DE2743166A1 - 2-(3-phenyl-2-amino-propionyloxy)- essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

2-(3-phenyl-2-amino-propionyloxy)- essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2743166A1
DE2743166A1 DE19772743166 DE2743166A DE2743166A1 DE 2743166 A1 DE2743166 A1 DE 2743166A1 DE 19772743166 DE19772743166 DE 19772743166 DE 2743166 A DE2743166 A DE 2743166A DE 2743166 A1 DE2743166 A1 DE 2743166A1
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Camille Georges Wermuth
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Synthelabo SA
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

TE£R meer · Müller · Steinmeister SynthelaboSET
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-(3-Phenyl-2-aminopropionyloxy)-essigsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Sie betrifft insbesondere die 2-(3~Phenyl-2-amino-propionyloxy)-essigsäurederivate der folgenden allgemeinen Formel (I)
CH0-C -C-O-CH0-C-OR0 (I)
^ I ti <- Il <-
NH2 0 0
R
in der OH
R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R0 eine Alkylgruppe mit mindestens einem und höchstens 16 Kohlenstoffatomen, eine mono- oder polycyclische alicyclische Gruppe mit mindestens 6 und höchstens 16 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls über eine Methylengruppe gebunden sein kann, oder eine Phenäthylgruppe
bedeuten
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die
in der Konfiguration L vorliegen, wenn R eine Hydroxylgruppe und R. ein Wasserstoffatom, wenn R eine Hydroxylgruppe und R1 eine Methylgruppe und R und R^ Wasserstoffatome bedeuten, und in der Konfiguration DL vorliegen, wenn die Gruppe R ein Wasserstoffatom und die Gruppe R. eine Methylgruppe darstellen.
Die erfindungsgemäßen Derivate von DOPA, OC-Methyl-DOPA und Tyrosin sind von L-Phenylalanin abgeleitet, während die erfindungsgemäßen Ot-Methyl-tyrosinderivate von DL-Phenylalanin abgeleitet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen nützliche Arzneimittelwirkstoffe für die Humantherapie und die Veterinärtherapie dar, insbesondere zur
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Tt£R MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
SynthelaboSET 9
Behandlung von Herzgefäßerkrankungen und/oder Nervenleiden.
Man kann die Verbindungen unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen herstellen, insbesondere gemäß dem folgenden Reaktbnsschema:
CH„ - C - COOH ^- t
(II)
N,- C - OR,
Jw J
0
XCH2COOR2
(III)
-C-C- CH0 -
ι it ^-
NH 0 ι
C = O ι
O - R,
(IV)
Il
- OR,
Freilegung der NHp-Gruppe
Man kann bei gewissen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens auch die an dem Phenylrest stehende Hydroxylgruppe durch die gleiche Gruppe der Formel R,-O-CO schützen.
In den obigen allgemeinen Formeln besitzen die Substituenten R, R. und R2 die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen, während X für ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom oder ein Bromatom und R, für eine aliphatische oder aromatische Gruppe, insbesondere eine t-Butylgruppe oder eine Benzylgruppe stehen, die dazu dient, die Aminogruppe zu schützen.
Die Kondensation der oc-Amino-phenyl-propionsäurederivate der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der allge
meinen Formeln X-C- OR,
Il J
oder N, - C - OR,
JW J
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erfolgt vorzugsweise im alkalischen Medium bei Raumtemperatur. Bei der Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel X-C- OR, ist die Zugabe einer Base zum Abfangen der
ti ■>
0
freigesetzter. Halogenwasserstoff säure von Vorteil.
Die Kondensation der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit dem Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel X - CH0 -C- 0R„ erfolgt vorzugsweise in Gegenwart
einer Base, die die freigesetzte Halogenwasserstoffsäure abfängt in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.
Die Umwandlung der in dieser V/eise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) macht die Freilegung der Aminogruppe erforderlich. Diese erfolgt entweder durch Behandeln mit einer Säure (beispielsweise im Fall des t-Butyloxycarbonylderivats) oder durch katalytisches Hydrieren (beispielsweise im Fall des Benzyloxycarbonylderivats).
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Die Drehwerte der Verbindungen wurden in einer 2#igen Lösung der Verbindung in 95#igem Äthanol bei einer Temperatur von 25 C gemessen.
Beispiel 1 L-2- C3-(3>^-Dihydroxy-phenyl)-2-amino-2-methyl-propionyloxyJ
essigsäurelaurylester und dessen saures Oxalat (Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der: R = OH, R1 = CH , R2 = C12H2 , Code Nr. SL 75~892)
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a. Chlorameisensäurebenzylester
In einem Eisbad kühlt man eine Lösung von 57j3 g (0,53 Mol) Benzylalkohol in 530 ml wasserfreiem Äther. Unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers gibt man tropfenweise 265 ml einer 20/Sigen Lösung von Phosgen (0,53 Mol) in Toluol zu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur, läßt dann die Mischung über Nacht stehen, verdampft anschließend das Lösungsmittel bei einer Temperatur von nicht mehr als 5O0C und erhält einen farblosen öligen Rückstand, bei dem es sich um den rohen Chlorameisensäurebenzylester handelt. Man verwendet ihn ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe der Synthese.
b. L-3-(3j^~Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-2-benzyloxycarbonylaminopropionsäure
Man beschickt einen 2 Liter-Erlenmeyerkolben mit 22,9 g (0,1 Mol) L-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-amino-2-methyl-propionsäure, 38,1 g (0,1 Mol) Borax und 500 ml Wasser. Man rührt unter einem Stickstoffstrom mit Hilfe eines Magnetrührers bis sich das Material vollständig gelöst hat und stellt dann mit 2 η Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 bis 9j5· Dann gibt man unter heftigem Rühren im Verlaufe von drei Stunden den Chlorameisensäurebenzylester, den man ausgehend von 0,15 Mol Benzylalkohol hergestellt hat, zu..Während dieser Zugabe hält man den pH-Wert zwischen 9 und 9*5·
Anschließend wäscht man zweimal mit Äther, säuert die wässrige Phase mit halbverdünnter und eisgekühlter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert die Lösung mit Äther. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie zur Trockne ein.
Man erhält die L-3-( 3,il-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure in Form eines sehr viskosen
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grünlichen Rückstandes, den man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe der Synthese einsetzt. Ausbeute: 13,5 g (= 39%).
c. L-2- L3~(3>4-Dihydroxy-phenyl)-2-benzyIoxycarbonylamino-2-methyl-propionyloxyJ -essigsäurelaurylester' Man vermischt 10g (0,029 Mol) L~3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure mit 45 ml Dimethylformamid, 5,26 g(0,029 Mol) Dicyclohexylamin, 7,6g (0,029 Mol) Chloressigsäurelaurylester (den man nach dem Verfahren von A.Baniel et Coll., J. Org. Chem. 13 (1948) 791 hergestellt hat) und 250 mg Natriumjodid (Katalysator). Man rührt die Mischung während 15 Stunden, filtriert anschließend das gebildete Dicyclohexylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Äthylacetat. Man erhält ein braunes Öl, das man über eine mit Kieselgel beschickte Säule führt, wobei man als Elutionsmittel zunächst eine Äthylacetat/Hexanmischung (2/8) und dann eine Äthylacetat/Hexanmischung (2,5/ 7,5) verwendet. Man erhält 12 g L--2- £3- (3, 4-Dihydroxyphenyl)-2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionyloxy3 " essigsäurelaurylester in Form eines hellgelben Öls. Ausbeute: = 72%.
Bei der Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Hexanmischung (5/5)) beobachtet man nur einen einzigen Flecken: Rf = 0,64.
d. Saures Oxalat des L-2- Ü3-( 3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-amino-2-methy1-propionyloxyJ-essigsäurelaury!esters Man hydriei't 12 g (0,021 Mol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, die man in 115 ml Isopropylalkohol gelöst hat, während 24 Stunden und bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 2,9 g (0,023 Mol) Oxalsäure in 1,2 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator.
Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft den Rückstand unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein,
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TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER SynthelabO SET
nimmt das feste Oxalat mit Äther auf und filtriert. Man kristallisiert das saure Oxalat des L-2- £3~(3,4-Dihydroxyphenyl)~2-amino-2-methyl-propionyloxy3 -essigsäurelauryIesters dreimal aus Äthylacetat um, das einige Tropfen Isopropylalkohol enthält. Auf diese Weise erhält man das Salz in Form von feinen, glänzenden Kristallen, die bei 116°C schmelzen. Ausbeute: 7,7 g (=65$)
Beispiel 2 L-2- C3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-amino-propionyloxyJ -essig-
säuretetradecylester und dessen Hydrochlorid (Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der: R = OH, R. = H, R2 = C111H2-, Code Nr. SL 75-890)
a. In ähnlicher V/eise zu der in Beispiel 1 beschriebenen bereitet man nacheinander Chlorameisensäurebenzylester, L~3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure, die in Form eines glasigen Produktes anfällt und ohne v/eitere Reinigung eingesetzt wird, und L-2- \j5-( 3, 4-Dihydroxy-phenyl)-2-benzyloxycarbonylamino-propionyloxy J-essigsäuretetradecylester, der bei 68 C schmilzt.
b. Man hydriert anschließend 29,3 g (0,05 Mol) der letzteren Verbindung, die man in 450 ml Isopropylalkohol gelöst hat, während etwa 20 Stunden bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 6,65 g (0,0525 Mol) Benzylchlorid und 3 g 10% Palladiui.iauf-Kohlenstoff als Katalysator.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators dampft man das Material unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt der: Rückstand mit Äther auf, filtriert und kristallisiert ihn mehrfach aus einer Isopropylalkohol/Äthylacetat-Mischung (4/6) um. Man erhält 14,6 g des Hydrochlorids des L-2- £3-(3j 4-Dihydroxy-phenyl)-2-amino-propionyloxyJ-essigsäuretetradecylesters in Form von weißen Kristallen, die bei 148 C schmelzen. Ausbeute = 60%. 0Mn = + 4,8°.
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Beispiel 3
L-2- C3i^~Dihydroxy-phenyl)-2-amino-2-methyl-propionyloxy3 -essigsäure-n-tetradecylester und dessen saures Oxalat (Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der: R - OH, FL= CH3, R2 = C111H2Q5 Code Nr. SL 76-863)
In ähnlicher Weise zu der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen bereitet man nacheinander Chlorameisensäurebenzylester, L-3- ( 3,1J-Dihydroxy-phenyl)-2-benzyIoxycarbonylamino-2-methylpropionsäure und den L-2- ^3~(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionyloxy J-essigsäure-n-tetradecylester, der in Form einer gelben öligen Flüssigkeit mit einer Ausbeute von 79$ anfällt.
Man hydriert dann eine Mischung aus 10 g (0,167 Mol) der letzteren Verbindung, 100 ml Isopropylalkohol, 2,3 g (0,018^1 Mol) Oxalsäure und 1 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff während etwa 2^ Stunden bei Atmosphärendruck. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Eindampfen des Filtrates zur Trockne nimmt man den erhaltenen Oxalatniederschlag mit Äther auf und filtriert. Man kristallisiert dreimal aus Ä'thylacetat, das einige Tropfen Isopropylalkohol enthält, um. Man erhält 6,6 g (Ausbeute = 71?) des sauren Oxalats des L-2- Γ3-(3, Jj-Dihydroxy-phenyl)-2-amino-2-methyl-propionyloxy]] -essigsäure-n-tetradecylesters, der in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 123,5°C anfällt. [«.]£ = + 5,3°.
Beispiel
L-2- j_3~(^-Hydroxy-phenyl)-2-amino-propionyloxyJ -essigsäure äthylester und dessen Hydrochlorid (Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der: R = H, R1 = H, R2 = C2H5, Code Nr. SL 75"873)
a. Azidoameisensäure-t-butylester
Man löst bei etwa 3O0C 60 g t-Butyloxycarbonyl-hydrazin in
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48 ml Essigsäure, verdünnt mit 72 ml Wasser und kühlt mit einer Eis/Salz-Mischung auf -2 C ab.
Unter Rühren mit einem Magnetrührer gibt man dann tropfenweise 34, 6 g Natriumnitrit, die in 48 ml Wasser gelöst sind, zu, wobei man die Temperatur bei etwa 00C hält.
Man rührt während weiterer eineinhalb Stunden nach Beendigung der Zugabe, verdünnt mit 60 ml Wasser und dekantiert die überstehende organische Phase ab. Man extrahiert die wässrige Phase drei- oder viermal mit Pentan und vermischt diese Extrakte mit der ersten organischen Phase. Man wäscht die erhaltene Lösung fünfmal mit 30 ml Wasser, dreimal mit 60 mleiner 1n -Kaliumbicarbonatlösung und schließlich dreimal mit 60 ml Wasser. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat verdampft man das Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Man erhält 59 g (Ausbeute = 97%) des rohen Azidoameisensäuret-butylesters, den man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe des Verfahrens verwendet. Die Verbindung siedet bei 34°C/12 mm Hg.
b. Unter ähnlichen Bedingungen wie den, die in den vorhergehenden Beispielen beschrieben sind, bereitet man das als Zwischenprodukt verwendete L-t-Butyloxycarbonyl-tyrosin. Diese Verbindung ist auch im Handel erhältlich.
c. Hydrochlorid des L-2- L3~(4-Hydroxy-phenyl)-2-amino-propionyloxyJ -essigsäureäthylesters
Man rührt während 15 Stunden eine Mischung aus 7 g (0,025 Mol) L-t-Butyloxycarbonyl-tyrosin, 4,53 g (0,025 Mol) Dicyclohexylamin und 4,18 g (0,025 Mol) Bromessigsaureäthylester in 40 ml Dimethylformamid. Man filtriert den gebildeten Dicyclohexylamin-hydrobromid-niederschlag und wäscht mit A'thylacetat. Die vereinigten Filtrate verdampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält einen öligen
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Rückstand, den man mit Äthylacetat aufnimmt und zweimal mit einer 2n-Schwefelsäurelösung, einmal mit V/asser, zweimal mit einer Kaliumbicarbonatlösung und schließlich einmal mit Wasser wäscht. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man die Lösung zur Trockne ein. Man erhält einen öligen Rückstand, den man in 50 ml Essigsäure, die 1,8 g (0,05 Mol) gasförmige Chlorwasserstoffsäure enthält, löst. Man läßt sie dann 30 Minuten stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert mehrfach aus einer Isopropylalkohol/ Äther-Mischung um. Man erhält 5,7 g (Ausbeute = 75%) des Hydrochloride, das bei 176°C schmilzt. P*|p = + 12,2°.
Beispiel 5
L-2- L3-(3,4-Hydroxy-phenyl)-2-amino-2-methyl-propionyloxyJ -essigsäureadaniantylester und dessen saures Oxalat (Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der: R = OH, R. = CH,, R0 = f\f^\ Code Nr. SL 76-86I)
a. Chlorameisensäureadamantylester
In einem Ölbad erhitzt man bis zum Auflösen eine Mischung aus 2^,8 g (0,22 Mol) Chloracetylchlorid und 30,4 (0,2 Mol) 1-Hydroxy-adamantan auf 50 - 60 C.
Der Chloressigsaureadamantylester kristallisiert beim Abkühlen aus. Man gibt eisgekühltes Wasser zu und extrahiert mit Äther. Man wäscht die organische Fraktion mit Wasser, dann mit einer Kaliumbicarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser. Man trocknet und dampft die Lösung zur Trockne ein.
Man erhält 30,3 g weiße, glänzende Kristalle, die nach der Umkristallisation aus der :
schmelzen. Ausbeute = 66%.
Umkristallisation aus der minimalen Menge Hexan bei 75°C
b. L-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-2-benzyloxyearbonylaminopropionsäure
Man bereitet diese Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1.
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c. L-2- L3~( 3» 4-Dihydroxy-phenyl)-2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionyloxy J-essigsäureadamantylester Man erhält diese Verbindung unter ähnlichen Bedingungen wie den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen in Form eines braunen Öles, das man über eine mit Kieselgel beschickte Säule führt, wobei man zunächst mit einer Hexan/Äthylacetat-Mischung (8/2) und dann mit einer Hexan/Äthylacetat-Mischung (7/3) eluiert. Ln dieser Weise erhält n;an 7>6 g (Ausbeute = l\9%) einer hellgelben, ziemlich dicken, glasigen Verbindung. [<*]£ = + 8,3°.
d. Saures Oxalat des L-2- L 3~( 3» 4-Dihydroxy-phenyl)-2-amino-2-methyl-propionyloxy J -essigoäureadarnantylesters Man hydriert bei Atmosphärendruck während 2l\ Stunden 7,6 g (0,011» Mol) L-2- |[3-(3,ll-Dihydroxy-phenyl)-2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionyloxyJ -essigsäureadamantylester in 80 ml Isopropylalkohol in Gegenwart von 1,95 g (0,015*1 Mol) Oxalsäure und 760 mg 10? Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Äther auf und filtriert. Dann kristallisiert man die Verbindung dreimal aus einer Äthylacetat/ Isopropylalkohol-Mischung (6M), die man mit wenig Kther versetzt hat, um.
Man erhält 34 g (Ausbeute = 45$) des sauren Oxalats des L-2- []3-(3,It-Dihydroxy-phenyl)-2-amino-2-methyl-propionyloxyj essigsäureadamantylesters, der bei 139 C schmilzt.
Beispiel 6 DL-2- E3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-amino-2-methyl-propionyloxyJ -
essigsäureoctylester und dessen Hydrochlorid (Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der: R = H, R. = CH3, R2 = n-CgH17, Code Nr. 76-877)
a. DL-3~(4-Benzyloxycarbonyloxy-phenyl)-2-benzyloxycarbonylamino- 2-methy!-propionsäure
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MCfER · möller · STEINMEISTFR Synthelabo SJiT
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Man suspendiert 21,5 E (0,31 Hol) DL- OC-MeLhyltyrosin in 220 ml Wasser und bringt den pH-Wert mit 2n Natri umhydroxidlösung auf einen Wert zwischen 8 und 9. Dann gibt man im Verlauf von etwa 2 Stunden unter Rühren Chlorameisensäurebenzylester zu, den man ausgehend von 0,264 Mol Benzylalkohol hergestellt hat, wobei man den pH-Wert durch Zugabe von 2n Natriumhydroxidlösung zwischen 8 und 9 hält. Man rührt während weiterer 2 Stunden bei Raumtemperatur, säuert mit halbverdünnter, eisgekühlter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die Äthylacetatfraktion dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiuir.su! fat und dampft zur Trockne ein.
In dieser Weise erhält man ein ziemlich dickes, gelbes öl, das man so wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
b. DL-2- L3-(4-BenzyloxycarbonyIoxy-phenyl)-2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionyloxyJ-essigsäureoctylester Man rührt eine Mischung aus 20,4 g (0,04 4 Mol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 65 ml Dimethylformamid, 7,25 g (0,04 Mol) Dicyclohexylamin, 8,3 g (0,04 Mol) Chloressigsaureoctylester und 250 mg Natriumjodid (Katalysator) während 15 Stunden. Man filtriert das gebildete Dicyclohexylamin-hydrochlorid ab, wäscht mit Äthylacetat und dampft das Filtrat ein. Man nimmt den Rückstand mit Äthylacetat auf und wäscht mehrfach mit Wasser, mit Säure und mit Natriumbicarbonatlosung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Man führt den öligen Rückstand über eine mit Kieselgel beschickte Säule, wobei man mit einer Äthylacetat/Hexan-Mischung eluiert. Man erhält ein farbloses öl.
c. Hydrochlorid des DL-2- L3~(4-Hydroxyphenyl)-2-amino-2-methylpropionyloxy J-essigsäureoctylesters
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TiIR meer · Müller · STEiNMEiSTEr: Synthelabo SET
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Während 21I Stunden hydriert man bei Atmosphärendruck eine Mischung aus 1636 g (0,0262HoI) der in der obigen Stufe erhaltenen Verbindung, 1^5 ml Isopropylalkohol, 3,5 g (0,0275 Mol) Benzylchlorid und 2,5 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator. Man filtriert den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Man nimmt das gebildete Hydrochlorid mit Äther auf und filtriert. Man erhält weiße Kristalle, die nach der Umkristallisation aus einer Ä'thylacetat/Isopropylalkohol-Mischung bei I69 C schmelzen (mit einer Mettler-Schmelzpunktvorrichtung bestimmt).
In der folgenden Tabelle (I) sind die Verbindungen zusammengestellt, die mit Hilfe der dn den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt wurden. Die Analysenwerte und die IR- und RMN-Spektren bestätigen die Strukturen der Verbindungen.
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Synthelabo SET 9
Verbindung CH0-C-C
1 <- I tt 		1) Code Nr. TAB - 17 - Rl H H H E I 25 2743166 116
Nr. SL 75-892 - 0 - CH,
L 		ELL CH, H - OR2 C-I i|Hpq
1 I) NH2 0 2) > - c -
Tt 		3 CH, CTI, H 148
R (Beispiel Oh " "" SL 75-89O 0 j j H C. KR™
2 3) H Physikalische 123,5
(Beispiel SL 76-863 R H R2 C2H5 Kenndaten,
3 4) OH H C H Adamantyl Schmelzpunkt ( 176
(Beispiel SL 75-873 H saures Oxalat:
4 5) OH H C2H5 139
(Beispiel SL 76-86I CTI3 H-C8H17 Hydrochlorid:
VJl OH CTI H-C12H25 173
(Beispiel SL 75-855 H H-C16H33 saures Oxalat: 155
6 SL 75-856 H II H-C8H17 146
7 SL 75-857 CH, H-C12H25 Hydrochlorid: 146
8 SL 75-858 OH H-C16H33 168
9 SL 75-874 H-C11H23 saures Oxalat: 164
10 SL 75-875 OH H-C13Ii27 168
11 SL 75-876 OH C2H5 Hydrochlorid: 151
12 SL 75-888 OH n"Cl6H33 Hydrochlorid: 149
13 SL 75-889 OH H-C10H21 Hydrochlorid: 146
14 SL 75-891 H -CH2-CTI2-C6H5 Hydrochlorid: 124
15 SL 75-893 H H-CqH Hydrochlorid: 154
16 SL 75-899 H Hydrochlorid: 173
17 SL 75-9OO OH Hydrochlorid: 114
18 SL 75-904 OH Hydrochlorid:
19 OH Hydrochlorid:
OH neutr. Oxalat:
OPI saures Oxalat:
OH Hydrochlorid:
OH Hydrochlorid:
saures Oxalat:
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TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER Synthelabo SET 9
- 18 -
TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung
Nr. Code Mr. Physikalische Kenndaten,
Schmelzpunkt ( C)
CH3 20 SL 76-859 OH CH7 -CH0-C-CH7 saures Oxalat: 135
21
22
SL 76-860 SL 76-862
23 SL 76-864 OH
24 SL 76-875 OH
25 SL 76-876 OH
26 SL 77-856 OH
27 SL 77-857 OH
28 SL 77-858 OH
29
(Beispiel 6)		 SL 76-877 H
30 SL 76-878 H
nC13H27
Adamantylirethyl
CH7 (-)Bomyl-
(H1)ISO-
bornyl
saures Oxalat: 118
, saures
3 Oxalat: 111
saures Oxalat: 155
saures Oxalat: 115
saures Oxalat: 120,5
saures Oxalat: 176
saures Oxalat: 156
saures Oxalat: 158
Hydrochlorid: I69
Hydrochlorid: 155
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Ti:R meer ■ Müller · Steinmeister Synthelabo SET
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, bei denen sich ihre interessanten Wirkungen gegen Nervenleiden und Herzgefäßerkrankungen gezeigt habρη.
Zunächst wurde gefunden, daß die Toxizität der erfindungsgeiiiäßen Verbindungen insbesondere bei oraler Verabreichung gering ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Hydroxylgruppe und FL ein Wasserstoffatom bedeuten, zeigen eino gute Wirkung gegen die durch Morphin an männlichen Ratten (Sprague-Dawley) verursachte Katalepsie. Beispielsweise betragen die bei intraperitonealer Verabreichung ermittelten .-iktiven Dosierungen 30% (DA^-Werte) der Verbindung Nr. 8 (SL 75-857) und der Verbindung Nr. 2 von Beispiel 2 (SL 75-890) 300 mg/kg, während die als Vergleichssubstanzen eingesetzte Verbindung L-3,^-Dihydrcxy-phenyl-alanin oder L-DOPA, unter rl eichen Bedingungen einen DA p-Wert von 600 mg/kg besitzt.
;:ie Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R ein 'Var-'crstoffaton. und R. eine Methylgruppe bedeuten, insbesondere die Verbindungen Nr. 29 (Beispiel 6, Code Nr. oL 76-877) Mn'": Wv. ~0 (Cede Nr1. GL 76-878) sind was die Verminderung der-'.■rrebral-eöUiecLolan.ins anbelangt wirksamer als der Methylest-^r dec OC-Met l"iy 1-1 yrosins .
Die Vei'b i ndtangen der ;ill gemei nen Foi-mel (I), in del1 R eine '•!ydri'xyl gruppe und R. ein Wasserstof fatom bedeuten und in 1er !'■ ein V,"a:jKerr;(üJ'i'atoir; und R. eine Methylgruppe bedeuten, :£.ini.i i nebesundere zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit geeignet. ί·',ιη vei'abi'ei ent sie in irgendeiner geeigneten i'orr. auf oralen: Wege (beispielsweise in Form von Tabletten, ni-S[-res, Gelküge] ehen, Kapseln, Pastillen oder trinkbaren Lo- :'uiigen ede:· ouüpenni onen) , die beispielsweise pro Einzeldosis J3-IL-':' bis 0,800 g Wirkstoff enthalten, wobei die Tagesdosis
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TLiRMEER-MuLLER-STEiNMEiSTFR Synthelabo SET
- 20 0,100 bis 8 g beträgt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Hydroxylgruppe und FL eine Methylgruppe bedeuten, oder bei denen R und R^ jeweils Wasserstoffatome darstellen, stellen wirksame antihypertensive Mittel mit zentraler Wirkung dar. Die Untersuchungen wurden an männlichen Ratten (Okamoto oder Charles River) durchgeführt, die an erblicher Hypertension leiden. Die Verbindungen vermindern den systolischen Arterienblutdruck ohne merklichen Einfluß auf die Herzfrequenz. Zwei Stunden nach der Verabreichung der untersuchten Verbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg vermindert sich der systolische Blutdruck um 20 bis 66%, welche Verminderung nach Ablauf von 2k Stunden noch 15 bis ^k% beträgt. Die wirksamsten Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 1 (Beispiel 1, Code Nr. SL 75-892), Nr. 3 (Beispiel 3, Code Nr. SL 76-863) und Nr. 5 (Beispiel 5, Code Mr. SL 76-861). In der folgenden Tabelle (II) sind die pharmakologischen Ergebnisse zusammengestellt, die für diese drei Verbindungen im Vergleich zu ©C-Methyl-DOPA ermittelt wurden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Hydroxylgruppe und R. eine Methylgruppe bedeuten oder in der R und R1 jeweils Wasserstoffatome darstellen, sind zur Behandlung verschiedener Formen der Hypertension geeignet. Sie v/erden in ähnlicher Weise wie die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht, in der R für eine Hydroxylgruppe und R1 für ein Wasserstoffatom stehen, wobei in diesem Fall die tägliche Dosierung jedoch geringer ist und 0,100 g bis 5 g pro Tag beträgt. Ihre extrem lange Wirkungsdauer ermöglicht eine Verminderung der Verabreichungsfrequenz.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die als Wirkstoff die oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit einem pharmakologisch unbe-
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TIlH MEER · MÜLLER · STEINMEISTFR
Synthelabo SET 9
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denklichen, üblichen Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht, können jedoch auch auf endorektalem oder parenteral em Wege gegeben werden.
TABELLE II
Untersuchung der pharmakologischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zu Verbindungen des Standes der Technik
Verbindung Dosis
i.p.		 Anzahl
der		 Blutdruck Kontrollwert Nach 3 Stunden - Nach 24 Stunden -
Placebo mg/kg Tiere (ran/Hg) Δ (im/Hg) - 7 A(mm/Hg) Δ% - 4
oC -Methyl-
DOPA		 - 5 205 + 10,7 - 9 ± 5,6 -14 +1+2,9 - 8
Verbg. Nr. 1
(Beisp. 1) 		50 5 200 +_ 6,3 -14+. 10,6 -31 -7+8,9 -23
Verbg. Nr.5
(Beisp. 5) 		50 5 197 ± 3,0 - 28 +_ 8,1 - 9 - 15 + 9,0 -11
Verbg. Nr.3
(Beisp. 3) 		50 5 197 + 2,6 - 61 +_ 10,4 - 46 +_ 15,6
50 5 207 +_ 4,4 - 19 + 5,6 - 23 + 8,9
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Claims (9)

  1. PATENTAfJWALTE 27 A3
    TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
    D-8OOO München 22 D-48OO Bielefeld
    Triftstraße 4 Siekerwall 7
    case set 9 26. Sep. 1977
    tM/be
    SYNTHELABO
    1, Avenue de Villars 7532Jl Paris, Cedex Frankreich
    2-(3-Phenyl-2-amino-propionyloxy)-essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
    Priorität: 28. September 1976, Frankreich, Ser.Nr. 76 29
    * PATENTANSPRÜCHE
    \1. 2-(3-Phenyl-2-amino-propionyloxy)-essigsäurederivate der allgemeinen Formel (I)
    CH0 - C - C - O - CH0 - C - OR0 (I)
    <- I Il ^- Il <-
    in der
    R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rp eine Alkylgruppe mit mindestens einem und höchstens
    809813/1028 'NSPECTEO
    TER meer -möller · Steinmeister Synthelabo SET
    Kohlenstoffatomen, eine mono- oder polycyclische alicyclische Gruppe mit mindestens 6 und höchstens 16 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls über eine Methylengruppe gebunden ist, oder eine Phenäthylgruppe bedeuten
    sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren,
    welche Verbindungen die Konfiguration L besitzen, wenn R eine Hydroxylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom, wenn R eine Hydroxylgruppe und R. eine Methylgruppe und wenn R und R- Wasserstoffatome bedeuten, und die die Konfiguration DL besitzen, wenn R ein Wasserstoffatom und R1 eine Methylgruppe bedeuten.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Gruppe Rp eine Alkylgruppe mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen darstellt.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß
    R eine Hydroxylgruppe,
    R1 eine Methylgruppe und
    Rp entweder eine Alkylgruppe mit zwei bis 16 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls über eine Methylengruppe gebundene alicyclische Gruppe mit 10 oder 11 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Verbindungen in der Konfiguration L vorliegen.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß
    R eine Hydroxylgruppe,
    R1 ein Wasserstoffatom,
    Rp eine Alkylgruppe mit zwei bis 16 Kohlenstoffatomen oder eine Phenäthylgruppe bedeuten und die Verbindungen in der Konfiguration L vorliegen.
  5. 5· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
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    ti;r meer · Müller ■ Steinmeister Synthelabo SET
    R und R1 Wasserstoffatome und
    R2 eine Alkylgruppe mit zwei bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Verbindungen in der Konfiguration L vorliegen.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß
    R ein Wasserstoffatom,
    R. eine Methylgruppe und
    Rp eine Alkylgruppe mit zwei bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Verbindungen in der Konfiguration DL vorliegen.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein OC-Aminophenyl-alanin der allgemeinen Formel (II)
    (II)
    OH
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln X-C-OR,
    ti J
    oder N,-C-OR,, 0
    J tt J
    0
    zu einer Verbindung mit geschützter Aminogruppe der folgenden allgemeinen Formel
    umsetzt, die man dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH0-C-OR0
    d It ^
    0
    zu einem Ester der folgenden allgemeinen Formel
    80981 3/1028
    TER meer · Müller · Steinmeister Synthelabo SET
    CH0-C - C-O-CH0-C-OR,
    I <- t ti ^ It '
    NH 0 0
    umsetzt, von dem man zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) die Schutzgruppe der Aminogruppe abspaltet, wobei in den obigen allgemeinen Formeln R, R., und R0 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom und ein Bromatom und R, für eine labile aliphatische oder aromatische Gruppe, insbesondere eine t-Butylgruppe oder eine Benzylgruppe stehen.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man auch die Hydroxylgruppe des Phenylrestes durch eine Gruppe R,-O-CO schützt.
  9. 9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Wirkstoff sowie übliche, pharmakologische unbedenkliche Mittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe enthält.
    809813/1028
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