DE2751587A1 - Durch osmose wirksame vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffs und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Durch osmose wirksame vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffs und verfahren zu deren herstellungInfo
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- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
Description
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ΤΚΙ,ΚΠΚΑΜΜ K
PHOTKCTPATKIfT
1A-50 062
Patentanmeldung
Anmelder: ALZA Corporation
950 Page Mill Road
Palo Alto, Calif. 9^304, U.S.A.
Titel: Durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs und Verfahren zu deren
Herstellung
809821/0935
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1Α-50 062 Anm.: ALZA Corp.
Be Schreibung
Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen, wie Arzneimitteln, an
eine flüssigkeitshaltige Umgebung, wie verschiedene Körperflüssigkeiten. Die Vorrichtung umfaßt eine äußere Wand
(housing) aus einer semipermeablen Membran, eine flexible Trennwand, die den von der äußeren Wand gebildeten Raum in
zwei Kammern trennt, wobei ein anfangs nicht fließfähiges
wirks/toffhaltiges
osmotisch wirksames/Mittel eine der Kammern füllt und ein osmotisch wirksames .Mittel die andere Kammer, und eine Austrittsöffnung, die sich durch die Außenwand nach der den Wirkstoff enthaltenden Kammer erstreckt. Bei der Anwendung wird Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Außenwand in beide Kammern eingesaugt, wodurch der Wirkstoff in eine fließfähige Form überführt wird und die flexible Trennwand sich zu der Kammer hin verschiebt bzw. ausdehnt, in der der Wirkstoff enthalten ist und diesen Wirkstoff durch die Auslaßöffnung aus dieser Kammer herausdrängt. Die Abgabegeschwindigkeit für den Wirkstoff aus der Vorrichtung ist eine Funktion der kombinierten Geschwindigkeitmdes Flüssigkeitseintritts in beiden Kammern.
osmotisch wirksames/Mittel eine der Kammern füllt und ein osmotisch wirksames .Mittel die andere Kammer, und eine Austrittsöffnung, die sich durch die Außenwand nach der den Wirkstoff enthaltenden Kammer erstreckt. Bei der Anwendung wird Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Außenwand in beide Kammern eingesaugt, wodurch der Wirkstoff in eine fließfähige Form überführt wird und die flexible Trennwand sich zu der Kammer hin verschiebt bzw. ausdehnt, in der der Wirkstoff enthalten ist und diesen Wirkstoff durch die Auslaßöffnung aus dieser Kammer herausdrängt. Die Abgabegeschwindigkeit für den Wirkstoff aus der Vorrichtung ist eine Funktion der kombinierten Geschwindigkeitmdes Flüssigkeitseintritts in beiden Kammern.
In der US-PS 3 760 805 ist eine durch Osmose wirksame
Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln beschrieben, die aus einer starren Außenwand, einer flexiblen Trennwand, die den
von der Außenwand gebildeten Raum in zwei Kammern trennt, wo bei sich ein Arzneimittel in der einen Kammer und ein osmotisch
wirksamer gelöster Stoff in der anderen Kammer befindet, und einer Austrittsöffnung durch die Außenwand zu der arzneimittelhaltigen
Kammer besteht. Der Teil der Außenwand, der die den
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osmotisch wirksamen gelösten Stoff enthaltene Kammer umschließt, ist semipermeabel, während der Teil, der die arzneimittelhaltige
Kammer umgibt, undurchlässig ist. Wenn diese Vorrichtung in eine wasserhaltige Umgebung gebracht wird, wird Wasser durch den
semipermeablen Teil der Außenwand in die den gelösten Stoff enthaltende Kammer gezogen, was zu einer Volumenzunahme dieser Kammer
und einer Dehnung der flexiblen Trennwand und Verschiebung der Trennwand in die arzneimittelhaltige Kammer führt. Dadurch
wird das Arzneimittel über die Austrittsöffnung aus der Vorrichtung abgegeben.
In der US-PS 3 916 899 ist eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln angegeben, die aus
einer starren semipermeablen Außenwand besteht, wobei der von dieser Außenwand gebildete Raum mit einer osmotisch wirksamen
Arzneimittelzubereitung gefüllt ist. Die Außenwand besitzt eine Austrittsöffnung mit spezieller Größe. Wenn die Vorrichtung in
eine wasserhaltige Umgebung gebracht wird, tritt Wasser durch die semipermeable Außenwand und löst die Arzneimittelzubereitung.
Das osmotische Ungleichgewicht zwischen der entstehenden Lösung und der Flüssigkeit der Umgebung führt dazu, daß Wasser
in das Innere der Vorrichtung gesaugt wird, wodurch ein Druck entsteht, der die Arzneimittellösung über die Auslaßöffnung an
die Umgebung abgibt.
Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs in einer flüssigkeitshaltigen
Umgebung, umfassend eine im wesentlichen starre Außenwand, eine bewegliche bzw. flexible Trennwand, die den von der
Außenwand gebildeten Raum in eine erste und eine zweite Kammer trennt, wobei der Teil der Außenwand, der die erste Kammer umgibt,
eine Austrittsöffnung besitzt und der Teil der Außenwand der die zweite Kammer umgibt bzw. bildet, semipermeabel ist.
iwi,rKstoffhaltlge s
einen Wirkstoff bzw. einYMittel inier ersten Kammer und diese ausfüllend und ein osmotisch wirksames lütte1 in der zweiten Kammer, das Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Außenwand in die zweite Kammer zieht und dazu führt, daß ein Druck auf die
einen Wirkstoff bzw. einYMittel inier ersten Kammer und diese ausfüllend und ein osmotisch wirksames lütte1 in der zweiten Kammer, das Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Außenwand in die zweite Kammer zieht und dazu führt, daß ein Druck auf die
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bewegliche Trennwand ausgeübt wird und der Wirkstoff bzw. das wirksame Mittel aus der ersten Kammer aufgrund des Druckes
durch die Auslaßöffnung an die Umgebung abgegeben wird. Diese Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, daß der Teil der
Außenwand, der die erste Kammer bildet, semipermeabel ist und das wirksame Kittel zunächst in nicht fließfähiger Form vorliegt
und osmotisch wirksam ist, sodaß Flüssigkeit aus der Umgebung in die erste Kammer gesaugt wird, um das wirksame
Mittel in eine fließfähige Form zu bringen und daß die Geschwindigkeit, mit der das wirksame Mittel abgegeben wird,
eine Funktion ist der Gesamtgeschwindigkeiten bzw. Volumina der Flüssigkeit, die in die erste und zweite Kammer eingesaugt
werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Vorrichtung, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man entweder das wirkstoffhaltige Mittel oder das osmotisch wirksame Mittel zu einem Körper vorbestimmter
Form formt, eine Oberfläche dieses Körpers mit einem flexiblen Material zur Bildung der Trennwand überzieht, das
andere Mittel zu einem Körper vorbestimmter Form formt, die Körper an der erwähnten Oberfläche (der Trennwand) zusammenfügt
und die zusammengefügten Körper mit einem semipermeablen Material zur Bildung der Außenwand überzieht und die Austrittsöffnung in der Außenwand anbringt.
In den Zeichnungen sind verschiedene Ausführungsformen erfindungsgemäßer Vorrichtungen und ihre Wirkung angegeben.
Dabei zeigen
Fig. 1A eine isometrische Ansicht einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung
zur oralen Verabreichung von Arzneimitteln; Fig. 1B bis 1F Querschnitte durch die Vorrichtung nach
Figur 1A und zeigen die Vorrichtung in verschiedenen Zuständen während der Anwendung;
Fig. 2 einen Querschnitt durch eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, die für die gleiche Anwendung
geeignet ist wie die Vorrichtung nach Figur 1A;
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-X-
Fig. 3 einen Querschnitt durch eine weitere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, die ebenfalls für den
gleichen Zweck geeignet ist wie diejenige nach Figur 1A; Fig. 4 eine Seitenansicht, teilweise im Schnitt, einer Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Vagina geeignet ist;
Fig. 5 eine Vorderansicht eines menschlichen Auges mit
einer erfindungsgemäßen Vorrichtung während der Anwendung im Auge;
Fig. 6 eine Kurve, die die tatsächliche und theoretische Abgabegeschwindigkeit
der Vorrichtung nach Beispiel 1 angibt; Fig. 7 eine Kurve, die die tatsächliche und theoretische Abgabegeschwindigkeit
der Vorrichtungen nach Beispiel 2 angibt; Fig . 8A und 8B Kurven, die die Wirksamkeit der Vorrichtungen
nach Beispiel 3 zeigen;
Fig. 9A und 9B Kurven, die die Wirksamkeit der Vorrichtungen nach Beispiel 4 zeigen und
Fig. 10 'Kurven, die die tatsächlichen und theoretischen Abgabegeschwindigkeiten der Vorrichtungen nach Beispiel 5 angeben.
In den Zeichnungen und der Beschreibung sind gleiche Teile in entsprechenden Figuren durch gleiche Nummern bezeichnet.
In den Figuren 1A bis 1F wird die Vorrichtung allgemein
als 10 bezeichnet. Die Vorrichtung 10 besteht aus einer Außenwand 11, die von einer semipermeablen Wand 12 gebildet wird, die
teilweise das Äußere bzw. den Umfang einer ersten Kammer 13 und einer zweiten Kammer 14 begrenzt. Die Außenwand 11 besitzt eine
Austrittsöffnung 15, die sich von der Kammer 13 nach dem Äußeren der Vorrichtung 10 hin erstreckt. Der Rest des Umfangs der Kammern
13 und 14 wird begrenzt durch eine flexible Membran 18. Die Membran 18 trennt die Kammein und bildet eine gemeinsame Wand
oder Trennwand zwischen ihnen. Die Kammer 13 ist mit einem anfangs nicht fließfähigen arzneimittelhaltigen Mittel 16 gefüllt,
das in Lösung zur Bildung eines osmotischen Druckgrandienten
führt über die Wand 12 gegenüber den Magen-Darm-Flüssigkeiten {α.h.
der osmotische Druck des arzneimittelhaltigen Mittels 16 in Lösung ist größer als der osmotische Druck der Magen-Darm-
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- sr -g
Flüssigkeiten. Derartige Mittel, die einen größerenosmt?£ischen
Druck ergeben als die umgebende Flüssigkeit werden als "osmotisch wirksam" bezeichnet). Die osraotische Wirksamkeit des
arzneimittelhaltigen Mittels 16 kann von dem Arzneimittel selbst herrühren und/oder von einer oder mehreren zugesetzten
osmotisch wirksamen Verbindungen (im folgenden als "osmotische Mittel" bezeichnet). Die Kammer 14 ist mit einem oder mehreren
osmotischen Mitteln 17 gefüllt. Die Membran 18 besitzt keine Durchgänge und besteht aus einem flexiblen Material, das sich
von einer anfangs nicht gedehnten Stellung (Figur 1B) über teilweise gedehnte Stellungen (Figuren 1C bis 1E) bis zu einer
vollständig gedehnten Stellung (Figur 1F) dehnen oder ausstrecken kann.
Die Vorrichtung 10 arbeitet auf folgende Weise. Wenn sie
eingenommen worden ist, dringt V/asser aus der Magen-Darm-Flüssigkeit (Gastrointestinal-Flüssigkeit) durch die V/and 12 in
die Kammern 13 und 14 und löst die löslichen Bestandteile des arzneimittelhaltigen bzw. osmotischen Mittels. Bei Lösung des
arzneimittelhaltigen Mittels 16 entsteht eine fließfähige Lösung oder Aufschlämmung. Aufgrund des osmotischen Druckgradienten
zwischen der Gastrointestinal-Flüssigkeit und den jeweiligen Lösungen des arzneirnittelhaltigen Mittels 16 und osmotischen
Mittels 17 wird weiteres V/asser in jede Kammer eingesaugt. Die Geschwindigkeit^ mit der Wasser in die Kammern gesaugt wird,
hängt ab von der Wasserdurchlässigkeit der Wand 12 und der Größe der erwähnten Gradienten. Das in die Kammer 14 eingesaugte Wasser
erzeugt einen Druck auf die flexible Membran 18, der dazu führt, daß diese Membran sich streckt und in die Kammer 13 ausdehnt,
wodurch die Lösung oder Aufschlämmung des arzneimittelhaltigen
Mittels über die Austrittsöffnung 15 aus der Kammer 13 hinausgepreßt wird. Die Verschiebung der Membran 18 in die
Kammer 13 verringert kontinuierlich das Volumen der Kammer 13, wie aus den Figuren 1C bis 1F hervorgeht. Diese kontinuierliche
Volumenverringerung hält die Lösung des arzneimittelhaltigen Mittels auf der Sättigungskonzentration, wodurch wiederum der
osmotische Druckgradient zwischen der Lösung und der Gastro-
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ORiGlNAL INSPECTED
_ jr.
intestinal-Flüssigkeit konstant gehalten wird. Das ist besonders
wichtig in Fällen, in denen das angewandte Arzneimittel gut wasserlöslich ist. Das kontinuierliche Einsaugen von Wasser
in die Kammer 13 trägt dazu bei, die Lösung oder Aufsphlämmung des Arzneimittels 16 daraus zu verdrängen. Entsprechend
wird das arzneimittelhaltige Mittel 16 aus der festen oder sonst nicht fließfähigen Form, z.B. der Form ehes Gels,
einer Paste oder eines halbfesten Stoffes,in eine fließfähige
Lösung oder Aufschlämmung umgewandelt und aus der Kammer 13 herausgepumpt als Reaktion auf die Verschiebung der Membran
und den Eintritt von V/asser in die Kammer 13 durch die semipermeable Wand 12. Die vereinigten Kräfte, die durch die Verschiebung
der Membran 18 und den Eintritt von V/asser in die Kammer 13 auftreten, erleichtern die Abgabe von Aufschlämmungen
aus der Kammer 13, wie sie entstehen, wenn das Arzneimittel sehr wenig wasserlöslich ist.
Die Figuren 2 und 3 zeigen andere Ausführungsformen von erfindungsgemäßen Vorrichtungen, die der Vorrichtung 10 der
Figuren 1A bis 1F in der Struktur und Arbeitsweise ähnlich sind, mit Ausnahme der Form der Außenwand und der Membran,
die den von der Außenwand gebildeten Raum in die Kammern für das arzneimittelhaltige Mittel und das osmotische Mittel teilt.
Die Figur 2 zeigt eine ellipsoide Vorrichtung 10, in der ein größerer TeilVaer Kammer, die das arzneimittelhaltige Mittel
enthält, von der Membran 18 gebildet wird. Die Figur 3 stellt eine Vorrichtung 10 mit im wesentlichen paralellen V/änden dar,
bei der ein noch größerer Teil des Umfangs der Kammer 13, die das arzneimittelhaltige Mittel enthält, von der Membran 18 umschlossen
ist.
Figur k zeigt eine Vorrichtung 10 zur Abgabe von Wirkstoffen
in die Vagina. Die Vorrichtung 10 besitzt eine längliche zylinderförmige selbsttragende Form mit einem abgerundeten
Führungsende 20 und einem Endteil 21. Sie ist mit einem Faden 22 zur leichten Entfernung aus der Vagina versehen. Die
Vorrichtung 10 zur Abgabe von Wirkstoff an die Vagina ist
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strukturell und in ihrer Arbeitsweise ähnlich der Vorrichtungen der Figuren 1 bis 3. Die Membran 18 ist in verschiedenen
Stufen der Verschiebung dargestellt (als 18a bis 18c bezeichnet) in Figur 4.
Die Figur 5 zeigt eine Vorrichtung 10 zur Abgabe von Wirkstoff an das Auge in ihrer Lage bei der Anwendung. Die
Vorrichtung 10 ist mit Ausnahme ihrer Form und Größe strukturell und funktionell identisch mit der Vorrichtung 10 der
Figuren 1A bis 1F. Das Auge 25 umfaßt ein oberes Augenlid mit Augenwimpern 27, ein unteres Augenlid 28 mit Augenwimpern
29 und einen Augapfel 30, der zum größeren Teil von der
Sklera 31 und in der Mitte von der Cornea 32 bedeckt ist.
Die Augenlider 26 und 20 sind überzogen von der Konjunktiva tarsi, und die Sklera 31 ist überzogen mit der Konjunktiva
bulbi, die die freiliegende Oberfläche des Augapfels 30 bedeckt. Der Teil der Konjunktiva tarsi, der das obere Augenlid
26 bedeckt,und der darunterliegende Teil der Konjunktiva bulbi bilden einen oberen Augensack, während der Teil der
Konjunktiva tarsi, der das untere Augenlid 28 überzieht, und der darunterliegende Teil der Konjunktiva bulbi den unteren
Augensack (Tränensack) bilden. Vorrichtungen 10 zur Abgabe von Wirkstoff an das Auge sind so gestaltet, daß sie in den oberen
oder unteren Augensack eingeführt werden können,und die Arzneimittelkammer
enthält ein Arzneimittel für das Auge zur Abgabe an das Auge 25 mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit
über längere Zeit.
Wie aus den Figuren 1 bis 5 hervorgeht, kann die erfindungsgemäße Vorrichtung viele verschiedene Formen und Größen
besitzen zur Abgabe von Arzneimittel an verschiedene Körperstellen. Die Vorrichtung kann auch so geformt sein und eine
solche Größe besitzen, daß sie geeignet ist zur Abgabe von geeigneten Wirkstoffen Flüsse, Aquarien,Felder, für chemische
Reaktion und an andere flüssigkeitshaltige Umgebungen.
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Bei einer Ausführungsform zur Abgabe von Arzneimitteln sollte die V/and 12 aus einem Material bestehen, das biologisch
mit der Stelle des Körpers verträglich ist, an der die Vorrichtung angewandt werden soll, das für Wasser durchlässig
und für das Arzneimittel und das osmotische Mittel undurchlässig
ist. Das Material kann abbaubar oder nicht abbaubar sein, aber muß seine starre integrale Struktur während der
Lebensdauer der Vorrichtung beibehalten. Derartige Materialien sind u.a. Celluloseacetat, Cellulose-triacetat, Agaracetat,
Amylosetriacetat, ß-Glucanacetat, Cellulosediacetat,
Acetaldehyd-dimethylacetat, Cellulose-acetat-äthylcarbamat, Polyamide, Polyurethan, sulfonierte Polystyrole, Celluloseacetat-phthalat,
Cellulose-acetat-methylcarbamat, Celluloseacetat-succinat, Cellulose-acetat-dimethylaminoacetat,
Cellulose-acetat-äthylcarbamat, Cellulose-acetat-chloracetat,
Cellulose-dipalmitat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose-dicaprylat,
Cellulose-dipentanoat, Cellulose-acetat-valerat, Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-propionat-succinat,
Methylcellulose, Cellulose-acetat-p-toluol-sulfonat und
Cellulose-acetat-butyrat. Im allgemeinen besitzen diese Mate-
C Λ "Z
rialien eine Wasserdurchlässigkeit von 10 bis 10 cm·3, mil/cm
h.atm angegeben pro Atmosphäre hydrostatischer Druckdifferenz über die Wand 12 bei der Anwendungstemperatur. Die Wand 12
ist üblicherweise ungefähr 150 bis 450, vorzugsweise 200 bis 300 /um dick.
Die Membran 13 kann aus den gleichen Materialien bestehen
wie die Wand 12 oder aus bekannten flexiblen Polymeren. Wenn die Membran 18 aus dem gleichen Material besteht wie die
Wand 12, kann es flexibel gemacht werden 1. durch Einstellung der Dicke auf ungefähr 50 bis 200 /um und 2. durch eventuelle
Zugabe von 0,01 bis 40 % eines geeigneten Weichmachers. In solchen Fällen kann ein Wasserdurchgang durch die Membran
von einer der Kammern 13 und 14 zu der anderen stattfinden, abhängig von dem speziellen arzneimittelhaltigen Mittel und
osmotischen Mittel, die angewandt werden.
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Die Austrittsöffnung 15 sollte die gleichen Dimensionen haben wie die Austrittsöffnungen der in der US-PS 3 916 899
angegebenen Vorrichtung. Verfahren zur Herstellung derartiger Ausgangsöffnungen sind in den US-PS 3 916 899 und 4 016 880
angegeben.
Wie oben angegeben, müssen Verbindungen, die als osmotische Mittel erfindungsgemäß angewandt werden können in Lösung
einen osmotischen Druck ergeben, der wesentlich größer ist als derjenige, der flüssigen Umgebung. So muß bei Vorrichtungen
zur Abgabe von Arzneimitteln der osmotische Druck der Lösung des osmotischen Mittels mehr als ungefähr 750 kPa betragen.
Osmotische Mittel, die für derartige Zwecke geeignet sind, sind u.a. Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid,
Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Calciumcarbonat,
Natriumsulfat, Calciumsulfat, saueres Kaliumphosphat, Calciumlactat,
d-Mannit, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Stärken, und Kohlenhydrate, wie Raffinose,
Saccharose, Glycose, und deren Gemische
Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier gebraucht wird, umfaßt irgendeine Verbindung, ein Mittel oder ein Gemisch, das
aus der Vorrichtung abgegeben werden kann, um eine vorteilhafte oder nützliche Wirkung zu erzielen. Wirkstoffe sind u.a.
Pesticide, Herbicide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insekticide, Antioxidantien, Beschleuniger
und Hemmstoffe für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, Antikonservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionsteilnehmer, Fermentationsmittel,
Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe,
Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterilisantien, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die Fruchtbarkeit
steigernde Mittel, Luftreinigungsmittel, Mikroorganismenschwächende Mittel und andere Mittel, die für die Umgebung,
in der die Vorrichtung angewandt werden soll, von Vorteil sind. Der Ausdruck "Arzneimittel", wie er hier verwendet wird, umfaßt
beliebige physiologisch oder pharmakologisch wirksame
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Substanzen, die bei Tieren einschließlich Menschen zu einer lokalen oder systemischen Wirkung führen.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können z. B. auf folgende Weise hergestellt werden. Das den Wirkstoff enthaltende
Mittel 16 wird auf übliche Weise, z.B. durch Verarbeiten in der Kugelmühle, Kalendern, Rühren oder Walzen und anschließendes
Pressen oder Tablettieren zu einem festen, halbfesten oder gepreßten Körper vorbestimmter Form geformt. Eine
semipermeable Wand wird dann durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen, um den Körper aus dem wirkstoffhaltigen Mittel
gebildet. Wahlweise kann die Wand gegossen oder auf andere Weise hergestellt und dann mit dem Mittel 16 gefüllt und verschlossen
werden, Ein Teil dieser Wand bildet die Membran Das osmotische Mittel 17 wird dann zu einem Körper vorbestimmter
Form gepreßt oder geformt und durch Klebemittel oder andere Verfahren mit dem mit einer Wand versehenen wirkstoffhaltigen
Mittel verbunden. Schließlich wird die entstehende Anordnung durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen mit einer
semipermeablen Wand Tomgeben. Die Austrittsöffnung 15 kann
dann in dem Teil der Wand, der das wirkstoffhaltige Mittel umgibt, nach dem in der US-PS 3 916 899 angegebenen Verfahren
gebildet werden. Natürlich kann das oben angegebene Verfahren auch durchgeführt werden, indem man zunächst einen mit einer
Wand umgebenen Körper aus dem osmotischen Mittel.herstellt, an diesen einen Körper aus dem wirkstoffhaltigen Mittel anbringt
und die entstehende Anordnung mit einer semipermeablen Wand umgibt und die Austrittsöffnung 15 bildet. Wahlweise
können beide Körper von einer semipermeablen V/and umgeben werden und die beiden mit Wänden umgebenen Körper dann mit
einem Klebemittel verbunden werden.
Ein anderes Herstellungsverfahren besteht darin, daß man Schichten aus dem wirkstoffhaltigen Mittel, einem flexiblen
Material und einem osmotischen Mittel in die Form einer
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Tablettierungsmaschine einbringt, die drei Schichten zu einer zusammengesetzten Tablette verpreßt und diese Tablette mit
einem semipermeablen Material überzieht und in diesem Überzug die Austrittsöffnung bildet.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden
Beispiele näher erläutert. Wenn nicht anders angegeben, sind unter Prozent immer Gewichtsprozent zu verstehen.
Eine Vorrichtung zur Abgabe des antiarrhythinisehen und
antifibrillatorischen Arzneimittels Procainamid-hydrochlorid an den Magen-Darm-Trakt wurde folgendermaßen hergestellt:
225 mg Procainamid-hydrochlorid wurden in einer handelsüblichen Manesty-Tablettierungsvorrichtung auf eine Stoke's Härte von
8 kg verpreßt. Anschließend wurde die Ilasse in einer Standardwirbelvorrichtung
(air suspension machine) mit einem Film überzogen, der aus einer 5-%igen Lösung von Cellulose-acetat mit
einem Acetylgehalt von 32 % gebildet wurde. Die Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 155 g Cellulose-acetat in einem
gemischten Lösungsmittelsystem aus 3300 ml Aceton und 330 ml Wasser. Der frisch gebildete Film besaß eine Dicke von 125 /um.
Anschließend wurden 350 mg Natriumchlorid in der Manesty-Ilaschine auf eine Stoke's Härte von 8 kg verpreßt. Das
gepreßte Natriumchlorid besaß eine Form, die mit der Form des verpreßten Procainamid-hydrochlorids identisch war. Dann wurde
ein kleiner Tropfen flüssiges Cellulose-acetat auf die eine Oberfläche des gepreßten Natriumchlorids aufgebracht und
diese Oberfläche auf eine entsprechende Oberfläche des mit dem Film überzogenen Procainamid-hydrochlorids aufgebracht. Die
beiden Teile wurden dann gemeinsam in der Wirbelvorrichtung mit Cellulose-acetat nach dem oben angegebenen Verfahren bis
zu einer Wanddicke von 250 /Um überzogen. Schließlich wurde eine Austrittsöffnung mit einem Durchmesser' von 250 /um durch
den Überzug, der das Procainamid-hydrochlorid überzog, mit
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../12
- V-
Hilfe eines CC^-Lasers gebohrt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit für das Procainaraidhydrochlorid
wurde nach bekannten Verfahren gemessen, indem die Vorrichtung in Wasser gegeben und bewegt wurde und in
periodischen Zeitabständen die Konzentration des Arzneimittels in dem Wasser durch spektrophotometrische Analyse
bestimmt wurde. Abgabegeschwindigkeiten wurden aus diesen Messungen berechnet. In Figur 6 ist die Abgabegeschwindigkeit
gegen die Zeit aufgetragen, wobei die tatsächliche Abgabegeschwindigkeit durch eine durchgezogene Linie und die
theoretische Abgabegeschwindigkeit durch eine punktierte Linie angegeben ist.
Es wurden Vorrichtungen entsprechend Beispiel 1 hergestellt,
mit der Ausnahme, daß die Membran,die das Procainamid-hydrochlorid und das Natriumchlorid trennte
eine Dicke von 190 /um besaß und die Wand eine Dicke von ebenfalls 190 /um. Die Freisetzungsgeschwindigkeit bei diesen
Vorrichtungen wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Figur 1 angegeben,
wobei wieder die tatsächliche Freisetzungsgeschwindigkeit durch eine durchgezogene Linie und die theoretische Geschwindigkeit
durch eine punktierte Linie angegeben ist.
Ks wurde das allgemeine Verfahren des Beispiels 1 angewandt
mit den unten angegebenen Änderungen, um andere Vorrichtungen zur oralen Verabreichung von Procainamidhydrochlorid
herzustellen. Der Procainamid-hydrochlorid-Körper wurde mit einem 75 /um dicken Film tiberzogen, der gebildet
worden war aus einer 5-#igen Lösung von 70 % Celluloseacetat
mit einem Acetylgehalt von 3ü,3 % und 30 % PoIyäthylenglykol
mit einem Molekulargewicht von 400, gelöst in einem 80:20 Gewichtsverhältnis von Ilethylenchlorid: Methanol
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- yr-
und dann mit einem Preßkörper von Aminoniumchlorid verbunden.
Die beiden Körper wurden schließlich mit der in Beispiel 1 angegebenen Cellulose-acetat-Lösung überzogen unter Bildung
einer äußeren Wand mit einer Dicke von 90 ,um. Die Austrittsöffnung besaß einen Durchmesser von 200 ,um. Die Abgabegeschwindigkeit
dieser Vorrichtungen, angegeben in Werten für die Abgabegeschwindigkeit gegen die Zeit, und die gesamte
abgegebene Menge gegen die Zeit, sind in den Figuren 8A und 8B angegeben. Dabei bezeichnet die punktierte Linie die
theoretischen V/erte und dieN ^ Linien die tatsächlichen
Werte.
Es wurden Vorrichtungen entsprechend Beispiel 3 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Sorbit anstelle von Ammoniumchlorid
verwendet wurde. Die Abgabekinetika dieser Vorrichtungen sind in den Figuren 9A und 9B angegeben, wobei wieder
die punktierten Linien die theoretischen Werte und die durchgezogenen Linien die tatsächlichen V/erte angeben.
Es wurden drei Reihen von Vorrichtungen entsprechend dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 3 hergestellt unter
Verwendung von Procainamid-hydrochlorid als Arzneimittel und Ammoniumchlorid als osmotisches Mittel. Der erste Überzug
über den osmotischen Körper war 125 /um dick und bestand aus Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 36,4 %. Der endgültige
Überzug über die Anordnung osmotisches Mittel/Arzneimittel
bestand aus Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 34,5 % und war 100, 150 bzw. 200 ,um dick. Die Abgabegeschwindigkeit
jeder Reihe wurde wie oben bestimmt und ist in Figur 10 aufgetragen, wobei die die Kreise verbindende
Linie sich auf den 100 ,um dicken Überzug, die die Quadrate verbindende Linie auf den 150 ,um dicken überzug und die die
Dreiecke verbindende Linie sich auf den 200 ,um dicken Überzug bezieht.
../14 809821 /093S
fit -
Eine Vorrichtung zur Abgabe von Progesteron wurde folgendermaßen hergestellt: 2 mg Progesteron wurden mit 10 mg
Pectin und 83 mg Sorbit vermischt und das Gemisch in die Höhlung einer Manesty-D-3b-Tablettierungsvorrichtung gageben und
leicht gepreßt. Anschließend wurden 60 mg Poly(äthylenoxid) in die Höhlung gegeben und erneut leicht gepreßt, um es
gegen das Arzneimittel zu pressen. Die 100 mg Sorbit wurden zugegeben und der Inhalt zu einer Tablette mit einem Durchmesser'
von 1,1 cm verpreßt, bestehend aus einem Arzneimittel, das von dem osmotisehen Mittel durch eine Poly(äthylenoxid)-membran
getrennt war. Die Tablette wurde dann in einer Wirbelvorrichtung mit einem 270 yum dicken Film aus 95 % Celluloseacetat
mit einem Acetylgehalt von 38,3 % und 5 % Polyäthylenglykol
(Molekulargewicht 400) überzogen. Der Celluloseacetat-Film
wurde aus einer 5-&Lgen Lösung, enthaltend 70 %
Methylenchlorid und 30 % Methanol, aufgebracht. Schließlich wurde die überzogene Anordnung eine Stunde bei 80°C getrocknet
und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur eine Austrittsöffnung mit einem Durchmesser von 625 /Um durch den Cellulose-acetat-FiIm
zu dem Arzneimittel hin gebohrt. Die Vorrichtung gab 180 /Ug Progesteron/Stunde innerhalb von 10 Stunden ab mit
einer Gesamtfreisetzung innerhalb dieser 10 Stunden von 85 %,
Eine Vorrichtung zur oralen Verabreichung von Theophyllin wurde folgendermaßen hergestellt: Das ärzneimittelhaltige
Mittel wurde erhalten durch gründliches Vermischen von 50 mg Theophyllin mit einer Löslichkeit von ungefähr 8 mg/ml in
Wasser bei 25°C mit 405 mg Sorbit, 45 mg Pectin und 5 mg Magnesiumstearat. Das Mittel wurde in die runde Öffnung einer
Manesty-D-3b-Tablettierungsvorrichtung gegeben und leicht gepreßt,
um es zu kontaktieren. Dann wurden 80 mg Polyäthylenoxid mit einem Molekulargewicht von 400000Oauf das ärzneimittelhaltige
Mittel in die Öffnung gegeben, über das Mittel ausgebreitet und erneut leicht gegen das überzogene Mittel
809821/0935
gepreßt. Anschließend wurde ein osmotisches Mittel hergestellt
durch Vermischen von 196 mg Mannit, 22 mg Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 6000) und 2 mg Magnesiumstearat. Dieses Gemisch
wurde ebenfalls auf das Polyäthylenoxid in die öffnung gegeben und der gesamte Inhalt unter Bildung einer Tablette
mit einem Durchmesser von 1,1 cm verpreßt. Die Tablette wurde dann in einer Wirbelvorrichtung mit einem Gemisch aus 95 %
Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 % und 5 %
Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 400) in Aceton und Wasser (15-%ige Lösung) bis zu einer Schichtdicke von 150 /um, um die
gesamte Anordnung aus Arzneimittel und asmotischem Mittel überzogen. Die überzogene Anordnung wurde 1 Stunde in einen
Ofen von 800C gebracht, wobei das Poly(äthylenoxid) unter Bildung
einer heißen kontinuierlichen Schmelze schmolz, die an den Berührungspunkten sich fest mit dem Cellulose-acetat verband.
Dann wurde eine Austrittsöffnung mit einem Durchmesser von 875 /um durch die Cellulose-acetat-Wand zu dem Arzneimittel
hin gebohrt. Die mittlere Freisetzungsgeschv/indigkeit für das Arzneimittel aus diesen Vorrichtungen wurde zu 4 mg/
Stunde über 12 Stunden bestimmt. Innerhalb dieser Zeit wurden 70 % des Arzneimittels abgegeben.
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Leerseite
Claims (10)
1. Osmotisch wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs
an eine flüssigkeitshaltige Umgebung, bestehend aus einer im wesentlichen starren Außenwand, einer beweglichen
Trennwand, die den von der Außenwand gebildeten Raum in eine erste und zweite Kammer trennt, wobei der Teil der Außenwand,
der die erste Kammer umgibt, eine Austrittsöffnung besitzt und der Teil, der die zweite Kammer umgibt, semipermeabel ist,
ein wirkstoffhaltiges Mittel in der ersten Kammer und diese
ausfüllend und ein osmotisch wirksames Mittel in der zweiten Kammer, das Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Außenwand
in diese zweite Kammer zieht und dazu führt, daß ein Druck auf die bewegliche Trennwand ausgeübt wird und das wirkstoffhaltige
Mittel aufgrund des Druckes durch die Auslaßöffnung aus der ersten Kammer an die Umgebung abgegeben wird, dadurch
gekennzeichnet, daß der Teil der Außenwand,der
die erste Kammer bildet, semipermeabel ist und das wirkstoffhaltige
Mittel zunächst in nicht fließfähiger Form vorliegt und osmotisch wirksam ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gesamte Außenwand aus Celluloseacetat
oder einem Gemisch aus Cellulose-acetat und PoIyäthylenglykol
bestellt.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die bewegliche Trennwand aufgrund
ihrer Flexibilität beweglich ist und sich in die erste Kammer hin ausdehnt.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Trennwand aus Celluloseacetat
oder Polyäthylenoxid besteht.
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../2 ORIGINAL INSPECTED
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff ein Arzneimittel
ist und die Vorrichtung zur Anwendung im Körper geeignet ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel gut
wasserlöslich ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel sehr wenig
wasserlöslich ist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß sie eingenommen werden
kann.
9. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet ,
daß man das wirkstoffhaltige Mittel oder das osmotisch wirksame Mittel zu einem Körper vorbestimmter Form formt,
diesen Körper mit einem flexiblen Material unter Bildung der Trennwand überzieht, das andere Mittel ebenfalls zu einem
Körper vorbestimmter Form formt, die beiden Körper an der Trennwand miteinander verbindet und die aus den beiden
Körpern bestehende Anordnung mit einem semipermeablen Material überzieht und die Auslaßöffnung anbringt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß man die Körper herstellt, die Oberfläche
mit einem flexiblen Material überzieht und die Körper durch Aufeinanderbringen der einzelnen Schichten zu einem
zusammengesetzten Körper verpreßt und diesen mit dem semipermeablen Material überzieht.
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