DE2646186C2 - - Google Patents
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Description
Der in jüngerer Zeit eingeführte Arzneistoff 2-[4-(2-
Furoyl)-1-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
(Trivialname "Prazosin") ist ein die peripheren
Arterien erweiterndes Hypotonikum. Der Wirkstoff besitzt
die Formel I
Wie aus "The Lancet" (10. Mai 1975), Seite 1095 hervorgeht,
zeigt dieser Wirkstoff jedoch eine ausgeprägte Toxizität
und kann ein sehr starkes Absinken des Blutdrucks verursachen.
Es wurde berichtet, daß es nach Verabfolgung des Wirkstoffs
zuweilen zu einem plötzlichen Kollaps kam, der mit
einige Minuten bis eine Stunde dauernder Bewußtlosigkeit verbunden
war (vgl. "The Lancet and British Medical Journal"
(28. Juni 1975), Seiten 727/728). Prazosin weist außerdem
eine sehr geringe Löslichkeit auf. Man vermutet daher, daß
die bei oraler Verabreichung zuweilen auftretende toxische
Wirkung der Verbindung möglicherweise auf eine unregelmäßige
Resorption zurückzuführen ist.
Aus der DE-OS 21 20 495 sind Trialkoxychinazolinderivate bekannt,
z. B. 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)--
piperazin-1-carboxylat (Trivialname "Trimazosin"), das
ebenfalls hypotonisch wirkt, dabei aber im Gegensatz zu Prazosin
keine Orthostasie verursacht.
Weiter sind aus DE-OS 23 54 389 antihypertonisch wirkende 2-(4′-
substituierte-Homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinderivat-e
bekannt,
z. B. 2-(N′-Butyroyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
(Trivialname "Bunazosin"), das ebenfalls
Vorteile gegenüber Prazosin besitzt.
Trimazosin und Bunazosin haben eine verhältnismäßig geringe
Halbwertszeit.
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten
Verbindungen sowie Arzneimittel gemäß Patentanspruch 3.
2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxy-
chinazolin und 2-[4-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-piperazinyl]-
4-amino-6,7-dimethoxychinazolin gemäß Patentanspruch 1 besitzen
die allgemeine Formel II bzw. III
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich als Antihypertonika,
im allgemeinen in Tagesdosen von 0,01-100 mg.
Die Löslichkeit der Verbindungen der Formeln II und III erweist
sich als beträchtlich höher als jene der herkömmlichen
Verbindung Prazosin-hydrochlorid (Verbindung der Formel I).
Man bestimmt die Löslichkeit von Prazosin-hydrochlorid, indem
man 368,5 mg der Verbindung mit 25 ml Wasser verrührt,
den Ansatz anschließend über Nacht bei Raumtemperatur
stehen läßt und hierauf filtriert. Danach dampft man das
Wasser aus dem Filtrat im Vakuum ab und wägt den Rückstand.
Aus dem ermittelten Wert von 16,7 mg errechnet sich
die Löslichkeit von Prazosin mit 0,67 mg/ml Wasser.
Die Löslichkeit des Hydrochlorids der Verbindung der Formel
II wird dadurch bestimmt, daß man 91,4 mg der Verbindung
in ein Fläschchen einwägt, unter Rühren bis zur Bildung
einer klaren Lösung Wasser zutropft und anschließend
neuerlich das Gewicht bestimmt. Die zur Auflösung von
91,4 mg der Verbindung erforderliche Wassermenge wird mit
0,163 g ermittelt. Für die Wasserlöslichkeit der Verbindung
der Formel II errechnet sich somit ein Wert von 590 mg/ml.
Das Löslichkeitsverhältnis der Verbindung der Formel II zur
Verbindung der Formel I beträgt somit 880 : 1.
In analoger Weise wird die Wasserlöslichkeit des Hydrochlorids
der Verbindung der Formel III mit 56,5 mg/ml ermittelt,
was etwa dem 100fachen Wert der Löslichkeit der
Verbindung der Formel I entspricht.
Die vorteilhafte Löslichkeit der Verbindungen der Formeln II
und III erleichtert deren Verarbeitung zu oral und parenteral
verabfolgbaren Präparaten für die Humanmedizin und - was
noch wichtiger ist - ermöglicht die intravenöse Verabreichung.
Wie in Dispensing of Medication, herausgegeben von
Eric W. Martin, 7. Auflage (1975), erläutert wird, bieten
Injektionen den direktesten Weg zur Erzielung der Wirkung
eines Arzneistoffs im menschlichen Körper. Durch planmäßige
Zubereitung des Präparats in Vereinigung mit der richtigen
Auswahl des Injektionsweges läßt sich die Wirkung eines
Arzneistoffs von einem nahezu sofortigen Einsetzen bei
einige Minuten langer Dauer bis zu einem um mehrere Stunden
verzögerten Beginn bei einer verlängerten, mehrere
Wochen anhaltenden Dauer variieren. Aufgrund dieser Vielseitigkeit
bzw. Steuerbarkeit der therapeutischen Wirkung
stellt die Injektion von Arzneimitteln eine überaus wertvolle
Verabreichungsmöglichkeit dar. Da die Transportsysteme
des menschlichen Körpers ferner wäßriger Natur sind,
sollen zu injizierende Arzneistoffe normalerweise in einem
wäßrigen System vorliegen. Wenn die Stoffe mit Wasser nicht
mischbar sind, ist ihre Verabreichung auf z. B. den intramuskulären
oder subkutanen Weg beschränkt. Im vorgenannten
Artikel wird ferner festgestellt, daß Suspensionen und
Emulsionen zwar verwendbar sind, die meisten parenteral
zu verabfolgenden Wirkstoffe jedoch vorzugsweise in Form
von Lösungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher aufgrund
ihrer hohen Wasserlöslichkeit gut für die parenterale
Verabreichung. Sie können außerdem bei hypertonischen
Krisen eingesetzt werden, welche im allgemeinen eine intravenöse
Verabfolgung erfordern, da die Wirkung rasch einsetzen
muß.
Die antihypertonische Wirkung der Hydrochloride der Verbindungen
der Formeln II und III wurde an spontan hypertonischen
(SH) Ratten getestet. Dabei wurde festgestellt, daß die genannten
Verbindungen starke Antihypertonika darstellen.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
Männliche, spontan hypertonische (SH) Ratten werden darauf
trainiert, in einem innerhalb einer Aufwärmkammer befindlichen
Drahtnetzzylinder eingeschlossen zu werden. Vor dem
Test werden mindestens zwei Trainingszyklen vorgenommen. Vor
der Blutdruckmessung werden Ratten etwa ½ Std. aufgewärmt,
wobei die Aufwärmkammer bei einer konstanten Temperatur
von 36°C gehalten wird.
Eine an den programmierten Pulsmesser (Sphygmomanometer) angeschlossene
Klemmanschette wird bei jeder Ratte in der Nähe
der Schwanzwurzel angebracht. Der Druck in der Manschette
wird automatisch mit einer Geschwindigkeit von 10 mm Hg/Sek.
von 0 auf 250 mm Hg erhöht. Die Gesamtdauer für jeden Aufblas/Entspannungs-
Zyklus der Manschette beträgt 50 Sek. Die
Zeitspanne zwischen den Zyklen beträgt jeweils 1 Minute.
Distal zur Manschette wird eine Photozelle angebracht, welche
die Pulsschläge aufgrund der Vorwärtsbewegung des Blutstroms
bei jedem Herzschlag registriert. Im Verlauf des
Druckanstiegs in der Manschette verschwindet der Puls dann
vollständig, wenn der Manschettendruck den arteriellen
Blutdruck erreicht oder überschreitet. Während der Entspannung
tritt der Puls ungefähr bei demselben Druck wieder
in Erscheinung. Bei jeder Ratte werden fünf interferenzfreie
Signale für die Entspannung registriert. Bei der Untersuchung
werden Ratten verwendet, welche während der
Kontrollperiode einen Blutdruck von 180 mm Hg oder darüber
aufweisen. Die Blutdruck- und Herzfrequenzwerte werden
1, 3, 5 und 24 Std. nach der Verabreichung des Wirkstoffs
an einem Grass-Polygraph Modell VII aufgezeichnet.
Die erhaltenen Werte sind in den nachstehenden Tabellen
zusammengestellt. Sie zeigen, daß die Verbindungen der Formeln
II und III starke Antihypertonika darstellen, welche
den Blutdruck spontan hypertonischer Ratten senken, ohne
merkliche Veränderungen der Herzfrequenz hervorzurufen.
Das Hydrochlorid der Verbindung der Formel II bewirkt beispielsweise
bei intraperitonealer Verabreichung im Dosisbereich
von 0,3 bis 30 mg/kg eine Blutdrucksenkung der Größenordnung
von 20 bis 60%. Bei der Dosis von 30 mg/kg beträgt
die Wirkungsdauer mehr als 24 Std.; die niedrigste Dosis
von 0,3 mg/kg ergibt immer noch eine mehr als 5 Std. anhaltende
Wirkung. Bei oraler Verabfolgung bewirkt die Verbindung
im Dosisbereich von 3 bis 10 mg/kg ebenfalls eine Blutdrucksenkung
bis um etwa 40%.
Tabelle IV zeigt die akute intravenöse Toxizität (bei Mäusen)
der Verbindung der Formel II im Vergleich zu jener der
Verbindung der Formel I.
Die aus Tabelle IV ersichtlichen Werte zeigen, daß das
Hydrochlorid der Verbindung der Formel II bei Verabreichung
innerhalb von 20 Minuten nach Zubereitung der Lösung bzw. Suspension
eine wesentlich geringere Toxizität als die Verbindung
der Formel I entfaltet. Noch ausgeprägter ist der
Toxizitätsunterschied, wenn man die beiden Verbindungen
24 Std. nach der Zubereitung des Präparats injiziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu verschiedenen,
eine sofortige oder verzögerte Wirkstofffreigabe erlaubenden
Arzneimittelformen (wie Tabletten, Kapseln oder Pillen)
verarbeitet werden, indem man sie nach herkömmlichen Methoden
mit geeigneten, pharmakologisch verträglichen Trägern
oder Verdünnungsmitteln vermengt. Die Arzneipräparate können
Exzipienten, Bindemittel, Füllstoffe, Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien,
Süßstoffe und andere therapeutisch inerte
Zusätze enthalten, welche für die Zubereitung des gewünschten
Präparats benötigt werden. Für parenterale Zwecke verwendet man
im allgemeinen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Gegenüber Trimazosin und Bunazosin weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen bei etwa gleicher Blutdrucksenkung eine
erheblich längere Halbwertszeit auf, so daß eine längere
Wirkungsdauer erzielt wird, wie die folgende Gegenüberstellung
zeigt:
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt
gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema:
Gemäß dem obigen Reaktionsschema wird die Verbindung der
Formel II, d. h. N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin, durch
Hydrierung des bekannten N-(2-Furoyl)-piperazins hergestellt.
Das N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin wird mit 4-Amino-2-
chlor-6,7-dimethoxychinazolin zur aktiven Verbindung 2-[4-
Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
umgesetzt.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel III wird das
Natriumsalz von 3,4-Dihydro-2H-pyran-2-carbonsäure zur
Tetrahydropyran-2-carbonsäure hydriert. Das durch Umsetzung
der Säure mit Oxalchlorid erhaltene Säurechlorid wird mit
N-Benzylpiperazin zu N-Benzyl-N′-(tetrahydropyran-2-carbonyl)-
piperazin umgesetzt. Dieses wird zu N-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-
piperazin hydriert, das man mit dem bekannten 4-Amino-2-chlor-6,7-
dimethoxychinazolin zur aktiven Verbindung 2-[4-(Tetrahydropyran-2-
carbonyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin umsetzt.
Die Verbindung und ihre Synthese ist in den GB-PS 13 90 014
und 13 90 015 beschrieben.
Man löst 194 g (1 Mol) Piperazin-hexahydrat in 250 ml Wasser,
stellt die Lösung mit 6n HCl auf einen pH-Wert von 4,5 ein
und setzt 130,5 g (1 Mol) Furoylchlorid sowie 10%ige Natronlauge
mit so bemessener Geschwindigkeit zu, daß der pH-Wert
bei 4,5 gehalten wird. Nach 1 Std. stellt man die Lösung mit
Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Dann wird das
Reaktionsgemisch 36 Std. kontinuierlich mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und
filtriert. Durch Destillation erhält man 108,2 g (60%)
des Produkts vom Kp. 132 bis 138°C/0,6 mm und Fp. 69 bis
70°C.
Das N-(2-Furoyl)-piperazin (1) wird in das Hydrobromid
(Fp. 173 bis 175°C) übergeführt. 39 g des Salzes werden dann
in 250 ml Methanol in Gegenwart von 9 g Raney-Nickel bei
einem Druck von 3 Atm. hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme
beendet ist, filtriert man den Katalysator ab, dampft das
Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol
um. Dabei erhält man 35,2 g Tetrahydrofuroylpiperazin-
hydrobromid vom Fp. 152 bis 156°C. Man suspendiert das
Salz in 20 ml Wasser und versetzt die Suspension allmählich
mit 10,5 g 50%iger Natronlauge. Dann fügt man 2 g festes
Natriumcarbonat hinzu und extrahiert viermal mit jeweils
100 ml warmem Chloroform. Durch Destillation der Extrakte
erhält man 22,5 g N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin vom Kp. 120
bis 125°C/0,2 mm.
Man versetzt 7 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (3)
in 50 ml Methoxyäthanol mit 10,8 g N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin
und erhitzt das Gemisch 3 Std. unter Rückfluß. Anschließend
engt man die klare Lösung ein und versetzt sie mit einer
wäßrigen Kaliumbicarbonatlösung. Der ausfallende Feststoff
wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und in Methanol
suspendiert. Man säuert die Suspension mit einer Lösung von HCl
in Isopropanol an, dampft die erhaltene Lösung ein und
kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Man erhält
8,12 g des Produkts von Fp. 278 bis 279°C.
210 g des Natriumsalzes von 3,4-Dihydro-2H-pyran-2-carbonäure
(5) werden in 2 Ltr. Methanol gelöst und in Gegenwart
von 60 g Raney-Nickel als Katalysator bei einem Druck von
3 Atm. hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme abgeschlossen
ist, filtriert man den Katalysator ab. Anschließend wird
das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man säuert den
Rückstand mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert
mit Chloroform. Durch Destillation erhält man 143,8 g
des Produkts vom Kp. 75 bis 80°C/0,4 mm; n²⁵ = 1,4623.
20,5 g Tetrahydropyran-2-carbonsäure (6) in 50 ml Benzol
werden mit 50 g Oxalylchlorid versetzt. Die Lösung wird
2 Std. gelinde gewärmt, wobei eine heftige Gasentwicklung
erfolgt. Anschließend destilliert man 40 ml Lösungsmittel
bei Atmosphärendruck durch eine Kolonne ab, fügt 60 ml
frisches Benzol hinzu und destilliert neuerlich 50 ml Lösungsmittel
bei Atmosphärendruck ab. Der Rückstand wird in
150 ml Benzol gelöst und die Lösung unter Eisbadkühlung allmählich
in eine Lösung von 27,4 g N-Benzylpiperazin und
17,5 g Triäthylamin in 200 ml Benzol eingetragen. Nach der
Zugabe rührt man das Gemisch 1½ Std. bei Raumtemperatur.
Hierauf fügt man eine Lösung von 17 g Natriumcarbonat in
100 ml Wasser sowie weitere 350 ml Benzol hinzu. Nachdem
man den Ansatz gerührt hat, wird die organische Phase abgetrennt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in 200 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart
von 10,5 g eines 5% Palladium enthaltenden Katalysators
bei einem Druck von 3 Atm. hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme
beendet ist, filtriert man den Katalysator
ab und isoliert das Produkt (Kp. 120 bis 125°C/0,1 mm)
durch Destillation. Das Produkt erstarrt zu einem weißen
Feststoff vom Fp. 53 bis 58°C.
3 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (3) in 20 ml
Methoxyäthanol werden mit 5,75 g 1-(Tetrahydropyran-2-carbonyl)-
piperazin (7) versetzt. Man erhitzt das Gemisch 3 Std.
unter Rückfluß und kühlt es anschließend ab. Der Feststoff
wird abfiltriert und mit Isopropanol ausgewaschen. Man erhält
2,5 g des Produkts in Form des Hydrochlorids. Das
Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit
wäßriger Kaliumbicarbonatlösung versetzt. Dabei erhält man
einen Feststoff vom Fp. 134 bis 136°C (Base des Produkts).
Man führt die Base in das Hydrochlorid über, indem man sie
in Methanol suspendiert und die Suspension mit isopropanolischer
HCl versetzt. Die Gesamtausbeute des Hydrochlorids
(Fp. 305°C; Zers.) beträgt 4,3 g.
Claims (3)
1. 6,7-Dimethoxychinazolinderivate der allgemeinen Formel
worin A den Tetrahydro-2-furoyl- oder den
Tetrahydropyran-2-carbonyl-Rest bedeutet, und deren
pharmakologisch verträgliche Salze mit Säure.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1,
in Form der
Hydrochloride.
3. Arzeimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2.
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