DE2732076A1

DE2732076A1 - Tracerpraeparat und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2732076A1
Application number: DE19772732076
Authority: DE
Inventors: David Gagnon; Frederick P Pratt
Original assignee: New England Nuclear Corp
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1976-07-19
Filing date: 1977-07-15
Publication date: 1978-01-26
Also published as: CA1071102A; FR2358880B1; DE2732076B2; DE2732076C3; GB1586601A; FR2358880A1; US4107283A

Description

Patentanwälte DipL-Ing. Dipl.-Chem. CNpI -Ing. £ / JtU /θ

E. Prinz - Dr. G. Hauser - G. Leiser

Ernsbergerstrasse 19

8 München 60

NEW ENGLAND NUCLEAR CORPORATION 13. Juli 1977

549 Albany Street

Boston. Massachusetts 02118 / V,St.A. Unser Zeichen: N 664 Tracerpräparat und Verfahren zu seiner Herstellung

Verschiedene Methoden zur Herstellung von radioaktive Nuklide tragenden Teilchen sind bekannt. Eine solche in der US-Patentschrift 3 334 050 beschriebene Methode umfaßt die Anwendung hoher Temperaturen zum Einbau von Nukliden in die Zwischenräume von Ionenaustauschkernen durch Verkohlung des Kerns.

Diese Methode besitzt bestimmte Nachteile, da sich nur schwer gleichmäßige Kerne mit gewünschter Grüße in hoher Ausbeute wegen der kaum möglichen Regelung der Schrumpfung der Teilchen erhalten lassen. Außerdem sind bestimmte Nuklide, z.B. ^2O5Quecksilber oder ¹²⁵Jod bei für die Verkohlung angewendeten Temperaturen extrem flüchtig, weshalb Verluste an diesen Nukliden auftreten. Ferner

Dr.Ha/Ha

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wurde in der Praxis festgestellt, daß auf diese Weise erzeugte Teilchen bei ihrer Verwendung als injizierbares Präparat bei Tierversuchen dazu neigen, sowohl in einem injizierbaren Präparat als auch in vivo zu agglomerieren, so daß die Testergebnisse gefährdet sind.

Eine andere, in der US-Patentschrift 3 492 147 beschriebene Methode beruht auf der Verwendung eines nichtreaktionsfähigen oder inerten Substrats (z.B. Sand, Glas usw.), auf welches ein radioaktive Nuklide enthaltender moi merer überzug aufgebracht und durch Extraktion eines Katalysators aus einem Säurebad, das mit den überzogenen Teilchen in Kontakt gebracht wird, polymerisiert wird. In der Praxis hat sich gezeigt, daß bei diesem Verfahren eine beträchtliche unerwünschte Massenpolymerisation eintritt, was die Brauchbarkeit dieses Produkts begrenzt.

Ein weitere bekanntes Verfahren umfaüt den Einbau von

Cr-Acetylacetonat (ein chelatbildendes Mittel) in Polystyrol und Polystyrol-Vinyllatices in Toluol (kein Ionenaustauschharz) nach einem Emulsionspolymerisation genannten Verfahren. Dieses Verfahren pflegt Teilchen mit sehr kleinen Abmessungen (etwa 0,1 bis 1,5 Mikron) zu ergeben, die für eine übliche Verwendung für Kreislaufuntersuchungen bei Tieren zu klein sind.

Neue und verbesserte Produkte und Methoden waren daher erforderlich, um ein Tracerteilchen mit einem Kern aus einem'Ionenaustauschharz mit einem Polymerüberzug geregelter Dicke zu schaffen. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet gegenüber dem Stand der Technik bedeutende Vorteil«, indem nan einen gleichmäßigen überzug in kurzer

Zeit (weniger als 3 Stunden) durch bloße Verwendung eines das Monomere und die Kerne mit darauf befindlichem Katalysator enthaltenden Behälters erzielt. Die Ionenaustauschteilchen eignen sich als solche in idealer Weise fUr den Einbau einer großen Vielzahl verschiedener Arten von Nukliden und ergeben außerdem den Vorteil, daß sie leicht mit Katalysator (H⁺ oder OH~, je nach dem verwendeten Monomeren) versehen werden können, um so die Bildung eines im wesentlichen nicht auslaugenden Überzugs mit geregelter Dicke auf der Oberfläche der Kerne zu bewirken. Der hier verwendete Ausdruck Auslaugen betrifft das Auslaugen von Ionen aus dem Ionenaustauscherharzkern durch den überzug hindurch. Weiter wurde gefunden, daß ein inertes Teilchen, z.B. Sand, diese Eigenschaften nicht besitzt und es war nicht möglich, nach dem gleichen Verfahren wie mit dem Ionenaustauschharz hier einen zufriedenstellenden überzug zu erhalten.

Das erfindungsgemäße Produkt agglomeriert in überraschender Weise auch nicht in einer injizierbaren Suspension oder bei Verwendung in vivo oder bei der Lagerung in trockener Form.

Die Erfindung betrifft somit eine neue und verbesserte Tracersubstanz mit einem polymeren überzug auf einem Kern aus einem Ionenaustauscher sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung. Es wurde gefunden, daß ein Tracerpartikel, der Nuklide z.B. Radionuklide, enthalten kann oder nicht,· leicht mit einem im wesentlichen nicht-auslaugenden polymeren Schutzüberzug versehen werden kann, indem man einen Kern aus einem Ionenaustauschmaterial mit katalytisch wirksamen Stellen mit einem oder mehreren durch Säure oder Base zu

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katalysierenden Monomeren kontaktiert; die Art des Monomeren hängt dabei von der Art der katalytisch wirksamen Stellen ab, d.h. ein oder mehrere durch Säure katalysierte Monomere werden verwendet, wenn die katalytischen Stellen H+-Ionen tragen, und durch Base katalysierte Monomere werden verwendet, wenn diese katalytischen Stellen OH~-Ionen aufweisen. Die Tracerpartikel gemäß der Erfindung eignen sich für Kreislaufbestimmungen, wobei die Teilchen in Form einer Suspension in einem physiologisch verträglichen Träger oder Medium in das Kreislaufsystem von Tieren injiziert werden.

Die Tiere werden dann in der Regel getötet, um die Bestimmung der Teilchenverteilung durch den Körper zu ermöglichen. Die Bestimmung der Teilchenverteilung durch den Körper kann visuell unter dem Mikroskop nach Tötung des Tiers, mittels Verwendung üblicher Radioaktivitätszähler, wenn die Teilchen radioaktive Ionen enthalten, oder nach üblichen Röntgen-Fluoreszenzmethoden erfolgen, wenn die Ionen stabile Nuklide sind und durch Röntgenstrahlen unter Aussendung einer charakteristischen Strahlung erregt werden.

Diese Bestimmungsmethode eignet sich sowohl für klinische als auch medizinische Untersuchungen zur Bestimmung des Blutflusses und der Wirkung von Drogen, z.B. von Vasodilatoren und Vasoconstrictoren, auf den Blutfluß. Auch können die erfindungsgemäßen Tracerteilchen in der chemischen Industrie zur Verfahrenskontrolle strömenden Medien zugesetzt werden, um deren Strömungsverlauf zu verfolgen, z.B. indem man entlang der Strömung radioaktive Messungen vornimmt. Die erfindungsgemäß zu verwendenden

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.ir-

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Ionenaustauschkerne sind Kerne aus anionischen oder kationischen organischen Ionenaustauschharzen oder anorganische Ionenaustauscher. Viele solcher Ionunaustauschkerne sind bekannt und es ist auch bekannt, daß sie in Formen erhältlich sind, welche einen Austausch mit bestimmten Ionen gestatten, oder daß sie durch Behandlung mit dem geeigneten Reagens in eine solche Form gebracht werden können.

Beispiele für brauchbare organische Ionenaustauschharzkerne sind die stark sauren sulfonierten Polystyrolharze, an Methylengruppen gebundene, SuIfongruppen enthaltende Phenolharze, Phosphonsäuregruppen enthaltende Polystyrolharze, Carboxylgruppen enthaltende Acrylharze, quarternäre Ammoniumgruppen enthaltende Polystyrolharze, durch eine Pyridingruppe substituierte Polystyrolharze, tertiäre und quarternäre Ammoniumgruppen enthaltende Epoxy-Polyaminharze, schwach saure Xalnodiesslgsäuregruppen enthaltende Polystyrole und Polyamingruppen enthaltende Polystyrolharze. Verwendbar sind auch anorganische Ionenaustauschkerne, z,B. solche aus Aluminiumoxid, Zirkonphosphat, Zirkonwolfraaat, Zirkonmolybdat, Zirkonoxid, Hagnesiumdioxid und weitere in einem Artikel von Girardi et al in "Journal of Radioanalytlcal Chemistry;, Band 5 (1970), S. 141-171, beschriebene. Diese Kerne sind in feinteiliger Fora, z.B. als kleine Ktigelchen mit Durchmessern von etwa 10 bis 200 Mikron, sowie als unregelmäßig geformte Teilchen erhältlich. Jede dieser Formen ist für das erlndung8gemä0e Verfahren geeignet; obwohl in bezug auf die Teilchengröße keine Beschränkungen bestehen, verwendet man doch bevorzugt kugelige Perlen oder unregel-

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mäßig geformte Teilchen mit einer einem Durchmesser von etwa 10 bis 200 Mikron oder einer maximalen Abmessung von etwa 10 bis 200 Mikron entsprechenden Größe. Größere Teilchen können für besondere Zwecke verwendet werden; praktischerweise wird die Teilchengröße jedoch so gewählt, daß die Teilchen durch ein 50 Mesh-Sieb hindurchgehen, d.h. eine Abmessung von etwa 200 Mikron besitzen. Für die medizinische Diagnostik oder für therapeutische Zwecke sind die Teilchen zweckmäßig kugelförmig, um zu verhindern, daß sie unbeabsichtigt in kleinere als die gewünschten Blutgefäße eintreten, und ferner sind die Teilchen auf vorherbestimmte Größen und eine bestimmte Größenverteilung beschränkt.

Bei tierischen Kreislaufuntersuchungen besitzen die Kerne vorzugsweise eine Dichte zwischen 1 und 1,5 und am besten von etwa 1,1 bis 1,3t welche Dichte derjenigen von Blut ähnlich ist. Allgemein gesprochen kann erfindungsgemäß Jedes radioaktive oder nicht-radioaktive Element, das in Lösung Ionen bilden kann« verwendet werden.

141 Besonders geeignete radioaktive Ionen sind Cerium,

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Chromium, Strontium, Scandium und andere» dem

Fachmann bekannte. Mit anionischen Harzen befinden sich die Radionuklide in Form von Anionen, z.B. als radioaktives Pertechnetat, -chromat oder ein anderer komplexer negativer Säurerest, der die vorstehend genannten Radionuklide und andere enthält. Allgemein gesprochen sind an dem Ionenaustauschkera in der Praxis vorzugsweise 0,1 bis 100 Mi Hi curies pro Gramm Kern bei Verwendung eines Radionuklide adsorbiert, obwohl andere Bereiche

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der Radioaktivität je nach dem Anwendungszweck angewendet werden können (siehe Helfferich F. ION EXCHANGE, McGraw-Hill Book Company, New York (1962). Weitere Methoden sind z.B. in der US-Patentschrift 3 33^ 050 beschrieben. Nicht-radioaktive Nuklide, z.B. Strontium, Barium, Eisen, Zink, usw., werden ebenfalls auf den Kernen adsorbiert.

Die erfindungsgemäßen Kerne werden vorzugsweise mit den vorstehend genannten Radionuklidionen unter Anwendung üblicher, dem Fachmann bekannter, charchenweise arbeitender Ionenaustauschmethoden markiert. Das radioaktive Ion wird chemisch an das Harz gebunden, wodurch sein Widerstand gegen ein Auslaugen erhöht wird.

Das Polymerisationsverfahren zur Herstellung der überzogenen erfindungsgemäßen Tracer umfaßt ganz allgemein das Kontaktieren eines Monomeren mit katalytische Ionen (Hydroxyl- oder Wasserstoffionen) auf ihrer Oberfläche tragenden Kernen, wobei die Menge dieser Ionen zur Katalyse des Monom?>en ausreicht. Die Ausdruck "Monomeres" umfaßt ein oder mehrere Monomere, die unter Bildung eines Polymerisats oder Mischpolymerisats reagieren.

Die Kerne werden vorzugsweise in abgeteilten Mengen mit dem Monomeren zur Erzielung der einzelnen überzogenen Tracerteilchen umgesetzt.

Überraschenderweise erfolgt in allen Fällen keine oder nur eine sehr geringe Polymerisation in der Masse der Lösung der Monomeren, während die Polymerisation auf der Kernoberfläche vollständig eintritt. In jedem Falle sind

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die Tiacerteilchen, nachdem sie überzogen und von dem restlichen Monomeren und partiell polymerisieren Polymeren getrennt, gespült und getrocknet wurden, freifließend und monodispers. Es muß betont werden, daß keinerlei Gleitmittel, öle, Harze oder Wachse erforderlich sind, um zu verhindern, daß die einzelnen Teilchen aneinanderkleben. Man nimmt an, daß diese von den jeweils verwendeten Monomeren unabhängige günstige Eigenschaft darauf zurückzuführen ist, daß der Katalysator selektiv nur auf der Oberfläche der Teilchen vorgesehen wird. Betont sei auch, daß keine weitere Behandlung zur Erzielung eines harten, gleichmäßigen, undurchlässigen und nicht auslaugenden Überzugs auf den Teilchen erforderlich ist, obwohl bei einigen Monomeren der überzug zweckmäßig noch weiter durch Erhitzen in einem Ofen auf 60 bis 11O⁰C während einer angemessenen Zeit von z.B. 1 bis 20 Stunden ausgehärtet werden kann.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Monomeren sind die entweder durch Basen oder Säuren zu katalysierenden. Das bevorzugte Monomere für die Erfindung ist Furfurylalkohol .

Andere für die Erfindung geeignete Monomere und Monomerengemische sind Furfurylalkohol-Formaldehyd, Furfural, Phenol-Formaldehyd, Phenol-Furfural, Phenol-Furfurylalkohol, Furfural-Aceton, Harnstoff-Formaldehyd, Harnstoff-Formaldehyd-Furfurylakohol, Furfural-Furfurylalkohol-Phenol, Anilin-Furfural, Melamin-Formaldehyd, Tetrahydrofurfuralalkohol sowie Melamin-Furfural. Außerdem können auch für den Fachmann selbstverständliche andere, durch

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Säuren und Basen zu katalysierende Monomere und Monomersysteme verwendet werden, z.B. die in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, (1965), erschienen bei John Wiley Ca. (1. Ausgabe), beschriebenen.

In den vorstehend genannten Fällen empfiehlt sich auch die Verwendung von partiell polymerisierten Monomeren oder Monomerengemischen zur Erzielung eines weitgehend und vollständig polymerisierten Überzugs. So kann z.B. partiell polymerisierter Furfurylalkohol, der im Handel von der HOOKER CHEMICAL COMPANY, DUREZ-Abteilung, erhältlich ist, zur Aufbringung eines wirksamen Überzugs auf die einzelnen Kerne verwendet werden.

Bei Durchführung der Erfindung soll zweckmäßig zur Erzielung eines im wesentlichen nicht-auslaugenden Überzugs die Überzugsstärke nicht mehr als 0,5 Mikron betragen. Zu diesem Zweck beträgt das Gewichtsverhältnis von Ionenaustauschkern zu Monomerem vorzugsweise 1 Teil Ionenaustauschkern auf 0,5 bis 20 Gewichtsteile Monomeres. In der Praxis beträgt der bevorzugte Bereich für die Aufbringung von Furfurylalkohol als polymerer Furanüberzug 1 Gewichtsteil Ionenaustauschkern auf 2 bis 10 Gewichtsteile Furfurylalkohol.

Diese Bedingungen führen zu überzügen mit einer Stärke zwischen etwa 0,5 und 5 Mikron und vorzugsweise zwischen 1 und 3 Mikron.

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Die katalytischen Ionen, d.h. H⁺ oder OH", für die Ingangsetzung der Polymerisation des Monomeren, und zwar des entweder basisch oder sauer zu katalysierenden, befinden sich Üblicherweise in dem handelsüblichen, gekauften Ionenaustauschharz. Andererseits können die Ionen auch auf Ionenaustauschkerne durch Eintauchen derselben in HCl, verdünnte HpSO^, verdünnte HNO,, NaOH, KOH, NH^OH oder andere, üblicherweise für diesen Zweck verwendete Säuren oder Basen aufgebracht werden. Vorzugsweise enthalten für das erfindungsgemäße Verfahren die Ionenaustauschkerne 1,5 bis 5 Milliäquivalent H⁺ pro Gramm Ionenaustauschkerne im Falle von kationisch katalysierten Monomeren und etwa 0,5 bis 3 Milliäquivalent OH" pro Gramm anionisch katalysierte Monomere.

Prinzipiell wird gemäß der Erfindung die Acidität oder Basizität, d.h. die Konzentration an H⁺-oder 0H~-Ionen, an den Oberflächen des kationischen oder anionischen Austauschmaterials so eingestellt, daß eine selektive katalytische Polymerisation des auf diesen Oberflächen befindlichen Monomeren erfolgt. Während des Ionenaustauschs radioaktiver Kationen oder Anionen mit den Ionen des Ionenaustauschharzes soll daher eine zur Katalyse der Polymerisation an der Harzoberfläche ausreichende Menge an H*- oder 0H~-Ionen verbleiben. Die Menge der in dem Harz verbleibenden restlichen H⁺- oder 0H~-Ionen kann durch Regelung der Menge radioaktiver Kationen oder Anionen in dem Harz und durch Austausch verbleibender H⁺- oder OH~-Ionen für nicht-saure Kationen, z.B. Natrium oder nicht-basische Anionen, geregelt werden.

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. tr-

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Die zur Katalyse der den Überzug ergebenden Reaktion verwendeten Ionen, H⁺ oder OH", sollen auch Stoffe umfassen, welche diesen Ionen in ihrer katalytischen Wirkung gleichkommen. Die katalysierten Reaktionen sind exotherm und werden bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl zur Erhöhung der Polymerisationsgeschwindigkeit unter Bildung des Überzugs auf den Kernen dem monomeren Reaktionsgemisch Wärme zugeführt werden kann.

Unter Umständen kann ein Lösungsmittel, z.B. Wasser, (Feuchtigkeit), welches eine örtliche Dissoziation der H⁺- oder 0H~-ionen bewirkt, in dem System erforderlich sein, damit die katalytischen Ionen dem Monomeren für die Reaktion zur Verfügung stehen. Zu diesem Zweck können die Ionenaustauschkerne Wasser enthalten. Die Wassermenge hängt von dem jeweiligen Ionenaustauschmaterial ab und läßt sich vom Fachmann leicht durch Routineversuche bestimmen.

Die Wassermenge soll ausreichen, daß die Katalyse einen guten Polymerüberzug ergibt, sie soll Jedoch nicht so groß sein, daß die H⁺- oder OH~-Ionen zu verdünnt werden oder daß die Monomerenlösung zu verdünnt wird.

Ein brauchbarer Bereich für den Wassergehalt liegt zwischen 10 und 90 % und vorzugsweise 45 und 65 96 des Gewichts des Ionenaustauschmaterials. Der in den meisten Fällen optimale Wassergehalt entspricht dem Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt bei Umgebungsbedingungen.

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Wasserhaltige Monomerensysterae können zur Erzielung einer Katalyse des Monomeren als Alternative verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Verfahren in den Beispielen bei Raumtemperatur (17 - 22°C) gestartet.

Beispiel 1

2,5 g 57,8 % Feuchtigkeit enthaltendes, stark saures Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Styrole (erhältlich von Bio-Rad Laboratories, Richmond, California, Typ Aminex A-5) in Form von kugelförmigen Teilchen (Kernen) mit einem Durchmesser von 10 bis 15 Mikron wurden mit 10 ecm einer Lösung von 4,6 Millicuries Sr in Form des Chloridsalzes in 2N HCl gemischt. Die Lösung wurde dann bis auf eine Konzentration von etwa 0,2N HCl verdünnt. Die Harzkerne wurden dann abfiltriert und das Filtrat wurde in einer üblichen Ionenkammer untersucht, die anzeigte, daß 98 % der Gesamtaktivität in das Harz eingegangen war. Das Harz wurde dann 30 Minuten bei 100⁰C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 57 % im Ofen getrocknet. 1,4 g dieses mit Nuklid markierten Harzes wurden dann mit 10 ecm Furfurylalkohol unter konstantem Mischen gemischt. Eine spontane sofortige Reaktion setzte ein, welche einen Anstieg der Temperatur des Reaktionsgemische von Raumtemperatur auf 101⁰C während einer Zeitspanne von 195 Sekunden bewirkte. Nachdem die Temperatur ihren Höchstwert erreicht hatte und wieder abzunehmen begann, wurde das überzogene Produkt filtriert und mit Aceton gewaschen. Dann wurde es 18 Stunden bei 110⁰C getrocknet.

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Das erhaltene Produkt bestand aus schwarzen, einzeln dispergierten, kugelförmigen Teilchen. Das Endgewicht des Produkts betrug 2,1 g mit einer spezifischen Aktivität von 1,2 Millicurie pro Gramm.

Die Undurchlässigkeit des Überzugs wurde so getestet, daß man 2N HCl und außerdem physiologische Kochsalzlösung (0,9 % NaCl-Lösung) durch die Schicht schickte. In beiden Fällen wurde nur 0,1 % der eingegebenen Aktivität aus den überzogenen Harzperlen ausgelaugt. Außerdem ergab eine 25-tägige Lagerung des Produkts in 0,9 #iger NaCl-Lösung einen Aktivitätsverlust durch Auslaugen von nicht mehr als 1 %.

Außerdem zeigten in vivo durchgeführte Tierversuche des Materials, daß keine merkliche Auslaugung der Aktivität oder ein Zerfall der Teilchen innerhalb des 24 Stunden dauernden Tests auftrat.

Eine mikroskopische Untersuchung des Produkts ergab, daß die Teilchen kugelförmig waren und einen Hauptdurchmeseer von 16,1 ± 0,9 Mikrometer besaßen, verglichen mit einem Hauptdurchmesser des nicht-überzogenen Harzes von 14,3 ± 1»0 Mikrometer (Mikron), und daß überdies die enge Größenverteilung der Teilchen vollständig beibehalten wurde.

0-98^4/0

λ*

Beispiel 2

1,6 g (Trockengewicht) H⁺-kationische Harzkerne mit einem Nenndurchmesser von 15 inn (Aminex A-5) wurden gleichmäßig mit 104 Millicurie ⁵¹Cr durch Verdünnung der überstehenden Säure von 2N auf 0,02N !^-Konzentration beladen. Nach dem Beladen wurde die überstehende Flüssigkeit entfernt und die Harzkerne wurden mit einem kleinen Wasservolumen zur Erleichterung ihrer Einfüllung in eine 250 ecm Florence-Flasche aufgeschlämmt, der man 10 ecm Furfurylalkohol zugab, anschließend konstant rührte und leicht erwärmte. Eine kräftige exotherme Reaktion setzte ein und die Reaktionsmischung wurde schwarz und viskos. Nachdem die Reaktion abgeklungen und das Gemisch abgekühlt war, wurden die überzogenen Harzkügelchen abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Harzkügelchen erschienen schwarz und monodispers. Das Filtrat enthielt 0,022 % der eingesetzten Aktivität, während das Waschaceton nur 2,5 x 10 % davon enthielt. Die Undurchlässigkeit des Überzugs wurde so festgestellt, daß man die gesamte Menge in eine Säule füllte und unter Schwerkraft mit einer Strömungsgeschwindigkeit von weniger als 1 ccm/Ninute mit verschiedenen Reaganzien in der angegebenen Reihenfolge auswusch. Die aus den überzogenen Harzteilchen entfernte Aktivität in Prozent ist in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Reagens	Volumen	# ⁵¹Cr entfernte Aktivität
0,1 % Twee» 80	10 ecm	0,004
2N HCl	10 ecm	0,61
H₂O	10 ecm	0,008
2N HCl	10 ecm	0,05
H₂O	to cc»	0,02

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ΛΌ

Ein Vergleich der Aktivität pro Gewichtseinheit Produkt vor und nach dem überziehen zeigt eine auf den überzug zurückzuführende Gewichtszunahme von 270 # an. Die Integrität des Überzugs bleibt selbst nach einer Ofentrocknung bei 140⁰C während 24 Stunden bewahrt, was sich daraus ergibt, daß bei einer weiteren Auslaugung mit 10 ecm 2N HCl gerade 0,13 % der in den Teilchen vorhandenen Aktivität verlorengeht. Die Integrität des Überzugs blieb auch nach Lagerung im Trockenen während 1 Monats, gefolgt von einer Naßlagerung in verschiedenen Lösungen während 10 Tagen, erhalten. Die nach der Lagerung aus den überzogenen Teilchen ausgelaugte Aktivität in Prozent betrug: 0,003 % für H₂O oder 0,1 % für Tween 80, 0,5 % für 2N HCl und 0,2 % für 0,9 #ige bakteriostatische NaCl-Lösung.

Die mikroskopische Untersuchung zeigte schwarze, vollständig überzogene, monodisperse und nicht-zerbröckelte Harzkügelchen mit einer Zunahme des Hauptdurchmessers von 2,9 MiKiυη, und zwar von 12,3 i 0,9 auf 15,2 ±1,5 Mikron. Keine freien Polymerteilchen konnten festge stellt werden. Eine mikroskopische Untersuchung der ofentrockenen, überzogenen Harzkügelchen (140⁰C während 24 Stunden) zeigte keine Änderung des Hauptdurchmessers als Folge der Trocknung.

Eine Messung der Aktivität an abgewogenen Proben verschiedener Größen zeigt eine gleichmäßige Aktivitätsverteilung innerhalb ± 5 96-

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Während bis zu 8 Tagen durchgeführte Tierversuche zeigten eine nur geringe Auslaugung der ⁵ Cr-Aktivität aus den injizierten Teilchen, was wiederum die Integrität des Furanilberzugs auf diesen Teilchen demonstriert.

Beispiel 3

2,0 g (Trockengewicht) kationische Harzkerne in der H*-Form mit Durchmessern von 20,3 ±1,9 Mikron (Aminex

Q-155), die mittels der in Beispiel 2 beschriebenen

141 Methode mit 100 Millicurie Ce beladen worden waren, wurden mit 10 ecm Furfurylalkohol gemischt. Konstantes Rühren und mäßige Erwärmung bewirkten eine kräftige exotherme Reaktion. Nachdem die Reaktion abgeklungen und das Gemisch abgekühlt war, wurden die überzogenen Harzperlen abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die überzogenen Harzperlen waren schwarz und monodispers. Die Undurchlässigkeit des Überzugs gegenüber Säuren und Wasser wurde so festgestellt, daß man eine 33 mCi der überzogenen Harzperlen enthaltende Säule mit 0,1 % Treen 80-Lösung, dann 2N HCl, bzw. 6N HCl, bzw. 9N HCl auswusch. Die prozentuale ausgelaugte Aktivität betrug 0,00 %, bzw. 0,23 %, bzw. 0,05 %, bzw. 0,02 %. Durch Vergleich der Aktivität pro Gewichtseinheit Harzperlen vor und nach dem überziehen ergab sich eine Gewichtszunahme von 256 Ji. In vivo durchgeführte Tests bei Mäusen ergaben keinen merklichen Aktivitätsverlust nach 48 Stunden. Eine mikroskopische Untersuchung zeigte, daß alle Perlen glatt und gleichmäßig überzogen und keine freien Polymerteilchen zugegen waren; die Perlen besaßen einen Hauptdurchmesser von 23,9 ± 2 Mikron.

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Beispiel 4

3,7 g stark basische Kerne aus einem Anionenaustauschharz vom Styrol-Typ, enthaltend quarternäre Amingruppen in Hydroxylform mit einer Größe von 20 bis 25 Mesh (AG1-x8) Bio-Rad wurden mit einer Lösung von 5 ecm Furfural und 5 ecm Aceton unter stetigem Rühren gemischt. Die Mischung kam auf ein Wasserbad und die Temperatur wurde langsam auf 7O⁰C erhöht, worauf man abkühlen ließ. Das Überzogene Produkt wurde dann filtriert und mit Aceton gewaschen. Es wurde anschließend getrocknet und 18 Stunden bei 55°C ausgehärtet.

Das überzogene Produkt bestand aus braunen einzelnen Teilchen. Eine Gesamtgewichtszunahme von etwa 4 % wurde festgestellt.

Beispiel 5

3,9 g Kerne aus einem stark sauren Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Polystyrols mit einer Größe von 200 bis 400 Mesh (AG5OW - X8), Bio-Rad, wurden unter stetigem Rühren mit einer Lösung von 5 g in 10 ecm Formaldehyd gelöstem Phenol vermischt. Die Mischung kam in ein Wasserbad und die Temperatur wurde langsam auf 80°C erhöht, worauf man das Reaktionsgemisch abkühlen ließ. Das Filtrat wurde filtriert und mit Aceton gewaschen. Zu diesem Zeiptunkt bestand das Produkt aus roten einzelnen Teilchen.

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Das Produkt wurde dann getrocknet und 18 Stunden bei 110⁰C ausgehärtet. Das erhaltene Produkt bestand dann aus schwarzen einzelnen Teilchen.

Beispiel 6

Um eine Steuerung des Endprodukts zu zeigen, wurden abgemessene Gewichtsmengen von Kernen aus stark-saurem Kationenaustauschharz in der H⁺-Form (200 bis 400 Mesh) AG50W-X8 jeweils mit 5 ecm Furfurylalkohol (F.A.) zur Reaktion gebracht und überzogen. Die Reaktionsmischungen wurden stetig gemischt und reagierten spontan zu dem fertigen Überzogenen Produkt. In jedem Fall wurde dieses Produkt mit Aceton gewaschen und 18 Stunden bei 110⁰C getrocknet. Die folgende Tabelle zeigt die Steuerbarkeit des Verfahrens.

Tabelle I

Reaktionssteuerung durch Variation des Verhältnisses von Furfurylalkohol/Harz

Menge F.A.

Gesamtgew, aller Harztellchen

Maximale Reaktionstemperatur

Dauer bis zum Erreichen der max.Temperat.

Gewichtszunahme

VJI	ecm	0,5	g	28⁰C	204	Sek.	76
5	ecm	1	g	24⁰C	368	Sek.	93
VJl	ecm	2	g	69⁰C	533	Sek.	153
5	ecm	3	g	98⁰C	451	Sek.	138

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$3

Außerdem kann die Reaktion unter Erzielung des gewünschten Produkts durch Änderung der Menge der dem Harz einverleibten Säure (d.h. der H⁺-Konzentration des Harzes) gesteuert werden. Tabelle II zeigt diese Möglichkeit, wobei in jedem Falle etwa 2 g Harzkerne wie vorstehend beschrieben mit 5 ecm Furfurylalkohol zur Reaktion gebracht wurden. Unter andauerndem Mischen erfolgte in den meisten Fgllen eine spontane Reaktion. Das Produkt wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet und 18 Stunden bei 11O°C ausgehärtet. Das erste Beispiel, das mit Harz in der Na⁺-Form (kein H⁺) durchgeführt wurde, zeigt deutlich den Einfluß der Einbringung von Katalysator in oder auf die Harzteilchen.

Tabelle II

Reaktionssteuerung durch Änderung des Verhältnisses von Furfurylalkohol/Säure

Gesamt H⁺ Maximale Dauer bis zur Gewichtsin den Reaktions- Erreichung der zunähme Teilchen temperatur max.Temperatur

O mäq.	keine Reaktion	«	900 Sek.	22 %
1. mäq.	24°C	1050 Sek.	47 %
2 mäq.	29⁰C	1025 Sek.	74 %
3 mäq.	37⁰C	900 Sek.	114 %
4 mäq.	52°C	533 Sek.	153 %
5 mäq.	68⁰C	451 Sek.	138 96
6 mäq.	98°C

mäq. ■ Mi11!äquivalent Gesamtwasserstoffion (H⁺).

* Wurde dieses Beispiel mit dem vorstehend genannten Harz in der Na⁺-Form durchgeführt, trat keine Reaktion

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ein; d.h., man beobachtete keine Temperaturänderung oder Farbänderung der Harzteilchen. Die Umgebungstemperatur während dieser Versuche betrug 21⁰C.

Beispiel 7

2 g Kerne aus stark-saurem Kationaustauschharz vom sulfonierten Polystyroltyp in der H⁺-Form mit einer Größe von 200 bis 400 Mesh (wie in Beispiel 6) wurden mit einer Lösung von 2 g in 5 ecm Formaldehyd gelöstem Harnstoff unter stetigem Rühren gemischt. Eine sofortige spontane Reaktion, begleitet von einem Temperaturanstieg auf AO⁰C innerhalb 85 Sekunden trat ein. Das erhaltene weiße Produkt wurde filtriert, in Aceton gewaschen, dann getrocknet und 18 Stunden bei 11O⁰C ausgehärtet.

Das erhaltene Produkt bestand aus kugelförmigen Harzteilchen mit einem weißen überzug aus polymerem Harnstoff-Formaldehyd.

Beispiel 8

4 g Kerne aus stark-saurem Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Polystyrols in der H⁺-Form mit einer Größe von 200 bis 400 Mesh (wie in Beispiel 6) wurden unter stetigem Rühren mit einer Lösung von 10 ecm Furfurylalkohol und 10 ecm Formaldehyd gemischt. Eine sofortige Reaktion setzte unter Temperaturanstieg auf 64°C innerhalb 950 Sekunden ein und das Reaktionsgemisch wurde dunkel. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen, getrocknet und dann 18 Stunden bei 110⁰C ausgehärtet.

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Das erhaltene Produkt bestand aus schwarzen, kugelförmigen einzelnen Teilchen und zeigte eine Gewichtszunahme von 110 96.

Beispiel 9

4 g Kerne aus stark-saurem Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Polystyrols in der H -Form mit einer Größe von 200 bis 400 Mesh (wie in Beispiel 6) wurden unter stetigem Rühren mit 5 g Phenol und 5 ecm Furfural gemischt. Die Mischung kam auf ein Wasserbad und die Temperatur stieg langsam auf 80⁰C an. Man ließ das Gemisch dann abkühlen, filtrierte, wusch mit Aceton, trocknete und härtete 18 Stunden bei 110⁰C aus.

Das Endprodukt bestand aus schwarzen, einzelnen kugelförmigen Teilchen und zeigte eine Gewichtszunahme von etwa 14 %.

Beispiel 10

4 g Kerne aus stark-basischem Anionenaustauschharz vom Polystyroltyp in der OH"-Form mit einer Größe von 20 bis 30 Mesh (gleich wie in Beispiel 4), das quarternäre Aminogruppen enthielt, wurdenmit 10 ecm Furfural gemischt und stetig gerührt. Die Mischung kam auf ein Wasserbad und die Temperatur stieg langsam auf 6O⁰C an. Das Gemisch wurde dann gekühlt, filtriert, mit Aceton gewaschen und 18 Stunden bei 55°C getrocknet.

Das Endprodukt bestand aus schwarzen, einzelnen kugelförmigen Teilchen und zeigte eine Gewichtszunahme von etwa 24 %.

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Qfo

Beispiel 11

2.6 g Kerne aus einem stark-sauren Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Polystyrols, in der Na⁺-Form mit einer Größe von 200 bis 400 Mesh (wie in Beispiel 6) wurde durch Behandlung mit 2 ecm 2,5N NaOH und 15-minutiges Trocknen bei 110⁰C präpariert. Das NaOH wurde nicht aus dem Harz ausgewaschen und verblieb somit auf den Harzteilchen. Das präparierte Harz wurde dann mit einer Lösung von 5 ecm Furfural und 5 ecm Aceton unter stetigem Rühren gemischt. Eine sofortige spontane Reaktion setzte ein, wobei die Temperatur in 96 Sekunden auf 60°C anstieg. Man ließ die Mischung abkühlen, filtrierte dann, wusch, trocknete und härtete 18 Stunden bei 110⁰C aus.

Das erhaltene Produkt bestand aus schwarzen, einzelnen kugelförmigen Teilchen und zeigte eine Nettogewichtszunahme von etwa 26 %,

Beispiel 12

2.7 g Kerne aus einem stark-sauren Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Polystyrols in der Na⁺-Form mit einer Größe von 200 bis 400 Mesh ( gleich wie in Beispiel 6) wurden durch Behandlung mit 2 ecm 1,5N NaOH und 15-minutiges Trocknen bei 110°C präpariert. Das NaOH wurde nicht aus dem Harz ausgewaschen und verblieb somit auf den Harzteilchen. Das so präparierte Harz wurde mit 10 ecm Furfural unter stetigem Rühren gemischt. Eine sofortige schwache Reaktion unter Anstieg der Temperatur des Gemischs auf 27°C in 200 Sekunden trat ein. Das Produkt wurde filtriert, mit Aceton gewaschen, dann getrocknet und 18 Stunden bei 11O⁰C ausgehärtet.

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Das erhaltene Produkt bestand aus braunen, einzelnen kugelförmigen Teilchen und zeigte eine Nettogewichtszunahme von etwa 32 %.

Beispiel 13

5 g Kerne aus stark-saurem Kationenaustauschharz, und zwar aus sulfoniertem Polystyrol-Typ (Q15-S) BIORAD, mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 57 % und einem Durchmesser von 22 Mikron wurden mit 50 ecm Furfurylalkohol unter stetigem Rühren gemischt.

Eine sofortige spontane Reaktion setzte ein, welche eine Erhöhung der Temperatur des Reak
innerhalb 110 Sekunden bewirkte.

Erhöhung der Temperatur des Reaktionsgemischs auf 106⁰C

Nach dem Abkühlen der Mischung wurde sie filtriert und mit 200 ecm Aceton gewaschen und dann 18 Stunden bei 110°C getrocknet.

Das erhaltene Produkt bestand aus schwarzen, einzelnen Teilchen mit einer Größe von 2k t 2 Mikron.

Beispiel 14 In.H zierbares Präparat

Ein injizierbares Präparat wurde auf folgende Weise hergestellt:

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a?

1) Ein mCi (Millicurie) der Teilchen von Beispiel 3 (100 mg) wurde in 20 ecm einer 10bigen Dextranlösung suspendiert, wobei eine Spurenmenge Tween 80 als oberflächenaktives Mittel zur Sicherstellung der Dispergierung der Teilchen zugegeben wurde. Die erhaltene Suspension wurde etwa 30 Minuten zur Erzielung einer gleichmäßigen Dispersion mit Ultraschall behandelt. Diese Suspension besaß eine Konzentration von 5 mg/ml und 0,05 Millicurie/ml.

Eine typische Injektion von 20 bis 25 Mikrocuries erhielt man durch Abziehen von etwa 0,5 ecm der Suspension, die etwa 2,5 mg Material oder etwa 2x10 Teilchen enthielten.

Beispiel 15 In.Hzlerbares Präparat Ein injizierbares Präparat wurde wie folgt hergestellt:

2) Ein Millicurie der Teilchen von Beispiel 3 (100 mg) wurde in 10 ecm isotonischer Salzlösung mit einer Spur Tween 80 als oberflächenaktives Mittel zur Sicherstellung einer Dispergierung der Teilchen suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde zur Erzielung einer gleichmäßigen Dispergierung 30 Minuten mit Ultraschall behandelt. Die Konzentration der Suspension betrug dann 10 mg/ccm und 0,1 Millicurie/ccm.

Eine typische Injektion von 20 bis 25 Mikrocuries erhielt man durch Abziehen von etwa 0,25 ecm der etwa 2,5 mg Material oder etwa 2x1O⁵ Teilchen enthaltenden Suspension.

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Beispiel 16

Zur Bestimmung des Blutflusses in die Oralgewebe und das Gehirn eines 10,0 kg schweren Hundes wurde eine Suspension von etwa 6 Millionen Perlen mit einem Abmesser von 15 Mikron (etwa 20 Mikrocuries) wie in

K7
Beispiel 1 hergestellt und mit Co markiert; diese Suspension bestand aus etwa 13 mg Teilchen in 6 ecm einer 53#igen Lösung von Sucrose in Wasser und wurde in die linke Bauchseite des Tieres mittels eines Arterienkatheters injiziert. Nach etwa 5 Minuten wurde das Tier getötet und alle Hauptorgane sowie das Gehirn- und das Oralgewebe wurden untersucht. Schnitte jedes Organs z.B. von Niere, Leber und Lungen wurden als interne Kontrollen verwendet und mit einem Gammadetektor zur Bestimmung des Blutflusses in jedes Organ gezählt. Das Oralgewebe und das Gehirn wurden herausgeschnitten und ebenfalls zur Bestimmung der Geschwindigkeit des Blutflusses in ecm pro Minute pro Gramm Gewebe gezählt.

Außerdem wurden zwei Proben von Arterienblut mit bekannter Geschwindigkeit von vorderen und hinteren Blutgefäßen während der Injektion abgezogen, um die willkürliche Art der Teilchenverteilung in dem Kreislaufsystem festzustellen und eine absolute Berechnung des Blutflusses und der Herzleistung zu berechnen.

Es wurde festgestellt, daß die Aufnahme der Tracerperlen in Gehirn- und Oralgewebe gut mit feststehenden Werten für den Blutfluß zu diesen Körperstellen übereinstimmte.

Ebenso war die Aufnahme in die anderen Organe für früher festgestellte Werte für den Blutfluß in diese Organe typisch.

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Außerdem ergab eine mikroskopische Untersuchung der injizierten Suspension, daß die Mikrokügelchen in einem monodispersen Zustand vorlagen und es konnten keine Anzeichen von KlUmpchenbildung festgestellt werden.

Beispiel 17

Bei einem Versuch zur Bestimmung der Herzleistung und des Blutflusses in verschiedene Organe von Ratten wurde eine Suspension von etwa 50 000 Perlchen mit einer Größe von 15 Mikron, die etwa 200 000 dpm von ⁸⁵Sr (etwa 0,1 Mikrocurie) (hergestellt wie in Beispiel 1) in einem Volumen von 0,25 ecm 63#iger Sucrose enthielten, in die linke Bauchseite von 5 Ratten injiziert. Die Suspension wurde durch Zusatz von 25 ecm 63%iger Sucrose zu etwa 5 Millionen der Perlen in der Glasflasche, 30-minutige Ultrabeschallung, Schütteln und Abziehen von 0,25 ecm der Suspension in eine Spritze hergestellt.

Nach etwa 30 Sekunden wurden die Ratten durch eine intravenöse Injektion von gesättigter KCl-Lösung getötet und ihre Herzen wurden zusammen mit anderen Organen zur Bestimmung der Verteilung der Mikrokügelchen in den Tieren untersucht. Die Bestimmung erfolgte durch Auszählen der Organe in einem Gammazähler, der mit einem Einkanal-Analysator gekoppelt war. Die Ergebnisse zeigten, daß die MikrokUgelchen sich an den erwarteten Stellen befanden; d.h., an den Stellen der Rattenorgane, wo die Querschnittsdurchmesser der Blutgefäße in der Größenordnung von 15 ί 2 Mikron lagen.

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Zur Feststellung, ob die MikrokUgelchen nach der Injektion während ihres Verbleibs an den verschiedenen Stellen monodispers geblieben waren, wurden Gewebeproben vom Herzen und anderen Organen mit einem Mikroskop bei 200- bis 400-facher Vergrößerung untersucht. Man beobachtete kein Anzeichen für eine Aggregation oder Klümpchenbildung, da die KUgelchen einzeln in Blutgefäßen mit etwa dem gleichen Durchmesser wie die KUgelchen saßen und man keine KUgelchen in Blutgefäßen mit größerem Durchmesser feststellen konnte, was der Fall wäre, wenn einzelne der KUgelchen sich zu einer größeren Masse zusammengeschlossen hätten.

Die für die gesamte Herzleistung und für den Blutfluß zu bestimmten Organen (Milz, Leber, Gehirn, Darm usw.) erhaltenen Werte befanden sich in ausgezeichneter Übereinstimmung mit Werten, wie sie früher in der Literatur mit einem äquivalenten Produkt anderer Herstellungsweise erhalten wurden.

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Claims

Patentanwälte

DipL-mg. Dipl.-Chem. Dipl-Ing.

E. Prinz - Dr. G. Hauser - G. Leiser

Ernsbergerstrasse 19 _

8München60 2732076

NEW ENGLAND NUCLEAR CORPORATION 13. Juli 1977

549 Albany Street

Boston. Massachusetts 02118 / V.St,A.

Unser Zeichen: N 664

Patentansprüche

M.)Injizierbares Tracerpräparat fUr Kreislaufmessungen, gekennzeichnet durch einen Kern aus einem Ionenaustauschharz mit einem polymeren Überzug und einem physiologisch annehmbaren flüssigen Träger daflir.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kerne durch ein 50 Nesh-Sieb hindurchgehen.
3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug eine Stärke von 0,5 bis 5 Mikron besitzt.
4. Präparat nach Anspruch 3t dadurch gekennzeichnet,

daß der Überzug eine Stärke von 1 bis 3 Mikron besitzt.
5. Präparat nach Anspruch 1-, dadurch gekennzeichnet, daß die Kerne aus einem Ionenaustauschharz bestehen.

Or.Ri/lia 709B84/0861

ORIGINAL INSPECTED
6. Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

daß die Kerne einen Durchmesser von 10 bis 200 Mikron besitzen.
7. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß an den Kernen radioaktive Ionen adsorbiert sind.
8. Präparat nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet,

daß die Ionen Cer, * Chrom, ^Strontium, Scandium

57 oder Kobalt sind und daß das Ionenaustauschharz der

Kerne ein Kationenaustauschharz ist.
9. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der polymere Überzug aus Polyfuran besteht.
10. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Kerne aus einem Ionenaustauschharz bestehen und der polymere überzug aus Polyfuran besteht.
11. Zur Herstellung der Präparate gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche verwendete Teilchen, bestehend aus einem Kern aus einem Ionenaustauscher mit einem polymeren Überzug darauf.
12. Teilchen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,

daß an den Kern radioaktive Ionen chemisch gebunden sind,
13. Teilchen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der polymere Überzug das Reaktionsprodukt eines durch Säure oder Base katalysierten Monomeren ist.

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14. Verfahren zur Herstellung von mit einem polymeren überzug versehenen, radioaktiv markierten oder nichtmarkierten Tracerteilchen entsprechend einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch Säure oder Base katalysierbares Monomeres mit Ionenaustauschkernen mit daran adsorbierten H⁺- oder OH"-Ionen je nach der Art der Katalyse des Monomeren in Anwesenheit von soviel Lösungsmittel kontaktiert, daß die Katalyse des Monomeren durch die sie fördernden Ionen vor sich geht.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Kerne radioaktive Ionen tragen.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,

daß das durch Säure oder Base zu katalysierende Monomere auf der Oberfläche von radioaktiv markierten Ionenaustauschkernen katalysiert wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,

daß die Oberfläche katalytisch wirksame Stellen besitzt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß diese katalytischen Stellen je nach der Harzart H⁺- oder OH~-Ionen sind.
19. Verfahren zur Feststellung der Eigenschaften eines Kreislaufsystems, dadurch gekennzeichnet, daß man in das System markierte oder nicht-markierte Teilchen gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13 einführt und die Wanderung der Teilchen in dem System an einer von ihrer EinfUhrungsstelle entfernten Stelle bestimmt.

70988W086 7

273207R
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen in den Kreislauf eines Tieres injiziert werden.
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl von markierten Teilchen durch Zählung der Radioaktivität bestimmt wird.
22. Teilchen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,

daß der überzug eine Stärke besitzt, die ein Auslaugen der Ionen aus den Teilchen verhindert.
23. Teilchen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sein Überzug das Produkt von Furfurylalkohol-Formaldehyd, Furfural-Phenol-Formandehyd, Phenol-Furfural, Phenol-Furfurylalkohol, Furfural-Aceton, Harnstoff-Formaldehyd, Harnstoff-Formaldehyd-Furfurylalkohol, Furfural-Furfurylalkohol-Phenol, Anilin-Furfural, Melamin-Formaldehyd, Tetrahydrofurfurylalkohol oder Melamin-Furfural oder einer Kombination derselben ist.
24. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß die Kerne in dem flüssigen Träger suspendiert sind.

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