DE2819094A1 - Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung - Google Patents
Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellungInfo
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Description
SANDOZ-PATENT-GMBH Case 100-4801
7850 Lörrach
Cyclosporin-Derivate, ihre Verwendung und Herstellung
809847/0697
100-4801
2B19094
Cyclosporin-Derivate, ihre Verwendung und Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclosporin-Derivate der Formel I,
CH J ^
CH2 CH3 CH
CH3-N-CH-CO-N-L
CO
CH3
\ I
CH-CH2-CH L
CH3
CH
CH3
-CO N CH C N CH2
I L Il
H O
CO
CH3-N
I H OHl
j O. L I L H L I t|
OC-CH N CO-CH — N CO CH N C CH N-CO CH
III III i
CH
N-CH3 I
CH3 ^CH3
CH3 CH3
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- 6 - 100-4801
worin A =
(nachstehend als h"^CvV
Cyclosporin D " Ho^R^iS
bezeichnet) , V ^
Ch3 oder |
C N CH-
Il L
CH3.
MjC
(nachstehend als >ch2
I R Dihydro-cyclosporin D HO.R/Ch
CH CH3
bezeichnet), CH, j
oder _c—ν cu
ll t
H (nachstehend als /Cnn-
Iso-cyclosporin D IR
bezeichnet), / ch ch3
—c ην ch—
Il I
bedeutet,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen.
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- 7 - 100-4801
Erfindungsgemäss gelangt man zu Cyclosporin D,
Dihydro-cyclosporin D und Iso-cyclosporin D, indem man
a) Cyclosporin D erhält/ indem man einen Cyclosporin D produzierenden Stamm der Pilzspecies Tolypocladium
inflatum Garns in Gegenwart eines Nährmediums züchtet und Cyclosporin D isoliert, oder indem man
b) Dihydro-cyclosporin D erhält, indem man Cyclosporin D hydriert, oder indem man
c) Iso-cyclosporin D erhält, indem man Cyclosporin D einer Säurebehandlung unterwirft.
Die Züchtung nach Verfahren a) lässt sich nach an sich bekannten Methoden für die Züchtung von analogen
Stämmen, z.B. wie in Beispiel 1 beschrieben, durchführen.
Ein bevorzugter Cyclosporin D produzierender Stamm ist der frei zugängliche Stamm NRRL 80 44 der Pilzspecies
Tolypocladium inflatum Garns. Eine Kultur davon wurde beim United States Department of Agriculture (Northern
Research and Development Division), Peoria, 111., USA deponiert. Dieser Stamm wurde vormals der Pilzspecies
Trichoderma polysporum (Link ex. Pers.) zugeordnet und ist z.B. in der DOS 2,455,859 beschrieben.
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Für die Herstellung von Cyclosporin D lassen sich auch Stämme der Pilzspecies Tolypocladium inflatum
Gams verwenden, wie sie z.B. durch Selektion oder Mutation des Pilzstammes NRRL 8044 unter der Einwirkung
von Ultraviolett- oder Röntgenstrahlen oder durch Anwendung anderer Massnahmen, z.B. durch Behandlung
von Laboratoriuraskulturen mit geeigneten Chemikalien, gewonnen werden können.
Cyclcsporin D kann auf an sich bekannte Weise isoliert werden, z.B. wie in Beispiel 1 beschrieben. Hierbei
kann Cyclosporin D abgetrennt werden von gleichzeitig in grösseren Mengen vorhandenen Naturprodukten, z.B.
das etwas polarere Cyclosporin A (auch bekannt als S 7481/F-l), das polarere Cyclosporin B (auch bekannt
als S 7481/F-2) und das noch polarere Cyclosporin C.
Das erfindungsgemässe Verfahren b) lässt sich nach an sich bekannten Methoden ausführen, z.B. durch
katalytische Hydrierung.
Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, wie z.B. Methanol, Aethanol,
Isopropanol, oder Aethylacetat in Frage. Die Hydrierung erfolgt zweckmässigerweise im neutralen
Bereich bei Temperaturen zwischen 20 und 300C und
bei Atmosphärendruck oder wenig erhöhtem Druck. Als Katalysator kommt vorzugsweise Palladium, z.B.
Palladium auf Kohle, in Frage.
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2819Q94
Die Säurebehandlung nach dem Verfahren c) lässt sich nach an sich bekannten Methoden ausführen, z.B. mit
Trifluoressigsäure, vorzugsweise
Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Menge der starken Säure, die zur Isomerisierung angewendet wird, liegt vorzugsweise zwischen 1 und
4 Mol pro Mol Cyclosporin D.
Als Lösungsmittel kommen niedrige Alkohole, z.B. Methanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B.
Chloroform oder Aether, z.B. Dioxan, in Frage.
Die Reaktionstercperatur kann zwischen 20 und 65 0C;
vorzugsweise von 45 bis 55 ° C variieren.
Cyclosporin D, Dihydro-cyclosporin D und Iso-cyclosporin
D zeichnen sich durch interessante chemotherapeutische und pharmakologische Eigenschaften aus
und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Cyclosporin D, Dihydro-cyclosporin D und Iso-cyclosporin
D sind insbesondere indiziert als Antiar thritica.
Als Heilmittel können Cyclosporin D, Dihydro-cyclosporin D und Iso-cyclosporin D allein oder in geeigneter
Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten
Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden,
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500 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 40 g Glucose, 2,0 g Natriumcaseinat, 2,5 g
Ammoniumphosphat, 5 g MgSO .111 O, 2 g KH PO ,
3g NaNO , 0,5 g KCl, 0,01 g FeSO4 und entmineralisiertes
Wasser enthält, werden mit 50 Liter einer Vorkultur des Stammes NRRL 8044 angeimpft und in
einem Stahlfermenter unter Rühren (170 UPM) und Belüftung
(1 Liter Luft/Min./Liter Nährlösung) 13 Tage bei 27 ° inkubiert (siehe DOS 2 455 859).
Die Kulturbrühe wird mit der
gleichen Menge n-Butylacetat ausgerührt, nach Abtrennung
der organischen Phase wird diese im Vakuum konzentriert und der Rohextrakt durch 3-stufige Verteilung
zwischen Methanol-Kesser (9 : 1) und Petroläther entfettet. Die methanolische Phase wird abgetrennt,
im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Das nach der
Filtration gewonnene Material wird an Kieselgel mit Hexan-Aceton (2:1) als Elutionsmittel
chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen vorwiegend Cyclosporin A und Cyclosporin D
enthalten, die später eluierten Anteile vorwiegend Cyclosporin C. Zur v/eiteren Reinigung werden die
Cyclosporin A- und D-haltigen Fraktionen aus der 2- bis 2,5-fachen Menge Aceton bei - 15 V
kristallisiert und das Kristallisat wird anschliessend
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- Il - 100-4801
durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel weiter aufgetrennt, wobei die mit Essigester
wassergesättigt zuerst eluierten Fraktionen Cyclosporin D in stark angereicherter Form enthalten.
Diese v/erden in der doppelten Menge Aceton gelöst und bei - 15 ° kristallisieren lassen. Das dabei erhaltene
Rohkristallisat von Cyclosporin D wird zur weiteren Reinigung in der 10-fachen Menge Aceton gelöst, mit
2 Gewichtsprozent Aktivkohle versetzt und während 5 Minuten auf 60 ° erwärmt. Das nach Filtration über
Talk erhaltene klare und beinahe farblose Filtrat wird auf ein Drittel des Volumens eingeengt und auf Raumtemperatur
erkalten lassen, wobei Cyclosporin D spontan auskristallisiert. Durch Stehenlassen bei - 17 ° wird
die Kristallisation vervollständigt. Die durch Abfiltrieren gewonnenen Kristalle werden mit wenig eiskaltem
Aceton gewaschen und anschliessend im Hochvakuum bei 800C während 2 Stunden getrocknet.
Charakterisierung von Cyclosporin D:
Farblose, prismatische Kristalle; Smp. 148 - 151 in
[α]*υ = - 245 ° (c = 0,52 in Chloroform)
on
[a]D = - 211 ° (c = 0,.51 in Methanol)
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- 12 - 100-4801
281909A
' Beispiel 2: Dihydro-cyclosporin D
400 mg Palladium-Kohle (10 % Palladium) werden in 15 ml
Aethanol während 20 Minuten vorhydriert. Zu dieser Suspension des Palladiumkatalysators wird die Lösung
von 3,66 g Cyclosporin D in 30 ml Aethanol zugegeben und darauf bei 24 ° und einem Druck von 736 mm Quecksilbersäule
bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschliessend filtriert man vom Katalysator
ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 20 bis 40 ° zur Trockne ein. Dabei fällt das dünnschichtchromatographisch
einheitliche Dihydro-cyclosporin D als farbloses amorphes Pulver an, das im Hochvakuum
während 4 Stunden bei 70 ° getrocknet wird.
Smp. 153 - 156 °
[ct]p° = - 237 ° (C = 0,56 in CHCl3)
on
[α]!: = - 196 ° (c = 0,58 in CH-OH)
.3
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- 13- - 100-4801
Zur Lösung von 18,25 g Cyclosporin D in 120 ml absolutem Dioxan gibt man die Lösung von
3/60 g Methansulfonsäure in 60 ml Dioxan und hält das Gemisch bei 50 ° unter Feuchtigkeitsausschluss.'
Der Fortgang der Reaktion wird im Dünnschichtchromatogramm
verfolgt (Polygram SIL G-Folien, Chloroform-Methanol-Eisessig (90 : 6 : 4)/ Joddampf zur Sichtbarmachung)
. Nach 17 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt. Durch Zufügen von 3,38 g wasserfreiem
Natriumacetat wird die Säure abgestumpft, nach Rühren während 15 Minuten das ausgeschiedene Salz
abgenutscht und das Filtrat im Vakuum bei 45 ° eingedampft. Die 21 g Rückstand werden an 1,5 kg Kieselgel
chromatographiert,
wobei zur Elution Chloroform-Methanol (98 : 2) dient. Die praktisch aus reinem Iso-cyclosporin D bestehenden
Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum bei 50 ° eingedampft und der Rückstand zwei- bis dreimal aus
Aether kristallisiert, wobei Iso-cyclosporin D anfällt.
Eigenschaften von Iso-cyclosporln D;
Farblose Prismen; Smp. 142 - 144 °
in
[cc]* = - 205,5 ° (c = 0,51 in CHCl3)
[a]^0 = - 144,4 ° (c = 0,64 in CH3OH)
3700/BA/ER
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Claims (3)
1. Die neuen Cyclosporin-Derivate der Formel I,
- CH3\ χ"CH3 ■ . CH, XH,
CH 3V/ 3
I CH3\ /-CH3 · CH
CH2 CH3 CH J CH3
CHn-N-CH-CO-N CH - A CO N—CH C N CH2
3Il t I L Il
HO
CO
CH3 I CO
CH-CH2-CH L
CH3 N-CH3 I
CH3-N
H OH D. L I · I H U I t
OC-CH N CO-CH — N CO CH N C CH—N-CO CH
III III I
CH3 H CH3 CH2 CH3 CH CH2
I CH3 NCH3 I
CH3 CH3 CH3
worin A =
Il
O
oder
η
-CH-
L
CH
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I)
O
R/CH^
C
U
ι
t
O R ,.Cn
I
CH3
2. Verfahren zur Herstellung von Cyclosporin D, Dihydro-cyclosporin D und Isocyclosporin
D, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Cyclosporin D erhält, indem man einen Cyclosporin D
produzierenden Stamm der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Garns in Gegenwart eines Nährmediums
züchtet und Cyclosporin D isoliert, oder indem man
b) Dihydro-cyclosporin D erhält, indem man Cyclosporin D hydriert, oder indem man
c) Iso-cyclosporin D erhält, indem man Cyclosporin D einer Säurebehandlung unterwirft.
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-X- 100-4801
3. Pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens Cyclosporin D oder eines der Derivate Dihydrocyclosporin
D oder Iso-cyclosporin D enthalten.
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