DE2543350A1 - Praeparate zur herstellung von hoch 99m technetium-radiodiagnostika - Google Patents

Praeparate zur herstellung von hoch 99m technetium-radiodiagnostika

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DE2543350A1
DE2543350A1 DE19752543350 DE2543350A DE2543350A1 DE 2543350 A1 DE2543350 A1 DE 2543350A1 DE 19752543350 DE19752543350 DE 19752543350 DE 2543350 A DE2543350 A DE 2543350A DE 2543350 A1 DE2543350 A1 DE 2543350A1
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    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
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    • G21H—OBTAINING ENERGY FROM RADIOACTIVE SOURCES; APPLICATIONS OF RADIATION FROM RADIOACTIVE SOURCES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; UTILISING COSMIC RADIATION
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

UOOO Düsseldorf, aen 24. y. 75 Henkel&CieGmbH
Henkelstraße 67 Patentabteilung
Dr. Ar/Ge
3 2S4335U
Patentanmeldung
D
"Präparate zur Herstellung von Technetium-Radiodiagnostika"
Die vorliegende Erfindung betrifft Präparate zur Herstellung von 99'n>pechnetium-Radiodiagnostika zur Scintigraphic von Knochen sowie kalkeinlagernden Tumoren, die bestimmte Carboxyphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze enthalten.
Seit einiger Zeit ist bekannt, daß Röntgenuntersuchungen zur Erkennung von Skeletterkrankungen und Tumoren, insbesondere im Frühstadium, wenn noch eine wirksame Behandlung möglich ist, nicht völlig zufriedenstellend sind. Daher sind neuere Methoden entwickelt worden, in denen die radioaktiven Isotope Fluor-l8 sowie Strontium-85 verwendet werden, die selektiv im Skelett und insbesondere an krankhaften Stellen im Skelett adsorbiert werden. Auch in kalkhaltigen Tumoren findet eine Anreicherung dieser radioaktiven Isotope statt. Durch Radiographie lassen sich dann diese Knochenbzw. Gewebeerkrankungen erkennen und lokalisieren. Jedoch erfordert die Herstellung von F komplizierte Vorrichtungen, die in Kranken-
"1 ft"
häusern nicht zur Verfügung stehen, und F hat zudem eine äußerst kurze Halbwertzeit von nur 110 Minuten. Das Isotop -5Sr dagegen hat eine sehr lange Halbwertzeit von 65 Tagen und erfordert aufgrund der geringen Zerfallshäufigkeit sehr lange Abtastzeiten.
Aufgrund dieser Nachteile hat sich in letzter Zeit das Interesse auf das Isotop Technetium.9Sta gerichtet, das eine Halbwertzeit von 6 Stunden aufweist. Zu seiner Herstellung stehen gut handbare Vorrichtungen zur Verfügung, aus denen durch Eluierung mit isotonischer Kochsalzlösung das radioaktive Isotop in Form von °"mPertechnetat erhalten v/erden kann.
7098U/0857
BAD ORIGINAL -.,u< ~ 2 -
Henkel &Cie GmbH
Blatt i. zur Patentanmeldung D 5 21 ^! Patentabteilung
18 -
Pertechnetat 99m unterscheidet sich von P~ sowie auch vom
^Sr darin, daß es im Körper nicht spezifisch im Skelett oder an kalkhaltigen Tumoren gebunden wird. Zu seiner Anwendung muß es daher zu einer niedrigeren Oxidationsstufe reduziert werden und dann mit einem geeigneten Komplexbildner in dieser Oxidationsstufe stabilisiert werden. Der Komplexbildner muß weiterhin eine hohe Selektivität zur bevorzugten Adsorption am Skelett bzw. an kalkhaltigen Tumoren aufweisen. Erste Erfolge sind mit gewissen Polyphosphaten erzielt worden, deren Komplexe mit niederwertigem Technetium jedoch nur mäßige Stabilität haben. Weiter wurde ein brauchbares Mittel durch Mischen von
Pertechnetat-Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Dizinn (II) ■ äthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonat hergestellt und beschrieben (J. Nucl. Med. l4_, 73; J. Nucl. Med. Γ3, 9^7)· Die Stabilität dieser Dizinn(ll)äthan-l-hydroxy-l,1-diphcsphonat-Lösung war jedoch auch mit einem Überschuß des Ä'than-1-hydroxy-1,1-di-phosphonats begrenzt, insbesondere infolge einer Tendenz zur Hydrolyse des Zinn(II)-Ions.
Eine Zusammensetzung zur* Herstellung eines Mittels zur scintigraphischen Abtastung der Knochen auf dieser Basis wurde auch in der DOS 2 424 4-96 der Procter & Gamble beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß sich bestimmte Oarboxyphosphonsäuren und deren Salze infolge der hohen Stabilität ihrer Komplexe mit niederwertigen Technetium-Ionen und der hohen Selektivität der Ablagerung von ^1Tc im Knochengewebe sowie in kalkhaltigen Tumoren eignen.
Die Aufgabe, ein lösliches, stabiles Produkt herzustellen, das nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein wirksames und selektives Mittel zur Radiographie von Knochen und kalkhaltigen Tumoren darstellt, wird durch Präparate gelöst, die ein Gemisch aus
- 3 7 098U/Ö857
BAD ORIGINAL
Henkel &Cie GmbH
Blatt £ zur Patentanmeldung D 5^1 Patentabteilung
S 25A3350
a) einer oder- mehrerer-Carboxyphosphonsauren und/oder. Carboxyphosphonaten der allgemeinen Formel
H R1
R - C γ - R^ (I)
wobei
CO2H CO2H
R=H oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, τι J- η/^ι ττ
|"2 . I 3 2
-C-R, -C-R
4 - 1
CO2H PO^H2
R = H, einen Alkylrest mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen,
- CH2 - CHRCO2H, - CH2 - CHRPO5H2 oder
- CH - CH2PO H2
CO2H
bedeuten oder die pharmazeutisch brauchbaren wasserlöslichen Salze der genannten Verbindungen sowie
b) ein pharmazeutisch brauchbares Zinn(ll)-, Eisen(ll)- oder Chrom(ll)-salz in stöchiometrisch untergeordneten Mengen, bezogen auf die Komponente a).
Mit Hilfe dieser Mittel wird die einfacheHerstellung hochstabiler Produkte ermöglicht, welche zum Verkauf in fester Form als Tablette, als Lösung oder als Lyophilisat, enthalten in einer Ampulle, geeignet sind. Die Tablette oder der Inhalt einer Ampulle bilden nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein sehr wirksames Mittel zur Diagnostik von Knochentumoren, lokalen Störungen des Knochenstoffwechsels sowie kalkeinlagernden Gewebetumoren.
v"7 0 9 8 U / 0 8 5 7-
Henkel &Cie GmbH
Blatt Jfzur Patentanmeldung D 5 ^l V Patentabteilung
Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle oder in Kombination mit den oben genannten Carboxyphosphonsäuren auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Zink-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, DI- oder Triäthanolammoniumsalze in Frage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5-9), bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
Geeignete Phosphonoalkanpolycarbonsäuren sind in der nachstehenden Tabelle angeführt. Anstelle der dort genannten Säuren finden auch die wasserlöslichen Salze physiologisch unbedenklicher Kationen Verwendung.
709814/0857
Henkel &Cie GmbH
Blatt £ zur Patentanmeldung D 5?lü
Tabelle 1
1 Phosphono-äthan-1,2-dicarbonsäure
2 1-Phosphono-propan-1,2-dicarbonsäure
3 1-Phosphono-pentan-1,2-dicarbonsäure
h 2-Phosphono-propan-2,j5-dicarbonsäure
5 2-Phosphono-pentan-1,2-dicarbonsäure
6 - 2-Phosphono-butan~2,3-dicarbonsäure
7 2-Phosphono-pentan-2,j5-dicarbonsäure
8 4-Phosphono-octan-4i5-dicarbonsäure
9 2-Phosphono-butan-1^ 2,4- tricarbonsäure
10 2-Phosphono-pentan-l,2J 4- tricarbonsäure
11 2-Phosphono-hexan-l, 2,4-tricarbonsäure
. 12 2-Phosphono-heptan-1,2,4- tr i carbonsäure
13 - 3-I>hosphono-pentan-2J 3,5-tricarbonsäure
14 3-Phosphono-heptan-l j5* 4-cri carbonsäure
15 - 5~I>h.osphono-hexan-2i3i 5-tricarbonsäure
16 . ^rPhosphono-octan-J,4,6-tricarbonsäure
17 5-Phosphono.-nona n-4., 5,7-tricarbonsäure
18 3
19 !,J-Diphosphono-butan-^, 4-dicar bonsäure
20 2,4-Diphosphono-pentan-4,5-dicarbonsäure
21 J), 5-Diphosphono-hexan-5j 6-dicarbonsäure
22 2,4-Mphosphono-heptan-l,2-dicarbonsäure 25 " l,3-Diphosphono-pentan-3,4-dicarbonsäure 2h 1,J-Diphosphono-hexan-^,4-dicarbonsäure
25 2,4-Diphosphono-hexan-4,5-dicarbonsäure
26 . 3i5-I)iphc)sphono-oetan-5J6-dicarbonsäure
27 3i 5-Diphosphono-nonan-5,6-dicarbonsäure
28 J), 5-Diphosphono-octan-2, ^-dicarbonsäure
709814/0857
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Blatt J& zur Patentanmeldung D 5 ^ 1 ^ Patentabteilung
29 l,3-I)iPnosphono-butan-2J 3,4-tricarbonsäure
30 lJ3-Diphosphono-pentan-2J 3,4-tricarbonsäure 1", 3-Diphosphono-heptan-2,3,4-tricarbonsäure
32 l-Phosphono-propan-l.,2,>-tricarbonsäure ■
33 2-Phosphono-butan-2,3* ^-tri carbonsäure 4 · 3-Phosphono-pentan-li2,3-tricarbonsäure
3-Phosphono-hexan-li2J3-tricarbonsäure
36 4-Phosphono-heptan-2,3,4-tricarbonsäure
37 2-Phosphono-hexan-2,3jii-'fcricarbonsäure
38 4-Phosphono-nonan-4,5j6-tricarbonsäure
39 2-Phosphono-pentan-2J3i4-tricarbonsäure
40 3-Pkosphono-heptan-3*4,5~tricarbonsäure
41 l-Phosphono-2-Inethyl-propan-l,2,3-tricarbonsäure
42 ii-Phosphono-3-äthyl-butan-2.,3,4-tricarbonsäure
43 3-P-llosphono-4-i-nethyl-pentan-3,4j5-tricarbonsäure
44 # 4-Phosphono-5-propyl-hexan-4,5>6-tricarbonsäure
45 2-Phosphono-3-methyl-hexan-2,3j 4-tricarbonsäure
46 4-Phosphono-5-methyl-nonan~4J5*6-tricarbonsäure
47 l-Phosphono-2-methyl-pentan-l,2,3-tricarbonsäure
48 2-Phosphono-3-methyl-pentan-23 3,4-tricarbonsäure
49 3-I>nosphono-4-äthyl-heptan-3,4J5-tricarbonsäure
50 l,l-Diphosphono-propan-2,3-dicarbonsäure
51 2,2-Diphosphono-butan-3,4-dicarbonsäure
52 . 3*5-I)iphosphono-pentan-4,5-dicarbonsäure 55 ^,J-Diphosphono-hexan-l^-dicarbonsäure
54 2,2-Diphosphono-pentan-3J4-dicarbonsäure
55 4,4-Diphosphono-heptan-2,3-dicarbonsäure
56 1} l-Bipnosphono-pentan-2,3-d'iearbonsäure
57 3# 3-Diphosphono-heptan-4,5-dicarbonsäure
58 1, l-Diphosphono-2-siethyl-propan-2, J-dicarbonsäure
59 2,2-Diphosphono-3-methyl~butan-3,4-dIcarbonsäure
709814/0857
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Blatte zur Patentanmeldung D 5^1^ Patentabteilung
i 2543 35 Q
60 2, S-Diphosphono-^-methyl-pentan-0,4-dicarbonsäure
61 ^iJ-Biphosphono-^-äthyl-heptan-^^-dicarbonsäure
62 2,2-Diphosphono-3-propyl-heptan-3,ii-dicarbonsäure
65 . l-Phosphono-butan-2,j5,4-tricarbonsäure
64 . l-Phosphono-pentan-2,3,4-tricarbonsäure
65 l-Phosphono-3-methyl-pentan-2,3,4-tricarbonsäure
66 l-Phosphono-^-methyl-heptan-a^Jj, 4-tricarbonsäure
67 l-Phosphono-3-propyl-hexan-2,3,4-tricarbonsäure
68 l~Phosphono-;5-niethyl-butan-2,3,4-tricarbonsäure
69 l-Phosphono-3-propyl-butan-2J3,4-tricarbonsäure
Besonders gute Ergebnisse bezüglich der Stabilisierung von S?"mTC-Ionen im Komplex, der Vermeidung der Bildung von kolloidalen Partikeln, bezüglich der Selektivität der Ablagerung von ""mTc im Skelett oder in verkalkten Tumoren ergeben sich mit den Natriumpartialsalzen folgender bevorzugter Carboxyphosphonsäuren:
1. Phosphono-äthan-l,2-dicarbonsäure, Mischung Dinatriumsalz: Trinatriumsalz 2 : 1
2. l-Phosphono-propan-l^-dicarbonsSure, Mischung Dinatriumsalz : Trinatriumsalz 2:1
3. 2-Phosphono-butan-l,2,^-tricarbonsäure, Trinatriumsalz.
7098 14/0857
Henkel &Cie GmbH
Blatt ο zur Patentanmeldung D 5 21 ^ Patentabteilung
Diese bevorzugten Carboxyphosphonsäure-Partlalsalze ergeben eine hervorragende Aufnahme durch das Skelett und eine sehr geringe Aufnahme in den weichen Geweben außer in verkalkten Tumoren. Sie eignen sich hervorragend zur Identifizierung von Knochenmetastasen von Mamma- oder Prostata-Karzinomen.
Die Herstellung der verwendeten Phosphonoalkanpolycarbonsäuren erfolgt nach bekannten Methoden.
l-Phosphonoäthan-l,2-dicarbonsäure läßt sich durch Umsetzung von Maleinsäureester mit Diäthylphosphit in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließende saure Verseifung des Esters herstellen. 2-Phosphonopropan-2,3-dicarbonsäure kann in ähnlicher Weise erhalten werden, wobei jedoch vor der Verseifung noch eine Umsetzung mit Methylchlorid erfolgt.
l-Phosphonopropan-l,2,3-tricarbonsäure kann hergestellt werden durch Umsetzung von Maleinsäureester mit Phosphonoessigsäureester in Gegenwart von Alkoholat und anschließende Verseifung des erhaltenen Esters. Die Herstellung von 1-Phosphonobutan-2,3,^-tricarbonsäure kann erfolgen durch Umsetzung von Dimethylphosphit mit l-Buten-2,3,il-tricarbonsäureester in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließender Verseifung des angefallenen Esters zu der gewünschten Säure.
Durch Umsetzung von Methandiphosphonsäurealkylester mit Maleinsäurealkylester in Gegenwart von Natriumalkoholat wird ein Ester erhalten, der durch saure Hydrolyse in 1,1-Diphosphonopropan-2,3-dicarbonsäure überführt wird.
2-Phosphonobutan-2,3,4-tricarbonsäure kann erhalten werden durch Umsetzung von OC-Diäthylphosphonopropionsäure-methylester mit Maleinsäurediäthylester in Gegenwart von Alkoholat und anschließender Verseifung des erhaltenen Esters.
7098U/08S7
Henkel &Cie GmbH
Blatt J^ zur Patentanmeldung D *} 21 \ Patentabteilung
Die Herstellung von 2,2-Diphosphonobutan-3,1J-dicarbonsäure erfolgt durch Umsetzung von Maleinsäureester mit Äthan-l,l-diphosphonsäureester in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließender saurer Verseifung des erhaltenen Produktes.
Die weiteren Phosphonoalkanpolycarbonsäuren erhält man nach analoger Methode, wobei insbesondere anstelle von Maleinsäureester Citraconsäureester verwendet wird.
Die Herstellung der entsprechenden wasserlöslichen Salze kann durch vollständige oder teilweise Neutralisation der Säuren mit anorganischen Basen wie NaOH, KOH, NH^OH oder Alkanolaminen sowie auch m±t Alkalicarbonaten erfolgen.
Als reduzierendes Agens werden Zinn(II)-, Eisen(II)- und Chrom(II)-Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Anionen zugesetzt. Infolge ihrer allgemein anerkannten Sicherheit sind die Chloride und Sulfate bevorzugt, und wegen des hohen Reduktionspotentials und auch wegen der Abwesenheit von Kristallwasser wird besonders wasserfreies Zinn(II)-chlorid bevorzugt.
QQm Dieser Zusatz dient dazu, das aus einem kommerziellen ^^ -Pertechnetat-Generator eluierte -Pertechnetat zu reduzieren. Das resultierende niederwertige TC-Ion kann sodann von einem der angeführten Carboxyphosphonat-Komplexbildner komplexiert und im Organismus zum Skelett bzw. zu kalkhaltigen Tumoren transportiert werden.
- 10 -
70981 4/0857
■■"N
Henkel &Cie GmbH
Blatt ^izur Patentanmeldung D ^ 21A ** Patentabteilung
Wäßrige Lösungen der zuvor genannten Carboxyphosphonsäuren und Zinn(ll)-, Eisen(ll)- oder Chrom(ll)-salzen in Gegenwart von Luft haben die unerwünschte Eigenschaft, über einen längeren Zeitraum zu oxidieren oder zu hydrolysieren. Diese Schwierigkeiten können umgangen werden, indem man entweder die Lösung unter Stickstoff in Ampullen verschließt, ein unter Stickstoff oder unter Vakuum abgeschlossenes Lyophilisat herstellt, oder indem man die erfindungsgernäße Zusammensetzung in Form einer Tablette oder eines Dragees verwendet. Die erfindungs· gemäßen Präparate können damit in stabiler Form gehandelt und
9 9m
aufbewahrt werden und werden der Pertechnetat-Lösung erst kurz vor der beabsichtigten Anwendung zugefügt. Dabei wird ein hervorragendes Mittel zur Knochen- und Tumorradiographie erhalten, das bei minimaler Aufnahme von Metallionen hervorragende Scintillationsbilder liefert.
QQm
Die erforderliche yy Tc-Aktivität ist mit etwa 10 bis 15 Millicurie (mCi) äußerst gering, und die bei Anwendung der Carboxyphosphonsaure erforderliche Zinn(II)-Menge ist ebenfalls äußerst gering. Die bevorzugte Menge liegt jedoch ober-
QQm halb der stöchiometrisch zur Reduktion des _ Pertechnetats erforderlichenMenge, und zusammen mit der wiederum wesentlich größeren Menge Carboxyphosphonat bildet sich ein durch überschüssiges Carboxyphosphonat stabilisierter """1Tc-Sn-Carboxyphosphonat-Komplex, dessen·genaue Struktur nicht bekannt ist.
Vorzugsweise wird das reduzierende Agens den erfindungsgemäßen Präparaten in Mengen von 1 bis 5 Gew.-^, bezogen auf die Komposition, zugesetzt.
Für die Handhabung und Abmessung der geringen Mengen der benötigten reduzierenden komplexbildenden Zusammensetzung ist es von Vorteil, wenn pharmazeutisch verträgliche Füllstoffe wie Glucose oder Natriumchlorid verwendet werden. Dabei wird Natriumchlorid besonders bevorzugt, da es auch bei mitunter erforderlichem Verdünnen der Pertechnetat-Lösung mit sterilem Wasser zur Erhaltung der Isotonie beiträgt.
-11-709814/0857
Henkel &Cie GmbH
Blatt Mzur Patentanmeldung D 5214 Patentabteilung
Die wirksamen Komponenten der Zusammensetzung werden homogen vermischt und in fester Form in Standardglasampullen gefüllt oder unter Verwendung von Glucose und/oder Natriumchlorid als Füllstoff zu Tabletten verpreßt. Bevorzugt wird jedoch die Herstellung einer Lösung der Komponenten, die unter Stickstoff in Standardampullen abgefüllt und lyophilisiert wird. Das Lyophilisat kann unter Stickstoff oder unter Vakuum aufbewahrt werden. Gegebenenfalls kann auch eine wäßrige isotonische Lösung der Komponenten unter Stickstoff aufbewahrt werden.
-12-
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Henkel &Cie GmbH
Blatt K2zurPatentanmeldungD 5^-4 . Patentabteilung
Beispiele - - T '
A) (Zusammensetzung der Komponenten)
1. In eine Standard-Glasampulle (10 - 20 ml) wird eine wäßrige Lösung, enthaltend 8 mg der Phosphono-äthan- . 1,2-dicarbonsäure (Mischung Dinatriumsalz : Trinatriumsalz 2:1) und 0,15 mg SnCIp eingefüllt. Die Lösung wird lyophilisiert und die Ampulle unter Vakuum oder gefüllt mit Stickstoff verschlossen. Zur Anwendung wird
QQm
das Substanzgemisch mit isotonischer "^ Pertechnetat-Lösung aufgelöst und intravenös injiziert.
2. In eine graduierte 10 ml-Standardampulle werden 8 mg der l-Phosphono-propan-l,2-dicarbonsäure (Mischung Di-Natriumsalz : Tri-Natriumsalz 2 :1) und 0,10 mg Chrom(ll)chlorid, gelöst in 5 ml steriler wäßriger Lösung eingefüllt und lyophilisiert.
;>. In eine graduierte 20 ml-Standardampulle werden 8 mg des 2-Phosphono-butan-1,2,4-tri carbons äure-trina tri umsalzes und 0,15 mg Eisen(ll)sulfat, gelöst in 5 ml steriler isotonischer Kochsalzlösung, eingefüllt.
4. In eine graduierte 5 ml-Standardampulle werden 8 mg des 2 -Phosphono -butan-1,2,4 -tri carbons äure -trina t riumsa lzes und 0,15 mg Zinn(II)chlorid, gelöst in 5 ml steriler wäßriger Lösung, eingefüllt und lyophilisiert.
5. 8 mg l-Phosphono-propan-l,2-dicarbonsäure(Mischung Di-Natriumsalz : Tri-Natriumsalz 2:1), 0,2 mg Zinn(ll)-chlorid, 45 mg Natriumchlorid und 26,8 mg Glucose werden zu 80 mg schweren Mini-Tabletten verpreßt. Die Tabletten lösen sich rasch in 5 ml sterilem Wasser und ergeben eine isotonische Lösung.
7098U/0857
Henkel &Cie GmbH
Blatt Ykur Patentanmeldung D 5^?-1* Patentabteilung
6. 4 mg 1-Phosphono-prppan-i,2-dicarDonsäure (Mischung Di-Natriumsalz : Trinatriumsalz 2:1),
4 mg 2-Phosphono-butan-1,2,4-tricarbonsäure-trinatriumsalz , 0,2 mg Eisen(II)sulfat, 45 mg Natriumchlorid und 26,8 mg Glucose werden zu 80 mg schweren Mini-Tabletten verpreßt. Die Tabletten lösen sich rasch in 5 ml sterilem Wasser und ergeben eine isotonische Lösung.
7. 8 mg Phosphono-äthan-1,2-dicarbonsäure ( Mischung Dinatriumsalz : Trinatriumsalz 2:1),0,07 mg Zinn(II) chlorid, 0,08 mg Eisen(II)sulfat werden, gelöst in
5 ml steriler isotonischer Kochsalzlösung, in eine 5 ml-Standardampulle gefüllt. - - - - -
B) Aus jeder dieser Zusammensetzungen in gelöster Form wird nach Zugabe von etwa 5 ml Vertechnetat-Lösung mit einer Aktivität von etwa 50 mCi/ml und nach sorgfältigem Schütteln ein Mittel erhalten, welches z.B. durch intravenöse Injektion an Menschen verabreicht werden kann. Bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg wird man zur Skelett-Scintillographie etwa 1 ml der Lösung anwenden, die langsam injiziert wird. Bei Kindern können gegebenenfalls entsprechend geringere Mengen verwendet werden. Zur Scintillographie von verkalktem Weichgewebe, z.B. von verkalkten Tumoren oder bei fortgeschrittener Verkalkungsatherosclerose, können gegebenenfalls größere Mengen verwendet werden. Die Injektion erfolgt vorzugsweise 1-2 Stunden nach der Herstellung.
709814/08 5 7
Henkel &ae GmbH
Blatt 4*izur Patentanmeldung D 5 2 i 4 Patentabteilung
C) Mittel, die aus dem Gemisch nach Beispiel 3 hergestellt wurden, führten bei der Skelett-Scintillographie zu hervorragenden Resultaten. Sie bewährten sich insbesondere bei der Suche nach Knochenmetastasen bei Patienten mit Mammakarzinom oder Prostatakarzinom und stellen eine ideale Ergänzung zur Röntgendiagnostik dar.
Verteilungsstudien an Ratten, die ein gutes Modell für den Menschen in diesen Untersuchungen sind, mit Aktivitäten von 0,01 bis 1,0 mCi an 111Tc ergaben, daß typischerweise bei den bevorzugten Zusammensetzungen etwa 60-70 % der Dosierung an das Skelett geht. Im Blut ist nach 3 Stunden noch 5 % der Aktivität zu finden, der Rest wird mit dem Urin ausgeschieden. Diese Verteilung ist als hervorragend anzusehen.
Der optimale Zeitpunkt für die scintillographische Abtastung ist etwa. 3 Stunden nach der Injektion. Zur Scintillographie von verkalktem Weichgewebe wie Tumoren, Muskelgewebe oder bei fortgeschrittener Verkalkungsatherosclerose sind andere Zeitpunkte nach der Injektion optimal. Dieser Zeitpunkt hangt von der regionalen Durchblutung (blood clearance) des betreffenden Gewebes ab.
7 0 9 8 U / 0 8*5 7
- 15 -

Claims (6)

Henkel &Cie GmbH Blatt 1 ^urPatentanmeldungD 5214 Patentabteilung Patentansprüche
1) Präparate, zur Herstellung von Technetium-Radiodiagnostika zur Scintographie von Knochen sowie kalkeinlagernden Tumoren, enthaltend ein Gemisch aus
a) einer oder mehrerer Carboxyphosphonsäuren und/oder Carboxyphosphonaten der allgemeinen Formel
HR1
R _ C C - R^ (I)
CO2H CO2H
wobei -
R=H oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 = PO3H2,
PO3H2 PO3H2
-C-R, - C - R
CO2H P°3H2
R = H, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- CH2 - CHRCO2H, - CH2 - CHRPO H3 oder
- CH - CH2PO H2
' CO2H
bedeuten oder die pharmazeutisch brauchbaren wasserlöslichen Salze der genannten Verbindungen sowie
b) ein pharmazeutisch brauchbares Zinn(II)-, Eisen(II)- oder Chrom(II) -salz in stöchiometrisch untergeordneten Mengen, bezogen auf die Komponente a).
7098 U/0.85 7
Henkel &Cie GmbH
Blatt^Ö zur Patentanmeldung D f> 21 k Patentabteilung
Z 2 5 4 3 3 b Ü
2) Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Komponente b) 1 bis 5 Gew.%, bezogen auf die Gesamtkomposition, beträgt.
3) Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, ... daß der pH-Wert der Komposition im Bereich von 5 bis 9 liegt.
k) Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Phosphono-äthan-l,2-dicarbonsäures vorzugsweise in Form einer Mischung des Di- und Trinatriumsaizes im Verhältnis von 2:1.
5) Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-Phosphono-propan-l,2-dicarbonsäux>e, vorzugsweise in Form einer Mischung des Di- und Trinatriuinsalzes im Verhältnis von 2:1.
6) Zusammensetzung gemäß Anspruch ί bis 3> gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Phosphono-butan-ls2,4-tricarbonsäure, vorzugsweise in Form des Trinatriumsalzes.
70981A/08B7
BAD ORIGINAL O 0'.A^
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