DE2726196A1

DE2726196A1 - Jodhaltige isophthalamidderivate, deren herstellung und radiologische mittel

Info

Publication number: DE2726196A1
Application number: DE19772726196
Authority: DE
Inventors: Hugo Holtermann; Vegard Nordal
Original assignee: Nyegaard and Co AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1976-06-11
Filing date: 1977-06-10
Publication date: 1977-12-22
Also published as: GB1548594A; SE441181B; US4250113A; CH630064A5; DE2726196C2; HK56683A; JPS5654310B2; DK150504C; BE855580A; NL7706385A; DK150504B; JPS5321137A; SE7706792L; DK258477A; FR2354316A1; FR2354316B1; NL175814C

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

telefon: sammeln«. ₂₂₅₃4, PATE NTA N WALTE

TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809. BLZ 7ΟΟ1ΟΟΘΟ

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997, BLZ 70030600

25.x.122-648
12/bs

NYEGAARD & CO. A/S, Oslo / Norwegen

Jodhaltige Isophthalamidderivate, deren Herstellung und radiologische Mittel

Die Erfindung betrifft neue nicht-ionische jodierte Röntgenkontrastmittel zur intracerebralen, insbesondere zur vaskulären Anwendung.

In der GB-PS 1 321 591 der gleichen Anmelderin werden nichtionische jodierte Verbindungen als Röntgenkontrastmittel beschrieben; diese Mittel weisen im Vergleich mit bekannten ionischen Kontrastmitteln hinsichtlich von Nebenwirkungen aufgrund hoher Ionen-Konzentrationen oder einer zu hohen Osmolalität große Vorteile auf. Diese Verbindungen sind geeignet auf einem oder mehreren möglichen Gebieten der Röntgenstrahlen-Sichtbarmachung, sind jedoch für einen weiten Bereich bzw. ein weites Spektrum derartiger Anwendungszwecke nicht geeignet. Im allgemeinen können nicht-ionische Röntgen-Kontrastmittel nützlich auf zwei Hauptgebieten sein, nämlich: der intravaskulären Sichtbarmachung, einschließlich der Urographie und Angiographie, beispielsweise der cerebralen,

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coronaren und peripheren Angiographie und der Myelographie, d.h. der Injektion in die Cerebrospinalflüssigkeit.

Bisher haben Radiologen verschiedene Röntgen-Kontrastmittel verwendet, die auf verschiedene Anwendungsgebiete besonders angepaßt waren, jedoch ist die Möglichkeit, ein einziges Röntgen-Kontrastmittel für einen weiten Bereich von Anwendungszwecken verwenden zu können, sehr vorteilhaft. Abgesehen von wirtschaft!. Vorteilen bei der Herstellung, ist es für den Radiologen auch sehr günstig, die Erfahrungen, die er mit einem Kontrastmittel auf einem Anwendungsgebiet, z.B. der Urographie oder auf einem anderen Anwendungsgebiet, z.B. der Angiographie oder Myelographie gesammelt hat, auszuwerten. In der vorliegenden Beschreibung wird ein Röntgen-Kontrastmittel, das für alle Formen der intravaskulären Sichtbarmachung und der Myelographie verwendet werden kann, als "allgemeines Röntgen-Kontrastmittel" bezeichnet. Ein wirklich brauchbares allgemeines Röntgen-Kontrastmittel sollte jedoch eine Anzahl von günstigen wesentlichen Parametern aufweisen, nämlich eine geringe Toxizität, eine geringe Osmolalität, eine geringe Viskosität und eine hohe Stabilität, sowie die Möglichkeit, Lösungen mit hohen Konzentrationen, jedoch mit geringer Ionenkonzentration, herzustellen. Es ist sehr schwierig, Verbindungen zu finden, die ausreichend einfach herzustellen sind und so vom Kostenstandpunkt her praktisch verwertbar sind und außerdem jeden der vorstehend erwähnten Parameter in ausreichendem Ausmaß aufweisen. Zwar sind die minimalen Standardwerte für jeden Parameter nicht notwendigerweise besonders hoch, trotzdem ist es sehr schwierig, eine Verbindung zu finden, die alle günstigen Eigenschaften in ausreichend hohem Ausmaß aufweist und so als allgemeines Röntgen-Kontrastmittel verwendet werden kann.

Die vorstehenden Parameter werden im folgenden im Detail untersucht:

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Toxlzität

Bei der Böntgenstrahlen-Sichtbaraachung von relativ ausgedetaenten GeMeten des menschlichen Korpers, beispielsweise des vasknlären Systems oder der Höhlungen, die die Cerebro— spinalflüssigkeit enthalten, Müssen große Mengen an Röntgen-Kontrastmitteln injiziert werden, ob eine aasreichende undurchsichtigkeit der betreffenden Region zu erzielen. Daher 1st die Toxizität des Kontrastmittels in hoher Konzentration und/oder bei hohen Dosierungen von großer Bedeutung. Für die Sichtbarmachung des Taskulärsystems wurde eine große Anzahl von Verbindungen als Kontrastmittel empfohlen, von denen zwar viele erfolgreich verwendet wurden, wobei deren loxlzität, die oft sehr gering ist, jedoch Anlaß zu einigen unerwünschten Hebenwirkungen gibt. Bei der Sichtbarmachung der Höhlungen, die die Cerebrospinalflüssigkeit enthalten, sind die stark konzentrierten Verbindungen, die für die vaskuläre Sichtbarmachung verwendet werden, häufig viel zu toxisch, obwohl diese Sichtbarmachung im wesentlichen weniger häufig angewendet wird die vaskuläre.

Ins dem vorstehenden wurde nun geschlossen, daß vorteilhafterweise eine Verbindung eine I^cq i.v. bei der Maus von über oder gleich 17000 mg IAg aufweisen sollte, um die Anforderungen für ein besonders wirksames allgemeines Röntgen-Kontrastmittel zu erfüllen. Zusätzlich zur intravenösen Toxizitat ist es notwendig, die Hephrotoxizität zu beachten, die im Vergleich mit Röntgen-Kontrastmitteln für die vaskuläre Anwendung von besonderer Bedeutung ist. Im allgemeinen sollte ein Röntgen-Kontrastmittel vorzugsweise keinen beträchtlichen Anstieg der clinicochemisehen Parameter, wie der Harnstoff- und Creatininspiegel, bei Dosierungen unter 8000 mg I/kg (bestimmt am Kaninchen) zeigen. Darfiberhinaus liegt die intracerabrale LD₅₀ eines allgemeinen Röntgen-Köntrastmittels vorzugsweise bei mindestens 1500 mg IAg bei der Haus.

Um die Wasserlöslichkeit zu erzielen, wurden bisher Verbindungen ausgewählt, die eine saure Gruppe, .beispielsweise eine

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Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe aufweisen, da deren Alkalimetallsalze und bestimmte Aminsalze häufig äußerst gut wasserlöslich sind. Zwar zeigen handelsübliche Kontrastmittel dieser Art relativ geringe Werte für die intravenöse Toxizität, jedoch hat sich ihre Anwendung in hohen Konzentrationen als zu unerwünschten Nebenwirkungen führend erwiesen, wenn sie in die Cerebrospinalflüssigkeit injiziert werden.

Auf dem vaskulären Gebiet hat es sich gezeigt, daß N-Methylglucaminsalze eine Herzfibrillierung bewirken, wohingegen Hatriumsalze in sehr hohen Dosierungen ein Lungenödem hervorrufen. Es wird angenommen, daß diese Wirkungen durch die Kationen an sich hervorgerufen werden.

Im Subarachnoidraum können Lösungen, die N-Methylglueammoniumionen enthalten, eine depressive Wirkung hervorrufen, die zu einem Re spirationsversagen und einem verringerten Blutdruck führt. Natriumionen weisen einen gegenteiligen Effekt auf und bewirken ein Ansteigen des Blutdrucks und der Herzfibrillierung.

Osmolalität

Radiologiespezialisten vertreten darüberhinaus die Meinung, daß zusätzlich zu toxischen Effekten aufgrund von Kationen diese Nebenwirkungen teilweise auf dem osmotischen Ungleichgewicht beruhen, das durch Injizieren sehr großer Konzentrationen von gelöstem Material in die Körperflüssigkeit hervorgerufen wird. Die Osmolalität einer Lösung einer chemischen Verbindung ist normalerweise etwa direkt proportional zu der Summe der Konzentrationen der verschiedenen molekularen oder ionischen Species, die vorhanden sind. Ein wasserlösliches Salz, beispielsweise das Natriumsalz einer jodierten Säure, wird normalerweise fast völlig ionisiert vorliegen und die Osmolalität wird proportional zur Konzentration sowohl des Anions als auch des Kations sein. Die Gesamtkonzentration der Ionenspecies wird so etwa das zweifache der des Salzes, in Betracht gezogen als einzige nicht-ionisierte

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-X-

Species, sein. Im Gegensatz hierzu wird die Osmolalität einer nicht-ionischen Verbindung, z.B. des in der vorstehend genannten GB-PS beschriebenen Typs, d.h. einer Verbindung, die in wäßriger Lösung im wesentlichen nicht-ionisch vorliegt, als etwa einfach proportional zu der Molarität der jeweiligen Verbindung angesehen, d.h.,etwa als die Hälfte des Wertes an einer analogen ionischen Verbindung mit zwei Ionenspecies. Bevorzugt ist eine Osmolalität von etwa 0,75 Os/kg bei 300 mg I/ml, falls eine Verbindung die Anforderungen erfüllen soll, die an eine besonders bevorzugte Verbindung zur Anwendung als allgemeines Röntgen-Kontrastmittel gestellt werden.

Hohe Konzentrationen

Wäßrige Lösungen, die mehr als 270 mg I/ml enthalten, werden als bevorzugt für eine Verbindung angesehen, die die Erfordernisse einer besonders bevorzugten Verbindung zur Anwendung als allgemeines Röntgen-Kontrastmittel erfüllen soll.

Viskosität

Röntgen-Kontrastmittel für die intracerebrale und intravaskuläre Anwendung werden im allgemeinen durch Injektion verabreicht. Daher ist es wichtig, daß das verwendete Röntgen-Kontrastmittel eine ausreichend geringe Viskosität aufweisen sollte, um eine Verabreichung bei brauchbaren Injektionsgeschwindigkeiten zu ergeben und eine physiologische Verträglichkeit sicherzustellen.

Eine Viskosität von 6,5 cP oder darunter bei 37⁰C (Konzentration 300 mg I/ml) ist notwendig, wenn eine Verbindung die Erfordernisse erfüllen soll, die an besonders bevorzugte Verbindungen zur Verwendung als Röntgen-Kontrastmittel gestellt werden.

Stabilität

Wichtig ist auch, daß Röntgen-Kontrastmittel chemisch stabil sind. Viele bisher für die Anwendung als Röntgen-Kontrast-

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mittel empfohlene Verbindungen haben ergeben, daß sie chemische Änderungen eingehen, wenn sie im Autoklav behandelt werden und sind daher nicht verwendbar. Es ist daher notwendig, daß eine Verbindung gegenüber einer Autoklavenbehandlung von 20 Minuten bei 120⁰C stabil ist, wenn sie die Erfordernisse einer besonders bevorzugten Verbindung zur Anwendung als allgemeines Röntgen-Kontrastmittel erfüllen soll.

Herstellung

Schließlich muß ein in der Praxis verwertbares allgemeines Röntgen-Kontrastmittel einfach genug (und daher billig genug) herstellbar sein, um kostengünstig zu sein. Röntgen-Kontrastmittel werden im allgemeinen in großen Mengen im Vergleich mit anderen medizinisch verwendeten Verbindungen verwendet, so daß ihre Kosten so gering wie möglich gehalten werden sollten.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nunmehr gefunden, daß die folgenden Verbindungen

CONHCh₂CHOHCH OH

CONHCH₂CHOHCH₂Oh

(worin R die Gruppe -CH₂CH₂OH oder -CH₂CHOHCH₂OH bedeutet), die nicht speziell in der GB-PS 1 321 591 beschrieben werden, zumindest bis zu den vorstehend aufgezeigten Ausmaßen jede der Eigenschaften, nämlich niedrige Toxizität, niedrige Osmolalität, niedrige Viskosität, große Stabilität und die Fähigkeit, Lösungen mit hoher Konzentration zu bilden, aufweisen und so einen wesentlichen und bedeutenden Vorteil im.

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Vergleich mit den Verbindungen ergeben, die allgemein in der genannten britischen Patentschrift beschrieben werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft so 5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido-2,4,6-trijod -N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid (im folgenden als Verbindung I bezeichnet) und 5-(N-2,5-Dihydroxypropylacetamido)- 2,4,6-tri jod-Ν,Ν'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid (im folgenden als Verbindung II bezeichnet). Die Verbindung I und die Verbindung II enthalten mindestens zwei chirale Zentren und liegen so in optisch aktiven Formen vor, wie nachfolgend genauer beschrieben. Die Erfindung umfaßt so die d-, 1-, racemischen und Meso-Formen der Verbindungen I und II.

Die Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe -CH₂CH₂OH darstellt (Verbindung I) weist folgende Eigenschaften auf: 1.) Eine intravenöse Toxizität (1"D₅₀ i.v.) bei der Maus von 21900 mg I/kg und eine intracerebrale Toxizität (1"Dc₀ i·⁰·) bei der Maus von über 1500 mg I/kg; 2.) eine Nephrotoxizität beim Kaninchen von über 10500 mg I/kg; 3.) die Fähigkeit, Lösungen mit hoher Konzentration, d.h. mindestens 400 - 500 mg I/ml zu bilden; 4.) eine geringe Osmolalität: 0,46 Os/kg bei einer Konzentration von 280 mg I/ml, 0,64 Os/kg bei einer Konzentration von 380 mg I/ml, 0,50 bei einer Konzentration von 300 mg I/ml (bestimmt durch Interpolation) und 0,50 (Kryoskopisch) bei einer Konzentration von 300 mg I/ml; und 5.) eine Viskosität von 4,1 cP bei 37⁰C und 7,4 cP bei 20⁰C, wobei die Konzentration in jedem Falle 280 mg I/ml beträgt; und eine Viskosität von 5,0 cP bei 37⁰C und 9,3 bei 20⁰C, wobei die Konzentration 300 mg I/ml in jedem Falle beträgt.

Die Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe -CH₂CHOHCH₂OH darstellt (Verbindung II) zeigt folgende Eigenschaften: 1.) Eine intravenöse Toxizität (LD₅₀ i.v.) bei der Maus von 234ΟΟ mg I/kg und eine intracerebrale Toxizität (LDc₀ i.e.) bei der Maus von über 1500 mg I/kg; 2.) eine Nephrotoxizität beim Kaninchen von>10500 mg I/kg; 3.) die Fähigkeit, Lösungen mit hoher Konzentration, d.h. mindestens 400 - 500 mg I/ml

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"Λ"

zu bilden; 3.) eine geringe Viskosität von 6,2 cP bei 37⁰C und 12,6 cP bei 20⁰C, wobei die Konzentration in jedem Falle 300 mg I/ml beträgt; und 4.) eine geringe Osmolalität (kryoskopisch) von 0,65 Os/kg bei einer Konzentration von 300 mg I/ml,

Im Hinblick auf die Stabilität können beide Verbindungen der Formel I im Autoklav beim pH-Wert 5 behandelt werden.

So entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen allen vorstehenden Kriterien für die Eigenschaften von Verbindungen von speziellem Interesse als Röntgen-Kontrastmittel, einschließlich der leichten Herstellbarkeit (vergl. nachstehend).

Die Erfindung schafft auch radiologische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem radiologischen Träger enthalten.

Die erfindungsgemäßen radiologischen Zusammensetzungen werden zweckmäßig in zur durch Injektion verabreichbaren Form präsentiert, beispielsweise in Ampullen oder Fläschchen. Die Kapazität der Ampulle oder des Fläschchens kann beispielsweise von 5 bis 300 ml betragen und die Konzentration kann beispielsweise 20 bis 500 mg I/ml betragen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in jeder zweckmäßigen Weise hergestellt werden, von besonderem Interesse ist jedoch das folgende Verfahren, das ein weiteres Merkmal der Erfindung darstellt.

So wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert bereitgestellt, das darin besteht, eine Verbindung der Formel

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CONHCH CHOHCH OH ^CH3^C0^ Γ Il II

CONHCH₂CHOHCh OH

oder ein O-Acetylderivat davon mit einem geeigneten Hydroxyalkylierungsmittel, beispielsweise einer Verbindung der Formel

R-X III

(worin E wie vorstehend definiert ist und X ein Atom eine Gruppe darstellt, die als Anion abspaltbar ist) umzusetzen, worauf man - falls notwendig - jegliche ungewünschten O-Acetylgruppen durch Hydrolyse abspaltet, wobei man eine Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert erhält.

Es ist ersichtlich, daß Ban das Hydroxyalkylierungsmittel wählt, um entweder eine 2-Hydroxyäthylgruppe oder 2,3-Dihydroxypropylgruppe in die Verbindung der Formel II einzubringen. So ist beispielsweise die vorzugsweise verwendete Verbindung der Formel III ein reaktives Esterderivat, wie eine Verbindung der Formel III, worin X ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatoiü, oder eine Sulfat- oder Kohlenwasserstoffsulfatgruppe, z.B. eine Tosyl- oder Mesylgruppe, darstellt.

Das reaktive Derivat setzt man vorzugsweise mit dem Acylamidoausgangsmaterial unter basischen Bedingungen um, beispielsweise in einem nicht-wäßrigen Medium, z.B. in einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, wobei die Base zweckmäßig ein Alkalimetallalkoxid wie Natriumethoxid ist, oder in einem wäßrig-alkalischen Medium, beispielsweise enthaltend ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaiiumhydroxid. Es ist auch möglich, die Acylamidoverbindung mit einem Epoxid, d.h. Äthylenoxid oder Glycid, umzusetzen.

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So kann beispielsweise die Verbindung der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit 2-Chloräthanol, vorzugsweise in Anwesenheit von Propylenglykol mit beispielsweise Natriummethoxid als Base hergestellt werden.

In gleicher Weise kann die Verbindung der Formel I, worin R eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe bedeutet, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit 3-Chlorpropan-1,2-diol, vorzugsweise in Anwesenheit von Propylenglykol, mit beispielsweise Natriummethoxid als Base hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel II kann in jeder zweckmäßigen Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von 5-Acetamido-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid und/oder 5-Diacetylamino-2,4»6-trijodisophthaloylchlorid mit 2,3-Dihydroxypropylamin, worauf - falls 5-Diacetyl verwendet wird - eine N-Acetylgruppe entfernt wird, z.B. durch alkalische Hydrolyse bei leicht erhöhter Temperatur. Die Umsetzung kann beispielsweise in Anwesenheit von Dimethylformamid oder Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt werden, zweckmäßig in zusätzlicher Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, wie Kaliumbicarbonat. Die Verbindung der Formel II kann auch beispielsweise hergestellt werden durch Acetylierung einer Verbindung der Formel

CONHCh₂CHOHCH₂OH

IV

CONHCH₂CHOHCh₂OH

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V/v

Die Acetylierung kann nach jeder zweckmäßigen Methode durchgeführt werden, z.B. durch Anwendung von Essigsäureanhydrid (das auch als Lösungsmittel dienen kann) zusammen mit katalytischen Mengen einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder durch Anwendung eines Säurehalogenids, vorzugsweise in einem polaren lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Werden unerwünschte O-Acetylgruppen gebildet, so können diese entweder in dieser Stufe oder nach der Hydroxyalkylierung der O-acetylierten Verbindung entfernt werden. Die basische Hydrolyse der O-Acetylgruppe kann beispielsweise unter Anwendung eines wäßrigen Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid, durchgeführt werden, wobei man die Umsetzung vorzugsweise bei einer leicht erhöhten Temperatur, z.B. bei etwa 50⁰C, durchführt.

Außerdem können je nach dem verwendeten Acylierungsmittel andere Produkte gebildet werden und eine Abtrennung erforderlich machen. Verwendet man ein Acylanhydrid, wie Essigsäureanhydrid mit konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator, so wird häufig die primäre Aminogruppe teilweise bisacetyliert, so daß man ein überacetyliertes Produkt erhält. Im allgemeinen erhält man ein Gemisch von acetylierten Produkten. Falls gewünscht, kann die Bis-Acetylaminogruppe hydrolysiert werden zur Mono-acetylaminogruppe unter milden basischen Bedingungen, z.B. durch die Anwendung von Natriumhydroxid in beispielsweise Methanol, vor der N-Hydroxyalkylierung. Es ist jedoch möglich, N-Hydroxyalkylierungen unter Anwendung der Bis-Acetylaminoverbindung und gleichzeitiger Solvolyse zu bewirken.

Die Verbindung der Formel IV stellt man vorzugsweise zuerst durch Jodieren von 5-Amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid her. Die Jodierung kann beispielsweise bewirkt werden durch Anwendung von FaICl₂ oder einem anderen geeigneten Jodierungsmittel.

Das 5-Amino-N,N^I-bis-(2,3-dihydroypropyl)-isophthalamid wird vorzugsweise hergestellt durch Reduktion von 5-Nitro-N,N'-bis-

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AU

(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid, beispielsweise durch Hydrieren in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Palladium oder PdO/Aktivkohle.

Das 5-Nitro-N,N^t-bis-(2,3-diiiydroxypropyl)-isophthalamid stellt man vorzugsweise durch Umsetzung von Dimethyl-5-nitro-isophthalats mit 3-Amino-1,2-propandiol her. Die Umsetzung kann beispielsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. in siedendem Methanol, bewirkt werden.

So wird gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein zweckmäßiges mehrstufiges Verfahren geschaffen, das dazu geeignet ist, die erfindungsgemäßen Verbindungen in hohen Ausbeuten herzustellen. Es ist ersichtlich, daß ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Leichtigkeit ihrer Herstellung mit hohen Ausbeuten im Vergleich mit vielen bisher bekannten Verbindungen liegt.

So werden beispielsweise gegenwärtig in der Praxis zwei ionische 2,4,6-Trijodbenzoesäuren verwendet, nämlich die, die sich von 3»5-Diamino-2,4,6-tri;jodbenzoesäure und von 3-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäure ableiten. Die meisten der nicht-ionischen Röntgen-Kontrastmittel, die in der vorstehend genannten Patentschrift beschrieben werden, sind Amidderivate dieser beiden Klassen. Die einzige Verbindung dieses Typs, die eine Anzahl von Parameter aufweist, die sich den vorstehend aufgezeigten bevorzugten Minima, nähert, ist das N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-glucamin, obwohl seine intravaskuläre Toxizität, die Nephrotoxizität und Viskosität ziemlich hoch sind. Es ist ersichtlich, daß in diesem Falle die 3- und 5-Aminogruppen unterschiedlich substituiert sind. Diese Verbindung wird aus 3>5-Dinitrobenzoesäure durch folgende Stufen hergestellt: 1.) Selektive Reduktion einer Nitrogruppe ; 2.) Acetylierung der so gebildeten Aminogruppe; 3.) Reduktion der zweiten Nitrogruppe; 4.) Trijodierung; 5.) Methylierung der Acetamidogruppe; 6.) Umwandlung der Carboxylgruppe in das Säurehalogenid; 7.) Acetylierung der

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freien Aminogruppe; und 8.) Umsetzung mit 1-Glucamin (das nicht handelsüblich ist und zusätzlich hergestellt werden muß). Die Methylierungsreaktion 5.) muß nach der Jodierungsreaktion 4.) durchgeführt werden, wenn eine völlig selektive Reaktion erzielt werden soll und da die Jodierung kostspielig ist, werden durch Verluste aufgrund weiterer Reaktionen nach der Jodierung große Kostenerhöhungen bewirkt.

In gleicher Weise weist nur eine Verbindung vom Isophthalsäuretyp eine Anzahl von Parametern auf, die dem vorstehend aufgezeigten bevorzugten Minimum nahekommen, nämlich das (3-Acetamido-5-N-methylcarbaraoyl-2,4,6-trij odbenzoyl)-H-methylglucamin, obwohl seine Löslichkeit in Wasser nicht zufriedenstellend ist. Diese Verbindung enthält verschieden substituierte Carboxylgruppen; sie wird aus 3-tfi*roisophthalsäure hergestellt durch 1.) selektive Monoveresterung; 2.) Amidierung der Estergruppe mit Methylamin; 3.) Reduktion der ITitrogruppe; 4.) Jodierung; 5.) Acetylierung der Aminogruppe; 6.) Umwandlung der Carboxylgruppe in das Säurehalogenid; 7.) Umsetzung mit N-Methylglucamin. Wieder ist es notwendig, selektive Reaktionen durchzuführen und die zweite Carbamoylgruppe muß nach der teuren Irijodierungsstufe eingeführt werden, um eine selektive Reaktion sicherzustellen.

Beide vorstehenden Verbindungen werden in der genannten britischen Patentschrift beschrieben.

Im Gegensatz hierzu weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen, trotzdem sie sich von 3-Nitroisophthaisäure ableiten, identische Carbamoylgruppen auf und können durch eine 6-stufige Synthese hergestellt werden, in der keine selektiven Reaktionen vorkommen. Die erste Stufe besteht in der Bildung eines Diesters der vorstehenden Säure und die restlichen fünf Stufen sind im folgenden aufgeführt.

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COOCH.

COOCH₃

CONHCH₂CHOHCh₂OH

CONHCH₂CHOHCH₂Oh

CONHCH₂CHOHCh OH

H₂N' "f CONHCH₂CHOHCH₂Oh H₂N ^^ C0NHCH₂CH0HCH₂0H

CONHCH CHOHCH OH

CH₃COHN >^ CONHCH₂CHOHCh₂OH

CH₃CO

CONHCH₂CHOHCh₂OH

CONHCH₂CHOHCH₂Oh

Es ist ersichtlich, daß dieses Verfahren die zweckmäßige Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus bequem zugänglichen Ausgangsmaterialien in hohen Ausbeuten im Vergleich mit den bekannten Verbindungen ermöglicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen verschiedene Arten von Isomerien auf, wie im nachfolgenden erläutert. Die Erfindung

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-χ-

erstreckt sich auf alle diese isomeren Formen. Unter Bezugnahme auf die folgende Formel

CONHCH₂CHOHCh₂OH

ist ersichtlich, daß die Exo- und Endo-Isomeren aufgrund der eingeschränkten Rotation der N-CO-Bindung (1), die durch*die sterische Behinderung der benachbarten sperrigen Jodatome und das Vorhandensein der Hydroxyalkylgruppe R, gebunden an dieses N-Atom, hervorgerufen wird, vorliegen. Diese Isomeren neigen zu einer Gleichgewichtsbildung in Lösung, sind jedoch ausreichend stabil, um durch Dünnschichtchromatographie getrennt werden zu können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen auch in racemischen, optisch aktiven und Meso-Formen vor. Es existieren zwei Meso-Formen wegen der behinderten Drehung, um die Bindung (2). So liegt die Verbindung der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyäthylgruppe darstellt, als ein racemisches Paar (Ia und Ib) und in zwei Meso-Formen (Ic und Id), wie nachstehend gezeigt,

vor:

Ac

CH₂OHCH₂

CO-d

1-OC

CO-d

Ac

Ia

CH₂CH₂OH

Ib

racemiache Form

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CO-d

Ac

CH₂OHCH

CH₀OHCH₀ I '2

Ic

Meso-Formen

CO-d

d-H: (+)-CH₂OHCHOHCH₂NH₂ 1-H: (-J-CH₂OHCHOHCh₂NH₂.

•Die Verbindung der Formel I, worin R eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe darstellt, hat ein Asymmetriezentrum mehr als die Verbindung der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyäthylgruppe darstellt und existiert so in Form von vier racemischen Paaren, wie nachfolgend dargestellt:

CO-d

1-OC

CO-I

Ac

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Ac

CO-d

2A

CO-I

1-OC

.Ac

CO-I

d-OC

d-H: (+)-CH₂OHCHOHCh₂NH 1-H: (-)-CH₂OHCHOHCH₂Nh₂ (+)-R: (+)-CH₂OHCHOH-CH₂-(-)-R: (-)-CH₂OHCHOH-CH₂-

Es ist ersichtlich, daß die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen der Erfindung leicht in üblicher Weise bzw. nach bekannten Verfahren erhalten werden könißn. So können beispielsweise die einzelnen optisch aktiven Isomeren erhalten werden durch Anwendung optisch aktiver Aminoverbindungen zur Einführung der 2,3-Dihydroxypropylgruppen; so werden bei der Herstellung der Isomeren der Verbindung I, die beiden 2,3-Dihydroxypropylgruppen normalerweise gleichzeitig eingeführt und durch die Anwendung des gleichen optisch reaktiven Reagenz wird die Herstellung von Meso-Isomeren vermieden. Die Verbindung der Formel II wird zu diesem Zweck so ein d,d- oder ein 1,1-Enantiomeres sein. Getrennte

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optische Isomere der Verbindungen der Formel I können, falls gewünscht, in gleichen Anteilen zur Bildung eines Racemats vermischt werden. Dieses optisch aktive isomere Material, das so hergestellt wird, ist besonders wasserlöslich.

Alternativ kann ein Isomerengemisch, das durch Anwendung eines racemischen Amins zur Einführung der 2,3-Dihydroxypropylgruppen hergestellt wurde, einer Fraktionierung unterzogen werden. Insbesondere kann eine konzentrierte Lösung der gemischten Isomeren der Verbindung I, gebildet durch Anwendung von racemischem 2,3-Dihydroxypropylamin bei der vorstehenden Synthese, fraktioniert kristallisiert werden unter Bildung eines kristallinen Meso-Isomeren und einer Mutterlauge, die lösliches isomeres Material enthält, das anschließend gegebenenfalls durch Konzentrieren und Verdampfen isoliert wird, oder kann die Mutterlauge direkt als ein Radioopak verwendet werden.

Will man optisch aktive oder racemische Verbindungen gemäß der Erfindung aus optisch aktiven oder racemischen Ausgangsmaterialien herstellen, so können Verbindungen der Formel I (worin R die Gruppe -CH₂CH₂OH darstellt) in optisch aktiver oder racemischer Form hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II in optisch aktiver oder racemischer Form, mit einem geeigneten Hydroxyäthylierungsmittel.

In gleicher Weise können Verbindungen der Formel I (worin R die Gruppe -CH₂CHOHCH₂OH bedeutet) in optisch aktiver oder racemischer Form hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II in optisch aktiver oder racemischer Form mit einem geeigneten Hydroxypropylierungsmittel in optisch aktiver oder racemischer Form.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:

Herstellizng der Ausftangsmaterialien

A) 5-Nitro-N,N^t-bis-(2_t3-dihydrox:/T3ror)yl)-i3Ophthalamid

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a) 215 g Dimethyl-5-nitroisophthalat und 196 g 1-Amino-2,3-propandiol wurden in 500 ml Methanol unter Rückfluß erwärmt. Nach 20 Stunden wurde die Lösung gekühlt und in einem Kühl-schrank über Nacht gelagert. Das Produkt wurde anschließend auf einem Filter gewonnen und mit Methanol gewaschen. Ausheute: 270 g (84$), Schmelzpunkt: eine Probe sinterte bei etwa 1H°C und schmolz bei 128 - 132⁰C.

Analyse: C	14^H	19^N	3°8	H	5	,36;	N	11	,76
Berechnet:	C	47	,06;	H	5	,11;	N	11	,41.
Gefunden :	C	46	,90;

b) (+)-5-Nitro-N,N'-bi s-(2₁3-dihydiaxypropyl)-i sophthalamid Das (+)-Amid wurde aus 13,6 g Diraethyl-5-nitroisophthalat und 11,95 g (+)-3-Aminopropandiol-1,2 in gleicher Weise wie vorstehend unter a) beschrieben hergestellt. Ausbeute: 15,0 g (74$) La]₅₄₆ = +31,5°; La]₅₇₈ = +27,8° (c = 4,2, MeOH : H₂O = 60 : 40).

Die Substanz wurde bei 130 - 133° zu einer unklaren Schmelze beim Erwärmen in einem Kapillarrohr.
Analyse: C₁₄H₁₉N₅O₈

Berechnet: C 47,06; H 5,36; N 11,76 Gefunden : C 47,15; H 5,22; N 11,27.

Dünnschichtchromatogramm, durchgeführt an vorbeschichteten Platten (Silicagel 60 F-254, Merck AG):

A. MeOH : CHCl₅ = 30 : 70 R_f = 0,38

B. n-BuOH : HOAc / H₂O =50 : 11 : 25 R_f = 0,49.

c) (-)-5-Nitro-N,N^t-bis-(2_t3-dih^dC(gypD3T)yl)-isophthalamid

Das (-)-Amid wurde aus 7,85 g (-)-3-Aminopropandiol-1,2 und 9 g Dimethyl-5-nitroisophthalat in gleicher Weise wie vorstehend unter a) beschrieben hergestellt. Ausbeute: 9,3 g (69#) La]₅₄₆ =-31,0°; La]₅₇₈ = -27,2° (c = 3,1, MeOH : Η_£0 = 60 : 40).

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Die Substanz ergab bei 135 - 137° eine unklare Schmelze beim Erwärmen in einem Kapillarrohr.

Analyse:	Π TI ^C14^H	₁₉N	3°8	H	5	,36;	N	1	1	,76
Berechnet	: C	47	,06;	H	5	,49;	N	1	1	,72.
Gefunden	: C	46	,91;

Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter b) durchgeführt.
System A: R_f = 0,38
System B: R_f = 0,49.

B) 5-Amino-2,4,6-tri jod-N,N'-bi s-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid

a) 18,1 g 5-ΝίΐΓ0-Ν,Ν·^Χ8-(2,3-dihydroxypropyl )-isophthalanid wurden in 250 ml Wasser suspendiert, 4,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 0,5 g 10$ PdO/Aktivkohle wurden zugesetzt und die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung einen Tag hydriert. Nach dem Filtrieren wurde das Piltrat auf 80-90⁰C erwärmt und 42,5 ml 3,88-m-NaICl₂ wurden durch einen Tropftrichter während etwa 1 Stunde zugefügt. Die Lösung wurde weitere 2 1/2 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte das Produkt aus. Ausbeute: 25,1 g (71#). Das Produkt sinterte bei 177 - 179⁰C und zersetzte sich bei 195⁰C im Kapillarrohr.

Analyse: C

14

18¹

3^N3°(

S

H

2

,57;

I

54

,00;

N

5

,96

Berechnet:

C

23

,85;

H

2

,49;

I

53

,7 ;

N

5

,94.

Gefunden :

C

23

,86;

b) (+)-5-Amino-2.4,6- tri.1od-N_tN^t-bis-(2_t 3-dihydroxypropyl )-isophthalamid

Die Verbindung wurde aus 14,25 g (+)-5-Nitro-N,N'-(2,3-dihydroxypropyl )-isophthalamid durch Reduktion der Nitrogruppe (2 x) mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle und schließliches Jodieren mit einer wäßrigen Lösung von NaICl₂ in gleicher Weise wie vorstehend unter B) a) beschrieben hergestellt.

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Ausbeute: 22,3 g (79%). La]₅₄₆ = +3,7°; La]₅₇₈ = +3,5° (c = 4,4; DMF : H₂O =2:8).

Die Substanz begann bei 204° zu schmelzen und zersetzte sich bei 213°.

Analyse: C₁₄H₁₈I₃N₅O₆

Berechnet: C 23,85; H 2,57; I 54,00; N 5,96 Gefunden : C 23,87; H 2,60; I 53,4 ; N 6,01.

Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) durchgeführt.

R_f = 0,38 in System A

R_f = 0,50 in System B.

c) (-)-5-Atnino-2,4,6- tri.i od-N,N '-bis- (2,3-dihydroxypropyl )-isophthalamid

Die linksdrehende Verbindung wurde aus 6,2 g (-)-5-Nitro-N,N·- bis-(2,3-dJhjdroxypropyl)-isophthalamid in gleicher Weise wie vorstehend unter B) a) beschrieben hergestellt. Ausbeute: 9,3 g (76%) O]₅₄₆ = 3,8°; [a]₅₇₈ = -3,4° (c = 4,4; MV : H₂O = 20 : 80). Die Substanz begann bei 203° zu schmelzen und zer

setzte sich	bei	217°.	H	2,	57;	I	54	,00;	N	5	,96
Analyse: C₁₄	H₁₈I	3^N3°6	H	2,	62;	I	53	,2 ;	N	5	,81.
Berechnet: C	23	,85;
Gefunden : C	23	,72;

Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt.
R_f = 0,38 in System A
R_f = 0,50 in System B.

C) 5-Acetaroido-2.4.6-tri j od-N,N'-bi s-(2₁3-dihydroxypropyl)- i soph thaiamid

a) 110 g 5-Amino-2,4,6-trijod-N,N^t-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid wurden in 480 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und auf 50⁰C erwärmt. 3 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden

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anschließend zugesetzt. Das Ausgangsmaterial war nach einigen Minuten gelöst und die Reaktionsmischung wurde 75 Minuten auf 60⁰C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in 300 ml Methanol gelöst. Nach dem Verdünnen mit 150 ml Wasser wurde die Lösung auf 50⁰O erwärmt und der pH-Wert durch Zusatz von 10 n-Natriumhydroxid auf etwa 10,5 eingestellt. Wenn der pH-Wert geringer wurde, wurde er durch Zusatz von weiterem 10 n-lTatriumhydroxid derart eingestellt, daß är bei 10,0 bis 10,9 gehalten wurde. Nach 4 bis 5 Stunden fiel der pH-Wert nicht mehr ab und die Hydrolyse war vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Fach dem Rühren über Nacht wurde das Produkt auf einem Filter gewonnen und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 94 g (80#). F. = 275⁰C (Zers.) Das IR-Spektrum war identisch mit dem IR-Spektrum einer vorher als Titelverbindung charakterisierten Verbindung. Analyse: ^G^20^L'^jPl
Berechnet: I 50,95 Gefunden: I 50,3.

b) (+)-5-Acetamido-2,4.6-tri.iocl-IT,N^t-bis-(2_<3-dihydro3cypropyl)-j soph thai ami, d

Die rechtsdrehende Verbindung wurde aus 21 g (+)-5-Amino-2,4>6-tri j od-N, N · -bi s- ( 2,3-dihydr oxypr opyl )*-i sophthalamid durch Acetylieren und anschließende Hydrolyse beim pH-Wert 10-11 in gleicher Weise wie vorstehend unter C) a) beschrieben hergestellt. Schließlich wurde das Produkt aus Wasser kristalli

siert. Ausbeute: 13	DMF	: H₂O	,6 g	(61Jt),	[α]	= 285 -	4,0°;	[a]₅₇₈ =	+3,8°
(c = 4,5;		ίΟ^Ι3^Ν3	_ ρ	: 8).	F.		289°	(Zers.).
Analyse: '	: C	25,72	O₇			50,95;
Berechnet	: C	25,80	; η	2,70;	I	50,6 y	N 5	,62
Gefunden	; η	2,50;	I	N 5	,71.

Das Dünn schichtchr omat ogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt.
R_f = 0,30 in System A
Rf - 0,39 in System B.

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c) (- )-5-Ace tamido-2,4 < 6-tri .j od-N _? N' -bi s- (2,3-dihydroxypr opyl )-isophthalamid

Die (-)-Verbindung wurde aus 14 g (-)-5-Amino-2,4,6-trijod-N,N^!- bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid in gleicher Weise wie vorstehend unter C) a) beschrieben hergestellt.

Das Produkt wurde durch Umkristallsieren aus Wasser gereinigt.

Ausbeute 9 g (61*) La]₅₄₆ =-4,2°; La]₅₇₈ =-3,8° (c = 4,5; DME : H₂O _ 2 : 8). P. 287 - 289° (Zers.) Analyse: ^c-j6^H20^I3^N3°7

Berechnet: C 25,72; H 2,70; I 50,95; N 5,62 Gefunden : C 25,77; H 2,72; I 50,7 ; N 5,62.

Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt.
R_f = 0,30 in System A .
R_f = 0,39 in System B.

Beispiel 1

5_(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4_<6-tri.iod-N,N^<-bis-(2_t3-dihydroxypropyl)-isophthalamid

a) 22,4 g (30 mMol) 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N^f-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid wurden in einem Gemisch von 65 ml Propylenglykol und 9,6 ml (4,8 mMol) 5,0 n-Natriumraethoxid durch Erwärmen gelöst. Das überschüssige Methanol wurde im Vakuum verdampft. Die Lösung wurde anschließend in einem Ölbad auf 50⁰C erwärmt und 3 ml (45 mMol) 2-Chloräthanol wurden unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach 5 Stunden war die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsprodukt fiel durch Fügen der Reaktionsmischung durch einen Tropftrichter in 11 Aceton unter Rühren aus. Die Mischung wurde bei -20⁰C über Nacht stehengelassen, abfiltriert, in Aceton zweimal suspendiert und getrocknet. Ausbeute: 24,8 g. Das Produkt wurde anschließend in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit dreimal 20 ml + zweimal 10 ml Phenol extrahiert. Die vereinten phenolischen Extrakte

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wurden mit zweimal 20 ml Wasser gewaschen, mit 160 ml Äther

verdünnt und mit viermal 30 ml Wasser gewaschen. Schließlich wurde die wäßrige Schicht mit viermal 30 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Das Produkt wurde anschließend in 100 ml wäßrigem Methanol (80^ Vol./Vol.) gelöst und mit 3 g Dowex-Anionenaustauscherharz 1x4 und 1,5 g Amberlite Kationenaustauscherharz 1R 120 H während 4 Stunden gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das Piltrat im Vakuum zur Trockne verdampft. Ausbeute: 19 g (80$). Die Substanz wurde unter Rühren im 315 ml n-Butanol durch Erwärmen in einem Ölbad auf 90⁰C gelöst. Nach dem Animpfen begannen in heißem n-Butanol unlösliche Kristalle nach einer halben Stunde auszukristallisieren. Nach 2-tägigem Erwärmen wurde das Gemisch heiß filtriert. Das Produkt wurde in Wasser gelöst und die lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Ausbeute: 14 g. Es wurde erneut aus n-Butanol uinkristallisiert. Schließlich wurde das Produkt in Wasser gelöst, mit Aktivkohle erwärmt und im Vakuum zur Trockne verdampft. Ausbeute: 9,9 g. P. = 180 - 220⁰C (Zers.). Analyse: ^c ₁q^H24^I3^N3°8

Berechnet: C 27,33; H 3,06; I 48,12; N 5,31 Gefunden : C 26,88; H 3,05; I 48,12; N 5,01.

b) Trennung der löslichen und unlöslichen Komponenten von 5-(N-2-Hydroxyäthvlacetamido)-2,4,6-tri j od-1,3-bi s-N,N'-(2,3-dihydroxv propy1)-is ophthalamid

Das amorphe Material wurde unter Rühren im 2- bis 5-fachen seines eigenen Gewichts an kaltem destilliertem Wasser gelöst. War die Auflösung vollständig, so wurde nicht mehr gerührt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 1 bis Wochen stehengelassen, wobei Sonnenlicht und anderes starkes Licht abgehalten wurde. Die Suspension konnte gelegentlich gerührt werden. Der Kristallisationsvorgang konnte durch Messung des Brechungsindex der überstehenden Flüssigkeit verfolgt werden. War dieser konstant, so wurde das unlösliche

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Material durch Filtrieren gewonnen. Der lösliche Anteil wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck bei einer Temperatur von 20 -.80° gewonnen. Es wurden etwa gleiche Mengen von löslicher und unlöslicher Komponente erhalten. Die Zusammensetzung jeder Komponente kann, was die Menge der noch vorhandenen anderen Komponente betrifft, durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie bestimmt werden. Ein Protonen-NMR-Spektrum einer 10^-igen (Gev/./Vol.) Lösung der Verbindung in Deuteropyridin wurde auf einem NMR-Gerät mit sehr hohem Feld aufgezeichnet, das bei einer Frequenz von 250 MHz oder darüber betrieben wurde. Beim Expandieren des Spektrums auf eine Skala von 5 Hz oder darunter pro cm, wurde die Acetyl-Methyl-Gruppe der exo-H-Hydroxyäthylacetamidogruppe bei etwa 1,4- - 1,5 ppm von TMS gefunden (Änderung aufgrund der Temperatur und Konzentration), und zwar als scharfe Singuletts, die durch etwa 0,01 ppm getrennt waren (2,3 Hz bei 250 ITHz, 2,6 Hz bei 270 MHz). Der Peak in dem leicht geringeren Feld stammt von der löslichen Komponente, der im höheren Feld von der unlöslichen Komponente und die relativen Intensitäten dieser Peaks ermöglichen die Bestimmung der Zusammensetzung jeglichen Produkts.

c) (^-S-ClT^-Hydroxyäthylacetamido^.^e-tri.iod-IT.N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid

Die linksdrehende Verbindung wurde aus 0 g (-)-5-Acetamido-2,4,6-tr i j od-IT, N' -bi s- (2,3-dihydroxypropyl) -i soph thai amid in gleicher Weise wie in Beispiel 1 a) beschrieben hergestellt, Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Methanol gel öst und die Salze wurden abfiltriert (Filtrat F). 10 bis 15 ml Siliciumdioxidgel (0,063 - 0,200 mm) wurden zu 25 ml des Filtrats F gefügt und die Aufschlämmung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Eine Aufschlämmung hiervon in einem Gemisch von MeOH/CHCl, (20:80) wurde auf Siliciumdioxidgel (Teilchengröße 0,063 - 0,200 mm) in einer Säule von 35 x 2,5 cm zur Chromatographie aufgetragen. Man begann mit

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einem Gemisch von MeOH/CHCl^ (20 : 80) zu eluieren und änderte es allmählich auf eine Zusammensetzung von MeOH/CHCl., (60:40). An die Säulenchromatographie schloß sich eine Dünnschichtchromatographie an (System A). Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakkum verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Aktivkohle bei Raumtemperatur versetzt. Nach dem Filtrieren wurde das 111trat im Vakuum zur Trockne verdampft. Anschließend wurde das. Produkt in 20 ml wäßrigem Methanol (80^ Vol./YoI.) gelöst und mit Amberlite Kationenaustauscherharz IR 120 II und Dowex Anionenaustauscherharz 1x4 in austeichenden Mengen gerührt, um die Salze zu entfernen* Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rücketand wurde in Wasser gelöst und erneut zur Trockne verdampft« Der Rückstand des methanolischen Filtrats F wurde in gleicher Weise behandelt. Ausbeute: 4,4 g (52$). [α]^₆ = -5,5°; M^q = -4,7 (c = 20,0, Wasser).

Der Schmelzpunkt der Substanz ist nicht sehr charakteristisch. Beim Erwärmen im Kapillarrohr wurde der Feststoff bsi etwa 180° zu einer unklaren Schmelze, die beim weiteren Erwärmen Jod freisetzte. Das Dünnschichtchromatogramra wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt. R_f = 0,31 in System A, 0,31 (endo-Isomeres) und R s 0,42 (exo-Isomeres) in System B. Analyse: ^C ₁3^H24^I3^N3°8

Berechnet: C 27,33; H Gefunden : C 27,58; H

d) Cf )-5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2_>4,6-tri,ioci-IT,lT^t -bis~ (2₁3-dihydroxypropyl)-isophthalamid

Die rechtsdrehende Verbindung wurde aus 8 g (+)-5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid in gleicher Weise wie für die Herstellung der entsprechenden linksdrehenden Verbindung (Beispiel Ic) beschrieben hergestellt, Ausbeute: 3,8 g (45#). La]₅₄₆ = +5,5°; La]₅₇₈ = +4,8° ( c = 20,0, Wasser).

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3	,06;	I	48	,12;	N	5	»31
3	,10;	I	48	,2 :	N	4	,78.

Der Schmelzpunkt der Substanz ist nicht sehr charakteristisch.

Beim Erwärmen in einem Kapillarrohr sinterte der Peststoff bei etwa 165° und setzte beim weiteren Erwärmen bei 205° Jod frei. Las Dünnschichtchromatograinm wurde wie vorstehend unter

A) b) beschrieben durchgeführt.

R = 0,31 in System A, 0,31 (endo-Isomeres) und R = 0,42 (exo-Isotneres) in System B.

Analyse: ^ci8^H24^I3^N3°8

Berechnet: C 27,33; H 3,06; I 48,12; N 5,31 Gefunden : C 27,56; H 3,08; I 48,0 ; N 5,20.

Wäßrige Lösung von racemischem 5-(N-2-Hyflroxyäthylacetarnido)-2,4 , 6-tri.i ofl-IT ,N' -bis- (2,3-dihydroxypropyl )-isophthalataid

624 mg jedes der beiden Enantiomeren wurden vermischt und in destilliertem V/asser ad 2 ml gelöst, wobei man eine klare Lösung erhielt, die etwa 300 mg I/ml enthielt.

Beispiel 2

5-(N-2,3-Dihydroxypropyla.ee tamiao)-2,4» 6-tri.i od-N,N*-bi s-(2,3-dihydroxypropyl)-i30Phthalamid

37,4 g (50 mMol) 5-Acetamido-2,4,6-triood-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid wurden in 110 ml Propylenglykol unter Zusatz von 14,2 ml (75 mMol) 5,3 ra-Natriutnmethoxid und Erwärmen in einem ölbad auf 50⁰C gelöst. War das gesamte oder fast das gesamte Ausgangsmaterial gelöst, so wurde überschüssiges Methanol im Vakuum verdampft. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 6,3 ml (75 mMol) 3-Chlorpropan-1,2-diol zugesetzt. Wurde die Reaktionsmischung einer Dünnschichtchromatographie in System B nach 2-tägigem Rühren unterzogen, so wurden zwei neue Flecken mit R^-Werten von 0,26 und 0,33 in einem Verhältnis von etwa 1 : 9 und weniger als 0,5 # des Ausgangsmaterials mit einem R_f - Wert von 0,42 beobachtet. Es wurde angenommen, daß es sich bei den neuen Elecken um die endo-/exo~l8omeren handelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in 125 ml Me-

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thanol gelöst. Eine geringe Menge von ungelöstem Material wurde abfiltriert und 30 ml Wasser wurden zugesetzt. Die Lösung wurde mit einem Gemisch von 27,5 g Amberlite Kationenaus tau s.cherhar ζ IR 120H und 50 g Dowex Anionenaustauscherharz 1x4 während 2 Stunden behandelt. Nach dem Filtrieren wurde der pH-Wert der Lösung auf 4,9 eingestellt, worauf ira Vakuum verdampft wurde. Der ölige Rückstand wurde in 125 ml Butanol trituriert. Das Produkt kristallisierte anschließend an diese Behandlung aus. Nach Lagern bei -20⁰C wurde filtriert. Schließlich wurde das Produkt in Wasser gelöst und die Lösung im Vakuum verdampft. Ausbeute: 38 g.

Weiter wurde das Produkt in 760 ml Butanol bei 90⁰C gelöst und es wurde bei dieser Temperatur gerührt. Kristalle, die in heißem Butanol unlöslich waren, begannen nach etwa 1 Stunde auszufallen. Am nächsten Tag wurde das heiße Gemisch filtriert. Das Produkt wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde im Vakuum verdampft. Ausbeute: 27,6 g. Dieser Umkristallisierungsarbeitsgang aus Butanol wurde einmal wiederholt. Schließlich wurde das Produkt in V/asser gelöst und es wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Viasser gelöst und die Lösung wurde im Vakuum verdämpft. Ausbeute: 22 g. p. = 174 - 180⁰C.
Analyse: C₁₉H₂₆I₅N₅O₉

Berechnet: C 27,79; H 3,19; I 46,36; N 5,12; 0 17,54 Gefunden : C 27,98; H 3,38; I 46,0 ; N 5,24; 0 17,27.

Beispiel 3 Verbindung I zur Infusion, 150 mg I/ml

Zusammensetzung 1 1

Verbindung I: 312 g

Natrium-Calcium-Edetat: 0,2 g

( A'thylendiaminte traacetat)

Wasser zur Injektion ad 1000 ml

0,1 m HCl q.s. auf pH-Wert 5

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Herstellungsverfahren:

Die Verbindung I und das Edetat wurden in etwa 950 ml Wasser zur Injektion gelöst und der pH-Wert wurde mittels 0,1 m-Chlorwasserstoffsäure auf 5,0 eingestellt.

Das Wasser zur Injektion wurde auf 1000 ml ergänzt.

Die Lösung wurde einer Membranfiltration unterzogen und in Flaschen von 250 ml verteilt. Die Flaschen wurden 20 Minuten im Autoklaven bei 120⁰C behandelt.

Beispiel 4

Verbindung I zur Injektion. 280 mg I/ml Zusammensetzung: 1 1

Verbindung I: 582 g

Natrium-Calcium-Edetat 0,2 g

Wasser zur Injektion ad 1000 ml 0,1 m-HCl q.s. auf pH-Wert 5,0 Herstellungsverfahren: wie in Beispiel 3.

Die Lösung wurde in Fläschchen von 100 ml oder Ampullen von 20 ml verteilt.

Beispiel 5

Verbindung I zur Injektion, 440 mg I/ml Zusammensetzung: 1 1

Verbindung I: 915 g

Natrium-Calcium-Edetat 0,25 g Wasser zur Injektion ad 1000 ml 0,1 m-HCl q.s. auf pH-V/ert 5,0. Herstellungsverfahren: wie in Beispiel 3.

Die Lösung wurde in Fläschchen von 50 ml oder Ampullen von 20 ml gefüllt. Falls der pH-Wert von 7,0 bis 7,5 erwünscht war, wurde eine physiologische sterile Pufferlösung unmittelbar vor der Injektion zugesetzt.

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Beispiel 6 Verbindung; II zur Infusion, 150 mg I/ml

Zusammensetzung: 1 1

Verbindung II: 324 g

Natrium-Calcium-Edetat 0,2 g

(Äthyl endiaraintetraacetat)

Wasser zur Injektion ad 1000 ml

0,1 m-HCl q.s. auf den pH-Viert 5.
Herstellungsverfahren:

Die Verbindung II und das Edetat werden in etwa 950 ml V/asser zur Injektion gelöst. Der pH-Wert wird mit mit 0,1 m-Chlorwasserstoffsäure auf 5,0 eingestellt. Das Wasser zur Injektion wird auf 1000 ml zugesetzt. Die Lösung wird über eine Membran filtriert und in Flaschen von 250 ml verteilt. Die Flaschen werden 20 Minuten im Autoklaven bei 120⁰C behandelt.

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Claims

Patentansprüche 272619ο

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

CONHCh₂CHOHCH OH

CONHCh₂CHOHCH₂OH

worin R die Gruppe -CH₂CH₂OH oder -CH₂CIIOIIGK₂Oh darstellt.

2. 5-(N-2-Hydroxyäthylacetaiaido)-2,4,6-tri3od-ii,lI^l-biö-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthal&inid.

3. 5-(N-2,3-Dihydroxypropyl )-2,4,6-tri joä-Ν,Ν '-Ms- (2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid.

4. Die Verbindungen:

(₊)_4_(H_2-Hydroxyäthylacetamido)-2-/i-,6-trijod-W,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid;

(_)_5_(li_2-Hydroxyäthylacetamido)-2-4,6-tri5ot-li,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophtlialamid; und *_t racemisches 5- (lT-2-Hydroxyäthylaceta\3ido)-1:" 4,6-tri j od-H, N' bis-(2_f ^<3-dihydroxypropyl)-isophthalaraid.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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ORIGINAL INSPECTED

CONHCH₂CHOHCH₂Oh

CONHCH₂CHOHCH₂Oh

oder ein O-Acetylderivat davon mit einem geeigneten Ilydroxyalkylierungsmittel umcetzt und anschließend, falls notwendig, jegliche ungewünschte O-Acetylgruppen hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 erhält.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als geeignetes Hydroxyalkyliei-ungsraittel Äthylcncxid, Glycid oder eine Verbindung der Formel

R-X III

verwendet, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und Σ ein Aton oder eine Gruppe darstellt, das baw. die als Anion entfernbar ist.

7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II zuerst dadurch herstellt, daß man 5-Acetamido-2,4,6-trijoclisophthaloylchlorid und/oder 5-Diacetylamino-2,4,6-ti^ijodisophthaloylchlorid mit 2,3-Dihydroxypropylamin umsetzt.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II oder ein O-Acetylderivat davon zuerst durch Acetylierung einer Verbindung der Formel

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CX)NHCh₂CHOHCH₂OH

CONHCH₂CHOHCH₂Oh

herstellt, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß mg τι die Verbindung der Formel IV suerst durch Jodieren von 5-Amino-W,N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid hers'tellt.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das 5-Amino-N,N^f-bis-(2,5-hydroxypropyl)-isophthalamid zuerst herstellt durch Reduktion von 5-liitro-K,N^l-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

daß man das 5-Mtro-N,N'-bis-(2,3-dihydroypropyl)-isophthalamid zuerst herstellt durch Umsetzung eines 5-Nitro-isophthalats mi t 3-Amino-1,2-propandiöl.

12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel II ein d,d- oder ein 1,1-Enantiomeres verwendet.

13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 11 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 in form eines wasserlöslichen Isomeren oder von wasserlöslichen Isomeren oder eines kristallinen meso-Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I in Form eines Gemische von Isomeren in wäßriger Lösung löst und ein meso-Isomeres daraus kristallisieren läßt, wohingegen ein oder mehrere andere Isomere in Lösung bleiben.

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-χ-Η

14. Verfahren gemäß einem der Ansprache 5 bis 11 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Ansprach 1, worin R die Gruppe-CEpCSEpOH darstellt, in Form eines optisch aktiven Isomeren, dadurch gekemizeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II in optisch aktiver Form mit einem entsprechenden Hydroayäthyliemngsmittel umsetzt.

15· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 11 zur.Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin E die Gruppe -CQ₂CHOHCH₂OH darstellt, in Form eines optisch aktiven Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II in optisch aktiver Fona mit einem entsprechenden Hydroxypropyllerangsmittel in optisch aktiver Form umsetzt.

16. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, hergestellt durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 15.

17· Badiologische Mittel, enthaltend als aktiven !Bestandteil eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem inerten Träger.

18. Mittel gemäß Anspruch 17 in zur Verabreichung durch Injektion geeigneter Form.

19· Zusammensetzungen gemäß Anspruch 18 in Flaschen oder Ampullen.

20. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 19, worin jede Flasche oder Ampulle den aktiven Bestandteil in einer Konzentration von 20 bis 500 mg I/ml enthalt.

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