DE2856939A1 - Prodn. of intravenous-compatible gamma-globulin - by treating crude gamma-globulin with human albumin and precipitating insolubles - Google Patents
Prodn. of intravenous-compatible gamma-globulin - by treating crude gamma-globulin with human albumin and precipitating insolublesInfo
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Abstract
Description
Verfahren zur Gewinnung von intravenös-verträglichenMethod for obtaining intravenously-tolerated
Gammaglobulinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von iv-verträglichen Gammaglobulinen aus einem Gammaglobulin-Rohniederschlag von Blut, der mittels üblicher Fällmethoden wie durch Cryo-Athanol-Fraktionierung gewonnen wurde, durch Unlöslichmachen des antikomplementären Gammaglobulin-Anteils in einer wäßrigen Lösung des Rohniederschlages durch Bindung desselben an ein wasserlösliches Polymer und anschließendes Ausfällen der unlöslichen Bestandteile. Gamma globulins The invention relates to a method of extraction of iv-compatible gamma globulins from a crude gamma globulin precipitate of Blood obtained using conventional precipitation methods such as cryo-ethanol fractionation by insolubilizing the anticomplementary gamma globulin moiety in a aqueous solution of the crude precipitate by binding it to a water-soluble one Polymer and subsequent precipitation of the insoluble constituents.
Zu den im Plasma des Blutes gelösten Stoffen gehören u.a die Gammaglobuline, die für die Behandlung und Prophylaxe von Infektionen eingesetzt werden. Zur Isolierung der Gammaglobuline müssen möglichst alle anderen im Plasma vorhandenen Substanzen entfernt werden, damit es möglichst rein zur Verfügung steht.The substances dissolved in the plasma of the blood include the gamma globulins, which are used for the treatment and prophylaxis of infections. For isolation of the gamma globulins must, if possible, all other substances present in the plasma be removed so that it is available as pure as possible.
Zur Fällung und Isolierung von Gammaglobulinen aus Blut bedient man sich insbesondere eines unter dem Namen "COHN-Methode" bekannten Verfahrens (COHN et al., J. Amer. Chem. Soc., Vol. 68, pp. 459 ... 475; Vol. 72, pp. 465 ... 474). Dieses Verfahren geht aus von einem aus verschiedenen Blutproben gemischten Plasma. Es ist im Prinzip eine fraktionierte Fällung unter verschiedenen Konditionen. Bei der ersten Stufe wird bei -3 0C und einem pH-Wert von 7,2 bei einer Xthanolzugabe von 8 % zunächst als erstes Sediment vornehmlich Fibrinogen abgeschieden. Die überstehende Flüssigkeit wird in einer zweiten Stufe mit etwa 19 % Äthanol bei pH 5,6 gefällt. Der Niederschlag enthält vorwiegend Gammaglobulin. Zur Reinigung dieses, als COHN-Fraktion II-III bezeichneten Niederschlages wird dieser wieder aufgelöst und zunächst bei pH 5 und 8 % Äthanol erneut gefällt.For the precipitation and isolation of gamma globulins from blood one operates In particular, a process known as the "COHN method" (COHN et al., J. Amer. Chem. Soc., Vol. 68, pp. 459 ... 475; Vol. 72, pp. 465 ... 474). This method is based on a mixed plasma from different blood samples. In principle it is a fractional precipitation under different conditions. at the first stage is at -3 0C and a pH of 7.2 with an addition of ethanol of 8% initially as First sediment deposited mainly fibrinogen. The supernatant liquid is added in a second stage with about 19% ethanol pH 5.6 precipitated. The precipitate mainly contains gamma globulin. For cleaning this precipitate, known as COHN fraction II-III, becomes this again dissolved and first precipitated again at pH 5 and 8% ethanol.
Der verbleibende überstand wird dann mit 25 % Äthanol bei pH 7, 2 erneut gefällt. Der dabei entstehende Rohniederschlag besteht aus mindestens 90 % Gammaglobulinen. Der Niederschlag wird in einer geeigneten Pufferlösung aufgenommen und steht nach Sterilfiltration für die Anwendung am Menschen bereit.The remaining supernatant is then treated with 25% ethanol at pH 7.2 like again. The resulting raw precipitate consists of at least 90 % Gamma globulins. The precipitate is taken up in a suitable buffer solution and is ready for use on humans after sterile filtration.
Es hat sich gezeigt, daß in zahlreichen Fällen Gammaglobulin-Präparate, die auf die vorbeschriebene oder andere Weise gewonnen wurden, antikomplementär wirksam sind, so daß bei intravenöser Verabreichung durch körpereigene Reaktionen Komplikationen entstehen.It has been shown that in numerous cases gamma globulin preparations, which have been obtained in the manner described above or otherwise are anti-complementary are effective so that when administered intravenously by the body's own reactions Complications arise.
Es ist daher bereits versucht worden, die Intravenösverträglichkeit von Gammaglobulinen durch weitere Reinigung des Rohniederschlages zu erhöhen. Es sind verschiedene Verfahren bekannt, die antikomplementäre Wirksamkeit (ÅCA) wirksam auszuschließen, sei es durch physikalische, sei es durch chemische Methoden.Attempts have therefore already been made to improve intravenous tolerance of gamma globulins through further purification of the raw precipitate. It Various methods are known to effect anti-complementary activity (ÅCA) to exclude, either by physical or chemical methods.
Als Beispiele seien aus der Literatur genannt: 1. Behandlung mit geeigneten Enzymen, z. B. Plasmin; 2. Hydrolyse bei hoher Wasserstoffionenkonzentration (z. B.The following are examples from the literature: 1. Treatment with suitable Enzymes, e.g. B. plasmin; 2. Hydrolysis at high hydrogen ion concentrations (e.g. B.
bei pH 4.0); 3. Modifizierung mit B-PropiOlacton. at pH 4.0); 3. Modification with B-PropiOlactone.
Weitere Verfahren finden sich abgehandelt in der Beschreibungseinleitung zur GB-PS 1 372 953. In dieser Patentschrift wird im Gegensatz zu dem bisher angeführten Stand der Technik ein Verfahren zur Gewinnung von iv-verträglichen Gammaglobulinen beschrieben, bei dem aus dem Gammaglobulin-Rohes niederschlag die ACA entfernt wird, inSdemYdurch ein wasserlösliches Salz bzw. ein wasserlösliches lineares, fadenförmiges, ungeladenes Polymer zu einem unlöslichen Komplex gebunden und ausgefällt wird. Als Polymer wird insbesondere Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 6.000 in einer Menge von 4,5 ... 7 g/100 ml Lösung verwendet, die mindestens 3 g Gammaglobulin/100 ml Lösung enthalten muß.Further procedures can be found in the introduction to the description to GB-PS 1 372 953. In this patent, in contrast to the previously cited State of the art a method for obtaining iv-compatible gamma globulins described, in which the ACA is removed from the gamma globulin raw precipitate, inSdemY by a water-soluble salt or a water-soluble linear, thread-like, uncharged polymer is bound to an insoluble complex and precipitated. as The polymer is in particular polyethylene glycol with a molecular weight of 6,000 used in an amount of 4.5 ... 7 g / 100 ml of solution containing at least 3 g of gamma globulin / 100 ml of solution.
Anstelle des PEG werden als Fällungsmittel auch wasserlösliche lineare ungeladene Fadenpolymere in äquivalenten Mengen vorgeschlagen, wobei Dextran, Polyvinylalkohol, Polyvinylpynblidon, Nonylphentläthoxilat und Polyalcylenglykol genannt, jedoch keine Beispiele angegeben werden.Instead of the PEG, water-soluble linear precipitants are also used as precipitants proposed uncharged thread polymers in equivalent amounts, with dextran, polyvinyl alcohol, Polyvinylpynblidon, nonylphentlethoxylate and polyalcylene glycol called, but none Examples are given.
Es zeigt sich jedoch, daß trotz der fraktionierten Fällung mit PEG immer noch ACA im gereinigten Gammaglobulin vorhanden ist. Es wird daher vorgeschlagen, einen weiteren Aussalzschritt zur ACA-Entfernung anzuschließen. Die Notwendigkeit des weiteren Aussalzschrittes ergibt sich aus der mangelnden Selektivität des PEG, wobei bei der ACA-Fällung auch natives Gammaglobulin mitfällt bzw. bei der anschließenden Fällung des nativen Gammaglobulin noch mitgefälltes ACA-Material vorhanden ist. Aus diesem Grunde ist der Anteil nativer Moleküle im gewonnenen Produkt nicht 100 %. Demgegenüber stellt sich die Aufgabe, aus dem Gammaglobulin-Rohniederschlag mit hoher Ausbeute Gammaglobuline zu gewinnen deren Anteil an nativen Gammaglobulin-Molekülen praktisch 100 % ist, so daß die antikomplementäre Wirksamkeit völlig unterdrückt ist und das.Globulin zur intravenösen Anwendung bedenkenlos geeignet ist. Auch soll die Lagerfähigkeit des neuen Produktes wesentlich gegenüber solchen Produkten erhöht sein, die einen geringeren Anteil an nativen Gammaglobulinen enthalten.It turns out, however, that despite the fractional precipitation with PEG ACA is still present in the purified gamma globulin. It is therefore suggested that to connect a further salting out step for ACA removal. The need the further salting out step results from the lack of selectivity of the PEG, whereby native gamma globulin also falls in the ACA precipitation or in the subsequent one Precipitation of the native gamma globulin still co-precipitated ACA material is present. For this reason, the proportion of native molecules in the product obtained is not 100 %. In contrast, the task arises from the raw gamma globulin precipitate to obtain gamma globulins with a high yield of their proportion of native gamma globulin molecules is practically 100%, so that the anti-complementary effectiveness is completely suppressed and das.Globulin is safe for intravenous use. Also should the shelf life of the new product is significantly increased compared to such products that contain a lower proportion of native gamma globulins.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren gemäß Erfindung, bei dem der Gammaglobulin-Rohniederschlag in einer wäßrigen Lösung aufgenommen wird, in der als wasserlösliches Polymer Humanalbumin in einer Konzentration von 0,3 bis 3 Gew.-% in der Lösung vorliegt, die einen pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 aufweist. Aus dieser Lösung wir der antikomplemetäre Anteil ausgefällt.This object is achieved by a method according to the invention which the raw gamma globulin precipitate is absorbed in an aqueous solution, in which as a water-soluble polymer human albumin in a concentration of 0.3 to 3% by weight is present in the solution, which has a pH range of 4.0 to 8.0. From this solution, the anti-complementary part is eliminated.
Das eingesetzte Albumin dient zur Trennung von denaturierten Molekülen von solchen, die gewonnen werden sollen. Es bewirkt einen Schutz der nicht-aggregierten Gammaglobulin-Moleküle vor Au llung. Durch Zugabe des Albumins ist die nachfolgende, an sich bekannte Fällung des nativen Gammaglobulin in der genauen Selektierung wesentlich verbessert.The albumin used is used to separate denatured molecules of those who are to be won. It causes a protection of the non-aggregated Gamma globulin molecules before precipitation. By adding the albumin, the following, known precipitation of the native gamma globulin in the precise selection is essential improved.
Die Lösung des Gammaglobulin-Rohniederschlages in der gepufferten Albumin-Lösung enthält demnach ausfällbare und nicht ausfällbare Bestandteile. Sie wird in einem nachfolgenden fraktionierten Fällungsverfahren, beispielsweise mit Polyäthylenglykol, von den ausfällbaren (antikomplementären) Bestandteilen befreit. Hierzu wird vorzugsweise der Albumin-Lösung mit dem Rohniederschlag in einem ersten Schritt 10 % Polyäthylenglykol zugegeben. Dabei werden die antikomplementären Bestandteile zusammen mit Albumin ausgefällt und anschliessend zentrifugiert. Der verbleibende Überstand wird bei pH 7,0 - 7,2 mit 20 % Polyäthylenglykol versetzt und erneut zentrifugiert. Der jetzt gewonnene Niederschlag enthält praktisch völlig z eines Gammaglobulin. Es'wird zweckmäßigerweise in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst und auf eine Konzentration von 5 % Eiweiß gebracht. Nach Sterilfiltration steht die Lösung zur therapeutischen, insbesondere intravenösen, Anwendung zur Verfügung.The solution of the raw gamma globulin precipitate in the buffered Albumin solution therefore contains precipitable and not precipitable Components. It is used in a subsequent fractional precipitation process, for example with polyethylene glycol, of the precipitable (anti-complementary) Components exempt. For this purpose, the albumin solution is preferably used with the raw precipitate in a first step 10% polyethylene glycol was added. The anti-complementary Components precipitated together with albumin and then centrifuged. Of the The remaining supernatant is mixed with 20% polyethylene glycol at pH 7.0 - 7.2 and centrifuged again. The precipitate now obtained contains practically all of it z of a gamma globulin. It is expediently in a physiological saline solution dissolved and brought to a concentration of 5% protein. After sterile filtration the solution is available for therapeutic, especially intravenous, use.
Vorzugsweise wird der Gammaglobulin-Rohniederschlag in einer gepufferten Albumin-Lösung aufgenommen, die einen pH-Bereich zwischen 4,4 und 4,9 bzw. 6,6 und 7,2 aufweist.Preferably, the crude gamma globulin precipitate is buffered Albumin solution added, which has a pH range between 4.4 and 4.9 or 6.6 and 7.2.
Die einzelnen Verfahrensschritte werden anhand eines Beispieles erläutert: 1. Herstellung des Gammaglobulin-Rohniederschlages Es wird ausgegangen von einem gesmmmelten Humanblut-Plasma.The individual process steps are explained using an example: 1. Production of the raw gamma globulin precipitate It is assumed that one Total human blood plasma.
Dieses wird zur Auslösung einer Fällungsreaktion mit 8 Gew.-t Äthanol bei einem pH-Wert von 7,2 bei -30c versetzt. Aus dem Plasma wird die sog. Fraktion I nach C0HN ausgeschieden. Die aufstehende Flüssigkeit wird anschließend bei -5 0C und einem .pH-Wert von 5,8 mit 19 % Äthanol versetzt. Es scheidet sich die sog. Fraktion II-III aus, die aus Gamma-Globulinen besteht.This is used to trigger a precipitation reaction with 8 wt. T of ethanol added at a pH of 7.2 at -30c. From the Plasma will the so-called fraction I after C0HN was eliminated. The rising liquid will subsequently at -5 0C and a pH value of 5.8 mixed with 19% ethanol. It separates the so-called fraction II-III, which consists of gamma globulins.
Der Niederschlag wird wieder aufgelöst und bei pH 5 und 8% Äthanol erneut gefällt. Der verbleibende überstand wird dann mit 25 % Äthanol bei pH 7,2 erneut gefällt. Der hierbei entstehende Rohniederschlag (= Fraktion II) besteht aus mindestens 90 % Gammaglobulin.The precipitate is redissolved and at pH 5 and 8% ethanol like again. The remaining supernatant is then treated with 25% ethanol at pH 7.2 like again. The resulting raw precipitate (= fraction II) exists from at least 90% gamma globulin.
2. Herabsetzung der antikomplementären Wirksamkeit Um den Gammaglobulin-Rohniederschlag weiter zu reinigen, wird dieser in einer gepufferten, wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von 6,7 in einer Konzentration von 6 % erneut gelöst. In dieser wäßrigen Lösung sind weiterhin etwa 0,6 Gew.-% Humanalbumin (Zugabe einer entsprechenden Menge eines Präparates "Albumin human 5 %, Hersteller Blutspendedienst des DRK, Institut Hagen) gelöst. Das Albumin führt selbst nicht zu einer Fällungsreaktion, sondern ermöglicht die Trennung der erwünschten und nicht erwünschten Gammaglobulin-Anteile.2. Reduction of the anti-complementary potency around the raw gamma globulin precipitate To further purify, this is in a buffered, aqueous solution with a pH 6.7 redissolved in a concentration of 6%. In this aqueous The solution is still about 0.6% by weight of human albumin (addition of an appropriate Amount of a preparation "Albumin human 5%, manufacturer of the blood donation service of the DRK, Institut Hagen) solved. The albumin itself does not lead to a precipitation reaction, but enables the separation of the desired and undesired gamma globulin components.
Die eingentliche Fällung erfolgt in an sich bekannter Weise.The actual precipitation takes place in a manner known per se.
Der Lösung des Rohniederschlages werden 10 Gew.-% Polyäthylenglykol zugeführt. Es scheiden sich die antikomplementären Bestandteile des Gammaglobulins durch Bildung unlöslicher Komplexe aus. Das Gemisch wird zentrifugiert. Der verbleibende Überstand, der das reine Gammaglobulin enthält, wird nochmals bei pH 7,2 mit 20 Gew.-% Polyäthylenglykol versetzt. Es scheidet Sicih ein Niederschlag des reinen Gammaglobulins ab. Dieser wird zentrifugiert und erneut in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgenommen und auf eine Konzentration von 5,2 % Eiweiß gebracht und anschließend sterilfiltriert. Hiernach steht er zur therapeutischen Anwendung bereit. Das Präparat enthält hochreines Gammaglobulin, das zur intravenösen Anwendung geeignet ist.The solution of the raw precipitate is 10% by weight of polyethylene glycol fed. The anticomplementary components of gamma globulin are separated by forming insoluble complexes. The mixture is centrifuged. The remaining one Supernatant, which contains the pure gamma globulin, is again at pH 7.2 with 20 Wt .-% polyethylene glycol added. It separates a precipitate of the pure Gamma globulins. This is centrifuged and again in a physiological saline solution and reduced to a concentration of 5.2% Brought egg white and then sterile-filtered. According to this, he stands for therapeutic Application ready. The preparation contains high-purity gamma globulin, which is used intravenously Application is suitable.
Das vorstehende Beispiel kann dadurch variiert werden, daß der pH-Bereich der gepufferten Albumin-Lösung zwischen 4,0 und 8,0, vorzugsweise zwischen 4,4 und,9 bzw. 6,6 und 7,2 lieg Es haben sich die beiden letztgenannten Bereiche als günstig erwiesen.The above example can be varied by changing the pH range of the buffered albumin solution between 4.0 and 8.0, preferably between 4.4 and .9 and 6.6 and 7.2 respectively. The two last-mentioned ranges have proven to be favorable proven.
Der Gehalt an Albumin beträgt vorzugsweise 0,8 - 1,5 Gramm pro 100 ml Lösung, wobei sich ein Optimum der Wirksamkeit dann ergibt, wenn der Anteil des Gammaglobulin-Rohniederschlages in der Lösung 5 Gew.-% bei einem Gehalt von etwa 1,0 Gew.-% Albumin beträgt. The albumin content is preferably 0.8-1.5 grams per 100 ml of solution, with optimum effectiveness when the proportion of the Crude gamma globulin precipitate in the solution 5% by weight at a content of about Is 1.0% by weight albumin.
Das nach dem neuen Verfahren gewonnene Gammaglobulin ist praktisch zu 100 % rein und entspricht dem Gammaglobulin des ursprünglichen Blutserums vollständig. Durch die Verwendung von Albumin ist auf jeden Fall die physiologische Verträglichkeit gesichert. Die Gammaglobulin-Moleküle sind nicht modifiziert oder chemisch verändert. Aus diesen Eigenschaften resultieren auch die in Versuchen überprüften weiteren vorteilhaften Eigenschaften des Gammaglobulins gemäß dem neuen Verfahren, nämlich seine sichere Intravenösverträglichkeit.The gamma globulin obtained by the new process is practical 100% pure and corresponds completely to the gamma globulin of the original blood serum. The use of albumin definitely improves the physiological tolerance secured. The gamma globulin molecules are not modified or chemically altered. These properties also result in the other properties that have been tested in experiments advantageous properties of the gamma globulin according to the new method, viz its safe intravenous tolerance.
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0122558A2 (en) * | 1983-04-06 | 1984-10-24 | Armour Pharmaceutical Company | Improved composition of intravenous immune globulin |
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| EP0155235A2 (en) * | 1984-03-13 | 1985-09-18 | Swiss Red Cross | Treatment of vernal conjunctivitis |
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1978
- 1978-12-13 DE DE19782856939 patent/DE2856939A1/en not_active Withdrawn
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