar von (Anti-(Antiligand)-Chromophoren)
ohne Rücksicht auf den Liganden verwendet werden kann, wobei nur die Paare der Antiliganden sich
mit dem Liganden ändern.
Zur Bestimmung der Antikörper für ein bestimmtes Antigen führt man die Analyse so aus, als ob man das Antigen bestimmen
würde, ausgenommen, daß man eine bekannte Menge Antigen dem Analysenmedium zusetzt. Jeder beliebige,
in der unbekannten Substanz vorhandener Antikörper vermindert die Menge des Anti-(Antiligand)-Chromophors,
der an das Antigen gebunden ist, und vermindert auf diese Weise das Ausmaß der Löschung, die in Abwesenheit des
Antikörpers auftreten würde. Der Antiligand würde natürlich von einer anderen Art abstammen (nicht von
einem Säugetier) als der zu bestimmende Antikörper.
Die nachstehenden Beispiele sollen lediglich zur Erläuterung der Erfindung dienen.
Im nachfolgenden experimentellen Teil sind alle Temperaturen in Grad C angegeben, falls nichts anderes gesagt ist.
Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes gesagt ist. Alle Pufferlösungen sind wäßrige
Pufferlösungen. Alle Symbole haben ihre normale Bedeutung, wenn nichts anderes gesagt ist.
Es werden folgende Symbole verwendet:
IgG » gamma-Globulin;
IgG(x) « Anti-xj
IgG(x) « Anti-xj
R « Tetramethylrhodamin; Beispiel: RlgG(x) = Tetramethylrhodami.n,
konjugiert an Anti-x;
6 09810/0936 DRIGHNAL INSPECTED
2 B 3
F = Fluorescein; Beispiel: FlgG(x) Fluorescein,
konjugiert an Anti-x; und hlgG = menschliches gamma-Globulin.
Fluorescein-Isothiocyanat (FITC )-Kon,iugat an 0 -Aminoäthylmorphin (FLUMO'S')
A. Fluoresceinamin (0,5 g) (Sigma, Isomer I, rein nach
der Dünnschichtchromatographie, CH^OH/CHCl, = 1:3) wurde
in 20 ml trockenem Aceton (über wasserfreiem KpCO-,)
getrocknet, gelöst und bei Raumtemperatur zu 3ml Thiophosgen in 5 ml Aceton unter starkem Rühren (Ί/2 Stunde)
zugetropft. Das Rühren wurde noch 1 Stunde fortgesetzt, und der erhaltene Niederschlag, der mit Hilfe eines
Eisbades auf 5° abgekühlt wurde, wurde schnell durch einen feinen Sinterglastrichter filtriert. Der Niederschlag
wurde mit 3ml trockenem Aceton und dann mit 5 x 5 ml ON HCl gewaschen, während er mit einer Spatel
zerdrückt wurde, bis er vollständig nach Tiefrot umgeschlagen
hatte. Anschließend wurde er über Nacht unter Vakuum (über 80%iger KOH) getrocknet. Das erhaltene
Isothiocyanat war rein (nach der Dünnschichtchromatographie, 50% CH,OH/DMF).
B. 100 mg 0 -Aminoäthylmorphin werden in 5 ml Aceton
gelöst und einem Gemisch aus 20 ml Aceton, 5 ml Wasser und 0,07 ml Triäthylamin zugesetzt. Dieser Lösung wird
eine Lösung von 100 mg FITC in 5 ml Aceton unter Rühren über einen Zeitraum von 15 Minuten zugetropft. Das Rühren
B09810/0936 ^Tt=n
ORlOlNAL INSPECTED
- 50 - I Λ Λ : . *
wird noch 80 Minuten fortgesetzt, wobei der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zutropfen von verdünnter Triäthylaminlösung
in Aceton (1,4 ml/10 inl Aceton) auf 9,5 eingestellt
wird. Dann wird das Aceton mit Hilfe eines Drehverdampfers bei Raumtemperatur teilweise entfernt. Das
Produkt wird ausgefällt, indem CO2 bei gleichzeitiger
Zugabe von H2O (bis 10 ml) durch die Lösung geleitet
wird, bis der pH-Wert auf 6 bis 6,5 fällt. Der Niederschlag wird schnell durch einen Sinterglastrichter filtriert
und mit rJUCO^-Lösung (2ml, pH-Wert = 6,0) gewaschen. Die
Ausbeute beträgt 60 mg. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt, wobei beim nochmaligen Durchleiten von
CO2 in der vorstehend beschriebenen Weise eine zweite
Fraktion erhalten wird. Ausbeute 27 mg. Das Produkt wird über Nacht iinter Vakuum bei 80° über P?°5 getrocknet.
Die Gesamtausbeute beträgt 87 mg. Das Produkt zeigt bei
der Dünnschichtchromatographie (50% Methanol in Dimethylformamid) einen einzigen Fleck bei Rf = 0,45.
Reinigung und Markierung von Morphin-Antikörper (igG(m))
mit Tetramethvlrhodamin-Isothiocyanat (TRITC)
A. (a) Herstellung des Morphin-Immunoadsorbens
Mit Cyanogenbromid aktivierte Sepharose 4B, gekuppelt mit
Hexamethylendiamin (8-10 /U Mol/1ml gepacktes Gel) wurde
nach den Anweisungen des Herstellers (Pharmacia, Upsala) hergestellt. Das feuchte Gel (2,5 ml) wurde in Boratpuffer
609810/0936
(10ml, O,1n, pH = 8,8) suspendiert, worauf das gemischte
Anhydrid von O -Carboxymethylmorphin und ChI or ameisensäureisobutylester
(0,1 mMol, großer Überschuß) in DIiF (2ml) in der Kälte (0°) zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden
reagieren gelassen wurde. Das Gel wurde abfiltriert und nacheinander mit HpO (500 ml), ü,1m Boratpuffer, pH =
9,0 (500 ml), H2O (500 ml) verdünnter HCl + 0,1 m NaCl,
pH = 2,5 (1500 ml) und Η£0 (1000 ml) gewaschen. Nach
Beendigung der Waschungen konnte kein Morphin nachgewiesen werden. Die Abschätzung des gebundenen Morphins wurde
nach einer Hydrolysemethode mit verdünnter Essigsäure durchgeführt (Failla et al., Anal. Biochem., 52, 363
(1973))· Das UV-Spektrum wurde mit dem von 0 -Carboxymethylmorphin
verglichen. Das gebundene Morphinäquivalent betrug 5,05/U Mol/1ml gepacktes Gel.
(t>) Reinigung des Morphin-Antikörpers
Das Morphin-Sepharose-Konjugat (2,5 ml) wurde in eine
Kolonne mit einem Außendurchmesser von etwa 6,3 mm gepackt und nacheinander mit jeweils 100 ml Boratpuffer, 0,1 m,
pH = 9,0; HpO; verdünnter HCl, pH = 1,5; HpO und dem gleichen Boratpuffer gewaschen. Gelagerte IgG-Lösung
vom Schaf (7 ml, 2,18 χ 10 M Bindestellen) wurde auf die Kolonne aufgebracht, worauf mit Boratpuffer (0,1 m,
pH = 9,0) gewaschen wurde, bis kein Protein mehr im Ausfluß nachgewiesen werden konnte (durch UV-Analyse). Die gesamte
Antimorphinaktivität wurde in der Kolonne zurückgehalten, wie durch eine Morphin-Spinmarkierungsmessung festgestellt
wurde (vergl. USA-Patentschrift 3 690 834). Es wurde
6U9810/0Ö3Ü
nochmals mitGlycin-HCl-Puffer (0,1 η, pH = 4,0) gewaschen,
wobei kein Protein eluiert wurde. Dann wurde der Antikörper mit Glycin-HCl-Puffer (0,1 n, pH = 1,5) eluiert, wobei
Fraktionen von 3 ml bei Raumtemperatur in Röhrchen gesammelt wurde, die 1ml 1n-Boratpuff er mit einem pH-Wert
von 9,0 enthielten. Fast der gesamte Antikörper wurde in drei Fraktionen gesammelt, die vereinigt und 24 Stunden
gegen 0,1 n-Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 7»5
dialysiert wurden ( 2 X 2000 ml). Die Antimorphinaktivität der isolierten Fraktion wurde mit Morphin-Spinmarkierungssubstanz
bestimmt, wobei 70% der ursprünglich gebundenen Antimorphinaktivität gefunden wurden. Diese Fraktion war
100%ig rein (bestimmt als Antimorphin-Aktivitäts-Titerwert, verglichen mit dem Proteingehalt, ermittelt aus dem UV-Spektrum
bei 280 mn).
B. (a) Reinigung des Horphinantikörpers durch Sephadex-Chromatographie
Die Antimorphin-IgG(m)-Lösung (2ml, etwa 50 mg/ml Gesamtprotein)
wurde auf einer Sephadex-G-200-Kolonne ( 2 χ 30 cm)
mit 0,01 m phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit einem
pH-Wert von 7,4 getrennt (Strömungsgeschwindigkeit 1ml/
10min). Das IgG trennte sich sauber vom IgM und dem Albumin, und es wurden Fraktionen von 2 bis 3 ml gesammelt.
Das erhaltene IgG zeigte kein Albumin bei der Celluloseacetat-Elektrophorese
(Tris-Barbiturat-Puffer, pH = 8,8, η = 0,1); es handelte sich um 32 - 35 %iges antimorphinreiches
IgG* Die Ausbeute hing von der Schnittbreite des gesammelten IgG-Peaks ab und betrug gewöhnlich 50%
der gesamten, auf die Kolonne aufgebrachten Antimorphinaktivität. Die gesammelte IgG-Fraktion wurde gegen 0,01 m
Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,5 dialysiert.
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ORfQiNAL INSPECTED
(b) Behandlung von Rinderserumalbumin (RSA) mit dem
Immunoadsorbens
RSA wurde mit CNBr-aktivierter Sepharose 4B (Pharmacia)
nach den Anweisungen des Herstellers aktiviert (es wurde ein 50%iger Überschuß an RSA über den empfohlenen Wert
verwendet). 5 ml der über Sephadex chromatographierten igG-Lösung (20 mg/ml) wurden auf die RSA-Immunoadsorbens-Kolonne
( 1 χ 15 cm) aufgebracht und mit 0,01 m Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,5 eluiert. Das gesammelte
Protein fand sich in 20 ml Flüssigkeit und wurde durch UV-Analyse auf seinen Proteingehalt und durch
eine Spinmarkierungsmethode auf seine Antimorphinaktivität untersucht. Das Protein wurde zu 70% und die Antimorphinaktivität
zu 90 - 92% wiedergewonnen.
(c) Antimorphin (IgG(m)) markiert mit TRITG (RlgG(m))
Zu einer Lösung von IgG(m) (7 mg/0,5 ml) in 0,01 m Phosphatpuffer
mit einem pH-Wert von 7,5 wird kristallines Kaliumcarbonat unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben, bis der
pH-Wert auf 10,0 bis 10,5 ansteigt. Dann wird TRITG
(Tetramethylrhodamin-Isothiocyanat) (15 - 1000/Ug) gelöst
in Aceton (3-30 /ul) zugesetzt und das Rühren wird noch
drei Stunden fortgesetzt. Der pH-Wert fällt zunächst auf 9,0, bleibt dann konstant und wird, falls erforderlich,
durch vorsichtige Zugabe von kristallinem Kaliumcarbonat auf 9,0 bis 9,5 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann
auf eine Sephadex-G-25(M)-Kolonne ( 1 χ 15 cm) mit 0,01 m
Phosphatpuffer, pH = 7,5 aufgebracht; die zuerst eluierte
6098 10/0936 .QBKaWAL
- 54 - 2 5 3b r- 7
gefärbte Bande, die von den anderen Banden vollständig
getrennt ist, wird in 10 bis 15 Minuten gesammelt. Die Trennung wird zweimal wiederholt, um eine vollständige
Entfernung des freien Farbstoffes zu gewährleisten. Wenn sich ein Niederschlag bildet, wird dieser durch Zentrifugieren
vor der Trennung auf Sephadex entfernt. Die nachstehende Tabelle zeigt die Herstellung von Konjugaten
mit verschieden starkem Markierungsgrad nach der vorstehend angegebenen Arbeitsweise:
Protein Konzentration Farbstoff F/P* Wiederge- (% Antimorphin) mg/G,5ml (TRITC) (M/M) wonne Aktivi-
^Ug tat, %
IgG (45) 7,1
IgG (45) ' 7,1
IgG (45) 7,1
IgG (45) 7,1
IgG (45) 7,1
* F/P = Farbstoff/Protein
Mit Fluoreso-ein-Isothiocyanat (FITC) markierter Morphin-Antikörper (FlgG(m))
(a) Konjugationsverfahren
Vier 1ml-Fraktionen eines durch Affinitätschromatographie gereinigten Morphin-Antikörpers (3,06 mg Protein/ml)
(vergl. Beispiel 2) in 0,01 m Phosphatpuffer mit einem
15 | 0,9 | 86 |
50 | 2,2 | 89 |
150 | 4,4 | 75 |
400 | 15-16 | 75 |
750 | 20-23 | 70 |
609810/0936
pH-Wert von 7,5 wurden mit kristallinem Natriumcarbonat
(Na2CO-Z) auf 9,5 gebracht. Den vier Antikörperfraktionen
wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 10, 20, 30 bzw. 50 ,ul einer Acetonlösung von FITC (2mg/300/ul) zugesetzt.
Nach drei Stunden wurden die vier Reaktionsgemische vereinigt, dann in 8 gleiche Teile geteilt, wovon jeder durch
eine Sephadex-G-25-Kolonne ( 1 χ 15 cm), die mit 0,01 m
Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,5 ins Gleichgewicht
gesetzt worden war, hindurchgeleitet wurde. Die Eluierung mit der gleichen Pufferlösung ergab als erstes gefärbtes
Band das Konjugat, das frei von nicht umgesetztem Farbstoff war.
(b) Abtrennung des FITC-Kon.jugats auf einer DEAE-Cellulose- Kolonne
(vergl. H.Goldman,"Fluorescent Antibody "Methods",
Academic Press ed., 1968, Seiten 104-107). Das FITC-Antimorphin-Konöugat
wurde auf eine DEAE-Cellulosekolonne (1x3 cm), die mit 0,01 m -Phosphatpuffer mit einem
pH-Wert von 7,3 ins Gleichgewicht gebracht worden war, aufgebracht. Die Eluierung mit der gleichen Pufferlösung
und mit zunehmender NaCl-Konzentration ergab Fraktionen mit zunehmendem Färbstoffgehalt. Der Färbstoffgehalt
(F/P) der einzelnen Fraktionen wurde nach dem Wells-Nomogramm bestimmt (vergl. A.F. Wells, C.E.Miller und
il.K.Nadel, Appl. Microbiol, 14, 271 (1966)). Die Antimorphinaktivität
wurde wie üblich mit einer Morphin-Spinmarkierungssubstanz bestimmt. Es wurden folgende Fraktionen
erhalten:
ΙΝ&Μ=ι/ιΈ0
- i?b - | 253557/, | |
Fraktion Nr. | Protein mg | F/P , M/M |
1 | 1,75 | 1,5 |
2 | 1,3 | 3,0 |
3 | 1,15 | 6,0 |
4 | 1,42 | 9,0 |
Beispiel 4 |
Reinigung des Antikörpers für menschliches gamma-Globulin (IgGChIgG)) und Konjugation mit FITC (FlgG(hlgG)) und
TRITC .(RlgG(hlgG))
(a) Reinigung des Antikörpers für menschliches IgG durch Affinitätschromatographie
2g Sepharose-4B wurden mit 18 mg menschlichem gamma-Globulin
(hlgG) gekuppelt, wie es im Handbuch des Herstellers (PharmecLa, Upsala) angegeben ist. Dann wurde Kaninchen-Antiserum
(50ml) zu hlgG (5mg Antikörper/ml) (igG(hlgG))
von Antibodies Incorporated erhalten. Ss wurde eine Säule
(1x3 cm) des vorstehend beschriebenen Sepharose-hlgG-Konjugats
mit 0,01m Boratpuffer bei einem pH-Wert von 8,0 hergestellt. Das Antiserum wurde durch die Kolonne
geleitet, worauf diese mit der gleichen Pufferlösung gewaschen wurde, bis kein Protein mehr im Ausfluß nachgewiesen
werden konnte. Die Kolonne wurde dann nochmals mit 0,1 m Glycin-HCl-Puffer mit einem pH-Wert von 5,0 gewaschen.
Der Antikörper wurde dann mit 0,1m Glycin-HCl-Puffer mit einem pH-Wert von 2,5 eluiert. Es wurden Fraktionen von
3ml gesammelt und sofort mit 0,5 m Boratpuffer (pH-Wert
9,0) neutralisiert. Das Gesamtvolumen der so gesammelten
609810/0936
2 β ·3.--,.
Antikörperlösung betrug 30ml. Die Antikörperlösung wurde über Nacht gegen 0,05 m Phosphatpuffer (pH-Wert = 8,0)
dialysiert, dann mit "Aquacide" konzentriert und nochmals
dialysiert. Das Endvolumen betrug 11 ml, und der Protein-Antikörper-Gehalt
betrug 3,76 mg/ml (bestimmt aus dem Absorptionsspektrum bei 280 nni). Der Antikörper wurde
zu 83 % wiedergewonnen.
(b) Herstellung von FIgG(hlgG)
(i) Die vorstehend angegebene Antikörperlösung (1ml) in 0,05 m Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 8,0
wurde mit kristallinem Na2CO, auf einen pH-Wert von 9,5
gebracht. Dann wurden 100/Ug FITC in 10 /ul Aceton bei
Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das Konjugat wurde dann auf Sephadex-G-25
(M) ( 1 χ 10 cm), das mit 0,05m Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 8,0 ins Gleichgewicht gebracht worden
war, getrennt. Das Konjugat wurde in einem Volumen von
1,5 ml gesammelt. Es hatte ein Färbstoff/Protein-Verhältnis
F/P von 4,3 (Mol/Mol); die Menge betrug 2,05 mg/ml (bestimmt nach dem Wells-Nomogramm).
(c) Herstellung von RlgG(hlgG)
(1) Die vorstehend beschriebene Antikörperlösung (1ml) in 0,05 m Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 8,0 wurde
mit kristallinem Na2CO, auf einen pH-Wert von 9,5 gebracht.
Dann wurde 0,5 mg TRITC in Aceton (20-30/ul) bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden
gerührt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abzentrifugiert und verworfen wurde. Das Konjugat wurde dann
B09810/0936
- 58 - 2 B.3 O :■ : /:
zweimal auf einer Sephadex-G-25-Kolonne (1 χ 10cm), die mit
0,05 m Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 8,0 ins Gleichgewicht gebracht worden war, getrennt. Das Produkt
wurde in einem Volumen von 2 ml gesammelt und hatte ein Farbstoff/Protein-Verhältnis von 10; seine Menge betrug
0,7 mg/ml (bestimmt aus dem Absorptionsspektrum bei 280 und 516 nm).
(2) Die mit DEAE-Cellulose abgetrennte IgG-Fraktion
( 27,6 mg/ml) von Kaninchen-Antiserum zu hlgG (6,4 mg
Antikörper/ ml) wurde von Antibodies Inc. erhalten. Die obige Proteinlösung (0,5 ml) wurde mit kristallinem
Na2CO-, auf einen pK-Wert von 9,5 gebracht, worauf 3mg
TRITC in 50yul Aceton und 0,5 ml H2O unter Rühren in der
Kälte (4°) zugesetzt wurden. Nach 3 Stunden bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde. Die erhaltene
violette Lösung wurde nacheinander zweimal auf einer Sephadex-G-25(M)-Kolonne ( 2 χ 30 cm), die mit 0,05 m
Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 8,0 ins Gleichgewicht gebracht worden war, getrennt. Das erhaltene
Konjugat enthielt 0,1mg Antikörper/ml und hatte ein Farbstoff/Protein-Verhältnis von 12-15 (Mol/Mol)
(aus dem Absorptionsspektrum errechnet).
Konjugation von menschlichem gamma-Globulin (hlgG) an
Fluorescein (FhIgG)
Ein mg HIgG (menschliches IgG), gelöst in 0,4 ml 0,1m Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,5, wurde mit
kristallinem Na2CO3 auf einen pH-Wert von 9,5 gebracht.
6 098 10/0936
- 59 - 253557/,
10/ul einer Lösung von FITC (70/Ug) in Aceton wurden unter
Rühren zugesetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur vermischt. Die erhaltene Lösung wurde zweimal auf einer Sephadex-G-25
(H)-Kolonne (1 χ 15 cm), die mit 0,05 m Phosphatpuffer mit
einem pH-Wert von 8,0 ins Gleichgewicht gebracht worden war, getrennt. Die eluierte FITC-hlgG-Konjugat-Lösung
hatte eine Konzentration von 0,58 mg/ml und ein Farbstoff/ Protein-Verhältnis von 5,5 (Mol/Mol) (nach dem Wells-Nomogramm
bestimmt).
Beispiel 6
i-Iorphin, an Rinderserumalbumin konjugiert (RSA-44m)
3,43 g 0 -Carboxymethylmorphin und 1,^1 ml Chlorameisensäureisobutylester
wurden in 30 ml DtIF bei 0° miteinander
kombiniert. Die erhaltene klare Lösung wurde dann einer gerührten Lösung von 2,88 g RSA und 13 g NaHCO, in 600 ml
Wasser bei 0° zugesetzt. Der Zusatz erfolgte mit Hilfe einer Injektionsspritze, deren Nadel unter die Oberfläche
der Lösung gehalten wurde. Die Lösung wurde in einem kalten Raum über Nacht gerührt.
Nach dem Hindurchleiten der Lösung durch eine große Sephadex-rKolonne wurde der Ausfluß mit Dow HFD/1 über
Nacht auf 60ml konzentriert und lyophilisiert, wobei eine Ausbeute von 3,1 g erhalten wurde. Durch UV-Analyse des
Produktes konnte nachgewiesen werden, daß es durchschnittlich etwa 44 Morphingruppen enthielt.
SUBB 1 0/Q93B
- 60 - 2 5 3 '-,! <
7 Λ
Um die Wirksamkeit der auf der Fluoreszenzlöschung beruhenden Tests als Verfahren zur Bestimmung eines Liganden
zu zeigen, wurden eine Anzahl von verschiedenen Tests unter Anwendung verschiedener Arbeitsweisen durchgeführt.
Der erste Test ist eine Analyse auf Morphin und Codein, wobei das Fluorescein-Isothiocyanat-Konjugat zu 0 Aminoäthy!morphin
(FLUMO'S1) verwendet wurde.
Zuerst wurde eine Anzahl von Antikörper-Konjugaten mit
unterschiedlichem Markierungsgrad bezüglich Rhodamin mit FLUMO1S' kombiniert, um die maximale Löschung festzustellen.
Das FLUMO'S' lag in einer Konzentration von 1,83 x 10~9 Mol in 0,05 m Boratpuffer mit einem pH-Wert
von 8,0 vor. Die relative Floreszenzintensitat bei
Fmnv = 516 - 518 nm wurde durch Abfahren des Spektrums
max
von 490 bis 530 nm aufgezeichnet; die Anregungslinie lag bei 462 - 464 nm, und die Spalte wurden mit einem
Empfindlichkeitsknopf eingestellt, um den Peak auf der Skala eines Perkin-Elmer-Model-I'IPF-2A-Fluoreszenz-Spektrophotometers
zu halten. Die Spektrophotometerzelle mit einer Weglänge von 1 cm und einem Volumen von 3 ml
wurde in eine Doppelspiegelanordnung eingebaut. Der konjugierte Antikörper wurde mit FLUMO1S' bei Raumtemperatur
in Pyrex-Gläsern 30 bis 40 Minuten inkubiert, bevor die Fluoreszenz gemessen wurde.
Das Farbstoff/Protein-Verhältnis (Mol/Mol) für die
!Conjugate betrug 0,9, 2,2, 4,4, 15-16 und 20-22. Die Ergebnisse für die relative Wirksamkeit (die Hälfte der
maximalen Löschung in %, geteilt durch die entsprechende Anzahl von Bindungsstellen-Äquivalenten) waren 6,16,4,
24, 51,4 bzw. 31,5.
6 09810/0936
- 61 - 2 B ?> ί :*. - L
Bei der Durchführung des Tests wurde folgende Reagentien verwendet: FLUMO'S': 1,38 χ 10~7 Mol; RlgG(m) F/P = 30,
4,58 χ 10"7 Mol; Boratpuffer 0,05 m pH = 8,0; Standard-Morphinlösungen
(1,5 x 10 - 1,5 x 10"' Mol). Die Inkubation erfolgte in Glasröhrchen.
Arbeitsweise:"gleiche Mengen an RlgG(m) (40/ul) wurden
mit 0,05 m Boratpuffer, pH = 8,0 (2940-2990/ul) verdünnt
und bei Raumtemperatur mit zunehmenden Mengen Morphin (5-10/ul der Standard-Morphinlösungen) eine Stunde inkubiert.
Dann wurden 10/ul FLUMO1S' zugesetzt und das
Gemisch wurde eine weitere Stunde inkubiert. Das Endvolumen in jedem Röhrchen betrug 3ml. Die Endkonzentration
an FLUMO1S1 betrug 4,6 χ 10""10 Mol und die von RlgG(m)
6,1 χ 10~y Mol, bezogen auf Bindungsstellen. Die Ergebnisse
sind in der nachstehenden Tabelle als Zunahme der Bluoreszenzintensität in %, bezogen auf die mögliche
maximale Fluoreszenz angegeben (FLUMO1S' ohne löschenden
Antikörper).
Morphin (Molarität)
2,5x10 5x10"9 2,5x10 5x10"8
2,5x10 5x10"7 2,5x10 5x10"6
-9
-8
-7
-6
Tabelle | Signal | Ϊ | % von F |
intensität | |||
27 | 33,33 | ||
28 | 34,5 | ||
29,5 | 36,4 | ||
35 | 43,2 | ||
38 | 46,9 | ||
54 | 66,6 | ||
60 | 74 | ||
74 | 91,3 | ||
78 | 96,3 |
BÜ98 1 0/0936
Die Untersuchung wurde mit Codein anstelle von Morphin v/iederholt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle angegeben.
Tabelle II | # von F | |
Codein | Signal | max |
(Molarität) | intensität | 32,9 |
0 | 27 | 37,2 |
2,5x10"9 | 30,5 | 43,9 |
5x1Ο"9 | 36 | 62,2 |
2,5x10"8 | 51 | 70,7 |
5x1Ο"8 | 58 | 91,5 |
5x1Ο"7 | 75 | 97,5 |
2,5x1O~b | 80 | |
Der Versuch wurde wiederholt, wobei statt des mit Rhodamin
markierten Morphin-Antikörpers (RlgG(m)) mit einem Farbstoff /Pro te in-Verhältnis von 30 (Mol/Mol) ,RIgG (m)
mit einem Farbstoff/Protein-Verhältnis von 22 verwendet wurde. Die nachstehenden Ergebnisse wurden unter Verwendung
von Morphin erhalten.
Morphin(Molarität) | Signalintensität | # νοη Fmax |
0 | 24,5 | 29,9 |
2,5x1Ο"10 | 26,0 | 31,7 |
5X10-10 | 26,5 | 32,3 |
2,5x1Ο"9 | 28,0 | 34,1 |
5x1Ο'9 | 29,0 | 35,4 |
1x10"8 | 33,5 | 40,8 |
2,5x10"8 | 40,0 | 48,8 |
5x10"8 ■ ... | 45,5 | 55,5 |
1x1Ο"7 | 53,0 | 64,6 |
2,5x1Ο"7 | 63,0 | 76,8 |
5x1Ο"7 | 68,0 | 82,9 |
6098 10/0936
1x10"b 72,5 88,4
2,5x1O~6 80,0 97,5
5x10~6 82,0 100
Bei der nächsten Untersuchung wurde ein Polyligand, nämlich Morphin, konjugiert an Rinderserumalbumin, verwendet,
wobei durchschnittlich 44 Morphineinheiten je Albumin vorlagen. Bei einem ersten Test wurde der Polyligand
als synthetisches Protein verwendet, wobei der Polyligand mehrere Horphin-Epitopstellen hatte. In einer
zweiten Testreihe wurde der Polyligand zur Bestimmung von Morphin oder Codein verwendet. In beiden Analysen ist
keiner der Chromophore kovalent an die interessierende Spitopstelle gebunden,sondern jeder Chromophor wird durch
den Antikörper gebunden. Es liegt also eine unregelmäßige Bindung des Antikörpers an Morphin am Polyliganden vor.
Bei den interessierenden Konzentrationen wurde in einer
hier nicht erwähnten Untersuchung gefunden, daß eine optimale Löschung erhalten wurde, wenn das Verhältnis
zwischen Löschsubstanz (als Rezeptor-Löschsubstanz) zur fluoreszierenden Substanz (als Rezeptor-fluoreszierende
Substanz) etwa 5:1 betrug.
Beim ersten Test, bei dem das Poly-(LigandaiBLoge) bestimmt
wurde, wurde eine Reihe von Teströhrchen vorbereitet, von
denen jedes 6,4 x10 Hol,(bezogen auf Bindungsstellen)
Antimorphin mit einem Färbstoff/Protein-Verhältnis (Fluorescein/Antikörper)
von 9 sowie 3,47 x10~ Hol (bezogen auf Bindungstellen), Antimorphin mit einem Farbstoff/Protein-Verhältnis
(Rhodamin/Antikörper) von etwa 22 enthielt; diese lagen in einem 0,05m Phosphatpuffer mit einem pH-Wert
von 8,0 vor, der auch 1,2x10" Hol Rinder-gamma-Globulin
enthielt. Es wurden wechselnde Mengen des mit Morphin
6UH810/ÜÜ36
2 5 λ ο
konjugierten Rinderserumalbumins (etwa 44 Morphineinheiten je Albumin) (0,012 - 1,2 /ug) jedem der Röhrchen in Mengen
von 5-10 /ul zugesetzt, so daß das Endvolumen 0,5 ml betrug;
dann wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten inkubiert. Die Fluoreszenz wurde in jedem Röhrchen gemessen und als
prozentualer Anteil der maximal möglichen Fluoreszenz (wenn kein mit'Morphin konjugiertes RSA vorhanden ist)
ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Tabelle IV | |
44m-RSA | 56 VOn Fmax |
ug(zügesetzt) | |
0 | 100 |
0,012 | 84,5 |
0,024 | 72 |
0,048 | 64,5 |
0,084 | 61 |
0,12 | 66 |
0,24 | 74 |
0,48 | 83 |
1,20 | 92 |
Für die Analyse von Codein wurde die nachstehend angegebene Arbeitsweise angewendet. Es wurden das gleiche Antimorphin-Fluorescein(FIgG(m))
und Antimorphin-Rhodamin (RlgG(m)) wie oben angewendet, wobei 30/ul des FlgG(m) (2,64x10 Mol)
und 30 /ul des RlgG(m) (1,44x10 Mol) in einer Reihe von
Teströhrchen mit,0,05 m Phosphatpuffer, pH = 8,0, der
1,5x10"6 Mol Rinder-gamma-Globulin(390-430/ul) enthielt,
verdünnt. Dann wird Codein in zunehmenden Konzentrationen
609810/U936
"3 - 1,5x10"u Mol) zugesetzt (10-40/ul), und das
Gemisch wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Jedem der Röhrchen werden dann 10/ul (0,24 /Ug) des zuvor
verwendeten Morphin-Rinderserum-Albumin-Konougats zugesetzt,
und die Röhrchen werden nochmals 1 Stunde inkubiert. Das Endvolumen in jedem Röhrchen betrug 0,5 ml. Dann wurde
die Fluoreszenz jedes Röhrchens bei 518 nm aiigezeich.net
und als prozentualer Anteil der maximal möglichen Fluoreszenz (wenn kein Morphin-RSA-Konjugat vorhanden ist) ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Codein (Mol)
3x10
6x10
6x10
-9 -9
1,2x10 3x1Ο"8 6x1Ο"8
1,2x10 3x10
-8
-7
6x10
-7
1, 2x10 3x10"6
-6
% von F
max
49
51
54
56,5
62
70,5
81
90,5
94,5
100
100
Die beiden nächsten Untersuchungen beziehen sich auf ein natürliches Protein, nämlich menschliches gamma-Globulin.
Bei der ersten Untersuchung wurde menschliches gamma-Globulin-Fluorescein (FhIgG) mit einem Färbstoff/Protein-Verhältnis
von 5,5 zur Bestimmung des menschlichen gamma-Globulins verwendet. Es wurde eine Reihe von Teströhrchen
BQ98 1 0/0936
vorbereitet, von denen jedes 100 /ul oder 0,017 mg/ml
Anti-(menschliches gamma-Globulin)-Rhodamin-Konjugat
(RlgG(hlgG) mit einem Farbstoff/Protein-Verhältnis von
12-15 in 0,05 m Phosphatpuffer, pH = 8,0 (330-380/ul)
enthielt; es waren auch 0,6 mg/ml RSA vorhanden. Es wurden
dann immer größere Mengen an menschlichem gamma-Globulin (15-35/ul) zugesetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur
inkubiert. Der Lösung wurden dann 30/ul FhIgG in einer
Konzentration von 0,014 mg/ml zugesetzt. Das Endvolumen in jedem Fall betrug 0,5 ml. Die Endkonzentration an
_Q
FhIgG war 5,4x10 Mol, während die Konzentration an
—10
menschlichem gamma-Globulin zwischen 4,84x10 und 6,45x10" Mol lag. Nach einer zweiten Inkubationsperiode
von 30 Minuten wurde die Fluoreszenz der Röhrchen bei 522 nm als prozentualer Anteil der maximal möglichen
Fluoreszenz aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Tabelle VI ■
HIgG (Mol) | % νοη Fmax |
0 4,84x10 IU 8,06x1Ο"10 |
28 33 36 |
1,13x1Ο"9 1,61x1Ο"9 |
38 46 |
3,22x10"9 | 68 |
4,84x1Ο"9 | 81 |
8,06x10"9 | 91 |
1,13x10"8 | 93 |
1,61x1Ο"8 | 95,5 |
3,22x1Ο"8 | 96 |
6,45x10~8 | 98 |
6 0 98 10/0936
Als nächstes wurde menschliches gamma-Globulin unter Verv/endung
des Anti-(menschliches gamma-Globulin)-Fluorescein-Konjugats
(FlgG(hlgG)) und des Anti-(menschliches gamma-Globulin)-Rhodamin-Konjugats
(RlgG(hlgG)) bestimmt. Das Fluoresceinkonjugat hat ein Farbstoff/Protein-Verhältnis
von 4,3, das Rhodamin-Konjugat ein solches von 10. Alle Reagentien wurden mit 0,05 m Phosphatpuffer, pH = 8,0,
der 0,6 mg/ml Rinderserumalbumin enthielt, verdünnt. Es wurde ein Reihe von Teströhrchen vorbereitet, von denen
jedes 400/ul der angegebenen Pufferlösung enthielt. Jedem
Röhrchen wurden 30/ul FlgG(hlgG) in einer Konzentration
von 2,7/Ug/ml sowie 30/ul RlgG(hlgG) in einer Konzentration
von 35/Ug/ml zugesetzt. Der Inhalt der Röhrchen wurde vermischt und mit zunehmenden Mengen an menschlichem gamma-Globulin
versetzt (Lösungsvolumina 40 /ul) und eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Die Fluoreszenz in den
Röhrchen wurde dann bestimmt und als prozentualer Anteil der Gesamtfluoreszenz in Abwesenheit von menschlichem
gamma-Globulin ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Tabelle VII | |
menschliche s | IgG % von Fmov |
(Mol) | max |
3x10"11 | 100 |
6x10"11 | 95,7 |
1,2x10"10 | 93,2 |
1,8x10 IU | 89,5 |
2,4x10"10 | 86,5 |
3X10"10 | 82,2 |
6x10"10 | 70,5 |
1,2x10"9 | 60,7 |
B U ö «10/ü a 36
1,8x1 (Γ9 62
2,4x10~9 68,1
3x1 (Γ9 69,3
6x10"9 79
1,2x10"8 87,7
1,8χ10~8 88,3
2,4x10"8 93,8
Aus der Tabelle VII ergibt sich, daß bei zunehmender Konzentration
an menschlichem gamma-Globulin die Fluoreszenz auf ein Minimum abfällt und dann wieder zunimmt. Deshalb
ist es bei einer unbekannten Substanz notwendig, zwei Verdünnungen durchzuführen, um festzustellen, um welchen
Teil der Kurve es sich handelt.
Die vorstehend angegebenen Ergebnisse zeigen die extreme Empfindlichkeit und den weiten Anwaüungsbereich des erfindungsgemäßen
Analyseverfahrens. Wendet man die Erscheinung
der Fluoreszenzlöschung an, so kann man eine große Vielzahl von verschiedenen Verbindungen, sowohl von
Haptenen als auch von Antigenen, direkt bestimmen. Es können üeagentien verwendet werden, bei denen das Hapten
oder Antigen kovalent mit dem Chromophor verbunden ist. Andererseits, wenn die interessierende Verbindung eine
Vielzahl von Epitopstellen enthält, können Gemische von Antikörpern verwendet werden, wobei ein Teil der Antikörper
mit dem fluoreszenzlöschenden Molekül und ein Teil der Antikörper mit dem fluoreszierenden Molekül verbunden ist.
In diesem Fall sind zur Herstellung der Reagentien Derivate des Liganden nicht erforderlich, d.h. wenn ein
natürlich vorkommender Rezeptor zur Verfügung steht oder der Ligand ein Antigen ist.
6088 1 0/UB36
-69- 25
Weiterhin können Reqgentien mit einer Vielzahl von
Hapten- oder Antigen-Holekülen, die an ein Kernmolekül gebunden sind, hergestellt werden. Das Kernmolekül kann
entweder an einen Chromophor und einen Antikörper, der mit dem anderen Glied des aus fluoreszierender Substanz
und löschender Substanz bestehenden Paar konjugiert ist, oder mit dem Antikörpergemisch verbunden sein, wie vorstehend
angedeutet wurde. Die Analyse ist verhältnismäßig schnell, und je nach den Konzentrationen sind verschiedene
Inkubationszeiten erforderlich. Weiterhin können die üblichen Fluorometer verwendet werden, die verhältnismäßig
billig und leicht ablesbar sind.
Es können natürlich zahlreiche Änderungen und Abwandlungen vorgenommen werden, ohne daß der Rahmen der Ansprüche verlassen
wird.
- Patentansprüche -
609810/0936
ORiQiNAL INSPECTED
Claims (38)
- 253^74PatentansprücheVerfahren zinn Nachweis bzw. zur Bestimmung eines Liganden in einer Analysenlösung mit einer unbekannten Substanz, von der vermutet wird, daß sie den Liganden enthält,dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem Liganden, der mindestens eine Epitopstelle hat, zwei Chromophore, und Chp, die ein aus einer fluoreszierenden Substanzund einer fluoreszenzlöschenden Substanz bestehendes Paar bilden, als Reagentien verwendet, wobei in der Analysenlösung die Menge der fluoreszierenden Substanz, die in die Löschentfernung der fluoreszenzlöschenden Substanz gebracht wird, durch die Anwesenheit des Liganden beeinflußt wird, daß man(A) in einem wäßrigen, gepufferten Medium zur Herstellung einer Analysenlösung miteinander kombiniert:(1) die unbekannte Substanz;(2) eine Quelle von Ch , wobei das Ch. kovalent an1 'eine erste Rezeptorzusammensetzung gebunden ist, die in der Lage ist, sich spezifisch und nichtkovalent mit dem Liganden zu verbinden;(3) eine Quelle von Ctu, wobei das Cfcu entweder (a) kovalent an eine zweite Rezeptor-Zusammensetzung gebunden ist, die in der Lage ist, sich spezifisch und nicht-kovalent an den Liganden zu binden, oder (b) kovalent oder nicht-kovalent an ein Ligandanaloges gebunden ist, wobei das Ligandanaloge609810/0936ein ein- oder mehrwertiger Rest ist, von dem ein beträchtlicher Anteil eine oder mehrere Epitopstellen aufweist, die in der Lage sind, mit dem Liganden um die Bindungsstellen des Rezeptors in Wettbewerb zu treten;(B) die Analysenlösung eine ausreichende Zeit inkubiert, damit mindestens ein Teil der Rezeptor-Zusammensetzung mit mindestens einem Teil eines vorhandenen Liganden kombinieren kann;(G) die inkubierte Analysenlösung mit Licht von einer Wellenlänge innerhalb des Absorptionsspektrums der fluoreszierenden Substanz bestrahlt; und(D) den Grad der Fluoreszenz der Analysenlösung im Vergleich zu einer Analysenlösung mit einer bekannten Menge Ligand mißt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste und die zweite Rezeptor-Zusammensetzung der gleiche Antiligand sind.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Rezeptor-Zusammensetzung eine Kombination eines Antiliganden von einer ersten Art und einem Anti-(erster Antiligand), konjugiert mit Ch^, und daß die zweite Rezeptor-Zusammensetzung einen Antiliganden von einer zweiten Art und einem Anti-(zweiter Antiligand), konjugiert mit Chp darstellen.6 09810/0836
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand ein Molekulargewicht von etwa 110 bis 2000 aufweist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand eine Poly-(Aminosäure) mit einer Vielzahl von Epitopstellen und mit einem Molekulargewicht von mindestens etwa 10000 ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand ein Molekulargewicht von mehr als etwa 2000 hat und eine Vielzahl von Epitop stellen aufweist, und daß die Quellen für Ch.. und Ch2 die erste und die zweite Rezeptor-Zusammensetzung darstellen, die kovalent an Ch1 bzw. Chp gebunden sind.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ligand ein Serumprotein verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Serumprotein ein Globulin verwendet.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Serumprotein ein Albumin verwendet.
- 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Serumprotein ein Lipoprotein verwendet.
- 11. Verfahren nah Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Serumprotein ein Glykoprotein verwendet.6098 1 0/U936" {5 " 253557A
- 12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Serumprotein einen Komplementfaktor verwendet.
- 13. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Serumprotein einen Blutverklumpungsfaktor verwendet.
- 14. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand mindestens einen Teil eines Mikroorganismus darstellt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand einen Teil der Mikroorganismusmembran darstellt.
- 16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroorganismus ein Virus darstellt.
- 17. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand eine Poly-(Aminosäure) mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa 10.000 darstellt.
- 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand ein "Aggregat" (assemblage) eines Antigens und eines Antikörpers für dieses Antigen darstellt.
- 19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezeptor-Zusammensetzungen Antikörper darstellen, daß das wäßrige Medium etwa 0 bis 20 Volumprozent eines inerten polaren organischen Lösungsmittels enthält, daß das wäßrige Medium im pH-Bereich von etwa 5 bis 10 gepuffert ist, daß die zugesetzte Menge des Rezeptors ausreicht, um eine Löschung von etwa 20 bis 80 % zu erzielen und daß die Analysenlösung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 45°C inkubiert wird.609810/0936- 74 - 253 5a'4
- 20. Verfahren zum Nachweis bzw. zur Bestimmung eines Liganden in einer Analysenlösung mit einer unbekannten Substanz, von der vermutet wird, daß sie den Liganden enthält, dadurch gekennzeichnet, daß/bei einem Liganden, der eine oder mehrere Epitopstellen hat, zwei Chromophore, und CiLp, die ein aus einer fluoreszierenden Substanzund einer fluoreszenzlöschenden Substanz bestehendes Paar bilden, als Reagentien verwendet, wobei einer der Chromophoren, Ch., an den Rezeptor für den Liganden gebunden ist, um den Rezeptor-Ch. zu bilden, wobei der Rezeptor Bindestellen aufweist, die in der Lage sind, sich spezifisch an die Epitopstellen des Liganden zu binden, wobei der andere der Chromophore, Chp, an den Rezeptor für den Liganden zur Bildung des Rezeptor-Chp oder an das Ligandanaloge gebunden ist, wobei entweder ein einzelnes Ligandanalges kovalent an einen oder mehrere Chromophore gebunden ist, um das Ligandanalogezu bilden, worin χ durchschnittlich mindestenseins beträgt, oder eine Vielzahl von Ligandanalogen und Chromophoren darstellt, die kovalent an ein polyfunktionalisiertes Kernmolekül gebunden sind, um den Poly-(Ligandanalog)-Poly-(Chp) zu bilden, worin das Ligandanaloge ein ein- oder mehrwertiger Rest ist, von dem ein beträchtlicher AnIeLl eine oder mehrere Epitopstellen aufweist, die in der Lage sind, mit dem Liganden um die Bindung s stell en des Rezeptors in Wettbewerb zu treten; undworin die Menge der fluoreszierenden Substanz innerhalb der Löschentfernung der fluoreszenzlöschenden Substanz mit der Menge des in der Analysenlösung vorhandenen Liganden in Beziehung steht, daß man ferner609810/0936(A) in einem wäßrigen, gepufferten Medium zur Herstellung einer Analysenlösung miteinander kombiniert:(1) die unbekannte Substanz;(2) den Rezeptor-Ch,.; und(3) eine Quelle von Ch?, die in der Lage ist, sich innerhalb der Löschentfernung an den Rezeptor-Ch,. zu binden, und zwar als:(a) Ligandanalog-^x(b) Poly-(Ligandanalog)-poly-(Chp);(c) Poly-(Ligandanalog) und Rezeptor-Chpjwobei das Poly-(Ligandanaloge) mehrere Ligandanaloge enthält, die kovalent an ein polyfunktionalisiertes Kernmolekül gebunden sind; oderwenn der Ligand mehrere Epitopstellen aufweist,(d) Rezeptor-Ch9;C.(B) die Analysenlösung eine ausreichende Zeit inkubiert, damit mindestens ein Teil des Rezeptors mit mindestens einem Teil eines vorhandenen Liganden kombinieren kann;(G) die inkubierte Analysenlösung mit Licht von einer Wellenlänge innerhalb des Absorptionsspektrums der fluoreszierenden Substanz bestrahlt; und(D) den Grad der Fluoreszenz der Analysenlösung im Vergleich zu einer Analysenlösung mit einer bekannten Menge Ligand mißt.B09810/UÜ3- 76 - 253 5 ·:7-'
- 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand ein Molekulargewicht von etwa 110 bis 2000 hat und daß der Rezeptor ein Antikörper ist.
- 22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand eine Poly-(Aminosäure) mit einer Vielzahl von Epitopstellen ist und ein Molekulargewicht von mindestens etwa 10.000 hat.
- 23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand ein Molekulargewicht von mehr als etwa 2.000 hat und eine Vielzahl von Epitopstellen aufweist, daß der Rezeptor ein Antikörper ist und daß die Ctu-Quelle ein Rezeptor-Chp ist.
- 24. Verfahren zum Nachweis bzw. zur Bestimmung eines Liganden in einer Analysenlösung mit einer unbekannten Substanz, von der vermutet wird, daß sie den Liganden enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem Liganden, der eine Epitopstelle hat, zwei Chromophore, Ch. und Chp, die ein aus einer fluoreszierenden Substanz und einer fluoreszenzlöschenden Substanz bestehendes Paar bilden, verwendet, wobei einer der Chromophoren, Ch. an den Rezeptor für den Liganden gebunden ist, um den Rezeptor-Ch^ zu bilden, wobei der Rezeptor eine Bindestelle hat, die in der Lage ist, sich spezifisch an die Epitopstelle des Liganden zu binden, wobei der andere der Chromophoren kovalent an das Ligandanaloge gebunden ist, um das Ligandanaloge-Chp zu bilden, wobei609810/0936 ORIGWAL INSPBDTED2Γ-·ι - - .· B ■·.■■■das Ligandanaloge einen einwertigen Rest darstellt, von dem ein beträchtlicher Anteil eine Epitopstelle bildet, die in der Lage ist, mit dem Liganden um eine Bindungsstelle des Rezeptors in Wettbewerb zu treten; undwobei die lienge der fluoreszierenden Substanz innerhalb der Löschentfernung mit der Henge des in der Analysenlösung vorhandenen Liganden in Beziehung steht; daß man ferner(A) in einem wäßrigen gepufferten Medium bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 10 zur Herstellung der Analysenlösung miteinander kombiniert:(1) die unbekannte Substanz;(2) den Rezeptor-Ch ·(3) den Ligandanalog-Chp;wobei die Konzentrationen an Rezeptor-Ch^ und Ligandanalog-Chp so gewählt sind, daß eine 20 bis 8O^oige Löschung der Fluoreszenz in Abwesenheit des Liganden eintritt;(B) die Analysenlösung bei einer Temperatur von etwa 0bis 450C eine ausreichende Zeit inkubiert, damit mindestens ein Teil des vorhandenen Rezeptors mit mindestens einem Teil eines vorhandenen Liganden kombinieren kann;(C) die inkubierte Analysenlösung mit Licht von einer Wellenlänge innerhalb des Absorptionsspektrums der fluoreszierenden Substanz bestralit; und609810/0936ORiGaMAL INSPECTED- 78 - 2535ί "Π(D) den Grad der Fluoreszenz der Analysenlösung im Vergleich zu einer Analysenlösung mit einer bekannten Menge Ligand mißt.
- 25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand ein Molekulargewicht von etwa 110 bis 2000 hat und ein Arzneimittel oder eine Droge mit einem Benzolring darstellt, der durch zwei bis drei aliphatische Kohlenstoffatome von einer Aminogruppe getrennt ist.
- 26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand ein Steroid darstellt.
- 27. Verfahren zum Nachweis bzw. zur Bestimmung eines Liganden in einer Analysenlösung mit einer unbekannten Substanz, von der vermutet wird, daß sie den Liganden enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem Liganden, der eine Vielzahl von Epitopstellen hat, zwei Chromophore, Ch^ und Chp, die ein aus einer fluoreszierenden Substanz und einer fluoreszenzlöschenden Substanz bestehendes Paar bilden, verwendet, wobei einer der Chromophoren, Ch1, an den Rezeptor für den Liganden gebunden ist, um den Rezeptor-Ch.. zu bilden, wobei dieser Rezeptor Bindestellen hat, die in der Lage sind, sich spezifisch an die Epitopstellen des Liganden zu binden, wobei der andere der Chromophore mit dem Rezeptor für den Liganden verbunden ist, um den Rezeptor-Cfcu zu bilden;wobei die Menge der fluoreszierenden Substanz in Löschentfernung zur fluoreszenzlöschenden Substanz mit der Menge des in der Analysenlösung vorhandenen Liganden in Beziehung steht;B09810/0936ORIQiNAL INSPK)TEDdaß man ferner(A) in einem wäßrigen gepufferten nedium bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 5 bis 10 zur Herstellung einer Analysenlösung miteinander kombiniert:(1) die unbekannte Substanz;(2) den Rezeptor-Ch,.;
den(B) die Analysenlösung bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis 45°C eine ausreichende Zeit inkubiert, damit mindestens ein Teil des vorhandenen Rezeptors mit mindestens einem Teil eines vorhandenen Liganden kombinieren kann;(C) die inkubierte Analysenlösung mit Licht von einer Wellenlänge innerhalb des Absorptionsspektrums der fluoreszierenden Substanz bestrahlt; und(D) den Grad der Fluoreszenz der Analysenlösung im Vergleich zu einer Analysenlösung mit einer bekannten Menge Ligand mißt. - 28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ligand eine Poly-(Aminosäure) mit einem Molekulargewicht von mindestens 10.000 verwendet.
- 29. Verfahren zum Nachweis bzw. zur Bestimmung eines Liganden in einer Analysenlösung mit einer unbekannten Substanz, von der vermutet wird, daß sie den Liganden enthält, dadurch gekennzeichnet, daß bei einem Liganden, der eine oder mehrere Epitopstellen hat, zwei Chromophore, Ch1 und Chp, die ein aus einer fluoreszierenden Substanz undÖÜÖ8 1 0/Ü936ORIQtNAL INSPECTED25 3 !i .-.V.'.einer fluoreszenzlöschenden Substanz bestehendes Paar bilden, verwendet, wobei einer der Chromophore, Ch,, an den Rezeptor für den Liganden gebunden ist, um den Rezeptor-Ch^ zu bilden, wobei der Rezeptor Bindestellen hat, die in der Lage sind, sich spezifisch an die Epitopstellen des Liganden zu binden, wobei der andere der Chromophore an den Rezeptor für den Liganden gebunden ist, um den Rezeptor-Cho zu bilden;worin die Menge der fluoreszierenden Substanz in Löschentfernung zur fluoreszenzlöschenden Substanz mit der Menge des in der Analysenlösung vorhandenen Liganden in Beziehung steht, daß man ferner(A) in einem wäßrigen gepufferten Medium mit einem pH-Wert im Bereich von etwa 5 bis 10 zur Herstellung einer Analysenlösung miteinander kombiniert:(1) die unbekannte Substanz;(2) den Rezeptor-Ch..;(3) Poly-(LigandarBLog) und Rezeptor-Ch2, worin das Ligaiidanaloge ein ein- oder mehrwertiger Rest ist, von dem ein beträchtlicher Anteil ein oder mehrere Epitopstellen aufweist, die in der Lage sind, mit dem Liganden um die Bindungsstellen des Rezeptors in Wettbewerb zu treten und wobei mehrere Ligandanaloge des Poly-(Ligandanalogen) kovalent an ein polyfunktionalisiertes Kernmolekül gebunden sind;10/0936 O*/G*NAL2 R::; >(B) die Analysenlösung bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis 45 C eine ausreichende Zeit inkubiert, damit mindestens ein Teil des vorhandenen Rezeptors mit mindestens einem Teil des vorhandenen Liganden kombinieren kann;(C) die inkubierte Analysenlösung mit Licht von einer Wellenlänge innerhalb des Absorptionsspektrums der fluoreszierenden Substanz bestrahlt; und(D) den Grad der Fluoreszenz der Analysenlösung im Vergleich zu einer Analysenlösung mit einer bekannten Menge Ligand mißt.
- 30. Verfahren nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand eine Spitopstelle hat und sein Molekulargewicht im Bereich von etwa 110 bis 2000 liegt.
- 31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand ein Arzneimittel oder eine Droge mit einem Benzolring darstellt, der durch zwei bis drei aliphatische Kohlenstoffatome von einer Aminogruppe getrennt ist.
- 32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand ein Steroid darstellt.
- 33. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das polyfunktionalxsierte Kernmolekül eine Poly-(Aminosäure) mit einem Molekulargewicht von mindestens 30.000 ist.609810/U936 ORIGtNAL INSPECTED- 82 - 25 3£5 //.
- 34. Verfahren zum Nachweis bzw. zur Bestimmung eines Liganden oder eines Antiliganden in einer Analysenlösung mit einer unbekannten Substanz, von der vermutet wird, daß sie den Liganden oder den Antiliganden enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem Liganden bzw. Antiliganden mit einer Vielzahl von Epitopstellen einen Anti-(Antiliganden) verwendet, von dem ein Teil an Ch,. und ein Teil an Chp gebunden ist, wobei Ch^ und Chp ein aus einer fluoreszierenden Substanz und einer fluoreszenzlöschenden Substanz bestehendes Paar bilden;daß man mit der unbekannten Substanz (1) den Antiliganden zur Bestimmung des Liganden, oder (2) den Liganden zur Bestimmung des Antiliganden kombiniert;daß man den an den Liganden gebundenen Antiliganden vom ungebundenen Antiliganden trennt;daß man in einer wäßrigen gepufferten Analysenlösung den gebundenen Antiliganden mit dem Anti-(Antiliganden) kombiniert;daß man die Analysenlösung mit Licht von einer Yfellenlänge innerhalb des Absorptionsspektrums der fluoreszierenden Substanz bestrahlt; unddaß man den Grad der Fluoreszenz der Analysenlösung im Vergleich zu einer Analysenlösung mit einer bekannten Menge Ligand oder Antiligand mißt.SG9810/Q936
- 35. Verfahren zum Nachweis bzw. zur Bestimmung eines Liganden in einer Analysenlösung mit einer unbekannten Substanz, von der vermutet wird, daß sie den Liganden enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem Liganden, der eine Vielzahl von Epitopstellen hat, einen a-(Antiliganden) , einen b-(Antiliganden), einen Anti-(a-(Antiliganden)-Ch,. und einen Anti-(b-(Antiliganden)-Ch2 verwendet, worin a und b eine von verschiedenen Arten abstammende Quelle für den Antiliganden darstellen und Ch^ und Ch2 ein aus einer fluoreszierenden Substanz und einer fluoreszenzlöschenden Substanz bestehendes Paar bilden, worin die Menge der fluoreszierenden Substanz innerhalb Löschentfernung der fluoreszenzlöschenden Substanz mit der Menge des in der Analysenlösung vorhandenen Liganden in Beziehung steht, daß man ferner(A) in einem wäßrigen gepufferten Medium zur Herstellung einer Analysenlösung miteinander kombiniert:(1) die unbekannte Substanz;(2) den a-(Antiliganden);(3) den b-(Antiliganden);(4) den Anti- (a-(Antiligand) -Ch,,; und(5) den Anti-(b-(Antiligand)-(B) die Analysenlösung eine ausreichende Zeit inkubiert, damit mindestens ein Teil der Antiliganden und der Anti-(Antiliganden) mit dem Liganden bzw. dem Antiliganden kombinieren kann;(C) die inkubierte Analysenlösung mit Licht von einer Wellenlänge innerhalb des Absorptionsspektrums der fluoreszierenden Substanz bestrahlt; und(D) den Grad der Fluoreszenz der Analysenlösung im Vergleich zu einer Analysenlösung mit einer bekannten Menge Ligand mißt.Ü09810/Ü936ORIQiNAL INSPECTED' 84 " ■ 2 B 3 5 5 7
- 36. Verfahren zum Nachweis bzw. zur Bestimmung eines Antiliganden für einen Liganden in einer Analysenlösung mit einer unbekannten Substanz, von der vermutet wird, daß sie den Antiliganden enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man einen (Antiligand)-Ch,. und einen (Antiligand)-Ch2 verwendet, worin Ch. und Ch2 ein aus einer fluoreszierenden Substanz und einer fluoreszenzlöschenden Substanz bestehendes Paar bilden,worin der in der unbekannten Substanz vorhandene Antiligand das durch die fluoreszenzlöschende Substanz verursachte Ausmaß der Löschung der fluoreszierenden Substanz vermindert; daß man ferner(A) in einem wäßrigen gepufferten Medium zur Herstellung einer Analysenlösung miteinander kombiniert:(1) die unbekannte Substanz;(2) den Liganden, wenn dieser polyepitopisch ist oder das Poly-(Ligandanaloge), wenn der Ligand monoepitopisch ist;(3) den (Antiligand)-Ch1; und(4) den (Antiligand)-Ch2;(B) die Analysenlösung mit Licht von einer Wellenlänge innerhalb des Absorptionsspektrums der fluoreszierenden Substanz bestrahlt; und(C) den Grad der Fluoreszenz der Analysenlösung im Vergleich zu einer Analysenlösung mit einer bekannten Menge Antiligand mißt.6098 1 0/0936
- 37. Eine Kombination aus Anti-ta-AntiligancQ-Ch. und Anti-(b-Antiligand)-Chp» worin a und b Antiliganden aus zwei verschiedenen Tierarten für den gleichen Ligand darstellen, wobei der Ligand mehrere Epitopstellen hat und wobei Ch^ und Chp ein aus einer fluoreszierenden Substanz und einer fluoreszenzlöschenden Substanz bestehendes Paar bilden.
- 38. Eine Kombination nach Anspruch 37} gekennzeichnet durch a-(Antiligand) und b-(Antiligand).609810/0936
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