DE2726196C2 - 2,4,6-Trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende radiologische Mittel - Google Patents
2,4,6-Trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende radiologische MittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
Description
27 26 19ö
große Stabilität und die Fähigkeit, Lösungen mit hoher
Konzentration zu bilden auf.
Im Vergleich mit den Verbindungen der GB-PS 13 21 591 zeichnen sie sich durch eine überraschend
geringe Toxizität und die Einsatzmöglichkeit auf breiteren Anwendungsgebieten aus. Sie sind besonders
geeignet zur intracerebralen, insbesondere zur vaskulären
Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit
5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2>dihydroxypropyl)-isophthaIamid
(im folgenden als Verbindung I bezeichnet) und
5-(N-23-DihydroxypropyIacetamido)-2,4,6-trijod-N.N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
(im folgenden als Verbindung II bezeichnet).
Die Verbindung 1 und die Verbindung Il enthalten mindestens zwei chirale Zentren und liegen so in optisch aktiven Formen vor. wie nachfolgend genauer beschrieben. Die Erfindung jmfaßt so die d-, 1-, racemischen und Eüeso-Formen der Verbindungen I und II.
5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2>dihydroxypropyl)-isophthaIamid
(im folgenden als Verbindung I bezeichnet) und
5-(N-23-DihydroxypropyIacetamido)-2,4,6-trijod-N.N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
(im folgenden als Verbindung II bezeichnet).
Die Verbindung 1 und die Verbindung Il enthalten mindestens zwei chirale Zentren und liegen so in optisch aktiven Formen vor. wie nachfolgend genauer beschrieben. Die Erfindung jmfaßt so die d-, 1-, racemischen und Eüeso-Formen der Verbindungen I und II.
Die Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe -CH2CH2OH darstellt (Verbindung I) weist folgende
Eigenschaften auf:
1) Eine intravenöse Toxizität (LDso i.V.) bei der Maus
von 21 900 mg I/kg und eine intracerebrale Toxizität (LD50 i.e.) bei der Maus von über 1500 mg
I/kg;
2) eine Nephrotoxizität beim Kaninchen von über 10 500 mg I/kg;
3) die Fähigkeit, Lösungen mit hoher Konzentration, d. h. mindestens 400 - 500 mg I/ml zu bilden;
4) eine geringe Osmolali&i: 0,46 Os/kg bei einer
Konzentration von 280 mg I/ml. 0,64 Os/kg bei einer Konzentration von 380 mg l/V 1,0.50 bei einer
Konzentration von 300 mg l/ml (bestimmt durch Interpolation) und 0,50 (Kryoskopisch) bei einer
Konzentration von 300 mg I/ml; und
5) eine Viskosität von 4,1 cP bei 37° C und 7,4 cP bei
200C, wobei die Konzentration in jedem Fall
280 mg I/ml beträgt; und eine Viskosität von 5,0 cP bei 37°C und 9,3 bei 200C, wobei die Konzentration
300 mg l/ml in jedem Fall beträgt.
Die Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe -CH2CHOHCH2OH darstellt (Verbindung II) zeigt
folgende Eigenschaften:
1) Eine intravenöse Toxizität (LDw i.v.) bei der Maus
von 23 400 mg l/kg und eine intracerebrale Toxizität (LD50 i.e.) bei der Maus von über 1500 mg
I/kg;
2) eine Nephrotoxizität beim Kaninchen von > 10 500 mg l/kg;
3) die Fähigkeit, Lösungen mit hoher Konzentration, d. h. mindestens 400 - 500 mg l/ml zu bilden;
4) eine geringe Viskosität von 6,2 cP bei 37°C und
12,6 cP bei 200C, wobei die Konzentration in jedem
Fall 300 mg I/ml beträgt; und
5) eine geringe Osmolalität (kryoskopisch) von 0,65 Os/kg bei einer Konzentration von 300 mg
l/ml.
Im Hinblick auf die Stabilität können beide Verbindungen
der Formel I im Autoklav beim pH-Wert 5 behandelt werden.
So entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen allen vorstehenden Kriterien für die Eigenschaften
von Verbindungen von speziellem Interesse als Röntgenkontrastmittel, einschließlich der leichten
Herstellbarkeit (vgl. nachstehend).
Die erfindungsgemäßen radiologischen Zusamme ι-Setzungen werden zweckmäßig in zur durch Injektion
verabreichbaren Form präsentiert, beispielsweise in Ampullen oder Fläschchen. Die Kapazität der Ampulle
oder des Fläschchens kann beispielsweise von 5 bis 300 ml betragen, und die Konzentration kann beispielsweise
20 bis 500 mg I/ml betragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen köimen in
jeder zweckmäßigen Weiss hergestellt werden, von besonderem Interesse ist jedoch das folgende Verfahren:
Eine Verbindung der Formel
CONHCH2CHOHCH2Oh
CH3CO
\
\
N I Γ(1ΝΗΓΗ.ΓΗηΗΓΗ.ηΗ
/ i ' '""
/ i ' '""
H (II)
oder ein O-Acetylderivat davon wird mit einem
geeigneten Hydroxyalkylierungsmittel, beispielsweise
einer Verbindung der Formel
R-X
μ (worin R anspruchsgemäß definiert ist und X ein Atom
einer Gruppe darstellt, die als Anion abspaltbar ist) umgesetzt, worauf man — falls notwendig — jegliche
ungewünschten O-Acetylgruppen durch Hydrolyse abspaltet, wobei man eine Verbindung der Formel I wie
vorstehend definiert erhält.
Es ist ersichtlich, daß man das Hydroxyalkylierungsmittel wählt, um entweder eine 2-HydroxyäthyIgruppe
oder 23-Dihydroxypropylgruppe in die Verbindung der
Formel Il einzubringen. So ist beispielsweise die vorzugsweise verwendete Verbindung der Formel III
ein reaktives Esterderivat, wie eine Verbindung der Formel III, worin X ein Halogenatom, z. B. ein Chloroder
Bromatom, oder eine Sulfat- oder Kohlenwasserstoffsulfatgruppe, z. B. eine Tosyl- oder Mesylgruppe,
■»■> darstellt.
Das reaktive Derivat setzt man vorzugsweise mit dem Acylamidoausgangsmaterial unter basischen Bedingungen
um, beispielsweise in einem nicht-wäßrigen Midium, z. B. in einem Alkanol, wie Methanol oder
■><) Äthanol, wobei die Base zweckmäßig ein Alkalimetallalkoxid
wie Natriumethoxid ist, oder in einem wäßrig-alkalischen Medium, beispielsweise enthaltend
ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Es ist auch möglich, die Acylamidoverbindung
mit einem Epoxid, d. h. Äthylenoxid oder Glycid, umzusetzen.
So kann beispielsweise die Verbindung der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, durch
Umsetzung der Verbindung der Formel II mit
6ö 2-Chloräthanol, vorzugsweise in Anwesenheit von
Propylenglykol mit beispielsweise Natriummethoxid als Base hergestellt werden.
In gleicher Weise kann die Verbindung der Formel I, worin R eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe bedeutet,
beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit 3-Chlorpropan-l,2-diol, vorzugsweise in
Anwesenheit von Propylenglykol. mit beispielsweise Natriummethoxid als Base hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel II kann in jeder zweckmäßigen Weise hergestellt werden, beispielsweise
durch Umsetzung von 5-Acetamido-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid
und/oder 5-Diacetylamino-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid
mit 2,3-Dihydroxypropylamin, worauf — falls 5-Diacetyl verwendet wird — eine
N-Acetylgruppe entfernt wird, z. B. durch alkalische
Hydrolyse bei !eicht erhöhter Temperatur. Die Umsetzung kann beispielsweise in Anwesenheit von Dimethylformamid
oder Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt werden, zweckmäßig in zusätzlicher Anwesenheit eines
Alkalimetall- oder Erdalkaümetallcarbonats oder -bicarbonats,
wie Kaliumbxarbonat Die Verbindung der Formel II kann auch beispielsweise hergestellt werden
durch Acetylierung einer Verbindung der Formel
CONHCh2CHOHCH2OH
(IV)
20
NH2
CONHCH2CHOHCH2Oh
Die Acetylierung kann nach jeder zweckmäßigen Methode durchgeführt werden, z. B. durch Anwendung
von Essigsäureanhydrid (das auch als Lösungsmittel dienen kann) zusammen mit katalytischen Mengen einer
Mineralsäure, ζ. Β. Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder durch Anwendung eines Säurehalogenids, vorzugsweise
in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Werden unerwünschte
O-Acetylgruppen gebildet, so können diese
entweder in dieser Stufe oder nach der Hydroxyalkylierung der O-acetylierten Verbindung entfernt werden.
Die basische Hydrolyse der O-Acetylgruppe kann beispielsweise unter Anwendung eines wäßrigen Alkalimetallhydroxide,
z. B. Natriumhydroxid, durchgeführt werden, wobei man die Umsetzung vorzugsweise bei
einer leicht erhöhten Temperatur, z. B. bei etwa 50°C, durchführt.
Außerdem können je nach dem verwendeten Acylierungsmittcl andere Produkte gebildet werden und
eine Abtrennung erforderlich ma^en. Verwendet man
ein Acylanhydrid, wie Essigsäureanhydrid mit konzentrierter
Schwefelsäure als Katalysator, so wird häufig die primäre Aminogruppe teilweise bisacetyliert, so daß
man ein überace'yliertt? Produkt erhält. Im allgemeinen
erhält man ein Gemisch von acetylierten Produkten. Falls gewünscht, kann die Bis-Acetylaminogruppe
hydrolysiert werden zur Mono-acetylaminogruppe unter milden basischen Bedingungen, z. B. durch die
Anwendung \on Natriumhydroxid in beispielsweise Methanol, vor der N-Hydroxyalkylierung. Es ist jedoch
möglich, N-Hydroxyalkylierungen unter Anwendung der Bis-Acetylaminoverbindung und gleichzeitiger SoI-volyse
zu bewirken.
Die Verbindung der Formel IV stellt man vorzugsweise
zuerst durch Jodieren von 5-Amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid her. Die Jodierung kann
beispielsweise bewirkt werden durch Anwendung von NalCl2 oder einem anderen geeigneten Jodierungsmittel.
Das 5-Amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid
wird vorzug-weise hergestellt durch Reduktion von 5-Nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid,
beispielsweise durch Hydrieren in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Platin,
Palladium oder PdO/Aktivkohle.
Das5-Nitro-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
stellt man vorzugsweise durch Umsetzung von Dimethyl-5-nitro-isophthalats mit 3-Amino-l,2-propandiol
her. Die Umsetzung kann beispielsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. in siedendem Methanol,
bewirkt werden.
So wird gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein zweckmäßiges mehrstufiges Verfahren
geschaffen, das dazu geeignet ist, die erfindungsgemäßen
Verbindungen in hohen Ausbeuten herzustellen. Es ist ersichtlich, daß ein weiterer Vorteil der
erfindungsgemäßen Verbindungen in der Leichtigkeit ihrer Herstellung mit hohen Ausbeuten im Vergleich mit
vielen bisher bekannten Verbindungen liegt.
So werden beispielsweise nach der GB-PS 13 21 591 zwei ionische 2,4,6-Trijodbenzoesäuren verwendet,
nämlich die, die sich von 3^-Diamino-2,4,6-trijodbenzoesäure
und von 3-Amino-2,4,6-«njodisophthalsäure
ableiten. Die meisten der nicht-ionischei. Röntgenkontrastmittel,
die in der vorstehend genannten Patentschrift beschrieben werden, sind Amidderivate dieser
beiden Klassen. Die einzige Verbindung dieses Typs, die eine A.izahl von Parameter aufweist, die sich den
vorstehend aufgezeigten bevorzugten Minima nähert, ist das N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-triJQdbenzoyl)-D-glucamin,
obwohl seine intravaskuläre Toxizität, die Nephrotoxizität und Viskosität ziemlich hoch
sind. Es ist ersichtlich, daß in diesem Fall die 3- und 5-Aminogruppen unterschiedlich substituiert sind. Diese
Verbindung wird aus 3,5-Dinitrobenzoesäure durch folgende Stufen hergestellt:
1) Selektive Reduktion einer Nitrogruppe;
2) Acetylierung der so gebildeten Aminogruppe;
3) Reduktion der zweiten bfitrogruppe;
4) Trijodierung;
5) Methylierung der Acetamidogruppe;
6) Umwandlung der Carboxylgruppe in das Säurehalogenid;
7) Acetylierung der freien Aminogruppe; und
8) Umsetzung mit 1-Glucamin (das nicht handelsüblich
ist und zusätzlich hergestellt werden muß\
Die Methylierungsreaktion 5) muß nach der Jodlerungsreaktion 4) durchgeführt werden, wenn eine völlig
selektive Reaktion erzielt werden soll, und da die Jodierung kostspielig ist, werden durch Verluste
aufgrund weiterer Reaktionen nach der Jodierung große Kostenerhöhungen bewirkt.
In gleicher Weite weist nur eine Verbindung vom Isophthalsäuretyp eine Anzahl von Parametern auf, c*ie
dem vorstehend aufgezeigten bevorzugten Minimum n-heKommen, nämlich das (S-Acetamido-S-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin>
obwohl seine Löslichkeit in Wasser nicht zufriedenstellend ist. Diese Verbindung enthält verschieden substituierte
Carboxylgruppen; sie wird aus 3-Nitroisophthalsäure hergestellt durch
1) selektive Monoveresterung;
2) Amidierung der Estergruppe mit Methylamin:
3) Reduktion der Nitrogruppe;
4) Jodierung;
5) Acetylierung der Aminogruppe;
6) Umwandlung ebr Carboxylgruppe in das Säurehalogenid;
7) Umsetzung mit N-Methylglucamin.
Wieder ist es notwendig, selektive Reaktionen durchzuführen, und die zweite Carbamoylgruppe muß nach der
27 2b
teuren Trijodierungsstufe eingeführt werden, um eine selektive Reaktion sicherzustellen.
Im Gegensatz hierzu weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen, trotzdem sie sich von 3-Nitroisophthalsäure
ableiten, identische Carbamoylgruppen auf und
können durch eine bstufige Synthese hergestellt werden,
in der keine selektiven Reaktionen vorkommen. Die erste Stufe besteht in der Bildung eines Diesters der
vorstehenden Säure und die restlichen fünf Stufen sind im folgenden aufgeführt.
O2N
COOCH3
COOCH3
O2N
CONHCH2CHOHCh3OH
CONHCH2CHOHCH2Oh
conhch,chohch2oh
H,N I CONHCHjCHOHCHjOH
I
C0NHCH2CH0HCH,0H
ι Ι ι
CH3COHN [ CONHCH2CHOHCh2OH
I
CONHCh2CHOHCH2OH
CONHCH2CHOHCH2Oh
CONHCh2CHOHCH2OH
I I I CONHCH2CHOHCh2OH
Dieses Verfahren ermöglicht die zweckmäßige Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus
bequem zugänglichen Ausgangsmaterialien in hohen Ausbeuten im Vergleich mit den bekannten Verbindun-
gen. ^H-C
Die erfindungsgemaßen Verbindungen weisen ver- ""
schiedene Arten von Isomerien auf, wie im nachfolgenden erläutert Die Erfindung erstreckt sich auf alle diese
isomeren Formea Unter Bezugnahme auf die folgende /
Formel R
CONHCh2CHOHCH2OH
CONHCH2CHOHCH2Oh
ist ersichtlich, daß die Exo- und Endo-Isomerer. aufgrund der eingeschränkten Rotation der N-CO-Bindung
(I), die durch die sterische Behinderung der benachbarten sperrigen jodatome und das Vorhandensein
der Hydroxyalkylgruppe R. gebunden an dieses N-Atom, hervorgerufen wird, vorliegen. Diese Isomeren
neigt,·:, zu einer Gleichgewichtsbildung in Lösung, sind
jedoch ausreichend stabil, um durch Dünnschichtchro-
10
matographie getrennt werden zu können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen auch in racemischen, optisch aktiven und Meso-Formen vor. Es
existieren zwei Meso-Formen wegen der behinderten Drehung, um die Bindung (2). So liegt die Verbindung
der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyäthylgruppe darstellt, als ein racemisches Paar (la und Ib) und in zwei
Meso-Formen (Ic und Id), wie nachstehend gezeigt, vor:
N I CO-d 1-OC I N
CH2OHCH2 CiJ2CJi2OU
(la) (Ib)
racemische Form
| I \ |
CO-d Xs |
I | CH2 | CO-I | 1 \ |
CO-d I 1 |
|
| Ac | XqC | \ OHCH2 |
|||||
| S CH2OHCH |
'n
/ 2 |
I | Meso-Formen | / | I ( | ||
| (Ic) | (Id) | ||||||
CO-I
d-H: ( + )— CH2OHCHOHCh2NH2
I-H: (-)—CH2OHCHOHCHjNH2
I-H: (-)—CH2OHCHOHCHjNH2
Die Verbindung der Formel I, worin R eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe darstellt, hat ein Asyr.imetriezentrum
mehr als die Verbindung der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyäthylgruppe darstellt und existiert so in Form von vier
racemischen Paaren, wie nachfolgend dargestellt:
Ac
CO-I
| I | CO-d Xs |
I | I | \ | 1-OC | CO-I 1 |
( | Ac |
| \ Ac |
tot | I | N (+)—R |
|||||
| N (-)—R |
CO-d | Y |
CO-d
CO-I d-OC
d-H: (+)—CH2OHCHOHCh2NH2
1-H: (-)—CH2OHCHOHCH2Nh2
(+)—R: (+J-CH2OHCHOH-CH2-(-)—R: (-) —CH2OHCHOH-CH2-
1-H: (-)—CH2OHCHOHCH2Nh2
(+)—R: (+J-CH2OHCHOH-CH2-(-)—R: (-) —CH2OHCHOH-CH2-
Es ist ersichtlich, daß die einzelnen Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen leicht in üblicher
Weise bzw. nach bekannten Verfahren erhalten werden können. So können beispielsweise die einzelnen optisch
aktiven Isomeren erhalten werden durch Anwendung optisch aktiver Aminoverbindungen zur Einführung der
23-Dihydroxypropy!gruppen; so werden bei der Herstellung
der Isomeren der Verbindung I, die beiden 2,3-Dihydroxypropyigruppen normalerweise gleichzeitig
eingeführt und durch die Anwendung des gleichen optisch reaktiven Reagenz wird die Herstellung von
Meso-Isomeren vermieden. Die Verbindung der Formel II wird zu diesem Zwerlt so ein d,d- oder ein
1,1-Enantiomeres sein. Getrennte optische Isomere der
Verbindungen der Formel I können, falls gewünscht, in gleichen Anteilen zur Bildung eines Racemats vermischt
werden. Dieses optisch aktive isomere Material, das so hergestellt wird, ist besonders wasserlöslich.
Alternativ kann ein Isomerengemisch, das durch Anwendung eines racemischen Amins zur Einführung
der 23-Dihydroxypropylgruppen hergestellt wurde,
einer Fraktionierung unterzogen werden. Insbesondere kann eine konzentrierte Lösung der gemischten
Isomeren der Verbindung 1, gebildet durch Anwendung von racemischem 2,3-Dihydroxypropylamin bei der
vorstehenden Synthese, fraktioniert kristallisiert werden unter Bildung eines kristallinen Meso-Isomeren und
einer Mutterlauge, die lösliches isomeres Material enthält, das anschließend gegebenenfalls durch Konzentrieren
und Verdampfen isoliert wird, oder kann die Mutterlauge direkt als ein Radioopak verwendet
werden.
Will man optisch aktive oder racemische Verbindungen gemäß der Erfindung aus optisch aktiven oder
racemischen Ausgangsmatenalien herstellen, so können Verbindungen der Formel I (worin R die Gruppe
-CH2CH2OH darstellt) in optisch aktiver oder
racemischer Form hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II in optisch aktiver oder
racemischer Form, mit einem geeigneten Hydroxyäthylierungsmittel.
ju In gleicher Weise können Verbindungen der Formel I
(worin R die Gruppe -CH2CHOHCH2OH bedeutet) in
optisch aktiver oder racemischer Form hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
Il in optisch aktiver oder racemischer Form mit einem
J5 geeigneten Hydroxypropylierungsmittel in optisch
aktiver oder racemischer Form.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
Erfindung:
HerstellungderAusgangsmaterialien
A)5-Nitro-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
a) 215 g Dimethyl-5-nitroisophthalat und 196 g
l-Amino-23-propandiol wurden in 500 ml Methanol
unter Rückflußbedingungen erwärmt Nach 20 Stunden wurde die Lösung gekühlt und in einem Kühlschrank
über Nacht gelagert Das Produkt wurde anschließend auf einem Filter gewonnen und mit Methanol
gewaschen.
Ausbeute: 27Og (84%), Schmelzpunkt: eine Probe sinterte bei etwa 114° C und schmolz bei 128 -132° C
Analyse: CnHt9N3O8
Berechnet: C47,06; H5.36; N 11,76
Gefunden: C 46,90; H 5,11; N 11,41
Gefunden: C 46,90; H 5,11; N 11,41
b) (+)-5-Nitro-N,N'-bis-(2r3-dihydroxypropyl)-isophthalamid
Das ( + )-Amid wurde aus 13,6 g Dimethyl-5-nitroisophthalat
und 1135 g (+)-3-Aminopropandiol-l,2 in gleicher Weise wie vorstehend unter a) beschrieben
hergestellt
Ausbeute: 15,0 g(74%)[a]s46= +31,5°;
[a]s78= +273° (c=4AMeOH : H2O=60 :40).
[a]s78= +273° (c=4AMeOH : H2O=60 :40).
Die Substanz wurde bei 1jO-133°C zu einer
unklaren Schmelze beim Erwärmen in einem Kapiilarrohr.
Analyse: C14H19N3O8
Berechnet: C 47,06; H 5,36; N 11,76 Gefunden: C47.15; H5.22; N 11,27
Dünnschichtchromatogramm, durchgeführt an vorbeschichteten
Platten (Silicagel 60 F-254, Merck AG):
A. MeOH : CHCI3 = 30 : 70 R1 = 0,38
B.n-BuOH :HOAc/H2O = 50:11 : 25 R1 = 0,49
c) (- )-5-Nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid
Das (— )-Amid wurde aus 7,85 g (— )-3-Aminopropandiol-1,2
und 9 g DimethyI-5-nitroisophthalat in gleicher
Weise wie vorstehend unter a) beschrieben hergestellt.
Ausbeute:93g(69%)[a]546 = 31,0°;
M578= -27,2° (c=3,l, MeOH : H2O = 60 : 40).
Die Substanz ergab bei 135—137° eine unklare Schmelze beim Erwärmen in einem Kapillarrohr.
Analyse: CmHi9N3O8
Berechnet: C47.06; H 536; N 11,76
Gefunden: C46.91; H 5,49; N 11,72
Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter b) durchgeführt.
System A: Rf = 0,38
System B: Rf = 0,49
System B: Rf = 0,49
B)5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropylj-isophthalamid
a) 18,1 g 5-Nitro-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
wurden in 250 rnt Wasser suspendiert, 4,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 03 g
10% PdO/Aktivkohle wurden zugesetzt und die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung einen Tag
hydriert Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat auf 80-90° C erwärmt und 423 ml 3,88-m-NaICl2 wurden
durch einen Tropftrichter während etwa 1 Stunde zugefügt Die Lösung wurde weitere 2V2 Stunden
erwärmt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte das Produkt aus.
Ausbeute: 25,1 g(71%).
Das Produkt sinterte bei 177-179° C und zersetzte sich bei 195° C im Kapillarrohr.
Analyse: C14Hi8I3N3O6
Berechnet: C 23,85; H 2,57; 154,00; N 5,96 Gefunden: C 23,86; H 2,49; 153,7; N 5,94
Die Substanz begann bei 204° zersetzte sich bei 213°.
| Analyse: Ci4H | I8I3N3O6 | H 2,57; | 1 54,00; | N 5,96 |
| Berechnet: | C 23,85; | H 2,60; | 153,4; | N 6,01 |
| Gefunden: | C 23,87; | |||
Das Dünnschichlchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) durchgeführt.
Ri = 0,38 in System A
R( = 0,50 in System B
R( = 0,50 in System B
b)(+)-5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
Die Verbindung wurde aus 14,25 g (+)-5-Nit.O-N,N'-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
durch Reduktion der Nitrogruppe (2 χ) mit Wasserstoff und Palladium
auf Aktivkohle und schließliches Jodieren mit einer wäßrigen Lösung von NaICl2 in gleicher Weise wie
vorstehend unter B) a) beschrieben hergestellt
Ausbeute: 223 g (79%). [a]s4s= +3,7°;
[«]s78= +33° (c= 4,4; DMF : H2O = 2 :8).
c) (— )-5- Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid
Die linksdrehende Verbindung wurde aus 6,2 g (- )-5-Nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid
in gleicher Weise wie vorstehend unter B>a) beschrieben hergestellt.
Ausbeute: 9,3 g (76%)[Ci]546 = 3,8°;
=—3,4" (c= 4,4; DrViF : H2G = 20 : SO).
zu schmelzen und
Die Substanz begann bei 203° zersetzte sich bei 217°.
Analyse: C4Hi8I3N3O6
Berechnet: C 23,85; H 2,57; Gefunden: C 23,72; H 2,62;
154.00; I 53,2:
N 5,96 N 5,81
Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt.
Rf = 038 in System A
R( = 0,50inSysiemB
R( = 0,50inSysiemB
C) 5-Acetamido -2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
a) 110 g 5-Amino-2,4,6-trijod-N.N'-bis-(23-dihydroxy-
propyl)-isophthalamid wurden in 480 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und auf 50° C erwärmt. 3 ml
konzentrierte Schwefelsäure wurden anschließend zugesetzt. Das Ausgangsmaterial war nach einigen
Minuten gelöst, und die Keaktionsmischung wurde 75
•to Minuten auf 60°C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde
die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in 300 ml Methanol gelöst Nach dem Verdünnen
mit 150 ml Wasser wurde die Lösung auf 50° C erwärmt und der pH-Wert durch Zusatz von 10 n-Natriumhydro-
xid auf etwa 103 eingestellt Wenn der pH-Wert
geringer wurde, wurde er durch Zusatz von weiterem 10 η-Natriumhydroxid derart eingestellt, daß er bei 10,0
bis 10,9 gehalten wurde. Nach 4 bis 5 Stunden fiel der pH-Wert nicht mehr ab, und die Hydrolyse war
so vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zusatz von Chiorwasserstoffsäure
neutralisiert. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Produkt auf einem Filter gewonnen und mit
Wasser gewaschen.
zu schmelzen und Ausbeute: 94 g (80%). F. = 275° C (Zers.)
Das IR-Spektrum war identisch mit dem IR-Spektrum
einer vorher als Titelverbindung charakterisierten Verbindung.
Analyse: Ci6H20I3N3O7
Berechnet: 150,95
Gefunden: 1503
Berechnet: 150,95
Gefunden: 1503
b) (+ )-5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthaiamid
Die rechtsdrehende Verbindung wurde aus 21 g (+)-5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bii-(23-dihydroxypro-
pyl)-isophthalamid durch Acetylieren und anschließende Hydrolyse beim pH-Wert 10—11 in gleicher Weise
wie vorstehend unter C) a) beschrieben hergestellt Schließlich wurde das Produkt aus Wasser kristallisiert.
Ausbeute: 13,6 g(61%),[a]s«= +4,0°;
[a]578= +3.8° (c=4,5; DMF : Η^Ο=2 :8).
F.=285-289°(Zers.).
Berechnet: C 25,72; H 2,70; 15035; N 5,62 Gefunden: C 25,80; H 2,50; 150,6; N 5,71
DiS Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt.
Rf=0,30 in System A
Rt=039inSystemB
c) (- )-5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropylj-isophthalamid
Die (-)-Verbindung wurde aus 14 g ( - )-5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid in gleicher Weise wie vorstehend
unter C) a) beschrieben hergestellt
Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt
Auibeute:9 g(61%)[«]s46= -4,2°;
[«]s78= -3,8° (c=4,5;DMF : H2O = 2 :8).
F.=287-289°(Zers.)
Berechnet: C 25,72; H 2,70; 150,95; N 5,62 Gefunden: C 25,77; H 2,72; 150,7; N 5,62
Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt
= 030 in System A
-039 in System B
5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
a) 22,4 g (3OmMoI) 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bic-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid wurden in einem Gemisch von 65 ml Propylenglykol und 9,6 ml
(4,8 mMol) 5,0 n-Natriummethoxid ciurch Erwärmen
gelöst. Das überschüssige Methanol wurde im Vakuum verdampft Die Lösung wurde anschließend in einem
ölbad auf 500C erwärmt und 3 ml (45 mMol) 2-Chloräthanol wurden unter kräftigem Rühren zugesetzt.
Nach 5 Stunden war die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsprodukt fiel
durch Fügen der Reaktionsmischung durch einen Tropftrichter in 11 Aceton unter Rühren aus. Die
Mischung wurde bei -2O0C über Nacht stehengelassen,
abfiltriert, in Aceton zweimal suspendiert und getrocknet Ausbeute: 24,8 g. Das Produkt wurde anschließend
in 100 ml WasseF gelöst, und die Lösung wurde mit dreimal 20 ml+ zweimal 10 ml Phenol extrahiert Die
vereinten phenolischen Extrakte wurden mit zweimal 20 ml Wasser gewaschen, mit 160 ml Äther verdünnt
und mit viermal 30 ml Wasser gewaschen. Schließlich wurde die wäßrige Schicht mit viermal 30 ml Äther
gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Das Produkt wurde anschließend in
100 ml wäßrigem Methanol (80% VoIVVoI.) gelöst und mit 3 g Dowex-Anionenaustauscherharz 1 χ 4 und 1,5 g
Amberlite Kationenaustauscherharz IR 120 H während
4 Stunden gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrai im Vakuum zur Trockne verdampft Ausbeute: 19 g
(80%). Die Substanz wurde unter Rühren in 315 ml
n-Butanol durch Erwärmen in einem ölbad auf 90° C
gelöst Nach dem Animpfen begannen in heißem n-Butanol unlösliche Kristalle nach einer halben Stunde
auszukristallisieren. Nach 2tägigem Erwärmen wurde das Gemisch heiß filtriert Das Produkt wurde in Wassei
gelöst, und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft Ausbeute: 14 g. Es wurde emeut aus
n-Butanol umkristallisiert Schließlich wurde das Produkt in Wasser gelöst, mit Aktivkohle erwärmt und im
Vakuum zur Trockne verdampft
Analyse:
Berechnet:
Gefunden:
C 2733; H 3,06; 148,12; N 531 C 2638; H 3,05; 148,12; N 5,0!
b) Trennung der löslichen und unlöslichen Komponenten von 5-(N-2-HydroxyäthyIacetamido)-2,4,6-trijod-13-bis-N ,N'-(23-dihydroxypropy l)-isoph thalamid
Das amorphe Material wurde unter Rühren im 2- bis 5fachen seines eigenen Gewichtes an kaltem destilliertem Wasser gelöst War die Auflösung vollständig, so
wurde nicht mehr gerührt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 1 bis 5 Wochen stehengelas
sen, wobei Sonnenlicht und anderes starkes Licht
abgehalten wurde. Die Suspension konnte gelegentlich gerührt werden. Der Kristallisationsvorgang konnte
durch Messung des Brechungsindex der überstehenden Flüssigkeit verfolgt werden. War dieser konstant, so
wurde das unlösliche Material durch Filtrieren gewonnen. Der lösliche Anteil wurde durch Verdampfen unter
verringertem Druck bei einer Temperatur vor 20 —800C gewonnen. Es wurden etwa gleiche Menger
von löslicher und unlöslicher Komponente erhalten. Die
Zusammensetzung jeder Komponente kann, was die
Menge der noch vorhandenen anderen Komponente betrifft, durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie
bestimmt werden. Ein Protonen-NMR-Spektrum einer 10%igen (Gew/Vol.) Lösung der Verbindung ir
Deuteropyridin wurde auf einem NMR-Gerät mit sehi
hohem Feld aufgezeichnet, das bei einer Frequenz vor
250 MHz oder darüber betrieben wurde. Beim Expan dieren des Spektrums auf eine Skala von 5 Hz odei
darunter pro cm, wurde die Acetyl-Methyl-Gruppe der
exo-N-Hydroxyäthylacetamidogruppe bei etwa
1,4-1,5 ppm von TMS gefunden (Änderung aufgrüne
der Temperatur und Konzentration), und zwar alscharfe Singuletts, die durch etwa 0,01 ppm getrenni
waren (23 Hz bei 250 MHz, 2,6 Hz bei 270 MHz). Dei
Peak in dem leicht geringeren Feld stammt von dei
löslichen Komponente, der im höheren Feld von dei unlöslichen Komponente und die relativen Intensitäter
dieser Peaks ermöglichen die Bestimmung der Zusam mensetzung jeglichen Produktes.
c)(-)-5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid
Die linksdrehende Verbindung wurde aus 8 g (-)-5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropylj-isophthalamid in gleicher Weise wie in Beispiel
1 a) beschrieben hergestellt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser
verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und
im Vakuum verdampft Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst und die Salze wurden abfiltriert
(Filtrat F). 10 bis 15 ml Siliciumdioxidgel (0,063 - 0,200 mm) wurden zu 25 ml des Filtrats F gefügt
und die Aufschlämmung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft Eine Aufschlämmung hiervon in einem
Gemisch von MeOH/CHCh (20 :80) wurde auf Siliciumdioxidgel (Teilchengröße 0,063 -0,200 mm) in einer
Säule von 35 χ 23 cm zur Chromatographie aufgetragen. Man begann mit einem Gemisch von MeOH/CHCl3
(20 :80) zu eluieren und änderte es allmählich auf eine Zusammensetzung von MeOH/CHCI3 (60 :40). An die
Säulenchromatographie schloß sich eine Dünnschichtchromatographie an (System A). Die das reine
Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum verdampft Der Rückstand wurde in
Wasser gelöst und mit Aktivkohle bei Raumtemperatur versetzt Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat im
Vakuum zur Trockne verdampft Anschließend wurde das Produkt in 20 ml wäßrigem Methanol (80%
Vol/Vol.) gelöst und mit Amberlite Kationenaustauscherharz IR 120 H und Dowex Anionenaustauscherharz 1x4 in ausreichenden Mengen gerührt, um die
Salze zu entfernen. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft, der
Rückstand wurde in Wasser gelöst und erneut zur Trockne verdampft Der Rückstand des methanolischen
Filtrats F wurde in gleicher Weise behandelt
Ols« = - 4·7 (c= 20·0· Wasser).
Der Schmelzpunkt der Substanz ist nicht sehr charakteristisch. Beim Erwärmen im Kapillarrohr
wurde der Feststoff bei etwa 180° zu einer unklaren Schme'ize, die beim weiteren Erwärmen Jod freisetzte.
Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt
Rf=031 inSystem A, 031 (endo-Isomeres)und
Rf=0,42 (exo- Isomeres) in System B.
Berechnet: C 2733; H 3.06; 148,12; N 531 Gefunden: C 2738; H 3.10; 148,2; N 4,78
d) (+ )-5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
Die rechtsdrehende Verbindung wurde aus 8 g ( + )-5-Acetamido-2,4.6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid in gleicher Weise wie für die
Herstellung der entsprechenden linksdrehenden Verbindung (Beispiel Ic)beschrieben hergestellt
Ausbeute: 3,8 g (45%). OJm6- + 53°;
0]™- +4,8° (c-20.0, Wasser).
Der Schmelzpunkt der Substanz ist nicht sehr charakteristisch. Beim Erwärmen in einem Kapillarrohr
sinterte der Feststoff bei etwa 165° und setzte beim weiteren Erwärmen bei 205° Jod frei. Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter
A) b) beschrieben durchgeführt.
Rr = 0,31 in System A.0.31 (endo-Isomeres)und
Ri = 0,42(exo-Isomeres) in System B.
äthylacetamido)-2,4,6-trijod-NJM'-bis-(23-dihydroxy-
propyl)-isophthalamid
624 mg jedes der beiden Enantiomeren wurden vermischt und in destilliertem Wasser ad 2 ml gelöst
wobei man eine klare Lösung erhielt, die etwa 300 mg I/ml enthielt
ίο Beispiel 2
5-(N-23-Dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
37,4 g (50 mMol) 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-
bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid wurden
in 110 ml Propylenglykol unter Zusatz vor 14,2 ml
(75 mMol) 53 m-Natriummethoxid und Erwärmen in einem Ölbad auf 500C gelöst War das gesamte oder fast
das gesamte Ausgangsmaterial gelöst, so wurde
überschüssiges Methanol im Vakuum verdampft. Nach
dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 63 ml (75 mMol) 3-Chlorpropan-l,2-diol zugesetzt. Wurde die
Reaktionsmischung einer Dünnschichtchromatographie in System B nach 2tägigem Rühren unterzogen, so
wurden zwei neue Flecken mit Rf-Werten von 0,26 und 033 in einem Verhältnis von etwa 1 :9 und weniger als
03% des Ausgangsmaterials mit einem Rf-Wert von 0,42 beobachtet Es wurde angenommen, daß es sich bei
den neuen Flecken um die endo-/cxo-Isomeren handelt.
Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in 125 ml Methanol gelöst.
Eine geringe Menge von ungelöstem Material wurde abfiltriert und 30 ml Wasser wurden zugesetzt Die
Lösung wurde mit einem Gemisch von 273 g Amberlite
Kationenaustauscherharz IR120H und 50 g Dowex
Anionenaustauscherharz 1 χ 4 während 2 Stunden behandelt. Nach dem Filtrieren wurde der pH-Wert der
Lösung auf 4,9 eingestellt, worauf im Vakuum verdampft wurde. Der ölige Rückstand wurde in 125 ml Butanol
■»ο trituriert Das Produkt kristallisierte anschließend an
diese Behandlung aus. Nach Lagern bei -20° C wurde filtriert Schließlich wurde das Produkt in Wasser gelöst
und die Lösung im Vakuum verdampft. Ausbeute: 38 g. Weiter wurde das Produkt in 760 ml Butanol bei 900C
■»5 gelöst, und es wurde bei dieser Temperatur gerührt.
Kristalle, die in heißem Butanol unlöslich waren, begannen nach etwa 1 Stunde auszufallen. Am nächsten
Tag wurde das heiße Gemisch filtrie-t. Das Produkt
wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde im
VakLum verdampft. Ausbeute: 27,6 g. Dieser Umkristallisierungsarbeits^ang aus Butanol wurde einmal wiederholt. Schließlich wurde das Produkt in Wasser gelöst,
und es wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Wasser gelöst, und die Lösung wurde
im Vakuum verdampft.
Analyse: Ci9H26I3N3O9
Berechnet:
Berechnet:
C 27,79; H 3,19; 146.36; N 5,12; 017,54
Gefunden:
C 27,98; H 3,38; 146,0; N 5,24; 0 17,27
Beispiel 3
Verbindung I zur Infusion, 150 mg l/ml
Berechnet:
Gefunden:
C 27,33; H 3.06; 148,12; N 5,31
C 27,56; H 3,08; 148,0; N 5,20
Zusammensetzung
Verbindung I
312g
NatriunvCalcium-Edetat 0,2 g
(Äthylendiamintetraacetat)
Wasser zur Injektion ad 1000 ml
Wasser zur Injektion ad 1000 ml
0,1 m HCl qjs. auf pH-Wert 5
Herstellungsverfahren:
Die Verbindung I und das Edetat wurden in etwa 950 ml Wasser zur Injektion gelöst, und der
pH-Wert wurde mittels 0,1 m-Chlorwasserstoffsäure auf 5,0 eingestellt
Das Wasser zur Injektion wurde auf 1000 ml ergänzt
Die Lösung wurde einer Membranfiltration unterzogen und in Flaschen von 250 ml verteilt Die
Flaschen wurden 20 Minuten im Autoklaven bei 1200C behandelt
Verbindung I
Natrium-Calcium-Edetat
Wasser zur Injektion
0,1 m-HCIq-s. auf pH-Wert 5,0.
ad
915 g
0^5g
1000 ml
0^5g
1000 ml
Herstellungsverfahren: wie in Beispiel 3.
Die Lösung wurde in Fläschchen von 50 ml oder Ampullen von 20 ml gefüllt Falls der pH-Wert von
7,0 bis 7,5 erwünscht war, wurde eine physiologische sterile Pufferlösung unmittelbar vor der
Injektion zugesetzt
Beispiel 6
Verbindung II zur Infusion, 150 mg I/ml
Verbindung II zur Infusion, 150 mg I/ml
B ". i s ρ i e 1 4
Verbindung i zur injektion, 280 mg !/ml
Verbindung i zur injektion, 280 mg !/ml
Zusammensetzung 11
Verbindung I 582 g
Natrium-Calcium-Edetat 02 g
Wasser zur Injektion ad 1000 ml
0,1 m-HCI q.s. auf pH-Wert 5,0
Herstellungsverfahren: wie in Beispiel 3.
Die Lösung wurde in Fläschchen von 100 ml oder Ampullen von 20 ml verteilt.
B e i s ρ i e 1 j
Verbindung I zur Injektion,440 mg-'-'ml
Zusammensetzung 11
Zusammensetzung 11
Verbindung II 324 g
Natrium-Calcium-Edetat 0,2 g
(Äthylendiamintetraacetat)
Wasser zur Injektion ad 1000 ml
0,1 m-HClq.s.aufdenpH-Wert5.
0,1 m-HClq.s.aufdenpH-Wert5.
Herstellungsverfahren:
Die Verbindung Il und das Edetat werden in etwa 950 ml Wasser zur Injektion gelöst Der pH-Wert
wird mit 0,1 m-Chiorwasserstoffsäure auf 5,0
eingestellt Das Wasser zur Injektion wird auf 1000 ml zugesetzt Die Lösung wird über eine
Membran filtriert und in Flaschen von 250 ml verteilt Die Flaschen werden 20 Minuten im
Autoklaven bei 120° C behandelt.
Claims (4)
1. 2,4,6-Trijod-N ,N '-bis-(2,3-dihy droxypropyl)-isophthalamide
der allgemeinen Formel
CONHCH2CHOHCH2Oh
I
I
CONHCH2CHOHCH2Oh
(D
worin R die Gruppe
-CH2CH2OH
oder
oder
-CH2CHOHCH2OH
darstellt.
2. 5-{N-2,3-Dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)
-isophthalamid.
3. Verfahren zur Herstellung der 2,4,6-Trijod-N,N'-bis-{2,3-dihydroxypropyl)-isophthaiamide
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der
Formel
CONHCh2CHOHCH2OH
ι Ι ι
CH3CO
CONHCh2CHOHCH2OH
(H)
oder ein O-Acetylderivat davon mit einem geeigneten
Hydroxyalkylierungsmittel umsetzt und anschließend jegliche O-Acetylgruppen hydrolysiert.
4. Radiologische Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil ein 2,4.6-Trijod-N,N'-bis-(2J-dihydroxypropyl)-isophthalamid
gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem inerten Träger.
Bisher haben Radiologen für verschiedene Anwendungsgebiete unterschiedliche Röntgen-Kontrastmittel
verwendet. Die Möglichkeit, ein einziges Röntgen-Kontrastmittel
für einen weiten Bereich von Anwendungszwecken verwenden zu können, wäre jedoch sehr
vorteilhaft aus wirtschaftlichen Gründen oder aus Gründen der Auswertung von Erfahrungen auf
verschiedenen Anwendungsgebieten, z. B. der Urographie oder der Angiographie oder Myelographie. In der
vorliegenden Beschreibung wird ein Röntgen-Kontrastmittel, das für alle Formen der intravaskulären
Sichtbarmachung und der Myelographie verwendet werden kann, als »allgemeines Röntgen-Kontrastmittel«
bezeichnet. Ein derartiges Röntgen-Kontrastmittel sollte eine geringe Toxizität, eine geringe Osmolalität,
-5 eine geringe Viskosität und eine hohe Stabilität sowie die Möglichkeit aufweisen, Lösungen mit hohen
Konzentrationen, jedoch mit geringer Ionenkonzentration
herzustellen.
Eine geringe Toxizität der Röntgen-Kontrastmittel
ίο ist erforderlich, da beispielsweise bei der Darstellung
des vaskulären Systems oder der Höhlungen, die die Cerebrospinalflüssigkeit enthalten, große Mengen an
Röntgen-Kontrastmitteln injiziert werden »nüssen. Ein jodhaltiges allgemeines Röntgen-Kontrastmittel sollte
•5 vorteilhafterweise eine LD» Lv. bei der Maus von über
oder gleich 17 000 mg l/kg aufweisen. Zusätzlich zur intravenösen Toxizität ist die Nephrotoxii.tät von
besonderer Bedeutung. Auch sollte ein Röntgen-Kontrastmittel keine Veränderung klinikochemischer Parameter,
wie der Harnstoff- und CreatininspiegeL bei
Dosierungen unter 8000 mg I/kg (bestimmt am Kaninchen) zeigen. Die intracerebrale LDw eines allgemeinen
Röntgen-Kontrastmittels liegt vorzugsweise bei mindestens
1500 mg I/kg bei der Maus.
Die Osmolalität von Röntgen-Kontrastmitteln sollte gering sein, um Nebenwirkungen, die auf dem
osmotischen Ungleichgewicht beruhen, auszuschalten. Für ein allgemeines Röntgen-Kontrastmittel ist eine
Osmolalität von etwa 0,75 Os/kg bei 300 mg I/ml
JO besonders bevorzugt.
Die Konzentrationen in wäßrigen Lösungen sollten vorzugsweise mehr als 270 mg l/ml betragen. Eine
Viskosität von 6,5 cP oder darunter bei 37°C (Konzentration 300 mg I/ml) ist besonders bevorzugt, um eine
Verabreichung bei brauchbaren Injektionsgeschwindigkeiten zu ergeben und eine physiologische Verträglichkeit
sicherzustellen. Wichtig ist auch, daß Röntgen-Kontrastmittel chemisch stabil sind. Sie sollten gegenüber
einer Autoklavenbehandlung von 20 Minuten bei 1200C
■»o stabil sein. Schließlich muß ein in der Praxis verwertbares
allgemeines Röntgen-Kontrastmittel einfach herstellbar sein, da Röntgen-Kontrastmittel im allgemeinen
in großen Mengen verwendet werden.
In der GB-PS 13 21591 werden nicht-ionische, N-substituierte Trijodbenzamide als Röntgen-Kontrastmittel beschrieben; diese Mittel weisen im Vergleich mit bekannten ionischen Kontrastmitteln mit hoher Ionen-Konzentration oder hoher Osmolalität große Vorteile auf. Diese Verbindungen sind geeignet auf einem oder mehreren Gebieten der Röntgenstrahlen-Darstellung, sind jedoch für einen weiten Bereich derartiger Anwendungszwecke nicht geeignet. Im allgemeinen können nicht-ionische Röntgen-Kontrastmittel in zwei Hauptgebieten eingesetzt werden, nämlich bei der intravaskulären Sichtbarmachung wie der Urographie und Angiographie, beispielsweise der cerebralen, coronaren und peripheren Angiographie, und bei der Myelographie, d. h.. der Injektion in die Cerebrospinalflüssigkeit.
In der GB-PS 13 21591 werden nicht-ionische, N-substituierte Trijodbenzamide als Röntgen-Kontrastmittel beschrieben; diese Mittel weisen im Vergleich mit bekannten ionischen Kontrastmitteln mit hoher Ionen-Konzentration oder hoher Osmolalität große Vorteile auf. Diese Verbindungen sind geeignet auf einem oder mehreren Gebieten der Röntgenstrahlen-Darstellung, sind jedoch für einen weiten Bereich derartiger Anwendungszwecke nicht geeignet. Im allgemeinen können nicht-ionische Röntgen-Kontrastmittel in zwei Hauptgebieten eingesetzt werden, nämlich bei der intravaskulären Sichtbarmachung wie der Urographie und Angiographie, beispielsweise der cerebralen, coronaren und peripheren Angiographie, und bei der Myelographie, d. h.. der Injektion in die Cerebrospinalflüssigkeit.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die in den Patentansprüchen beschriebenen 2,4,6-Trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamide,
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltenden radiologischen
Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen zumindest bis zu den vorstehend aufgezeigten Ausmaßen jede
der erforderlichen Eigenschaften, nämlich niedrige Toxizität, niedrige Osmolalität, niedrige Viskosität,
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