DE2819094C2 - - Google Patents

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    • Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Cyclosporinderivate der allgemeinen Formel I,
worin A =
(nachstehend als Cyclosporin D bezeichnet), oder
(nachstehend als Dihydrocyclosporin D bezeichnet),
bedeutet,
Verfahren zu ihrer Herstellung dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Cyclosporin D erhält, indem man einen Cyclosporin D produzierenden Stamm der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams in Gegenwart eines Nährmediums züchtet und Cyclosporin D isoliert, oder daß man
  • b) Dihydrocyclosporin D erhält, indem man Cyclosporin D hydriert,
und pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
In der Literatur (z. B. Helvetica Chimica Acta, 59, 1076 (1976) werden Cyclosporinderivate mit antiarthritischer Wirksamkeit und starker Hemmung der zellulären Immunität beschrieben, z. B. der Hauptmetabolit Cyclosporin A. Es wurde nun gefunden, daß das Wirkungsprofil der neuen Verbindungen Cyclosporin D bzw. Dihydrocyclosporin D sich von Cyclosporin A sowohl qualitativ wie auch quantitativ unterscheidet. So zeigen Cyclosporin D und Dihydrocyclosporin D in den meisten Prüfungen auf Immunosuppression im Gegensatz zu Cyclosporin A nur eine schwache Wirkung. Hingegen sind Cyclosporin D und Dihydrocyclosporin D gut aktiv im Modell der sich entwickelnden oder bereits etablierten Freund-Adjuvans- Arthritis.
Die Feststellung dieser im Hinblick auf den Stand der Technik unerwarteten Eigenschaften: Geringe immunosuppressive Aktivität bei deutlicher Wirkung in der Freund-Adjuvans-Arthritis bedeutet offensichtlich einen äußerst wichtigen Fortschritt auf dem Weg zur Entwicklung eines Antiarthritikums, das Lymphozyten nicht beschädigen würde.
Die Züchtung nach Verfahren a) läßt sich nach an sich bekannten Methoden für die Züchtung von analogen Stämmen, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben, durchführen.
Ein bevorzugter Cyclosporin D produzierender Stamm ist der frei zugängliche Stamm NRRL 8044 der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams. Eine Kultur davon wurde beim United States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria, Ill., USA deponiert. Dieser Stamm wurde vormals der Pilzspecies Trichoderma polysporum (Link ex. Pers.) zugeordnet und ist z. B. in der DE-OS 24 55 859 beschrieben.
Für die Herstellung von Cyclosporin D lassen sich auch Stämme der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams verwenden, wie sie z. B. durch Selektion oder Mutation des Pilzstammes NRRL 8044 unter der Einwirkung von Ultraviolett- oder Röntgenstrahlen oder durch Anwendung anderer Maßnahmen, z. B. durch Behandlung von Laboratoriumskulturen mit geeigneten Chemikalien, gewonnen werden können.
Cyclosporin D kann auf an sich bekannte Weise isoliert werden, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben. Hierbei kann Cyclosporin D abgetrennt werden von gleichzeitig in größeren Mengen vorhandenen Naturprodukten, z. B. das etwas polarere Cyclosporin A (auch bekannt als S 7481/F-1), das polarere Cyclosporin B (auch bekannt als S 7481/F-2) und das noch polarere Cyclosporin C.
Das erfindungsgemäße Verfahren b) läßt sich nach an sich bekannten Methoden ausführen, z. B. durch katalytische Hydrierung.
Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder Äthylacetat in Frage. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßigerweise im neutralen Bereich bei Temperaturen zwischen 20 und 30°C und bei Atmosphärendruck oder wenig erhöhtem Druck. Als Katalysator kommt vorzugsweise Palladium, z. B. Palladium auf Kohle, in Frage.
Cyclosporin D und Dihydrocyclosporin D zeichnen sich durch interessante chemotherapeutische und pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeichnen sich durch eine schwache immunosuppressive Wirkung bei deutlicher Wirkung in der Freund-Arthritis aus.
Die immunosuppressive Wirkung sowie die Wirkung in der Freund- Adjuvans-Arthritis von Cyclosporin D, Dihydrocyclosporin D sowie von Cyclosporin A kann an den nachstehenden Testmodellen (1-5) wie folgt gezeigt werden:
1. Lymphozytenstimulationstest [Jànossy und Greaves, Clin. Exp. Immunol. 9, 483 (1971) und 10, 525 (1972)]
Bei nachstehenden Testverbindungen hemmen die Concanavalin stimulierte DNA-Synthese (Hemmung des H³-Thymidin-Einbaues), die Zellproliferation und die Blastogenese an Mäusemilzlymphozyten bei folgenden Konzentrationen:
CyclosporinIC₅₀ (Microgramm/ml)
Cyclosporin D1,15 Dihydrocyclosporin D1,0 Cyclosporin A0,008
2. Primäre humorale Immunantwort (Mishell/Dutton-Test) [Science 153, 1004 (1966) und J. Exp. Med. 126, 423 (1967)]
Mäusemilzzellen werden während 3 bis 4 Tagen in Gegenwart von Antigen (Schaferythrocyten, SE) und der Testsubstanz gezüchtet. Die Zellen werden geerntet, gewaschen und plattiert mit frischem Antigen (SE) in halbfestem Agar. Nach Inkubation während 60 Minuten wird Komplement hinzugefügt und die Inkubatinon während 90 Minuten fortgesetzt. Die Empfindlichkeit der Mauslymphozyten gegenüber dem Antigen während der Primärkultur führt zu einer Antikörperfreisetzung. Die Gegenwart von Komplement und dem ausgeschiedenen gegenüber SE spezifischen Antikörper führt bei den Schaferythrocyten zur Plaque-Bildung. Die Suppression der Plaque-bildenden Zellen wird bei Verwendung der Testsubstanzen in den folgenden Konzentrationen beobachtet:
CyclosporinIC₅₀ (Microgramm/ml)
Cyclosporin D1,25 Dihydrocyclosporin D1,0 Cyclosporin A0,036
3. Sekundäre humorale Immunantwort gegen das T-Zell-spezifische Antigen (Dinitrophenyl-keyhole limpet hemocyanine = DNP-KLH)
Mäuse werden mit DNP-KLH immunisiert und bekommen nach 3 Wochen einen Booster mit demselben Antigen. Ein bis 4 Wochen nach dem "Challenge" werden die Milzen entnommen und eine Zellkultur bereitet. Durch Zugabe von Antigen (DNP-KLH) werden spezifische Antikörper gegen dieses Antigen sezerniert und können im Überstand durch ELISA-Technik gemessen werden. Die Testsubstanzen werden bei der in vitro-Inkubation in verschiedenen Konzentrationen der Zellkultur zugegeben. Die Antikörperentwicklung in Abwesenheit der Testsubstanzen wird als Kontrolle verwendet und wird als 100% Reaktion angenommen. Die Reaktion in Gegenwart der Testsubstanzen wird in der prozentualen Änderung der Reaktion, verglichen mit 100% der Kontrollreaktion ausgedrückt.
Die Suppression der Reaktion (Immunantwort) wird beobachtet bei der Verwendung einer Testsubstanz bei folgender Konzentration:
CyclosporinIC₅₀ (Microgramm/ml)
Cyclosporin D0,44 Dihydrocyclosporin D0,33 Cyclosporin A0,036
4. Gemischte Lymphozytenreaktion [Bach et al., J. Exp. Med. 136, 1430 (1972)]
Lymphozyten (Mäusemilzzellen) reagieren bei Co-Inkubation mit allogenischen Zellen durch Proliferation und Differenzierung. Die Reaktion wird in Gegenwart und in Abwesenheit der Testsubstanzen gemessen. Die Reaktion in Abwesenheit der Testsubstanzen wird als Kontrolle verwendet und wird als 100% Reaktion angenommen. Die Reaktion in Gegenwart der Testsubstanzen wird in der prozentualen Änderung der Reaktion, verglichen mit100% der Kontrollreaktion ausgedrückt.
Die Suppression der Reaktion wird beobachtet bei der Verwendung der Testsubstanzen in folgenden Konzentrationen:
CyclosporinIC₅₀ (Microgramm/ml)
Cyclosporin D0,13 Dihydrocyclosporin D0,24 Cyclosporin A0,0036
5. Freund-Adjuvans-Arthritis-Test
Die entzündungshemmende Wirkung kann mit dem Freund-Adjuvans- Arthritis-Test an der Ratte gezeigt werden. Bei diesem Test wird die Adjuvans-Arthritis nach der Methode von Pearson und Wood, "Arthr. Rheum.", 2, 440 (1959) induziert.
Die Testsubstanzen zeigten sich bei diesem Test als wirksam bei der sich entwickelnden Arthritis und bei der etablierten Arthritis in folgenden Dosen:
Cyclosporin D und Dihydrocyclosporin D sind insbesondere indiziert als Antiarthritica.
Als Heilmittel können Cyclosporin D und Dihydrocyclosporin D allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 Cyclosporin D
500 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 40 g Glucose, 2,0 g Natriumcaseinat, 2,5 g Ammoniumphosphat, 5 g MgSO₄ · 7 H₂O, 2 g KH₂PO₄, 3 g NaNO₃, 0,5 g KCl, 0,01 g FeSO₄ und entmineralisiertes Wasser enthält, werden mit 50 Liter einer Vorkultur des Stammes NRRL 8044 angeimpft und in einem Stahlfermenter unter Rühren (170 UPM) und Belüftung (1 Liter Luft/Min./Liter Nährlösung) 13 Tage bei 27° inkubiert (siehe DE-OS 24 55 859).
Die Kulturbrühe wird mit der gleichen Menge n-Butylacetat ausgerührt, nach Abtrennung der organischen Phase wird diese im Vakuum konzentriert und der Rohextrakt durch 3stufige Verteilung zwischen Methanol-Wasser (9 : 1) und Petroläther entfettet. Die methanolische Phase wird abgetrennt, im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Das nach der Filtration gewonnene Material wird an Kieselgel mit Hexan-Aceton (2 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen vorwiegend Cyclosporin A und Cyclosporin D enthalten, die später eluierten Anteile vorwiegend Cyclosporin C. Zur weiteren Reinigung werden die Cyclosporin A- und D-haltigen Fraktionen aus der 2- bis 2,5fachen Menge Aceton bei -15° kristallisiert und das Kristallisat wird anschließend durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel weiter aufgetrennt, wobei die mit Essigester wassergesättigt zuerst eluierten Fraktionen Cyclosporin D in stark angereicherter Form enthalten. Diese werden in der doppelten Menge Aceton gelöst und bei -15° kristallisieren lassen. Das dabei erhaltene Rohkristallisat von Cyclosporin D wird zur weiteren Reinigung in der 10fachen Menge Aceton gelöst, mit 2 Gewichtsprozent Aktivkohle versetzt und während 5 Minuten auf 60° erwärmt. Das nach Filtration über Talk erhaltene klare und beinahe farblose Filtrat wird auf ein Drittel des Volumens eingeengt und auf Raumtemperatur erkalten lassen, wobei Cyclosporin D spontan auskristallisiert. Durch Stehenlassen bei -17° wird die Kristallisation vervollständigt. Die durch Abfiltrieren gewonnenen Kristalle werden mit wenig eiskaltem Aceton gewaschen und anschließend im Hochvakuum bei 80°C während 2 Stunden getrocknet.
Charakterisierung von Cyclosporin D:
Farblose, prismatische Kristalle; Smp. 148-151°
[α] = -245° (c = 0,52 in Chloroform)
[α] = -211° (c = 0,51 in Methanol)
Beispiel 2 Dihydrocyclosporin D
400 mg Palladium-Kohle (10% Palladium) werden in 15 ml Äthanol während 20 Minuten vorhydriert. Zu dieser Suspension des Palladiumkatalysators wird die Lösung von 3,66 g Cyclosporin D in 30 ml Äthanol zugegeben und darauf bei 24° und einem Druck von 736 mm Quecksilbersäule bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 20 bis 40° zur Trockne ein. Dabei fällt das dünnschichtchromatographisch einheitliche Dihydrocyclosporin D als farbloses amorphes Pulver an, das im Hochvakuum während 4 Stunden bei 70° getrocknet wird.
Eigenschaften von Dihydrocyclosporin D:
Smp. 153-156°
[α] = -237° (c = 0,56 in CHCl₃)
[a] = -196° (c = 0,58 in CH₃OH)

Claims (3)

1. Cyclosporinderivate der allgemeinen Formel I, worin A = (nachstehend als Cyclosporin D bezeichnet), oder (nachstehend als Dihydrocyclosporin D bezeichnet),
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Cyclosporin D erhält, indem man in an sich bekannter Weise einen Cyclosporin D produzierenden Stamm der Pilzspecies Tolypocladium infatum Gams in Gegenwart eines Nährmediums züchtet und Cyclosporin D isoliert, oder indem man
  • b) Dihydrocyclosporin D erhält, indem man in an sich bekannter Weise Cyclosporin D hydriert.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
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