DE2646186A1 - Antihypertonika - Google Patents

Antihypertonika

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Der in jüngerer Zeit eingeführte Arzneistoff 2-[4-(2-Furoyl)-1-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (Trivialname "Prazosin") ist ein die peripheren Arterien erweiterndes Hypotonikum. Der Wirkstoff besitzt die Formel I wie aus "The Lancet" (10. Mai 1975), Seite 1095 hervorgeht, zeigt dieser Wirkstoff jedoch eine ausgeprägte Toxizität und kann ein sehr starkes Absinken des Blutdrucks verursachen. Es wurde berichtet, dass es nach Verabfolgung des Wirkstoffs zuweilen zu einem plötzlichen Kollaps kam, der mit einigen Minuten bis eine Stunde dauernder Bewusstlosigkeit verbunden war; vgl. "The Lancet and British Medical Journal" (28. Juni 1975), Seiten 727/728. Prazosin weist außerdem eine sehr geringe Löslichkeit auf. Man vermutet daher, dass die bei oraler Verabreichung zuweilen auftretende toxische Wirkung der Verbindung möglicherweise auf eine unregelmäßige Resorption zurückzuführen ist.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Klasse bestehend aus 2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und 2-[4-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin sowie deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen. Die vorgenannten Verbindungen besitzen die allgemeine Formel II bzw. III
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antihypertonika. Sie weisen die 100- bis etwa 900-fache Löslichkeit von Prazosin und eine beträchtlich geringere Toxizität als dieses auf. Aufgrund ihrer ausgeprägten Wasserlöslichkeit können die erfindungsgemäßen Verbindungen intravenös verabreicht werden. Dies ist insbesondere in Notfällen von Bedeutung. Es kann vorausgesetzt werden, dass die Resorption der Verbindungen bei allen Patienten einheitlich erfolgt. Ferner kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreigabe sowie parenteral (einschließlich intravenös) verabreichen.
Die Erfindung soll nun näher erläutert werden.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema:
Gemäß dem obigen Reaktionsschema wird die Verbindung der Formel II, d.h. N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin, durch Hydrierung des bekannten N-(2-Furoyl)-piperazins hergestellt. Das N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin wird mit 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin zur aktiven Verbindung 2-[4-Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin umgesetzt.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel III wird das Natriumsalz von 3,4-Dihydro-2H-pyran-2-carbonsäure zur Tetrahydropyran-2-carbonsäure hydriert. Das durch Umsetzung der Säure mit Oxalylchlorid erhaltene Säurechlorid wird mit N-Benzylpiperazin zu N-Benzyl-N´-(tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazin umgesetzt. Dieses wird zu N-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazin hydriert, das man mit dem bekannten 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin zur aktiven Verbindung 2-[4-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich - wie erwähnt - als Antihypertonika, welche ihre Wirksamkeit im allgemeinen bei täglichen Dosen von 0,01 bis 100 mg entfalten.
Beispiel 1
N-(2-Fluroyl)-piperazin (1)
Die Verbindung und ihre Synthese ist in den GB-PSen 1 390 014 und 1 390 015 beschrieben.
Man löst 194 g (1 Mol) Piperazin-hexahydrat in 250 ml Wasser, stellt die Lösung mit 6n HCl auf einen pH-Wert von 4,5 ein und setzt 130,5 g (1 Mol) Furoylchlorid sowie 10%ige Natronlauge mit so bemessener Geschwindigkeit zu, dass der pH-Wert bei 4,5 gehalten wird. Nach 1 Std. stellt man die Lösung mit
Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Dann wird das Reaktionsgemisch 36 Std. kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Destillation erhält man 108,2 g (60 %) des Produkts vom Kp. 132 bis 138°C/0,6 mm und Fp. 69 bis 70°C.
Beispiel 2
N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin (2)
Das Furoylpiperazin von Beispiel 1 wird in das Hydrobromid (Fp. 173 bis 175°C) übergeführt. 39 g des Salzes werden dann in 250 ml Methanol in Gegenwart von 9 g Raney-Nickel bei einem Druck von 3 Atm. hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme beendet ist, filtriert man den Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Dabei erhält man 35,2 g Tetrahydrofuroylpiperazin-hydrobromid vom Fp. 152 bis 156°C. Man suspendiert das Salz in 20 ml Wasser und versetzt die Suspenion allmählich mit 10,5 g 50%iger Natronlauge. Dann fügt man 2 g festes Natriumcarbonat hinzu und extrahiert viermal mit jeweils 100 ml warmen Chloroform. Durch Destillation der Extrakte erhält man 22,5 g Tetrahydrofuroylpiperazin vom Kp. 120 bis 125°C/0,2 mm.
Beispiel 3
2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (4)
(Hydrochlorid der Verbindung der Formel II)
Man versetzt 7 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (3) in 50 ml Methoxyäthanol mit 10,8 g Tetrahydrofuroylpiperazin und kocht das Gemisch 3 Std. unter Rückfluss. Anschließend engt man die klare Lösung ein und versetzt sie mit einer wässrigen Kaliumbicarbonatlösung. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und in Methanol suspendiert. Man säuert die Suspension mit einer HCl-Lösung in Isopropanol an, dampft die erhaltene Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Man erhält 8,12 g des Produkts vom Fp. 278 bis 279°C.
Beispiel 4
Tetrahydropyran-2-carbonsäure (6)
210 g des Natriumsalzes von 3,4-Dihydro-2H-pyran-2-carbonsäure (5) werden in 2 Ltr. Methanol gelöst und in Gegenwart von 60 g Raney-Nickel als Katalysator bei einem Druck von 3 Atm. hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme abgeschlossen ist, filtriert man den Katalysator ab. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man säuert den Rückstand mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Durch Destillation erhält man 143,8 g des Produkts vom Kp. 75 bis 80°C/0,4 mm; n[hoch]25 = 1,4623.
Beispiel 5
N-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazin (7)
20,5 g Tetrahydropyran-2-carbonsäure (6) in 50 ml Benzol werden mit 50 g Oxalylchlorid versetzt. Die Lösung wird 2 Std. gelinde erwähnt, wobei eine heftige Gasentwicklung erfolgt. Anschließend destilliert man 40 ml Lösungsmittel bei Atmosphärendruck durch eine Kolonne ab, fügt 60 ml frisches Benzol hinzu und destilliert neuerlich 50 ml Lösungsmittel bei Atmosphärendruck ab. Der Rückstand wird in
150 ml Benzol gelöst und die Lösung unter Eisbadkühlung allmählich in eine Lösung von 27,4 g N-Benzylpiperazin und 17,5 g Triäthylamin in 200 ml Benzol eingetragen. Nach der Zugabe rührt man das Gemisch 1 ½ Std. bei Raumtemperatur. Hierauf fügt man eine Lösung von 17 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser sowie weitere 350 ml Benzol hinzu. Nachdem man den Ansatz gerührt hat, wird die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10,5 g eines 5 % Palladium enthaltenden Katalysators bei einem Druck von 3 Atm. hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme beendet ist, filtriert man den Katalysator ab und isoliert das Produkt (Kp. 120 bis 125°C/0,1 mm) durch Destillation. Das Produkt erstarrt zu einem weißen Feststoff vom Fp. 53 bis 58°C.
Beispiel 6
2-[4-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (8)
(Hydrochlorid der Verbindung der Formel III)
3 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (3) in 20 ml Methoxyäthanol werden mit 5,75 g 1-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazin (7) versetzt. Man kocht das Gemisch 3 Std. unter Rückfluss und kühlt es anschließend ab. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Isopropanol ausgewaschen. Man erhält 2,5 g des Produkts in Form des Hydrochlorids. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit wässriger Kalkumbicarbonatlösung versetzt. Dabei erhält man einen Feststoff vom Fp. 134 bis 136°C (Base des Produkts). Man führt die Base in das Hydrochlorid über, indem man sie in Methanol suspendiert und die Suspension mit isopropanolischer HCl versetzt. Die Gesamtausbeute des Hydrochlorids (Fp. 305°C; Zers.) beträgt 4,3 g.
Die Löslichkeit der Verbindungen der Formeln II und III erweist sich als beträchtlich höher als jene der herkömmlichen Verbindung Prazosin-hydrochlorid (Verbindung der Formel I). Man bestimmt die Löslichkeit von Prazosin-hydrochlorid, indem man 368,5 mg der Verbindung mit 25 ml Wasser verrührt, den Ansatz anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen lässt und hierauf filtriert. Danach dampft man das Wasser aus dem Filtrat im Vakuum ab und wägt den Rückstand. Aus dem ermittelten Wert von 16,7 mg errechnet sich die Löslichkeit von Prazosin-HCl mit 0,67 mg/ml Wasser.
Die Löslichkeit des Hydrochlorids der Verbindung der Formel II wird dadurch bestimmt, dass man 91,4 mg der Verbindung in ein Fläschchen einwägt, unter Rühren bis zur Bildung einer klaren Lösung Wasser zutropft und anschließend neuerlich das Gewicht bestimmt. Die zur Auflösung von 91,4 mg der Verbindung erforderliche Wassermenge wird mit 0,163 g ermittelt. Für die Wasserlöslichkeit der Verbindung der Formel II errechnet sich somit ein Wert von 590 mg/ml. Das Löslichkeitsverhältnis der Verbindung der Formel II zur Verbindung der Formel I beträgt somit 880:1.
In analoger Weise wird die Wasserlöslichkeit des Hydrochlorids der Verbindung der Formel III mit 56,5 mg/ml ermittelt, was etwa dem 100-fachen Wert der Löslichkeit der Verbindung der Formel I entspricht.
Die vorteilhafte Löslichkeit der Verbindungen der Formeln II und III erleichtert deren Verarbeitung zu oral und parenteral verabfolgbaren Präparaten für die Humanmedizin und - was noch wichtiger ist - ermöglicht die intravenöse Verabreichung. Wie in Dispensing of Medication, herausgegeben von Eric W. Martin, 7. Auflage (1975), erläutert wird, bieten Injektionen den direktesten Weg zur Erzielung der Wirkung eines Arzneistoffs im menschlichen Körper. Durch planmäßige
Zubereitung des Präparats in Vereinigung mit der richtigen Auswahl des Injektionsweges lässt sich die Wirkung eines Arzneistoffs von einem nahezu sofortigen Einsetzen bei einigen Minuten langer Dauer bis zu einem um mehrere Stunden verzögerten Beginn bei einer verlängerten, mehrere Wochen anhaltenden Dauer variieren. Aufgrund dieser Vielseitigkeit bzw. Steuerbarkeit der therapeutischen Wirkung stellt die Injektion von Arzneimitteln eine überaus wertvolle Verabreichungsmöglichkeit dar. Da die Transportsysteme des menschlichen Körpers ferner wässriger Natur sind, sollen zu injizierende Arzneistoffe normalerweise in einem wässrigen System vorliegen. Wenn die Stoffe mit Wasser nicht mischbar sind, ist ihre Verabreichung auf z.B. den intramuskulären oder subkutanen Weg beschränkt. Im vorgenannten Artikel wird ferner festgestellt, dass Suspensionen und Emulsionen zwar verwendbar sind, die meisten parenteral zu verabfolgenden Wirkstoffe jedoch vorzugsweise in Form von Lösungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher aufgrund ihrer hohen Wasserlöslichkeit gut für die parenterale Verabreichung. Sie können außerdem bei hypertonischen Krisen eingesetzt werden, welche im allgemeinen eine intravenöse Verabfolgung erfordern, da die Wirkung rasch einsetzen muss.
Die antihypertonische Wirkung der Hydrochloride der Verbindungen der Formeln II und III wurde an spontan hypertonischen (SH) Ratten getestet. Dabei wurde festgestellt, dass die genannten Verbindungen starke Antihypertonika darstellen. Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
Männliche, spontan hypertonische (SH) Ratten werden darauf trainiert, in einem innerhalb einer Aufwärmkammer befindlichen Drahtnetzzylinder eingeschlossen zu werden. Vor dem
Test werden mindestens zwei Trainingszyklen vorgenommen. Vor der Blutdruckmessung werden die Ratten etwa ½ Std. aufgewärmt, wobei die Aufwärmkammer bei einer konstanten Temperatur von 36°C gehalten wird.
Eine an den programmierten Pulsmesser (Sphygmomanometer) angeschlossene Klemmmanschette wird bei jeder Ratte in der Nähe der Schwanzwurzel angebracht. Der Druck in der Manschette wird automatisch mit einer Geschwindigkeit von 10 mm Hg/Sek. von 0 auf 250 mm Hg erhöht. Die Gesamtdauer für jeden Aufblas/Entspannungs-Zyklus der Manschette beträgt 50 Sek. Die Zeitspanne zwischen den Zyklen beträgt jeweils 1 Minute.
Distal zur Manschette wird eine Photozelle angebracht, welche die Pulsschläge aufgrund der Vorwärtsbewegung des Blutstroms bei jedem Herzschlag registriert. Im Verlauf des Druckanstiegs in der Manschette verschwindet der Puls dann vollständig, wenn der Manschettendruck den arteriellen Blutdruck erreicht oder überschreitet. Während der Entspannung tritt der Puls ungefähr bei demselben Druck wieder in Erscheinung. Bei jeder Ratte werden fünf interferenzfreie Signale für die Entspannung registriert. Bei der Untersuchung werden Ratten verwendet, welche während der Kontrollperiode einen Blutdruck von 180 mm Hg oder darüber aufweisen. Die Blutdruck- und Herzfrequenzwerte werden 1, 3, 5 und 24 Std. nach der Verabreichung des Wirkstoffs an einem Grass-Polygraph Modell VII aufgezeichnet.
Die erhaltenen Werte sind in den nachstehenden Tabellen zusammengestellt. Sie zeigen, dass die Verbindungen der Formeln II und III starke Antihypertonika darstellen, welche den Blutdruck spontan hypertonischer Ratten senken, ohne merkliche Veränderungen der Herzfrequenz hervorzurufen.
Das Hydrochlorid der Verbindung der Formel II bewirkt bei- spielsweise bei intraperitonealer Verabreichung im Dosisbereich von 0,3 bis 30 mg/kg eine Blutdrucksenkung der Größenordnung von 20 bis 60 %. Bei der Dosis von 30 mg/kg beträgt die Wirkungsdauer mehr als 24 Std.; die niedrigste Dosis von 0,3 mg/kg ergibt immer noch eine mehr als 5 Std. anhaltende Wirkung. Bei oraler Verabfolgung bewirkt die Verbindung im Dosisbereich von 3 bis 10 mg/kg ebenfalls eine Blutdrucksenkung bis um etwa 40 %.
Tabelle I (Fortsetzung):
<Tabelle>
Tabelle I
Antihypertonische Wirkung der Verbindung der Formel II bei SH-Ratten (orale Verabreichung)
Tabelle II
Antihypertonische Wirkung der Verbindung der Formel I bei SH-Ratten (orale Verabreichung)
Tabelle II (Fortsetzung):
Tabelle III
Antihypertonische Wirkung der Verbindung der Formel III bei SH-Ratten
Tabelle IV zeigt die akute intravenöse Toxizität (bei Mäusen) der Verbindung der Formel II im Vergleich zu jener der Verbindung der Formel I.
Tabelle IV
Intravenöse Toxizität bei Mäusen (Männchen und Weibchen)
Die aus Tabelle IV ersichtlichen Werte zeigen, dass das Hydrochlorid der Verbindung der Formel II bei Verabreichung innerhalb von 20 Min. nach Zubereitung der Lösung bzw. Suspension eine wesentlich geringere Toxizität als die Verbindung der Formel I entfaltet. Noch ausgeprägter ist der Toxizitätsunterschied, wenn man die beiden Verbindungen 24 Std. nach der Zubereitung des Präparats injiziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu verschiedenen, eine sofortige oder verzögerte Wirkstofffreigabe erlaubenden Arzneimittelformen (wie Tabletten, Kapseln oder Pillen) verarbeitet werden, indem man sie nach herkömmlichen Methoden mit geeigneten, pharmakologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln vermengt. Die Arzneipräparate können Exzipientien, Bindemittel, Füllstoffe, Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien, Süßstoffe und andere therapeutisch inerte Zusätze enthalten, welche für die Zubereitung des gewünschten Präparats benötigt werden. Für parenterale Zwecke verwendet man im allgemeinen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.

Claims (8)

1. 2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, 2-[4-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid, eine Verbindung nach Anspruch 1.
3. 2-[4-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid, eine Verbindung nach Anspruch 1.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und/oder 2-[4-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und/oder mindestens eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon,
neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazino]-4-amino-
6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-[4-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid enthält.
7. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,01 bis 100 mg der genannten Verbindung(en) enthält.
8. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Träger ein wässriges Medium enthält.
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