DE2725924A1 - PROCESS FOR PRODUCING SPHERICAL PARTICLES FROM LOW-MELTING SUBSTANCES - Google Patents
PROCESS FOR PRODUCING SPHERICAL PARTICLES FROM LOW-MELTING SUBSTANCESInfo
- Publication number
- DE2725924A1 DE2725924A1 DE19772725924 DE2725924A DE2725924A1 DE 2725924 A1 DE2725924 A1 DE 2725924A1 DE 19772725924 DE19772725924 DE 19772725924 DE 2725924 A DE2725924 A DE 2725924A DE 2725924 A1 DE2725924 A1 DE 2725924A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- nozzle
- particles
- temperature
- diameter
- melt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
- B01J2/04—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a gaseous medium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/18—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic using a vibrating apparatus
Abstract
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur HerstellungThe invention relates to a method of manufacture
von kugelförmigen Teilchen mit einem Durchmesser zwischen 50 und 2500 /um, vorzugsweise 250 bis -2000 /um, aus niedrigschmelzenden organischen Substanzen mit einem Schmelzpunkt niedriger als 1200C, mit darin gelösten oder dispergierten Wirkstoffen durch Ausfliessenlassen dieser Substanzen im schmelzflüssigen Zustand aus vibrierenden Düsen und Erstarrenlassen im freien Fall. Diese kugeligen Teilchen finden vorzugsweise Anwendung zur Herstellung von Medikamenten mit verzögerter Abgabe des Wirkstoffes an den Organismus.of spherical particles with a diameter between 50 and 2500 / µm, preferably 250 to -2000 / µm, from low-melting organic substances with a melting point lower than 1200C, with dissolved or dispersed therein Active ingredients by letting these substances flow out in the molten state from vibrating jets and free-fall freezing. These spherical particles are preferably used in the manufacture of drugs with delayed release of the active ingredient to the organism.
Von der pharmazeutischen Industrie werden kleine kugelförmige Teilchen, vielfach Pellets oder Pillen genannt, zur Einbringung medizinischer Wirkstoffe in den menschlichen oder tierischen Körper hergestellt. Diese Teilchen bestehen in ihrer Hauptmenge aus sogenannten Trägersubstanzen und enthalten die Wirkstoffe in gelöster oder suspendierter Form. Vielfach werden diese Teilchen mit dünnen Schichten definierter Dicke umhüllt und dann z.B. in Kapseln zusammengefasst. Während die Kapselwände und die Hüllschichten sich beim Einbringen in den Organismus auflösen, sind die Trägersubstanzen im allgemeinen schwer- oder unlöslich und setzen im Organismus in definierter Geschwindigkeit die Wirkstoffe frei. Diese Freisetzungsgeschwindigkeit ist abhängig von den Eigenschaften der Trägersubstanz und der Grösse und Oberfläche der Teilchen.The pharmaceutical industry uses small spherical particles, often called pellets or pills, for the introduction of medicinal substances into produced by the human or animal body. These particles consist in their main amount from so-called carrier substances and contain the active ingredients in dissolved or suspended form. Often times, these particles are made with thin layers of a defined thickness and then, for example, combined in capsules. While the Capsule walls and the envelope layers dissolve when introduced into the organism, the carrier substances are generally sparingly or insoluble and settle in the organism The active ingredients are released at a defined speed. This rate of release depends on the properties of the carrier substance and the size and surface of the particles.
Um eine gleichmässige Abgabe dieser Wirkstoffe im Organismus zu erreichen, müssen diese Eigenschaften von Teilchen zu Teilchen möglichst gleichbleibend sein und die Grössenverteilung der Teilchen muss sich in sehr engen Grenzen halten und von Charge zu Charge konstant bleiben.In order to achieve an even release of these active ingredients in the organism, these properties must be as constant as possible from particle to particle and the size distribution of the particles must be kept within very narrow limits and remain constant from batch to batch.
Zur Herstellung solcher Teilchen aus Trägersubstanz und Wirkstoff sind Granulationsverfahren bekannt, bei denen' aus einem Pulver, eventuell unter Zugabe von Bindemitteln, in Dragiertrommeln, auf rotierenden oder schwingenden Scheiben die Teilchen aufgebaut werden. Nachteilig bei dieser Verfahrensweise ist die unterschiedliche und schwankende Granulationsfähigkeit der Pulver, die grosse Streuung der Eigenschaften, wie Dichte, Porosität und Oberflächenqualität, von Teilchen zu Teilchen, und die breite Streuung der Teilchengrösse des Granulats, die für den genannten Veirendungszweck zu hoch ist und nach Siebung eine unvertretbar kleine Ausbeute ergibt. Ausserdem garantiert eine trockene Mischung der Pulver von Trägersubstanz und Wirkstoff nicht eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffes im Träger.For the production of such particles from carrier substance and active ingredient granulation processes are known in which 'from a powder, possibly under Adding binding agents, in coating drums, on rotating or swinging disks the particles are built up. The disadvantage of this procedure is that it is different and fluctuating granulation ability of the powder, the wide range of properties, like density, porosity and surface quality, from particle to particle, and the wide distribution of the particle size of the granulate required for the stated purpose is too high and results in an unacceptably low yield after sieving. Besides that does not guarantee a dry mix of the powder of the carrier substance and active ingredient an even distribution of the active ingredient in the carrier.
Ein zweites Verfahren zur Teilchenherstellung ist die Sprühtrocknung, bei der eine Lösung oder Suspension über Düsen in einen beheizten Raum versprüht wird. Bei diesem Verfahren ist das Durchmesserspektrum der Teilchen jedoch noch breiter als bei der Granulation und die Eigenschaftsschwankungen sind ebenfalls grösser.A second method of particle production is spray drying, in which a solution or suspension is sprayed through nozzles into a heated room will. In this method, however, the diameter spectrum of the particles is still wider than with granulation and the property fluctuations are also greater.
Diese Nachteile bleiben auch erhalten, wenn man versucht, eine Schmelze oder Schmelzsuspension in einen gekühlten Raum zu versprühen.These disadvantages persist even when trying to create a melt or spray molten suspension in a refrigerated room.
Weiterhin ist bekannt, eine Schmelze aus einer Düse austropfen oderausfliessen zu lassen, wobei im letzteren Fall unter definierten Bedingungen der Strahl zu Tropfen aufrcisst. Dabei können aber nur kleine Durchsätze erzielt werden, so dass auch dieses Verfahren aus Wirtschaftlichkeitsgründen für eine industrielle Anwendung im allgemeinen ausscheidet.It is also known to drip or flow out of a melt from a nozzle to let, in the latter case the jet to droplets under defined conditions tears open. However, only small throughputs can be achieved, so that too this process for reasons of economy for an industrial application generally ruled out.
Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Ilerstel lung Irugelfiir!iiGer Teilchen mit einen Durchmesser zwischen 50 und 2500 /um aus niedrigschemlzenden organischen Substanzen mit einem Schmelzpunkt unterhalb 1500C, mit darin gelösten oder dispergierten Wirkstoffen zu finden, das eine gleichmässige Teilchengrösse und gleichbleibende Eigenschaften der Teilchen gewährleistet, mit guter Verteilung des Wirkstoffes in der Trägersubstanz und grossen Durchsätzen.It was therefore an object of the present invention to provide a method for Creation of irregularities in particles with a diameter between 50 and 2500 / µm from low-melting organic substances with a melting point below 1500C, with active ingredients dissolved or dispersed therein, to find that a uniform particle size and constant properties of the particles guaranteed, with good distribution of the active ingredient in the carrier substance and large Throughputs.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass die unter Vibration hoher Frequenz in Schwingung versetzten geschmolzenen Substanzen durch eine Düse fliessen und der Strahl sich in diskrete Tröpfchen definierter Grösse aufteilt, die nach Ausbildung der Kugelform im freien Fall erstarren, wobei erfindungsgemäss die Differenz zwischen der Düsenaustrittstemperatur des Strahls und der Temperatur des die Tropfen umgebenden Mediums sowie die Abkühlgeschwindigkeit der sich bildenden Tropfen so eingestellt wird, dass die Tropfen vor der beginnenden Erstarrung eine ideale Kugelgestalt erlangen, und die Erstarrung und Verfestigung der kugelförmigen Teilchen anschliessend mit hoher Geschwindigkeit erfolgt.This object is achieved in that the vibration is higher Frequency vibrated molten substances flow through a nozzle and the jet splits into discrete droplets of a defined size, which after Formation of the spherical shape solidify in free fall, whereby according to the invention the difference between the nozzle exit temperature of the jet and the temperature of the droplets surrounding medium as well as the cooling speed of the droplets that form is set so that the droplets have an ideal spherical shape before the onset of solidification attain, and the solidification and solidification of the spherical particles subsequently done at high speed.
Bewährt haben sich bei dem erfindungsgemässen Verfahren Temperaturdifferenzen von 10 bis 1000C zwischen der Dijsenaustrittstemperatur der Schmelze und dem die Tropfen umgebenden Medium, wobei die Ahkühlgeschwindigkeit zwischen 0,5 und 5°C/cm liegen sollte. Die Grösse der Erstarrungsgeschwindigkeit ist nicht kritisch, nur muss gewährleistet sein, dass die erstarrten Teilchen nach Durchfallen der Erstarrungsstrecke, die beispielsweise bis zu 10 m betragen kann, soweit verfestigt sind, dass beim Aufprall auf den Sammelbehälterboden keine Deformationen mehr auftreten können.Temperature differences have proven useful in the process according to the invention from 10 to 1000C between the die outlet temperature of the melt and the die Drops of surrounding medium, the cooling rate between 0.5 and 5 ° C / cm should lie. The size of the solidification rate is not critical, only it must be ensured that the solidified particles after falling through the solidification path, which can be up to 10 m, for example, are solidified to the extent that the Impact on the bottom of the collecting container, no more deformations can occur.
Zur erstellung der Teilchen wird zunächst der feinkörnige, im allgemeinen feingemahlene Wirkstoff in der a'ifgeschmolzenen Trägersubstanz gelöst oder @@spergiert. Als Wirkstoffe kommen die verschiedenen, beispielsweise über den Magen-Darmtrakt dem Organismus zugeführten, pharmazeutischen Wirkstoffe in Anwendung. Als Trägersubstanzen dienen vor allem wachs- und fettartige Substanzen, die sich beispielsweise im Magen-Darmtrakt nicht oder nur sehr langsam auflösen, so dass die Teilchen im Organismus als Wirkstoff-Deposit wirksam sind. Verwendet werden im allgemeinen Trägerstoffc mit Schmelzpunkten bzw. Erweichungs-und Schmelzintervallen zwischen etwa 50 und 1200C, vorzugsweise unterhalb von 90 C, wie beispielsweise Fette, Fettalkohole, Paraffinwachse und andere wachsartige Substanzen, und zwar sowohl Naturstoffe als auch synthetische Stoffe.To produce the particles, first the fine-grained, in general finely ground active ingredient dissolved or split up in the previously melted carrier substance. The various active ingredients for example via the Pharmaceutical active ingredients supplied to the organism in the gastrointestinal tract. The main carrier substances used are waxy and fat-like substances that are For example, they do not dissolve or only dissolve very slowly in the gastrointestinal tract, so that the particles act as an active ingredient deposit in the organism. Be used generally carriers with melting points or softening and melting intervals between about 50 and 1200C, preferably below 90C, such as Fats, fatty alcohols, paraffin waxes and other waxy substances, namely both natural and synthetic substances.
Die Schmelze der Trägersubstanz mit dem darin aufgelösten oder Buspendiertem Wirkstoff wird in einem thermostatisierten, mit einer Düse verbundenen Vorratsbehälter auf einer bestimmten Temperatur gehalten. Die Düsenaustrittstemperatur der Schmelze ist von entscheidender Bedeutung für die Durchführung des Prozesses.The melt of the carrier substance with what is dissolved or suspended in it The active ingredient is stored in a thermostated storage container connected to a nozzle kept at a certain temperature. The nozzle outlet temperature of the melt is critical to running the process.
Die Düsenaustrittstemperatur muss je nach niihe des Schmelze punktes, Teilchengrösse und Anteil an suspendiertem Wirkstoff etwa 10 bis 700C über dem Schmelzpunkt der Trägersubstanz liegen, damit die Viskosität der Schmelze mit dem darin enthaltenen suspendierten Wirkstoff beim Aufreissen des Strahls der Schmelze ünd im Moment der Ausbildung der kugelförmigen Tropfen genügend niedrig ist, um die zur Kugelbildung notwendigen Oherflächenkräfte wirksam werden zu lassen. Um eine möglichst ideale Kugelform zu erhalten, muss die Schmelze bei der Düsenaustrittstemperatur möglichst eine Viskosität von weniger als 60 cP, vorzugsweise von etwa 10 - 20 cP (entsprechend 0,1 - 0,2 g/cm seci besitzen. Die Dünenaustrittstemperatur ist an sich nur dadurch nach oben begranzt, dass verschiedene Wirkstoffe und Trägersubstanzen sich bei höheren Temperaturen zersetzen. Je nach Trägersubstanz, Teilchengrösse und Anteil an suspendiertem Wirkstoff liegt die l)iisenaustrittstemperatur bei dem erfindungsgemässen Verfahren zwischen 40 und 1500C.The nozzle outlet temperature must depend on the proximity of the melting point, Particle size and proportion of suspended active ingredient about 10 to 700C above the melting point the carrier substance lie, so that the viscosity of the melt with the contained therein suspended active ingredient when the stream of melt tears open and at the moment of the Formation of the spherical droplets is low enough to allow for spheroidal formation to make the necessary surface forces effective. To be as ideal as possible To obtain a spherical shape, the melt must be as close as possible to the nozzle outlet temperature a viscosity of less than 60 cP, preferably about 10-20 cP (corresponding to 0.1-0.2 g / cm seci. The dune outlet temperature is in itself only because of this limited to the top that different active ingredients and carrier substances are at higher levels Decompose temperatures. Depending on the carrier substance, particle size and proportion of suspended matter The active ingredient is the iron outlet temperature in the process according to the invention between 40 and 1500C.
Um eine gleichmässige Strömung der Schmelze durch die Düsen und eine gleichmässige Tropfenbildung aus dem'austretenden Strahl zu erhalten, sollte die Strömungsgeschwindigkeit möglichst konstant gehalten werden und bei Teilchengrössen von 50 bis 2500 /um im Bereich von 1 bis 100 cm/sec liegen. Dies wird dadurch erreicht, dass die Schmelze bei konstanter Temperatur unter unter konstantem Druck durch die Düse gepresst wird. Der Schmelzen-Vorratsbehälter wird daher vorteilhafterweise temperiert und mit einem festen Gasdruck beaufschlagt. Vorzugsweise werden DrUcke zwischen 0,1 und 1 bar Überdruck angewendet.To ensure an even flow of the melt through the nozzles and a To obtain uniform droplet formation from the exiting jet, the Flow velocity should be kept as constant as possible and with particle sizes from 50 to 2500 / µm in the range from 1 to 100 cm / sec. This is achieved by that the melt at constant temperature under constant pressure through the Nozzle is pressed. The melt reservoir is therefore advantageous tempered and subjected to a fixed gas pressure. Preferably pressures between 0.1 and 1 bar overpressure applied.
Dem aus der Düse austretenden Strahl wird eine konstante harmonische Schwingung mit einer Frequenz von mindestens 50 Hz aufgeprägt, die den Strahl in die gleiche Zahl von Teilchen pro Sekunde aufreisst. Die Grösse der sich bildenden Teilchen hängt ab von der Frequenz und der gewählten Volumengeschwindigkeit der ausfliessenden Schmelze. Der Düsendurchmesser, aus dem sich der Strahldurchmesser ergibt, muss an die geforderte Teilchengrösse angepasst sein, um eine gute Tropfenbildung zu erreichen.The jet emerging from the nozzle becomes a constant harmonic Vibration with a frequency of at least 50 Hz, which the beam in rips open the same number of particles per second. The size of the forming Particle depends on the frequency and the selected volume velocity of the outflowing melt. The nozzle diameter that makes up the jet diameter results, must be adapted to the required particle size to ensure good droplet formation to reach.
In dem Zeitintervall zwischen dem Austritt der Schmelze aus der Düse und der Ausbildung der Tropfen in exakter Kugelform erfolgt ein Wärmeaustausch an das umgebende Medium und damit eine Abkühlung. Die Fallstrecke in diesem Zeitintervall beträgt normalerweise zwischen 2 und 30 cm, wobei die Abkühlgeschwindigkeit vorteilhafterweise zwischen 0,5 und 5 0C pro cm liegt.In the time interval between the exit of the melt from the nozzle and the formation of the droplets in an exact spherical shape results in an exchange of heat the surrounding medium and thus a cooling. The distance of fall in this time interval is normally between 2 and 30 cm, the cooling rate being advantageous is between 0.5 and 5 ° C per cm.
Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, insbesondere bei Anwendung von Trägersubstanzen mit hohem Schmelzpunkt, den an der Düse austretenden Strahl und die entstehenden Tropfen mit einem Gasstrom, dessen Temperatur über der Raumtemperatur liegt, zu umströmen, um d :! ,Ikv.hlgeschwindigkeit zu verringern. Die Abkühlgeschwindigkeit sollte immer unter einem Wert von etwa 5 Grad/cm Fallstrecke liegen, um eine gute Kugelform zu erhalten.It has proven to be particularly advantageous, especially when used of carrier substances with a high melting point, the jet emerging from the nozzle and the resulting droplets with a gas stream whose temperature is above room temperature lies, to flow around to d:! To reduce the speed. The cooling rate should always be below a value of about 5 degrees / cm fall distance, to get a good spherical shape.
Das gasförmige Medium, das den aus der Düse austretenden Strahl umgibt, kann durch einen diesen Teil der Fallstrecke umgebenden Heizmantel erwärmt werden. Durch Konvektion tritt eine Gasströmung auf, die den Wärmeübergang verbessert. Von besonderem Vorteil ist die Anwendung eines vorgewärmten Gasstromes, der beispielsweise mit einer Ringdüse eingeführt wird.The gaseous medium that surrounds the jet emerging from the nozzle, can be heated by a heating jacket surrounding this part of the drop section. A gas flow occurs through convection, which improves the heat transfer. from A particular advantage is the use of a preheated gas stream, for example is introduced with a ring nozzle.
Während bis zum Augenblick der Ausbildung der Kugelform die Schmelzsubstanz eine ausreichend niedrige Viskosität besitzen muss, muss der sich anschliessende Erstarrungsvorgang möglichst rasch eingeleitet und abgeschlossen werden, damit diese Sugelform bei der Erstarrung erhalten bleibt. Während des Erstarrungsvorgangs wird der Tropfen zunächst bis zur Erstarrul:gstemperatur abgekUhlt, anschliessend wird die Schmelzwärme abgeführt, bis der Tropfen vollständig erstarrt ist. Der erstarrte, kugelförmige Tropfen wird dann am Ende der Fallstrecke aufgefangen, wenn er eine ausreichende Festigkeit besitzt, damit eine Deformation beim Aufprall ausgeschlossen ist. Hierfür ist es bei vielen Trägersubstanzen erforderlich, die Teilchen im unteren Teil der Fallstrecke um 10 bis 30°C unter die Erstarrungstemperatur abzukühlen, wobei die Erstarrungstemperatur bei vielen Fetten und Wachsen etwa 10 bis 200C unter der Schmelztemperatur liegt.Until the moment the spherical shape is formed, the enamel substance must have a sufficiently low viscosity, the subsequent The solidification process can be initiated and completed as quickly as possible so that this Spherical shape is retained during solidification. During the solidification process the drop is initially cooled to solidification temperature, then is the heat of fusion is dissipated until the drop has completely solidified. Who froze spherical drop is then caught at the end of the fall distance if it has a has sufficient strength to prevent deformation on impact is. In the case of many carrier substances, this requires the particles in the lower part Cool down part of the drop section by 10 to 30 ° C below the solidification temperature, The solidification temperature for many fats and waxes is about 10 to 200C below the melting temperature.
Für die erfindungsgemässe Durchführung des Frstarrungsvorgangs sind Fallstrecken von mindestens etwa 1 m erforderlich. Bei Teilchen mit grossem Durchmesser ist eine besonders grosse Wärmemenge abzuführen, wozu eine entsprechend lange Fallstrecke erforderlich ist. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, den Tcmperaturgradient im unteren Teil der Fallstrecke durch Kühlung der umgebendes Rechälterwand zu steuern Wind dadltrcll die iailstrecke zu verkürzen. Vorteilhaft ist eine Kühlung der Behälterwand entlang der Fallstrecke auf + 10 bis -260C. Weiterhin ist es von besonderem Vorteil, den Auffangbehälter am unteren Ende der Fallstrecke auf etwa -30°C zu kühlen, um bei Teilchen mit niedrigem Schmelzpunkt ein Zusammenbacken oder Verkleben zu vermeiden.For the implementation of the freezing process according to the invention Fall distances of at least about 1 m are required. For particles with a large diameter a particularly large amount of heat is to be dissipated, including a correspondingly long fall distance is required. It has proven to be particularly advantageous to use the temperature gradient to be controlled in the lower part of the drop section by cooling the surrounding wall Wind dadltrcll the iail section To shorten. One is advantageous Cooling of the container wall along the drop section to + 10 to -260C. Furthermore is it is particularly advantageous to place the collecting container at the lower end of the drop section cool to about -30 ° C to prevent caking in the case of particles with a low melting point or to avoid sticking.
Es wurde weiterhin gefunden, dass durch einen Gasstrom, der parallel von oben oder senkrecht zu dem gebildeten Tropfenstrom einwirkt, ein Berühren und damit Zusammenfliessen bzw.It was further found that by a gas flow that runs parallel acts from above or perpendicular to the droplet stream formed, touching and thus confluence or
-kleben der noch flüssigen bzw. weichen Teilchen verhindert wird, da durch diesen Gasstrom der Abstand zwischen den Tropfen vergrössert wird. Durch diese Beaufschlagung mit einem Gasstrom von oben erhält man ausserdem den Vorteil, dass die Relativgeschwindigkeit zwischen den Tropfen und der umgebenden Luft verringert und damit die Luftreibung verkleinert wird, so dass die Ausbildung runder Teilchen beim Abkühlvorgang leichter vor sich geht. Es hat sich gezeigt, dass beispielsweise bei Verwendung einer Ringspaltdüse von 10 mm Durchmesser und 0,1 mm Spaltweite mit einer Gasströmung von 3 1/min durch den parallel geführten Gasstrahl eine geeignete Abstandsvergrösserung erzielt wird, so dass eine enge Korngrössenverteilung der entstehenden Teilchen erreicht wird. In ähnlicher Weise wird durch einen seitlich aul die Tropfenkette einwirkenden Gasstrom von beispielsweise etwa 2 1/min bei einer Düse mit 1,5 mm Bohrung im Abstand von 15 cm ebenfalls eine geeignete Abstaiidsvergrösserung der Tropfen erreicht. Vorzugsweise wird der parallel oder senkrecht im unteren Teil der Fallstrecke einwirkendc Gasstrom durch ein gekühltes Gas gebildet. Dadurch wird zusätzlich der Erstarrungsprozess beschleunigt.- sticking of the still liquid or soft particles is prevented, because this gas flow increases the distance between the drops. By this application of a gas flow from above also has the advantage of that the relative speed between the drops and the surrounding air decreases and thus the air friction is reduced, so that the formation of round particles is easier during the cooling process. It has been shown that, for example when using an annular gap nozzle with a diameter of 10 mm and a gap width of 0.1 mm a gas flow of 3 1 / min through the parallel gas jet is a suitable one Distance enlargement is achieved, so that a narrow grain size distribution of the resulting particles is reached. Similarly, through a side aul the chain of drops acting gas flow of, for example, about 2 1 / min with a Nozzle with a 1.5 mm hole at a distance of 15 cm is also a suitable extension the drop reaches. Preferably the is parallel or perpendicular in the lower part The gas flow acting on the downward path is formed by a cooled gas. This will in addition, the solidification process is accelerated.
Von besonderem Vorteil, insbesondere bei Verwendung von Trägersubstanzen mit hohem Schmelzpunkt, ist es, wenn für das mit der Schmelze in Berührung stehende Medium und für das den Strahl und die Tropfen umgebende Medium sowie für die gegebenenfalls in der Fallstrecke angewendeten Gasströme Inertgase, vorzugsweise Sticstoff oder Argon, verwendet werden.Of particular advantage, especially when using carrier substances with a high melting point, it is when for that which is in contact with the melt Medium and for the medium surrounding the jet and the drops as well as for any Gas flows used in the drop section are inert gases, preferably nitrogen or Argon.
Zur Vergrösserung des Durchsatzes können mehrere Düsen parallel geschaltet werden. Vorzugsweise wird dabei zur Erzielung einer besonders gleichmässigen Kugelform und Teilchengrösse jede Düse einzeln von einem Vorratsbehälter gespeist.Several nozzles can be connected in parallel to increase the throughput will. Preferably, in order to achieve a particularly uniform spherical shape and particle size fed each nozzle individually from a storage tank.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren lässt sich eine Vergrösserung des Durch satzes durch Anwendung hoher Frequenzen und entsprechend hoher Volumengeschwindigkeiten erreichen. Vorzugsweise werden für grosse Durch sätze bei Teilchen von 1200 /um und grösscrem Durchmesser Frequenzbereiche von 200 bis 400 lIz und bei Teilchen von 500 /um und kleineren Durehmessern requenzen von 1800 bis 2500 Ilz eingestellt. Beispielsweise kann mit einer Frequenz von 400 Hz bei einem Teilchendurchmesser von 1200 /um ein Durchsatz von mehr als 1 kg/h erzielt werden, mit einer Frequenz von 2100 IIz bei einem Teilchendurchmesser von 300 /um ein Durchsatz von etwa 100 g/h.An enlargement can be achieved with the method according to the invention of throughput by using high frequencies and correspondingly high volume velocities reach. For large throughputs, preference is given to particles of 1200 μm and larger diameter frequency ranges from 200 to 400 lIz and for particles set from 500 / um and smaller diameter knives frequencies from 1800 to 2500 Ilz. For example, with a frequency of 400 Hz for a particle diameter of 1200 / um a throughput of more than 1 kg / h can be achieved with a frequency of 2100 IIz with a particle diameter of 300 μm a throughput of about 100 g / h.
Es ist für bestimmte Anwendungen vorteilhaft, wenn der Wirkstoff in der Trägersubstanz sehr homogen verteilt ist. Hierfür ist es von Vorteil, wenn eine Trägersubstanz verwendet wird, in der der Wirkstoff löslich ist. Der Wirkstoff wird in diesem Fall in der Schmelze aufgelöst.It is advantageous for certain applications if the active ingredient in the carrier substance is distributed very homogeneously. For this it is an advantage if a Carrier substance is used in which the active ingredient is soluble. The active ingredient will in this case dissolved in the melt.
Falls eine Löslichkeit nicht vorhanden ist, muss der Wirkstoff sehr fein verteilt iii der Schmelze suspendiert werden.If solubility is not available, the active ingredient must be very finely divided iii the melt are suspended.
Erfindungsgemäss wird eine gleichmässige Verteilung dadurch ereicht, dass zunächst der feingemahlene Wirkstoff in der Schmelze, gegebenenfalls bei etwas erhöhter Temperatur, mit einem Intensivrührer gleichmässig verteilt wird und die so erzeugte Schmelzsuspension in dem beheizt n Vorratsbehälter über der Düse weiterhin gerührt wird, um ein Absetzen der Suspension und dadurch ein Verstopfen der Düse zu verhindern.According to the invention, a uniform distribution is achieved by that first the finely ground active ingredient in the melt, possibly with something increased temperature, is evenly distributed with an intensive stirrer and the Melt suspension generated in this way continues in the heated storage container above the nozzle is stirred to prevent the suspension from settling and thereby clogging the nozzle to prevent.
Von besonderem Vorteil ist es, wenn der maximale Korndurchmesser des suspendierten Wirkstoffes kleiner als ein Drittel des Düsendurchmessers ist, z.B. wenn bei einem Düsendurchmesser von 190 /um der Korndurehmesser des Wirkstoffs kleiner als etwa 60 /um ist.It is particularly advantageous if the maximum grain diameter of the suspended active ingredient is smaller than a third of the nozzle diameter, e.g. if with a nozzle diameter of 190 / µm the grain diameter of the active ingredient is smaller than about 60 / µm.
Es Er ist auch möglich, Teilchen von etwa 50 /um Grösse herzustellen, wenn die Frequenz mehr als 10 000 Hz beträgt.It is also possible to produce particles of about 50 µm in size, if the frequency is more than 10,000 Hz.
Anhand der folgenden Beispiele wird das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert: Beispiel 1 Ein Cetostearylalkohol, ein wachsartiges Gemisch aus höheren Alkoholen mit einem Schmelzpunkt von 50 - 55CC, wurde in einem beheizten, doppelwandigen Druck behälter geschmolzen und auf 8000 temperiert. Mittels Pressluft wurde diese Schmelze bei 0,2 bar Überdruck durch einen am Behälterboden befestigten, wärmebeständigen Kunststoffschlauch von 1 mm lichter Weite zu einer beheizten, auf 800C temperierten Düse am Schlauchende gefördert, aus der sie als Flüssigkeitsstrahl mit einer Viskosität von 5 cP vertikal herausfloss. Zwischen Druckbehälter 7wnc iise, die in diesem Beispiel einen Durchmesser von 190 /um hatte, wurde der Schlauch durch ein elektromagnetisches Vibratorsystem in 2100 Schwingungen pro Sekunde versetzt, die sich auf den Flüssiglceitsstrom in Schlauch übertrugen. Durch diese Erregung wurde der ausfliessende Strahl unter dem Einfluss der Oberflächenspannung in 2100 Tropfen je Sekunde von gleicher Grösse zerteilt. Die flüssigen diskreten Tropfen fielen zuerst durch eine 10 cm lange Luftstrecke und anschliessend durch eine mit Pressluft beaufschlagte Luftstrahldüse, die als Ringspaltdüse in Form eines Hohlzylinders ausgebildet war, in der die Tropfen durch den Gasstrom in vertikaler Richtung beschleunigt wurden.The process according to the invention is illustrated by the following examples explained in more detail: Example 1 A cetostearyl alcohol, a waxy mixture of higher alcohols with a melting point of 50 - 55CC, was in a heated, double-walled pressure vessel melted and tempered to 8000. Using compressed air this melt was attached at 0.2 bar overpressure by a heat-resistant plastic tubing with an internal width of 1 mm to a heated, on 800C temperature-controlled nozzle at the end of the hose, from which it is conveyed as a jet of liquid flowed out vertically with a viscosity of 5 cP. Between pressure vessel 7wnc iise that is in this example had a diameter of 190 μm, the hose was vibrated by an electromagnetic vibrator system in 2100 vibrations per second, which were transferred to the liquid glare stream in the hose. Due to this excitation, the outflowing jet was under the influence of surface tension divided into 2100 drops per second of the same size. The liquid discreet Drops first fell through a 10 cm long air gap and then through an air jet nozzle acted upon by compressed air, which acts as an annular gap nozzle in the form of a Hollow cylinder was formed in which the drops through the gas flow in a vertical Direction were accelerated.
Während des Fallens erstarrten die Tropfen bei Raumtemperatur in einer 2 m langen Luftstrecke und wurden als feste kugelförmige Teilchen in einem Behälter gesammelt.During the fall, the drops solidified in a at room temperature 2 m long air gap and were as solid spherical particles in a container collected.
Der Durchfluss der Schmelze durch die Düse betrug 2,02 g/n;in, entsprechend 2,49 ml/min. Daraus errechnet sich ein Kugeldurchmesser von 336 /um.The flow of the melt through the nozzle was 2.02 g / n; in, correspondingly 2.49 ml / min. A sphere diameter of 336 μm is calculated from this.
Eine Probe von 1993 Teilchen aus einer Menge von 165 g wurde vermessen,
und aus den Messwerten wurden der mittlere Durchmesser und die Standardabweichung
berechnet.
Beispiel 2 Als Trägersubstanz für Phenylpropanolaminhydrochlorid als
pharmazeutischen Wirkstoff wurde ein wachsartiges Gemisch aus höheren Alkoholen
mit einem Schmelzpunkt von 50 - 55 0C verwendet. Mit Hilfe einer Kolloidmühle wurden
10 Gew.o des feingemahlenen, in der Trägersubstanz unlöslichen Wirkstoffpulvers
bei 700C in derSchmelze 10 min lang suspendiert. Diese homogene Schmelzsuspension
wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise zu kugelförmigen Teilchen verarbeitet.
Die Schmelzsuspension wurde in den Druckbehälter umgefüllt und mittels Schneckenrührer
mit 250 Umdrehungen/min während des ganzen Versuches bei 60 C gerührt, wodurch das
Sedimentiercn des dispergierten Feststoffes verhindert wurde. Die Viskosität bei
80°C betrug 19 cP. Der Durchfluss durch eine Düse vom Durchmesser 600 /um wurde
bei der Frequenz von 400 Hz auf 12,6 g/min einreguliert, entsprechend 12,7 ml/min.
Beispiel 3 In einem wachsartigen Gemisch höherer Alkohole mit einem Schmelzpunkt von 50 - 55°C als Trägersubstanz wurden bei 80°C 10 Gew.% feingemahlenes und auf kleiner als 63 /um abgesiebtes Phenylpropanolaminhydrochlorid als Wirkstoffpulver suspendiert. Diese Schmelzsuspension wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, bei 80 0C zu sphärischen Teilchen verarbeitet, wobei die Viskosität bei etwa 10 cP lag. Der Durch fluss durch eine Diise von Durchmesser 250 /um betrug bei einer Frequenz von 800 Hz 4 ml/min, wobei jede Minute 48000 Teilchen vom Durchmesser 540 µm crzeugt wurden. Von 51 g hergestellten kugelförmigen Teilchen wurden 2584 Stück ausgemessen mit dem Ergebnis, dass im Bereich 501 bis 600 /um 89,8 % aller Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von 528 /um bei einer Standardabweichung von 2,4 Mg lagen. Die Siebanalyse ergab für die Siebfraktion 500 bis 595 /um eine Ausbeute von 62,5 Gew.%.Example 3 In a waxy mixture of higher alcohols with a Melting point of 50-55 ° C as a carrier substance, 10% by weight of the finely ground material was at 80 ° C and phenylpropanolamine hydrochloride screened off less than 63 μm as an active ingredient powder suspended. This melt suspension was, as described in Example 1, at 80 0C processed into spherical particles, the viscosity was around 10 cP. The flow through a nozzle with a diameter of 250 μm was at one frequency from 800 Hz 4 ml / min, producing 48,000 particles with a diameter of 540 µm every minute became. Out of 51 g of spherical particles produced, 2584 pieces were measured with the result that in the range 501 to 600 / around 89.8% of all particles with a mean diameter of 528 µm with a standard deviation of 2.4 µm. The sieve analysis showed a yield of 62.5 for the sieve fraction 500 to 595 μm Weight%.
Die Teilchen waren sphärisch und hatten eine glattc Oberfläche.The particles were spherical and had a smooth surface.
Die Messung der Teilehendichte ergab 0,95 g/cm5, woraus sich für die Kügelchen mit 528 /um Durchmesser ein Gewicht von 73 errechnet, entsprechend nind 7 /ug Wirkstoff je Teilchen.The measurement of the part density resulted in 0.95 g / cm5, from which the Spheres with a diameter of 528 μm calculated a weight of 73, corresponding to nind 7 µg active ingredient per particle.
Beispiel 4 In einem Hartfett mit dem Schmelzpunkt 30 0C als Trägersubstanz wurden bei 600C 10 Gew.% feingemahlenes und kleiner als G3 abgesiebtes Phenylpropanolaminhydrochlorid als Wirkstoffpulver dispergiert. Wic in Beispiel 1 beschreiben, wurde diese Schmelz-Suspension unter Rühren mit einem Schnekenrührer bei 70 0C zu sphärischen Teilchen verarbeitet. Die relativ hohe Temperatur von 700C wurde gewählt, um die Viskosität auf den für die Tropfenbildung günstigen Bereich unterhalb 50 cP abzusenken und einzustellen, weil der Zusatz von 10 Gew.% Feststoff die Viskosität der Schmelze beispielsweise bei 60°C von 18 auf 54 cP verhältnismässig stark crhöhte.Example 4 In a hard fat with a melting point of 30 ° C. as a carrier substance 10% by weight of finely ground phenylpropanolamine hydrochloride which was sieved off smaller than G3 at 600C dispersed as an active ingredient powder. As described in Example 1, this enamel suspension was while stirring with a screw stirrer at 70 0C spherical Particles processed. The relatively high temperature of 700C was chosen to keep the Lower the viscosity to the range below 50 cP which is favorable for the formation of droplets and adjust, because the addition of 10 wt.% solids the viscosity of the melt for example at 60 ° C from 18 to 54 cP comparatively strong.
Der Durchfluss durch eine 250- µm-Düse betrug 4,9 ml/min und bei 800 Hz Frequenz wurden 48000 Tropfen pro Minute erzeugt, die durch eine Luftstrahldüse in Fallrichtung beschleunigt wurden. Die Tropfen erstarrten in einem auf -150C gekilhlten Rohr von 4 m Länge, in dem ein schwacherLuftgegenstrom herrschte, und wurden in einer Tiefkühltruhe gesammelt. 13ei Temperaturen unterhalb +1000 waren die Kügelchen rieselfähig und klebten nicht zusammen, ihre Oberfläche war glatt und glänzend.The flow rate through a 250 µm nozzle was 4.9 ml / min and at 800 Hz frequency, 48,000 drops per minute were generated by an air jet nozzle accelerated in the direction of fall. The drops solidified in a cooled to -150C 4 m long tube in which there was a weak countercurrent of air and were collected in a freezer. The spheres were at temperatures below +1000 pourable and did not stick together, their surface was smooth and shiny.
Von 129 g hergestellten Teilchen wurde eine Probe von 3751 Stück vermessen, von denen 91,7 % in dem Korngrössenbereich 500 - 630 /um lagen, der mittlere Durchmesser betrug 577 /um und die Standardabweichung 3,1 0. Bei einem Teilchengewicht von 0,102 mg ergibt sich der Wirkstoffgehalt zu 10 µg.A sample of 3751 pieces was measured from 129 g of particles produced, 91.7% of which were in the grain size range 500 - 630 μm, the mean diameter was 577 µm and the standard deviation was 3.1 0. With a particle weight of 0.102 mg results in the active ingredient content of 10 µg.
Beispiel 5 Ein Wachs mit dem Schmelzpunkt 76 - 82°C (Paraffinwachs) wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, bei 145°C durch eine beheizte Düse vom Durchmesser 250 µm gedrückt. Unter der Einwirkung eines elektromagnetischen Schwingsystems bildete der ausfliessexlde Strahl bei 800 lIz Frequenz 48000 diskrete Tropfen pro Minute. Der Strahl unterhalb der Düse war von einem zylindrischen Hei zm.antel von 4 cm Durchmesser und 15 cm Länge umgeben, der auf lli5 oC crhitzt wurde. Die Tropten wurden anschliessend in einer Luftstrahldüse die sich 18 cm unter @@ der Düsenoffnung befand, in Fallrichtung beschleunigt, und nach einer Fallstrecke von 3 m Länge bei Raumtemperatur in einem Behälter als feste Kügelchen gesammelt. Die ringförmige Luftstrahldüse mit einem Ringdurchmesser von 10 mm und einer Spaltweite von 0,1 mm erzeugte einen Luftstrahl von 3 1/min in vertikaler Richtung, wodurch eine gleichmässige Beschleunigung der Teilchen erreicht wurde. Darauf ist es zurückzuführen, dass nur 1,4 % Überkorn durch Zusammenschmelzen von Tropfen während des Fallens entstanden. Von 57 g wurden 4093 Teilchen vermessen.Example 5 A wax with a melting point of 76 - 82 ° C (paraffin wax) was, as described in Example 1, at 145 ° C through a heated nozzle with the diameter 250 µm pressed. Formed under the influence of an electromagnetic oscillation system the outflowing jet at 800 Hz frequency 48,000 discrete drops per minute. The jet below the nozzle had a cylindrical heating jacket of 4 cm In diameter and 15 cm in length, which was heated to 15 oC. The tropics were then in an air jet nozzle that is 18 cm under @@ the nozzle opening found, accelerated in the direction of fall, and after a fall distance 3 m in length were collected as solid beads in a container at room temperature. The ring-shaped air jet nozzle with a ring diameter of 10 mm and a gap width of 0.1 mm generated an air jet of 3 1 / min in the vertical direction, whereby a uniform acceleration of the particles was achieved. It is due to this that only 1.4% oversize due to the melting of drops as they fall developed. 4093 particles of 57 g were measured.
Der mittlere Durchmesser aller gemessenen Teilchen betrug 525 um, die Standardabweichung 18,3 /u,. Bei einer Dichte von 1,01 g/cm3 ergibt sich eine Teilchenmassevon 0,769 mg, der Durchsatz betrug 220 g Wachskügelchen pro Stunde mit einer Ausbeute von 98,6 $ im Korngrössenbereich 480 - 570 /um.The mean diameter of all measured particles was 525 µm, the standard deviation 18.3 / u ,. A density of 1.01 g / cm3 results in a Particle mass of 0.769 mg, the throughput was 220 g of wax beads per hour with a yield of $ 98.6 in the grain size range 480 - 570 / µm.
Claims (8)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772725924 DE2725924C3 (en) | 1977-06-08 | 1977-06-08 | Process for the production of spherical particles from low-melting organic substances |
| CH622778A CH631636A5 (en) | 1977-06-08 | 1978-06-07 | Process for preparing spherical particles from low-melting substances |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772725924 DE2725924C3 (en) | 1977-06-08 | 1977-06-08 | Process for the production of spherical particles from low-melting organic substances |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2725924A1 true DE2725924A1 (en) | 1978-12-21 |
| DE2725924B2 DE2725924B2 (en) | 1980-03-13 |
| DE2725924C3 DE2725924C3 (en) | 1980-11-06 |
Family
ID=6011079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772725924 Expired DE2725924C3 (en) | 1977-06-08 | 1977-06-08 | Process for the production of spherical particles from low-melting organic substances |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH631636A5 (en) |
| DE (1) | DE2725924C3 (en) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0376852A1 (en) * | 1988-12-29 | 1990-07-04 | Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma - Cird Galderma | Microgranules essentially consisting of triglycerides of saturated fatty acids loaded with an active substance, and their topical therapeutical use |
| FR2649608A1 (en) * | 1989-07-12 | 1991-01-18 | Oreal | COSMETIC COMPOSITION IN THE FORM OF AQUEOUS GEL CONTAINING SUSPENSION OF SPHEROIDS OF A NON-HYDROPHILIC SOLID LIPID SUBSTANCE |
| EP0438359A1 (en) * | 1990-01-19 | 1991-07-24 | Aventis Pharma S.A. | Process for preparing pearl-shaped drugs |
| EP0467221A2 (en) * | 1990-07-17 | 1992-01-22 | Nukem GmbH | Process and apparatus for preparing spherical particles from a liquid phase |
| US5674504A (en) * | 1989-07-12 | 1997-10-07 | L'oreal | Cosmetic composition in the form of an aqueous gel containing in suspension spheroids of a non-hydrophilic, lipoidal substance |
| WO2000074654A1 (en) * | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| WO2001032300A1 (en) * | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Method for the production of fatty granules |
| WO2002030645A2 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Crystallized polyamide resin droplets with a narrow particle size distribution, the production and use thereof |
| DE19925710C2 (en) * | 1999-06-07 | 2002-10-10 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | New preparation and dosage form containing an acid labile proton pump inhibitor |
| JP2003525256A (en) * | 2000-03-02 | 2003-08-26 | コグニス・ドイッチュランド・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト | Granular solid with monodisperse particle size distribution |
| US6733709B2 (en) | 2000-08-03 | 2004-05-11 | The Procter & Gamble Company | Methods and apparatus for producing granular compositions |
| EP1967173A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-10 | Peter Greven Hautschutz GmbH & Co. KG | Skin cleaning agent with particles comprising hardened castor oil |
| CN103008273A (en) * | 2012-11-29 | 2013-04-03 | 广州南沙珠江啤酒有限公司 | Movable cleaning device for drain cavity of double seat valve |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3035331C2 (en) * | 1980-09-19 | 1982-11-11 | Nukem Gmbh, 6450 Hanau | Apparatus for the production of spherical particles |
| DE3126854C2 (en) * | 1981-07-08 | 1984-09-27 | Nukem Gmbh, 6450 Hanau | Process and apparatus for the production of spherical particles from spontaneously reacting liquid components |
| DE19617924A1 (en) * | 1996-05-05 | 1997-11-13 | Brace Gmbh Chemie Plastics Dat | Piezoelectric excitation of sprayed fluid close to nozzle exits |
| CN101647754B (en) * | 2009-09-17 | 2011-11-09 | 河北工业大学 | Traditional Chinese medicine pill preprocessing deoiling device |
| CN111838675A (en) * | 2020-08-25 | 2020-10-30 | 无限极（中国）有限公司 | Method for preparing grease microsphere powder |
-
1977
- 1977-06-08 DE DE19772725924 patent/DE2725924C3/en not_active Expired
-
1978
- 1978-06-07 CH CH622778A patent/CH631636A5/en not_active IP Right Cessation
Cited By (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0376852A1 (en) * | 1988-12-29 | 1990-07-04 | Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma - Cird Galderma | Microgranules essentially consisting of triglycerides of saturated fatty acids loaded with an active substance, and their topical therapeutical use |
| FR2649608A1 (en) * | 1989-07-12 | 1991-01-18 | Oreal | COSMETIC COMPOSITION IN THE FORM OF AQUEOUS GEL CONTAINING SUSPENSION OF SPHEROIDS OF A NON-HYDROPHILIC SOLID LIPID SUBSTANCE |
| EP0412865A1 (en) * | 1989-07-12 | 1991-02-13 | L'oreal | Aqueous gel containing spheroids from solid, non-hydrophilic lipid substance in suspension form |
| US5674504A (en) * | 1989-07-12 | 1997-10-07 | L'oreal | Cosmetic composition in the form of an aqueous gel containing in suspension spheroids of a non-hydrophilic, lipoidal substance |
| EP0438359A1 (en) * | 1990-01-19 | 1991-07-24 | Aventis Pharma S.A. | Process for preparing pearl-shaped drugs |
| FR2657257A1 (en) * | 1990-01-19 | 1991-07-26 | Rhone Poulenc Sante | PROCESS FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS IN THE FORM OF PEARLS. |
| US5188838A (en) * | 1990-01-19 | 1993-02-23 | Rhone-Poulenc Sante | Process for the preparation of medications in the form of pearls |
| AU651566B2 (en) * | 1990-01-19 | 1994-07-28 | Rhone-Poulenc Sante | Process for the preparation of medications in the form of prills |
| US5380532A (en) * | 1990-01-19 | 1995-01-10 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Process for the preparation of medication in the form of pearls |
| EP0467221A2 (en) * | 1990-07-17 | 1992-01-22 | Nukem GmbH | Process and apparatus for preparing spherical particles from a liquid phase |
| EP0467221A3 (en) * | 1990-07-17 | 1992-09-30 | Nukem Gmbh | Process and apparatus for preparing spherical particles from a liquid phase |
| KR100833633B1 (en) * | 1999-06-07 | 2008-05-30 | 니코메드 게엠베하 | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| EP1616562A1 (en) * | 1999-06-07 | 2006-01-18 | ALTANA Pharma AG | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| US7794752B1 (en) | 1999-06-07 | 2010-09-14 | Nycomed Gmbh | Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| US7790198B2 (en) | 1999-06-07 | 2010-09-07 | Nycomed Gmbh | Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| US7785630B2 (en) | 1999-06-07 | 2010-08-31 | Nycomed Gmbh | Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| DE19925710C2 (en) * | 1999-06-07 | 2002-10-10 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | New preparation and dosage form containing an acid labile proton pump inhibitor |
| WO2000074654A1 (en) * | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| WO2001032300A1 (en) * | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Method for the production of fatty granules |
| DE19952790A1 (en) * | 1999-11-03 | 2001-05-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Process for the production of fat granules |
| US6927240B2 (en) | 2000-03-02 | 2005-08-09 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Granular solid with monodisperse particle size distribution |
| JP2003525256A (en) * | 2000-03-02 | 2003-08-26 | コグニス・ドイッチュランド・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト | Granular solid with monodisperse particle size distribution |
| US6733709B2 (en) | 2000-08-03 | 2004-05-11 | The Procter & Gamble Company | Methods and apparatus for producing granular compositions |
| WO2002030645A3 (en) * | 2000-10-12 | 2002-07-18 | Cognis Deutschland Gmbh | Crystallized polyamide resin droplets with a narrow particle size distribution, the production and use thereof |
| WO2002030645A2 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Crystallized polyamide resin droplets with a narrow particle size distribution, the production and use thereof |
| EP1967173A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-10 | Peter Greven Hautschutz GmbH & Co. KG | Skin cleaning agent with particles comprising hardened castor oil |
| WO2008107453A3 (en) * | 2007-03-06 | 2009-01-22 | Peter Greven Hautschutz Gmbh & | Skin cleansing agent with particles containing hydrogenated castor oil |
| US8563492B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-10-22 | Peter Greven Hautschutz Gmbh & Co. | Skin cleansing agent with particles containing hydrogenated castor oil |
| CN103008273A (en) * | 2012-11-29 | 2013-04-03 | 广州南沙珠江啤酒有限公司 | Movable cleaning device for drain cavity of double seat valve |
| CN103008273B (en) * | 2012-11-29 | 2014-11-05 | 广州南沙珠江啤酒有限公司 | Movable cleaning device for drain cavity of double seat valve |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH631636A5 (en) | 1982-08-31 |
| DE2725924C3 (en) | 1980-11-06 |
| DE2725924B2 (en) | 1980-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2725924C3 (en) | Process for the production of spherical particles from low-melting organic substances | |
| DE4022648C2 (en) | Method and device for producing spherical particles from a liquid phase | |
| WO1999017868A1 (en) | Method for producing a powder product from a liquid substance or mixture of substances | |
| DE3116778C2 (en) | Process for the production of grains composed of a core and a shell | |
| DE3505660A1 (en) | DEVICE AND METHOD FOR SPRAYING UNSTABLE MELTING FLOWS | |
| DE1254820B (en) | Process for the production of vitamin powders | |
| DE1521124B1 (en) | PROCESS FOR MANUFACTURING A METAL POWDER PRESENTLY COMPOSED OF MOLYBDAEN SUITABLE FOR SPRAY COATING | |
| CH634807A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING A WAX-DESENSITIZED EXPLOSIVE. | |
| CH629115A5 (en) | Appliance for producing spherical particles | |
| DE2136978A1 (en) | Method for preventing caking of particles of a core material with a coating | |
| WO1999030858A1 (en) | Method and device for producing fine powder by atomizing molten materials with gases | |
| DE3126854C2 (en) | Process and apparatus for the production of spherical particles from spontaneously reacting liquid components | |
| DE2816059B2 (en) | Method and apparatus for the production of microspheres | |
| EP1299366A1 (en) | Method for producing a phenothiazine granulate with improved properties | |
| EP1731219B1 (en) | Process for encapsulating organic substances in particle form by spraying an inert, supercritical carrier gas together with the coating material for the organic substance into a high pressure fluidised bed contained in an autoclave | |
| EP1108465A2 (en) | Flowable formed nicotinamide products and method for producing the same | |
| DE3318652C2 (en) | Method and device for crystallizing substances from their melt | |
| DE1245916B (en) | ||
| DE102019211195A1 (en) | Method and device for the production of a cannabinoid granulate which is essentially soluble in an aqueous medium | |
| DE1542130C3 (en) | Process for the manufacture of a dry, granulated product consisting essentially of lactose | |
| DE2057862A1 (en) | Method and apparatus for producing a powder by spraying a molten material | |
| DE2527290A1 (en) | GRANULES FROM SALT OF POLY-ALPHA-HYDROXY ACRYLIC ACIDS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| AT359978B (en) | METHOD FOR PRODUCING A SOLID DISPERSION OF SOLIDS OR LIQUIDS IN SUGAR | |
| DE1900329A1 (en) | Process and device for dividing flowable masses into coars | |
| DE3717831A1 (en) | Process for producing a sintered body |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OAM | Search report available | ||
| OAP | Request for examination filed | ||
| OC | Search report available | ||
| OD | Request for examination | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |