DE2732076C3

DE2732076C3 - Injizierbares Tracerpräparat für Kreislaufmessungen und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE2732076C3
Application number: DE2732076A
Authority: DE
Inventors: David North Billerica Mass. Gagnon
Original assignee: New England Nuclear Corp
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1976-07-19
Filing date: 1977-07-15
Publication date: 1981-11-12
Also published as: DE2732076B2; US4107283A; FR2358880A1; GB1586601A; DE2732076A1; CA1071102A; FR2358880B1

Description

Überzugs mit geregelter Dicke auf der Oberfläche der Kerne zu bewirken. Der hier verwendete Ausdruck Auslaugen betrifft das Auslaugen von Ionen aus dem Ionenaustauscherharzkern durch den Oberzug hindurch. Weiter wurde gefunden, daß ein inertes Teilchen, z. B. Sand, diese Eigenschaften nicht besitzt, und es war nicht möglich, nach dem gleichen Verfahren wie mit dem Ionenaustauschharz hier einen zufriedenstellenden Oberzug zu erhalten.

Die Art des Monomeren hängt dabei von der Art der katalytisch wirksamen Stellen ab, d h, ein oder mehrere durch Säure katalysierte Monomere werden verwendet, wenn die katalytischer! Stellen H+-Ionen tragen, und durch Base katalysierte Monomere werden verwendet, wenn diese katalytischer! Stellen OH--Ionen aufweisen. Die Tracerpräparate gemäß der Erfindung eignen sich für Kreisteufbestimmungen, wobei die Teilchensuspension in das Kreislaufsystem von Tieren injiziert wird.

Die Tiere werden dann in der Regel getötet, um die Bestimmung der Teilchenverteilung im Körper zu ermöglichen. Diese Bestimmung kann visuell unter dem Mikroskop nach Tötung des Tieres mittels Verwendung üblicher Radioaktivitätszähler, wenn die Teilchen radioaktive Ionen enthalten, oder nach üblichen Röntgen-Fluoreszenzmethoden erfolgen, wenn die Ionen stabile Nuklide sind und durch Röntgenstrahlen unter Aussendung einer charakteristischen Strahlung erregt werden.

Diese Bestimmungsmethode eignet sich sowohl für klinische als auch medizinische Untersuchungen zur Bestimmung des Blutflusses und der Wirkung von Drogen, z. B. von Vasodilatoren und Vasoconstrictoren, auf den Blutfluß. Auch können die erfindungsgemäßen Tracerteilchen in der chemischen Industrie zur Verfahrenskontrolle strömenden Medien zugesetzt werden, um deren Strömungsverlaui zu verfolgen, z. B. indem man entlang der Strömung radioaktive Messungen vornimmt Die erfindungsgemäß zu verwendenden Ionenaustauschkerne sind Kerne aus anionischen oder kationischen organischen Ionenaustauschharzen oder anorganische Ionenaustauscher. Viele solcher Ionenaustauschkerne sind bekannt, und es ist auch bekannt, daß sie in Formen erhältlich sind, welche einen Austausch mit bestimmten Ionen gestatten oder daß sie durch Behandlung mit dem geeigneten Reagens in eine solche Form gebracht werden können.

Beispiele für brauchbare organische Ionenaustauschharzkerne sind die stark sauren sulfonierten Polystyrolharze, an Methylengruppen gebundene, Sulfongruppen enthaltende Phenolharze, Phosphonsäuregruppen enthaltende Polystyrolharze, Carboxylgruppen enthaltende Acrylharze, quarternäre Ammoniumgruppen enthaltende Polystyrolharze, durch eine Pyridingruppe substituierte Polystyrolharze, tertiäre und quarternäre Ammoniumgruppen enthaltende Epoxy-Polyaminharze, schwach saure Iminodiessigsäuregruppen enthaltende Polystyrole und Polyamingruppen enthaltende Polystyrolharze. Verwendbar sind auch anorganische Ionenaustauschkerne, z. B. solche aus Aluminiumoxid, Zirkonphosphat, Zirkonwolframat, Zirkonmolybdat, Zirkonoxid, Magnesiumdioxid und weitere in einem Artikel von Girardi et al in »Journal of Radioanalytical Chemistry«, Band 5 (1970), Seiten 141 bis 171, beschriebene. Diese Kerne sind in feinteiliger Form, z. B. als kleine Kügelchen mit Durchmessern von etwa 10 bis 200 Mikron, sowie als unregelmäßig geformte Teilchen erhältlich. |ede dieser Formen ist für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet; obwohl in bezug auf die Teilchengröße keine Beschränkungen bestehen, verwendet man doch bevorzugt kugelige Perlen oder unregelmäßig geformte Teilchen mit einer einem Durchmesser von etwa 10 bis 200 Mikron oder einer

s maximalen Abmessung von etwa 10 bis 200 Mikron entsprechenden Größe. Größere Teilchen können für besondere Zwecke verwendet werden; praktischerweise wird jedoch eine Teilchenabmessung von etwa 200 Mikron gewählt Für die medizinische Diagnostik oder für therapeutische Zwecke sind die Teilchen zweckmäßig kugelförmig um zu verhindern, daß sie unbeabsichtigt in kleinere als die gewünschten Blutgefäße eintreten, und ferner sind die Teilchen auf vorherbestimmte Größen und eine bestimmte Größenverteilung

beschränkt

Bei tierischen Kreislaufuntersuchungen besitzen die Kerne vorzugsweise eine Dichte zwischen 1 und 1,5 und am besten von etwa 1,1 bis 13, welche Dichte derjenigen von Blut ähnlich ist Allgemein gesprochen kann

erfindungsgemäß jedes radioaktive oder nichtradioaktive Element, das in Lösung Ionen bilden kann, verwendet werden.

Besonders geeignete radioaktive Ionen sind ^14lCer, ⁵'Chrom, "Strontium, ⁴⁶Scandium und andere, dem Fachmann bekannte. Mit anionischen Harzen befinden sich die Radionuklide in Form von Anionen, z. B. als radioaktives Pertechnetat, -chromat oder ein anderer komplexer negativer Säurerest, der die vorstehend genannten Radionuklide und andere enthält Allgemein gesprochen sind an dem Ionenaustauschkern in der Praxis vorzugsweise 0,1 bis 100 Millicuries pro Gramm Kern bei Verwendung eines Radionuklids adsorbiert obwohl andere Bereiche der Radioaktivität je nach dem Anwendungszweck angewendet werden können (siehe Helfferich F, ION EXCHANGE, McGraw-Hill Book Company, New York [1962]). Weitere Methoden sind z.B. in der US-Patentschrift 33 34 050 beschrieben. Nichtradioaktive Nuklide, z.B. Strontium, Barium, Eisen, Zink usw., werden ebenfalls auf den Kernen adsorbiert

Die erfinduagsgemäßen Kerne werden vorzugsweise mit den vorstehend genannten Radioriuklidionen unter Anwendung üblicher, dem Fachmann bekannter, chargenweise arbeitender Ionenaustauschmethoden markiert Das radioaktive Ion wird chemisch an das Harz gebunden, wodurch sein Widerstand gegen ein Auslaugen erhöht wird.

Das Polymerisationsverfahren zur Herstellung der überzogenen erfindungsgemäßen Tracer umfaßt ganz

so allgemein das Kontaktieren eines Monomeren mit katalytische Ionen (Hydroxyl- oder Wasserstoffionen) auf ihrer Oberfläche tragenden Kernen, wobei die Menge dieser Ionen zur Katalyse des Monomeren ausreicht. Der Ausdruck »Monomeres« umfaßt ein oder mehrere Monomere, die unter Bildung eines Polymerisats oder Mischpolymerisats reagieren.

Die Kerne werden vorzugsweise in abgeteilten Mengen mit dem Monomeren zur Erzielung der einzelnen überzogenen Tracerteilchen umgesetzt.

Überraschenderweise erfolgt in allen Fällen keine oder nur eine sehr geringe Polymerisation in der Masse der Lösung der Monomeren, während die Polymerisation auf der Kernoberfläche vollständig eintritt. In jed"m Fall sind die Tracerteilchen, nachdem sie

übc^ogen und von dem restlichen Monomeren und partiell polymerisierten Polymeren getrennt, gespült und getrocknet wurden, freifließend und monodispers. Es muß betont werden, daß keinerlei Gleitmittel, öle,

Harze oder Wachse erforderlich sind um zu verhindern, daß die einzelnen Teilchen aneinanderkleben. Man nimmt an, daß diese von den jeweils verwendeten Monomeren unabhängige günstige Eigenschaft darauf zurückzuführen ist, daß der Katalysator selektiv nur auf der Oberfläche der Teilchen vorgesehen wird. Betont sei auch, daß keine weitere Behandlung zur Erzielung eines harten, gleichmäßigen, undurchlässigen und nichtauslaugenden Überzugs auf den Teilchen erforderlich ist, obwohl bei einigen Monomeren der Überzug zweckmäßig noch weiter durch Erwärmen in einem Ofen auf 60 bis 110° C während einer angemessenen Zeit von z. B. 1 bis 20 Stunden ausgehärtet werden kann.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Monomeren sind die entweder durch Basen oder Säuren zu katalysierenden. Das bevorzugte Monomere für die Erfindung ist Furfurylalkohol.

Andere für die Erfindung geeignete Monomere und Monomerengemische sind Furfurylalkohol-Formaldehyd, Furfural, Phenol-Formaldehyd, Phenol-Furfural, Phenol-Furfurylalkohol, Furfural-Aceton, Harnstoff-Fonnaldehyd, Harnstoff-Formaldehyd-Furfurylalkohol, Furfaral-Furfurylalkohol-Phenol, Anilin-Furfural, MeI-amin-Formaldehyd, Tetrahydrofurfuralalkohol sowie Melamin-FurfuraL Außerdem können auch für den Fachmann selbstverständliche andere, durch Säuren und Basen zu katalysierende Monomere und Monomersystem verwendet werden, z. B. die in »Encyclopedia of Polymer Science and Technology« (1965), erschienen bei John Wiley Co. (1. Ausgabe), beschriebenen.

In den vorstehend genannten Fällen empfiehlt sich auch die Verwendung von partiell polymerisierten Monomeren oder Monomerengemischen zur Erzielung eines weitgehend und vollständig polymerisierten Überzugs. So kann z. B. partiell polymerisierter Furfurylalkohol, der im Handel von der HOOKER CHEMICAL COMPANY, DUREZ-Abteilung, erhältlich ist, zur Aufbringung eines wirksamen Überzugs auf die einzelnen Kerne verwendet werden.

Bei Durchführung der Erfindung soll zweckmäßig zur Erzielung eines im wesentlichen nichtauslaugenden Überzugs die Überzugsstärke nicht mehr als 0,5 Mikron betragen. Zu diesem Zweck beträgt das Gewichtsverhältnis von lonenaustauschkern zu Monomerem vorzugsweise 1 Teil lonenaustauschkern auf 0,5 bis 20 Gewichtsteile Monomeres. In der Praxis beträgt der bevorzugte Bereich für die Aufbringung von Furfurylalkohol als polymerer Furanüberzug 1 Gewichtsteil Ionenaustiuischkern auf 2 bis 10 Gewichtsteile Furfurylalkohol.

Diese Bedingungen führen zu Überzügen mit einer Stärke zwischen etwa 0,5 und 5 Mikron und vorzugsweise zwischen 1 und 3 Mikron.

Die katalytischen Ionen, d.h. H⁺ oder OH-, für die Ingangsetzung der Polymerisation des Monomeren, und zwar des entweder basisch oder sauer zu katalysierenden, befinden sich üblicherweise in dem handelsüblichen, gekauften Ionenaustauschharz. Andererseits können die Ionen auch auf Ionenaustauschkerne durch Eintauchen derselben in HCl, verdünnte H₂SO₄, verdünnte HNO₃, NaOH, KOH, NH₄OH oder andere, üblicherweise für diesen Zweck verwendete Säuren oder Basen aufgebracht werden. Vorzugsweise enthalten für das erfindungsgemäße Verfahren die Ionenaustauschkerne 1,5 bis 5 Milliäquivalent H⁺ pro Gramm Ionenaustauschkerne im Falle von kationisch katalysierten Monomeren und etwa 0,5 bis 3 Milliäquivalent OH- pro Gramm anionisch katalysierte Monomere.

Prinzipiell wird gemäß der Erfindung die Acidität oder Basizität, d.h. die Konzentration an H⁺- oder OH--Ionen, an den Oberflächen des kationischen oder anionischen Austauschmaterials so eingestellt, daß eine selektive katalytische Polymerisation des auf diesen Oberflächen befindlichen Monomeren erfolgt Während des Ionenaustausches radioaktiver Kationen oder Anionen mit den Ionen des Ionenaustauschharzes soll daher eine zur Katalyse der Polymerisation an der

ίο Harzoberfläche ausreichende Menge an H⁺- oder OH--Ionen verbleiben. Die Menge der in dem Harz verbleibenden restlichen H⁺- oder OH--Ionen kann durch Regelung der Menge radioaktiver Kationen oder Anionen in dem Harz und durch Austausch verbleibender H⁺- oder OH--Ionen für nichtsaure Kationen, z. B. Natrium oder nichtbasische Anionen, geregelt werden.

Die zur Katalyse der den Überzug ergebenden Reaktion verwendeten Ionen, H⁺ oder OH-, sollen auch Stoffe umfassen, welche diesen Ionen in ihrer katalytischen Wirkung gleichkommen. Die katalysierten Reaktionen sind exotherm und werden bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl zur Erhöhung der Polymerisationsgeschwindsgkeit unter Bildung des Überzugs auf den Kernen dem monomeren Reaktionsgemisch Wärme zugeführt werden kann.

Unter Umständen kann ein Lösungsmittel, z. B. Wasser (Feuchtigkeit), welches eine örtliche Dissoziation der H⁺- oder OH--Ionen bewirkt, in dem System erforderlich sein, damit die katalytischen Ionen dem Monomeren für die Reaktion zur Verfügung stehen. Zu diesem Zweck können die Ionenaustauschkerne Wasser enthalten. Die Wassermenge hängt von dem jeweiligen Ionenaustauschmaterial ab und läßt sich vom Fachmann leicht durch Routineversuche bestimmen.

Die Wassermenge soll ausreichen, daß die Katalyse einen guten Polymerüberzug ergibt, sie soll jedoch nicht so groß sein, daß die H⁺- oder OH--Ionen zu verdünnt werden oder daß die Monomerenlösung zu verdünnt wird.

Ein brauchbarer Bereich für den Wassergehalt liegt zwischen 10 und 90% und vorzugsweise 45 und 65% des Gewichtes des Ionenaustauschmaterials. Der in den meisten Fällen optimale Wassergehalt entspricht dem Gleichgev.'ichtsfeuchtigkeitsgehalt bei Umgebungsbedingungen.

Wasserhaltige Monomerensysteme können zur Erzielung einer Katalyse des Monomeren als Alternative verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Verfahren in den Beispielen bei Raumtemperatur (17 bis 22°C) gestartet

Beispiel 1

23 g 57,8% Feuchtigkeit enthaltendes, stark saures Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Styrols in Form von kugelförmigen Teilchen (Kernen) mit einem Durchmesser von 10 bis 15 Mikron wurden mit 10 ecm einer Lösung von 4,6 Millicuries ⁸⁵Sr in Form des Chloridsalzes in 2N HCl gemischt Die Lösung wurde dann bis auf eine Konzentration von etwa 0,2N HCl verdünnt Die Harzkorne wurden dann abfiltriert, und das Filtrat wurde in einer üblichen lonenkammer untersucht, die anzeigte, daß 98% der Gesamtaktivität in das Harz eingegangen war. Das Harz wurde dann 30 t: Minuten bei 100° C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 57% im Ofen getrocknet 1,4 g dieses mit Nuklid markierten Harzes wurden dann mit 10 ecm Furfurylalkohol unter konstantem Mischen gemischt. Eine

spontane sofortige Reaktion setzte ein, welche einen Anstieg der Temperatur des Reaktionsgemisches von Raumtemperatur auf 101⁰C während einer Zeitspanne von 195 Sekunden bewirkte. Nachdem die Temperatur ihren Höchstwert erreicht hatte und wieder abzunehmen begann, wurd- das überzogene Produkt filtriert und mit Aceton gewaschen. Dann wurde es 18 Stunden bei HO⁰C getrocknet

Das erhaltene Produkt bestand aus schwarzen, einzeln dispergierten, kugelförmigen Teilchen. Das Endgewicht des Produktes betrug 2,1 g mit einer spezifischen Aktivität von 1,2 Millicurie pro Gramm.

Die Undurchlässigkeit des Überzugs wurde so getestet, daß man 2N HCI und außerdem physiologische Kochsalzlösung (0,9% NaCl-Lösung) durch die Schicht schickte. In beiden Fällen wurde nur 0,1% der eingegebenen Aktivität aus den überzogenen Harzperlen ausgelaugt. Außerdem ergab eine 25tägige Lagerung des Produktes in 0,9%iger NaCl-Lösung einen Aktivitätsverlust durch Auslaugen von nicht mehr als 1%.

Außerdem zeigten in vivo durchgeführte Tierversuche des Materials, daß keine merkliche Auslaugung der Aktivität oder ein Zerfall der Teilchen innerhalb des 24 Stunden dauernden Testes auftrat.

Eine mikroskopische Untersuchung des Produktes ergab, daß die Teilchen kugelförmig waren und einen Hauptdurchmesser von 16,1 ±0,9 Mikrometer besaßen, verglichen mit einem Hauptdurchmesser des nichtüberzogenen Harzes von 14,3+1,0 Mikrometer (Mikron), und daß überdies die enge Größenverteilung der Teilchen vollständig beibehalten wurde.

Beispiel 2

1,6 g (Trockengewicht) H+-kationische Harzkerne wie in Beispiel 1 mit einem Nenndurchmesser von 15 μΐη wurden gleichmäßig mit 104 Millicurie ⁵¹Cr durch Verdünnung der überstehenden Säure von 2N auf 0.02N H+ -Konzentration beladen. Nach dem Beladen wurde die überstehende Flüssigkeit entfernt, und die Harzker- w ne wurden mit einem kleinen Wasservolumen zur Erleichterung ihrer Einfüllung in eine 250-ccm-Florence-Flasche aufgeschlämmt, der man 10 ecm Furfurylalkohol zugab, anschließend konstant rührte und leicht erwärmte. Eine kräftige exotherme Reaktion setzte ein, und die Reaktionsmischung wurde schwarz und viskos. Nachdem die Reaktion abgeklungen und das Gemisch abgekühlt war, wurden die überzogenen Harzkügelchen abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Harzkügelchen erschienen schwarz und monodispers. Das Filtrat enthielt 0.022% der eingesetzten Aktivität, während das Waschaceton nur 2,5xlO-⁴% davon enthielt. Die Undurchlässigkeit des Überzuges wurde so festgestellt, daß man die gesamte Menge in eine Säule füllte und unter Schwerkraft mit einer Strömungsgeschwindigkeit =>5 von weniger als 1 ccm/Minute mit verschiedenen Reagenzien in der angegebenen Reihenfolge auswusch. Die aus den überzogenen Harzteilchen entfernte Aktivität in Prozent ist in der nachstehenden Tabelle angegeben. e.o

Reaeens

Volumen

".„ ^?1Cr

entfernte
A ktivität

10

!5

20

25

30

J5 Reagens

Volumen

% ⁵¹Cr

entfernte
Aktivität

2 N HCl
H₂O

IO ecm
10 ecm

0,05
0,02

2 N HCI
H,O

10 ecm
10 ecm

0,61
0.008

Ein Vergleich der Aktivität pro Gewichtseinheit Produkt vor und nach dem Überziehen zeigt eine auf den Überzug zurückzuführende Gewichtszunahme von 270% an. Die Integrität des Überzuges bleibt selbst nach einer Ofentrocknung bei 140⁰C während 24 Stunden bewahrt, was sich daraus ergibt, daß bei einer weiteren Auslaugung mit 10 ecm 2N HCl gerade 0,13% der in den Teilchen vorhandenen Aktivität verlorengeht. Die Integrität des Überzuges blieb auch nach Lagerung im Trockenen während 1 Monats, gefolgt von einer Naßlagerung in verschiedenen Lösungen während 10 Tagen erhalten. Die nach der Lagerung aus den überzogenen Teilchen ausgelaugte Aktivität in Prozent betrug: 0,003% für H₂O oder 0,1% für Tween 80,0,5% für 2N HCl und 0,2% für 0,9%ige bakteriostatische NaCl-Lösung.

Die mikroskopische Untersuchung zeigte schwarze, vollständig überzogene, monodisperse und nichtzerbröckelte Harzkügelchen mit einer Zunahme des Hauptdurchmessers von 2,9 Mikron, und zwar von 12,3 ±0,9 auf 15,2 ±1,5 Mikron. Keine freien Polymerteilchen konnten festgestellt werden. Eine mikroskopische Untersuchung der ofentrockenen, überzogenen Harzkügelchen (140⁰C während 24 Stunden) zeigte keine Änderung des Hauptdurchmessers als Folge der Trocknung.

Eine Messung der Aktivität an abgewogenen Proben verschiedener Größen zeigt eine gleichmäßige Aktivitätsverteilung innerhalb ± 5%.

Während bis zu 8 Tagen durchgeführte Tierversuche zeigten eine nur geringe Auslaugung der ⁵¹Cr-Aktivität aus den injizierten Teilchen, was wiederum die Integrität des Furanharzüberzuges auf diesen Teilchen demonstriert.

Beispiel 3

2,0 g (Trockengewicht) kationische Harzkerne in der H + -Form mit Durchmessern von 203 + 1,9 Mikron, die mittels der in Beispiel 2 beschriebenen Methode mit 100 Millicurie ¹⁴¹Ce beladen worden waren, wurden mit 10 ecm Furfurylalkohol gemischt Konstantes Rühren und mäßige Erwärmung bewirkten eine kräftige exotherme Reaktion. Nachdem die Reaktion abgeklungen und das Gemisch abgekühlt war, wurden die überzogenen Harzperlen abfiltriert mit Aceton gewaschen und getrocknet Die überzogenen Harzperlen waren schwarz und monodispers. Die Undurchlässigkeit des Überzuges gegenüber Säuren und Wasser wurde so festgestellt daß man eine 33 mCi der überzogenen Harzperlen enthaltende Säule mit 0,1% Treen-80-Lösung, dann 2N HCl bzw. 6N HQ bzw. 9N HCl auswusch. Die prozentuale ausgelaugte Aktivität betrug 0,00% bzw. 0,23% bzw. 0.05% bzw. 0,02%. Durch Vergleich der Aktivität pro Gewichtseinheit Harzperlen vor und nach dem Überziehen ergab sich eine Gewichtszunahme von 256%. In vivo durchgeführte Tests bei Mäusen ergaben keinen merklichen Aktivitätsverlust nach 48 Stunden. Eine mikroskopische Untersuchung zeigte, daß alle Perlen glatt und gleichmäßig überzogen und keine freien Polymerteilchen zugegen waren; die Perlen besaßen einen Hauptdurchmesser von 233 ±2 Mikron.

ίο

Beispiel 4

3,7 g stark basische Kerne aus einem Anionenaustauschharz vom Styrol-Typ, enthaltend quarternäre Amingruppen in Hydroxylform mit einer Größe von 80 bis 100 Mikron Bio-Rad wurden mit einer Lösung von 5 ecm Furfural und 5 ecm Aceton unter stetigem Rühren gemischt. Die Mischung kam auf ein Wasserbad, und die Temperatur wurde langsam auf 7O⁰C erhöht, worauf man abkühlen ließ. Das überzogene Produkt wurde dann filtriert und mit Aceton gewaschen. Es wurde anschließend getrocknet und 18 Stunden bei 55° C ausgehärtet.

Das überzogene Produkt bestand aus braunen einzelnen Teilchen. Eine Gesamtgewichtszunahme von etwa 4% wurde festgestellt.

Beispiel 5

3,9 g Kerne aus einem stark sauren Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Polystyrols mit einer Größe von 800 bis 1600 Mikron, Bio-Rad, wurden unter stetigem Rühren mit einer Lösung von 5 g in 10 ecm Formaldehyd gelöstem Phenol vermischt. Die Mischung kam in ein Wasserbad, und die Temperatur wurde langsam auf 80° C erhöht, worauf man das Reaktionsgemisch abkühlen ließ. Das Filtrat wurde filtriert und mit Aceton gewaschen. Zu diesem Zeitpunkt bestand das Produkt aus roten einzelnen Teilchen.

Das Produkt wurde dann getrocknet und 18 Stunden bei 110° C ausgehärtet. Das erhaltene Produkt bestand dann aus schwarzen einzelnen Teilchen.

Beispiel 6

Um eine Steuerung des Endproduktes zu zeigen, wurden abgemessene Gewichtsmengen von Kernen aus stark saurem Kationenaustauschharz in der H+-Form (800 bis 1600 Mikron jeweils mit 5 ecm Furfurylalkohol [F.A.]) zur Reaktion gebracht und überzogen. Die Reaktionsmischungen wurden stetig gemischt und reagierten spontan zu dem fertigen überzogenen Produkt. In jedem Fall wurde dieses Produkt mit Aceton gewaschen und 18 Stunden bei HO⁰C getrocknet Die folgende Tabelle zeigt die Steuerbarkeit des Verfahrens.

Tabelle I

Reaktionssteuerung durch Variation des Verhältnisses von Furfurylalkohol/Ionen-

austauschharz	Gesamtgew.	Maximale	Dauer bis zum	Gewichts
Menge	aller Harz	Reaktions	Erreichen der	zunahme
F. A.	teilchen	temperatur	max. Temperatur
	0,5 g	28'C	204 Sek.	76%
5 ecm	ig	24 C	368 Sek.	93%
5 ecm	2g	69 C	533 Sek.	153%
5 ecm	3g	98 C	451 Sek.	138%
5 ecm

Außerdem kann die Reaktion unter Erzielung des gewünschten Produktes durch Änderung der Menge der dem Harz einverleibten Säure (d. h. der ^-Konzentration des Harzes) gesteuert werden. Tabelle II zeigt diese Möglichkeit, wobei in jedem Fall etwa 2 g Harzkerne wie vorstehend beschrieben mit 5 ecm Furfurylalkohol zur Reaktion gebracht wurden. Unter andauerndem Mischen erfolgte in den meisten Fällen eine spontane Reaktion. Das Produkt wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet und 18 Stunden bei 110° C ausgehärtet. Das erste Beispiel, das mit Harz in der Na⁺-Form (kein H⁺) durchgeführt wurde, zeigt deutlich den Einfluß der Einbringung von Katalysator in oder auf die Harzteilchen.

Tabelle II

Reaktionssteuerung durch Änderung des Verhältnisses von Furfurylalkohol/Säure

oesami H ⁺	Maximale	Dauer bis zur	Gewichts
in den	Reaktions	Erreichung der	zunahme
Teilchen	temperatur	max. Temperatur
Omäq.	keine Reaktion*)
1 mäq.	24 C	900 Sek.	22%
2 mäq.	29 C	1050 Sek.	47%
3 mäq.	37-C	1025 Sek.	74%
4 mäq.	52'C	900 Sek.	114%
5 mäq.	68C	533 Sek.	153%
6 mäq.	98^CC	451 Sek.	138%

mäq. = Milliäquivalent Gesamtwasserstoffion (H⁺).

*) Wurde dieses Beispiel mit dem vorstehend genannten Harz in der Na⁺-Form durchgeführt, trat keine Reaktion ein; d. h., man beobachtete keine Temperaturänderung oder Farbänderung der Harzteilchen. Die Umgebungstemperatur während dieser Versuche betrug 21 C.

Beispiel 7

2 g Kerne aus stark saurem Kationenaustauschharz vom sulfonierten Polystyroltyp in der H+-Form (wie in Beispiel 6) wurden mit einer Lösung von 2 g in 5 ecm Formaldehyd gelöstem Harnstoff unter stetigem Rühren gemischt. Eine sofortige spontane Reaktion, begleitet von einem Temperaturanstieg auf 40° C innerhalb 85 Sekunden trat ein. Das erhaltene weiße Produkt wurde filtriert, in Aceton gewaschen, dann getrocknet und 18 Stunden bei 110° C ausgehärtet.

Das erhaltene Produkt bestand aus kugelförmigen Harzteilchen mit einem weißen Überzug aus polymerem Harnstoff-Formaldehyd.

Beispiel 8

4 g Kerne aus stark saurem Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Polystyrols in der H+ -Form (wie in Beispiel 6) wurden unter stetigem Rühren mit einer Lösung von 10 ecm Furfurylalkohol und 10 ecm Formaldehyd gemischt. Eine sofortige Reaktion setzte unter Temperaturanstieg auf 64° C innerhalb 950 Sekunden ein, und das Reaktionsgemisch wurde dunkel. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen, getrocknet und dann 18 Stunden bei 110° C ausgehärtet.

Das erhaltene Produkt bestand aus schwarzen, kugelförmigen einzelnen Teilchen und zeigte eine Gewichtszunahme von 110%.

Beispiel 9

4 g Kerne aus stark saurem Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Polystyrols in der H+-Form (wie in Beispiel 6) wurden unter stetigem Rühren mit 5 g Phenol und 5 ecm Furfural gemischt Die Mischung kam auf ein Wasserbad, und die Temperatur stieg langsam auf 80° C an. Man ließ das Gemisch dann abkühlen, filtrierte, wusch mit Aceton, trocknete und härtete 18 Stunden bei 110° C aus.

Das Endprodukt bestand aus schwarzen, einzelnen kugelförmigen Teilchen und zeigte eine Gewichtszunahme von etwa 14%.

Beispiel 10

4 g Kerne aus stark basischem Anionenaustauschharz vom Polystyroltyp in der OH--Form mit einer Größe von 20 bis 50 Mesh (gleich wie in Beispiel 4), das quarternäre Aminogruppen enthielt, wurden mit 10 ecm Furfural gemischt und stetig gerührt Die Mischung kam auf ein Wasserbad, und die Temperatur stieg langsam auf 6O⁰C an. Das Gemisch wurde dann gekühlt, filtriert, mit Aceton gewaschen und 18 Stunden bei 55" C geifücküct

Das Endprodukt bestand aus schwarzen, einzelnen kugelförmigen Teilchen und zeigte eine Gewichtszunahme von etwa 24%.

Beispiel 11

2,6 g Kerne aus einem stark sauren Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Polystyrols in der Na+-Form mit einer Größe von 200 bis 400 Mesh (wie in Beispiel 6) wurde durch Behandlung mit 2 ecm ZßU NaOH und 15minütiges Trocknen bei 110°C präpariert Das NaOH wurde nicht aus dem Harz ausgewaschen und verblieb somit auf den Harzteilchen. Das präparierte Harz wurde dann mit einer Lösung von 5 ecm Furfural und 5 ecm Aceton unter stetigem Rühren gemischt Eine sofortige spontane Reaktion setzte ein, wobei die Temperatur in 96 Sekunden auf 60° C anstieg. Man ließ die Mischung abkühlen, filtrierte dann, wusch, trocknete und härtete 18 Stunden bei 110°C aus.

Das erhaltene Produkt bestand aus schwarzen, einzelnen kugelförmigen Teilchen und zeigte eine Nettogewichtszunahme von etwa 26%.

Beispiel 12

2,7 g Kerne aus einem stark sauren Kationenaustauschharz vom Typ des sulfonierten Polystyrols in der Na+-Form (gleich wie in Beispiel 6) wurden durch Behandlung mit 2 ecm 1,5N NaOH und 15minütiges Trocknen bei 110° C präpariert. Das NaOH wurde nicht aus dem Harz ausgewaschen und verblieb somit auf den Harzteilchen. Das so präparierte Harz wurde mit 10 ecm Furfural unter stetigem Rühren gemischt. Eine sofortige schwache Reaktion unter Anstieg der Temperatur des Gemisches auf 27° C in 200 Sekunden trat ein. Das Produkt wurde filtriert, mit Aceton gewaschen, dann getrocknet und 18 Stunden bei 110° C ausgehärtet.

Das erhaltene Produkt bestand aus braunen, einzelnen kugelförmigen Teilchen und zeigte eine Nettogewichtszunahme von etwa 32%.

Beispiel 13

5 g Kerne aus stark saurem Kationenaustauschharz, und zwar vom sulfonierten Polystyrol-Typ, mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 57% und einem Durchmesser von 22 Mikron wurden mit 50 ecm Furfurylalkohol unter stetigem Rühren gemischt

Eine sofortige spontane Reaktion setzte ein, welche eine Erhöhung der Temperatur des Reaktionsgemisches auf 106°C innerhalb 110 Sekunden bewirkte.

Nach dem Abkühlen der Mischung wurde sie filtriert und mit 200 ecm Aceton gewaschen und dann 18 Stunden bei 110⁰C getrocknet.

Das erhaltene Produkt bestand aus schwarzen, einzelnen Teilchen mit einer Größe von 24 ± 2 Mikron.

Beispiel 14
Injizierbares Präparat

Ein injizierbares Präparat wurde auf folgende Weise hergestellt:

1) Ein mCi (Millicurie) der Teilchen von Beispiel 3 (100 mg) wurde in 20 ecm einer 10%igen Dextranlösung suspendiert, wobei eine Spurenmenge oberflächenaktives Mittel zur Sicherstellung der Dispergierung der Teilchen zugegeber, wurde. Die erhaltene Suspension wurde etwa 30 Minuten zur Erzielung einer gleichmäßigen Dispersion mit Ultraschall behandelt Diese Suspension besaß eine Konzentration von 5 mg/ml und 0,05 Millicurie/mL

Eine typische Injektion von 20 bis 25 Mikrocuries erhielt man durch Abziehen von etwa 0,5 ecm der Suspension, die etwa 2$ mg Material oder etwa 2 χ 10⁵ Teilchen enthielten.

Beispiel 15
Injizierbares Präparat

Ein injizierbares Präparat wurde wie folgt hergestellt: 2) Ein Millicurie der Teilchen von Beispiel 3 (100 mg) wurde in 10 ecm isotonischer Salzlösung mit einer Spur

13 14

eines oberflächenaktiven Mittels zur Sicherstellung betrug dann 10 mg/ccm und 0,1 Millicurie/ccm.

einer Dispergierung der Teilchen suspendiert. Die Eine typische Injektion von 20 bis 25 Mikrocuries

erhaltene Suspension wurde zur Erzielung einer erhielt man durch Abziehen von etwa 0,25 ecm der etwa

gleichmäßigen Dispergierung 30 Minuten mit Ultra- 2,5 mg Material oder etwa 2 χ 10⁵ Teilchen enthaltenden

schall behandelt. Die Konzentration der Suspension 5 Suspension.

Claims

Patentansprüche:

1. Injizierbares Tracerpräparat für Kreislaufmessungen, bestehend aus in einem physiologisch annehmbaren flüssigen Träger suspendierten, mit einer Schutzhülle überzogenen Kernen, dadurch gekennzeichnet, daß die Kerne aus einem nichtverkohlten Ionenaustauschharz mit einem polymeren Überzug bestehen.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kerne einen Durchmesser von 200 Mikron aufweisen.

3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug eine Stärke von 0,5 bis 5 Mikron aufweist

4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug eine Stärke von 1 bis 3 Mikron aufweist

5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kerne einen Durchmesser von 10 bis 200 Mikron aufweisen.

6. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß an den Kernen radioaktive Ionen adsorbiert sind.

7. Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Ionen ¹⁴¹Cer, ⁵¹Chrom, ⁸⁵Strontium, «Scandium oder "Kobalt sind und daß das Ionenaustauschharz der Kerne ein Kationenaustauschharz ist

8. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der polymere Überzug aus Furanharz besteht.

9. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß an die Kerne radioaktive Ionen chemisch gebunden sind.

10. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der polymere Überzug das Reaktionsprodukt eines durch Säure oder Base kata'ysierten Monomeren ist.

11. Verfahren zur Herstellung eines Präparates entsprechend einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch Säure oder Base katalysierbares Monomeres mit Ionenaustauschkernen mit daran adsorbierten H⁺- oder OH--Ionen je nach Art der Katalyse des Monomeren in Anwesenheit von so viel Lösungsmittel kontaktiert, daß die Katalyse des Monomeren durch die sie fördernden Ionen vor sich geht.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das durch Säure oder Base zu katalysierende Monomere auf der Oberfläche der radioaktiv markierten Ionenaustauschkerne katalysiert wird.

13. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug eine Stärke aufweist, die ein Auslaugen der Ionen aus den Teilchen verhindert.

14. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sein Überzug das Produkt von Furfurylalkohol-Formaldehyd, Furfural-Phenol-Formaldehyd, Phenol-Furfural, Phenol-Furfurylalkohol, Furfural-Aceton, Harnstoff-Formaldehyd, Harnstoff-Formaldehyd-Furfurylalkohol, Furfural-Furfurylalkohol-Phenol, Anilin-Furfural, Melamin-Formaldehyd, Tetrahydrofurfurylalkohol oder Melamin-Furfura! oder einer Kombination derselben ist

Die Erfindung bezieht sich auf die Schaffung eines injizierbaren Tracerpräparates für Kreislaufmessungen, bestehend aus in einem physiologisch annehmbaren flüssigen Träger suspendierten, mit einer Schutzhalle überzogenen Kernen. Solche Suspensionen dürfen bei längerer Lagerung nicht agglomerieren, und die Kerne sollen möglichst gleichmäßige Korngrößen aufweisen.

Verschiedene Methoden zur Herstellung solcher radioaktive Nuklide tragender Teilchen sind bekannt Bei einer in der DE-AS 1514 223 beschriebenen Methode werden z. B. Teilchen aus einem Ionenaustauscher mit einem daran gebundenen Radioisotop verkohlt und dann gegebenenfalls mit einem metallischen Schutzüberzug versehen.

Dabei lassen sich nur schwer gleichmäßige Kerne mit gewünschter Größe in hoher Ausbeute wegen der kaum möglichen Regelung der Schrumpfung der Teilchen beim Vei kohlen erhalten. Außerdem sind bestimmte Nuklide, z. B. Quecksilber oder '²⁵JOd, bei für die Verkohlung angewendeten Temperaturen extrem flüchtig, weshalb Verluste an diesen Nukliden auftreten. Ferner wurde in der Praxis festgestellt, daß auf diese Weise erzeugte Teilchen bei ihrer Verwendung als injizierbares Präparat bei Tierversuchen dazu neigen, sowohl in einem injizierbaren Präparat als auch in vivo zu agglomerieren, so daß die Testergebnisse gefährdet sind.

Eine andere, in der US-Patentschrift 34 92147 beschriebene Methode beruht auf der Verwendung eines nichtreaktionsfähigen oder inerten Substrats (z. B. Sand, Glas usw.), auf welches ein radioaktive Nuklide enthaltender monomerer Überzug aufgebracht und durch Extraktion eines Katalysators aus einem Säurebad, das mit den überzogenen Teilchen in Kontakt gebracht wird, polymerisiert wird. In der Praxis hat sich gezeigt, daß bei diesem Verfahren eine beträchtliche unerwünschte Massenpolymerisation eintritt, was die Brauchbarkeit dieses Produktes begrenzt Auch ist das nur im Überzug enthaltene Nuklid leicht herauslaugbar.

Aufgabe der Erfindung ist somit, ein Tracerpräparat zur Verfügung zu stellen, das aus einer injizierbaren Suspension von Teilchen in einen physiologisch annehmbaren Träger besteht, wobei die Tracersubstanz nicht auslaugbar ist, die Teilchen von gleichmäßiger Größe sind, keine Neigung zum Agglomerieren aufweisen und in einfacher und zuverlässiger Weise herstellbar sind.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Kerne des injizierbaren Präparates aus einem nichtverkohlten Ionenaustauschharz mit einem polymeren Überzug bestehen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des neuen Präparates bietet gegenüber dem Stand der Technik bedeutende Vorteile, indem man einen gleichmäßigen Überzug in kurzer Zeit (weniger als 3 Stunden) dadurch erhält, daß man ein durch Säure oder Base katalysierbares Monomeres mit Ionenaustauschkernen mit daran adsorbierten H⁺- oder OH--Ionen je nach der Art der Katalyse des Monomeren in Anwesenheit von so viel Lösungsmittel kontaktiert, daß die Katalyse des Monomeren durch die sie fördernden Ionen vor sich geht. Die Ionenaustauschteilchen eignen sich als solche in idealer Weise für den Einbau einer großen Vielzahl verschiedener Arten von Nukliden und ergeben außerdem den Vorteil, daß sie leicht mit Katalysator (H⁺ oder OH-, je nach dem verwendeten Monomeren) versehen werden können, um so die Bildung eines im wesentlichen nicht auslaugenden