DE2901829A1 - Verfahren zur inaktivierung von viren - Google Patents

Verfahren zur inaktivierung von viren

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DE2901829A1 DE19792901829 DE2901829A DE2901829A1 DE 2901829 A1 DE2901829 A1 DE 2901829A1 DE 19792901829 DE19792901829 DE 19792901829 DE 2901829 A DE2901829 A DE 2901829A DE 2901829 A1 DE2901829 A1 DE 2901829A1
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    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
    • C12N2710/10361—Methods of inactivation or attenuation
    • C12N2710/10363—Methods of inactivation or attenuation by chemical treatment

Description

Anmelder:
CHIMICASA GMBH Wiesentalstraße 81 CH-7000 C h u r / Schweiz
Amtliches Aktenzeichen:
Neuanmeldung
Aktenzeichen des Anmelders:
P 34 125
Vertreter:
Patentanwalt Dr. Hans Karl Hach Tarunstraße 23 D-695O Mosbach-Waldstadt
Bezeichnung:
• Verfahren zur Inaktivierung von Viren
909831/0830
Die Erfind"ung betrifft ein Verfahren und ein Präparat zur Inaktivierung von Viren innerhalb lebender menschlicher und tierischer Organismen. Bei der Anwendung sollen Zellschädigungen und andere schädliche Nebenwirkungen in den behandelten Organismen vermieden werden.
Das erfinderische Verfahren ist gekennzeichnet durch die Anwendung eines durch Wasserdampfdestillation aus Gewürzpflanzen gewinnbaren Terpenes in einer Tagesdosierung von 5 bis 500 mg ( Milligramm ), vorzugsweise 25 bis 100 mg auf 50 kg ( Kilogramm ) Gewicht des lebenden Organismus.
Diese Terpene zeigen eine viruzide Wirkung ( das heißt eine virenschädigende Wirkung ) in einer Konzentration, die eine oder mehrere Zehnerpotenz niedriger liegt, als diejenige Konzentration, bei der diese Terpene toxische Wirkungen auf lebende Zellen zeigen. Diese breite Spanne bietet einen bei der Dosierung vorteilhaften Toleranzspielraum und erschließt damit die gefahrlose Anwendung in der Veterinär- und Humanmedizin.
Da· diese Terpene aus Gewürzpflanzen gewonnen v/erden können, die sich für die menschliche und tierische Ernährung seit vielen Jahren bewahrt und in der in Frage kommenden Dosierung als unschädlich erwiesen habens ist auch zu erwarten, da3 die nach der Erfindung einzusetzenden Mengen der Terpene keine ernste schädigende Nebenwirkung verursachen»
Bewährt haben sich die Terpene beziehungsweise Terpengemische Schwarzer Pfeffer-Öl, Zimtblüten-Öl, Cardamon-Öl» Linallylacetat, Zimtaldehyd» Safrol, Carvon und cis/trans Citralp die einzeln oder miteinander gemischt eingesetzt werden lcöjinen<,
9 ©>
- G-
Ein pharmazeutisches Präparat nach der Erfindung, also zur Inaktivierung von Viren innerhalb lebender menschlicher und tierischer Organismen, wird hergestellt, in dem ein oder mehrere dieser Terpene durch Wasserdampfdestillation aus denjenigen Gewürzpflanzenteilen, in denen die betreffenden Terpene enthalten sind, gewonnen werden und dann in eine pharmazeutische Applikationsträgersubstanz im Mischungsverhältnis 1 : 100 bis 20 : 100 eingemischt werden.
Ein pharmazeutisches Präparat nach der Erfindung, also zur Inaktivierung von Viren innerhalb lebender menschlicher und tierischer Organismen, besteht aus einem oder mehreren der aufgeführten Terpene, die in eine pharmazeutische Applikationsträgersubstanz im Mischungsverhältnis 1 : bis 20 : 100 eingemischt sind.
Die eingesetzten Terpene können aus Gewürzpflanzen durch Wasserdampfdestillation gewonnen werden wie folgt:
Schwarzer Pfeffer-Öl aus den Fruchtkörnern des Piper nigrum; Zimtblüten-Öl aus den Blüten der Cinnamonum Cassia^ Cardamom-Öl aus dem Samen der Elettaria Cardamomum; Linallylacetat aus den Blüten der Lavandula; Zimtaldehyd aus der Rinde des Cinnamonum ceylanicum; Safrol aus der Wurzel des Sassafras; Carvon aus eier Frucht des Carum carvi und cis/trans Citral aus den Blättern der Cymbopogon citratus.
909831/063 0
Man kann statt dieser natürlichen Terpene auch mit diesen identische synthetische Terpene einsetzen, sofern solche zur Verfügung stehen« Bevorzugt werden aber die aus den Gewürzt flanzen gewonnenen natürlichen Terpene·
Die mit der Erfindung erzielSare Wirkung ist durch Vergleichsversuche belegt wie folgt. ,
Aus permanenten Stämmen der Typen " Girardi Heart"(GH), "Flow 1COOO" (FL), "Intestine 407" (IN) und "Vero Kidney" (VE) wurden unter optimalen· Kulturbedingungen Zellkulturen in diversen Kulturgefäßen kultiviert, so daß sich auf dem Boden der Gefäße ein Teppich der Zellkultur bildete,der je etwa 0,25 mg Zellsubstanz enthielt.
Außerdem wurde eine Suspension von Virusteilchen des Virus Adeno Typ 6 eingesetzt.
Für die in der Tabelle I aufgeführten insgesamt acht Terpene wurden von jeder Zellart zwanzig Zellkulturen bereitgestellt. Die zwanzig Zellkulturen jeder Zellart wurden mit dem betreffenden Terpen in unterschiedlichen Mengen behandelt, und zwar wie folgt.
Die ersten beiden Zellkulturen erhielten 10 mg Teroen bezogen auf 10 kg Zellsubstanz. Die nächsten beiden Zellkulturen erhielten 10 mg Terpen bezogen auf 10 kg Zeilsubstanz. Die nächsten beiden Zellkulturen erhielten 10J mg Terpen bezogen auf 10 kg Zellsubstani und so fort bis zu den letzten beiden dieser zwanzig Zellkulturen, die 0,1 mg Terpen auf 10 kg Zellsubstanz erhielten. Es wurden also immer zwei gleichartige Zellkulturen mit der gleichen Menge des gleichen Terpens behandelt. Die eine dieser beiden gleichartigen Zellkulturen wurde zu Kontrollzwecken so belassen, während'die zweite außer dem noch in Form der angesetzten Virussuspension mit 5 χ 10 Virusteilchen.auf 0,25 mg Zellsubstanz geimpft wurde. In entsprechender Weise wurde auch mit den anderen Zellkulturen und den anderen Terpenen verfahren.
• - 909831/0630
Die so behandelten Zellkulturen wurden stehengelassen und nach Ablauf von vier und sechs Tagen beobachtet. Die Beobachtung erfolgte durch mikroskopische Untersuchung der Zellkultur auf Zellschädigung. Die beobachteten Schädigungen wurden in vier Stufen unterteilt wie folgt:
Stufe 0 bedeutet keine Schädigung Stufe 1 bedeutet gelockertes Wachstum der Zellverbände Stufe 2 bedeutet die Zellen kugeln sich ab und lösen
sich vom Boden Stufe 3 bedeutet die Zellstrukturen sind weitgehend
oder vollständig zerstört.
Es zeigte sich,daß'die geimpften Ζεΐ^μΐtüren , die mit einem sehr geringen Terpenanteil geschützt waren die Stufe 3 beziehungsweise 2 erreicht hatten, weil die Viren die Zellen geschädigt hatten. Diejenigen geimpften Zellkulturen, die einen sehr hohen Terpenanteil enthielten, hatten ebenfalls die Stufe 3 beziehungsweise 2 erreicht, weil die Zellen durch das überschüssige Terpen geschädigt worden sind. Diejenigen der geimpften Zellkulturen jedoch, die nur einen mittelgroßen Terpenanteil enthielten, zeigten die Stufe 0, also keine Schädigung. Der mittelgroße Terpenanteil hat also die Viren hinreichend geschädigt und die Zellen vor Virenbefall geschützt ohne daß durch das Terpen unmittelbar die Zellen geschädigt wurden. Diejenigen Terpenkonzentrationen, bei denen in den geimpften Zellkulturen nach vier und sechs Tagen die Stufe 0 und nur vereinzelt die Stufe 1 beobachtet wurde, führen zu einer hinreichenden Virenschädigung ohne Zellschädigung und sind in der TabelleI angegeben.
In der ersten Spalte der Tabelle I ist das angewendete Terpen, in der zweiten Spalte abgekürzt wie oben der behandelte Zellstamm und in der dritten Spalte ist die Menge des eingesetzten Terpen in mg bezogen auf 1o kg behandelte Zellsubstanz für diejenige Konzentrationsspanne angegeben, innerhalb derer keine wesentliche Zellschädigung ( also Stufe 0 ) beobachtet wurde. Diese Spanne ist der Behandlungsbereich, der sich in jedem Fall über mehrere Zehnerpotenzen erstvncH.F'+'i-ijf fljfle in der.Tabelle aufgeführten
909831/0690
.9-
Terpene tritt die angestrebte viruzide V/irkung also schon bei einer Konzentration auf, die um etliche Zehnerpotenzen geringer ist als die niedrigste Konzentration, bei der Zellschädigung beobachtet wurde, also Schädigung·der zu schützenden Mikroorganismen auftreten könnte.
Tabelle I
T e r ρ e η
behandelte Zellsubstanz
Bereich der viruziden Konzentration, bei der keine Zellschädigung beobachtet wurde, in mg Terpen bezogen auf je 10 kg behandelter Zeilsubstanz
Schwarzer Pfeffer-Öl (Oleum Piperis nigri)
GH
FL IN VE
1O·3 bis 0,1
100 bis 0,1
100 bis 1
100 bis 0,1
Zimtblüten-Öl
(Oleum Cassiae flores)
»ι
Il
GH
FL
IN
VE
1OJ bis O51
103 bis 0,1
100 bis 051
100 bis O51
Cardamom-Öl (Oleum Cardamom!)
IS 19
!J
100 bis 1
100 bis 1
100 bis 1
100 bis 10
"09831/08
Tabelle I - Fortsetzung
T e r ρ e η
behandelte Zellsubstanz Bereich der viruziden Konzentration, bei der keine Zellschädigung beobachtet wurde, in mg Terpen bezogen auf je 10 kg behandelter Zellsubstanz
Linallylacetat
fl
Il
It
GH FL IN VE
100 bis 0,1
100 bis 1
100 bis 1
100 bis 1
Z im t al de hy d
Il
Il
It
GK FL IN VE
100 bis 1
100 bis 1
100 bis "' 1
100 bis 1
Safrol
Il
If
ti
GH FL IN VE
100 bis 1
100 bis 1
100 bis
100 bis 1
Carvon
U
Il
«I
GH FL IN VE 100 * bis 1 100 bis 1 100 bis . 1 100 bis 1
cis/trans Citral
Il
Il
Il
GH FL IN VE
100
bis 1 bis 1 bis 1
100 bis 1
30SS31/063S
Beispiel 1 (Injektionslösung)
50 g Scliwarsar Pfeffer-Öl werden in 2 1 (Liter) 1,2-Propandiol g&löst. Die Lösung wird bei 121 C (Celsius) während 50 Minuten ro· Autoclave?! sterilisiert, damf abgekühlt und in Portionen zu 2 -.; λι£ vripuilen abgefüllt.
Eine Ampulle enthält 50 mg Schwarzer Pfeffer-Öl und enthält eine Durchsclmitts-Tagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen su2i Therapie und Prophylaxe grippaler Infekte. Für menschliche und tierische Patienten anderen Gewichtes ist die Tagesdosis proportional dem Patientengewicht abzuändern. Das Mischungsverhältnis vom eingesetzten Terpen zum 1,2-Propendiol btati'äcft "'.n diesem Beispiel 2,5 ι 100; es sind auch andere i'i-ScIm""::"" r "'lältnisse für Injektionslösungea möglich, und zwar im Ei, ■>"::: , irchen 1 : 100 und 5 ί 100^ man muß jedoch die Tagesd- :"\z: c1-"-" Injelctionslösung dann dem abgeänderten Terpengehalt der In.jslctionslösung anpassen.
Beispiel 2 (Aerosol)
3·-;-■ g Schwarzer Pfeffer-Öl werden in 631 -, 8 g Aether vermischt η"·:-" 1 605 ρ 07 g Aethanol gelöst.-In diese iosung werden 31,6 g' Ε~χ.!Άτ dsr Ricinusölfettsäuren mit oxäthyliertem Glycerin und 21Oj5 g Capryl/Caprinsäure-Triglycerid eingemischt, 2,68 g dieser M'^-chimg werden zusammen mit 2,527 g Difiuor-dichlormethan als Treibmittel in eine Sprühdose mit 20 ecm (Kubikzentimeter) Fass'viiigsverinögen abgefüllt. Die Sprühdose mrd verschlossen und weist ein. Dosierventil auf, das bei jeder Betätigung eine vorbestimmte Portion der Mischung freigibt„ die dann unter dem Druck des Difluor=dichlormethan als Aerosol versprüht wird.
Durch entsprechende Einstellung und Bemessung des Dosierventils ist sichergestellt, daß mit jeder Betätigung eine Einzeldosis mit 6,5 mg Schwarzer Pfeffer-Öl freigegeben wird.
bad Original
Zur Therapie und Prophylaxe grippaler Infekte wird Aerosol in Hund oder Nase-gesprüht und eingeatmet. Für einen 70 kg schweren Erwachsenen sind pro Tag acht solche Sprühportionen mit also insgesamt 8 χ 6,5 = 50 mg Schwarzer Pfeffer-Öl eine vorteilhafte Behandlung.
Mit dem Aerosol können auch von Virusinfekten betroffene Hautbezirke geheilt werden, wozu ein Hautareal von 50 cm (Quadratzentimeter) mit sieben Sprühportionen zu je 6,5 mg Schwarzer Pfeffer-Öl besprüht wird.
Das Mischungsverhältnis vom eingesetzten Terpen zur Aerosol-■ substanz beträgt in diesem Beispiel 12 : 100; es sind auch andere Mischungsverhältnisse für das Aerosol möglich, und zwar im Bereich zwischen 5 : 100 bis 20 : 100, man muß jedoch die Tagesdosis dann dem abgeänderten Terpengehalt einer jeden Sprühportion anpassen.
Beispiel 3 (Kapsel)
Es wird eine Kapselfüllung hergestellt aus einer Mischung von 12,5 g Schwarzer Pfeffer-Öl und 12,5 g Zimtblüten-Öl und 3g·, Sojalecithin als Emulgator. Jede Kapsel enthält 28 mg dieser Kapselfüllung und ist von einer Kapselhülle umschlossen, die aus 87,5 mg Gelatine und 37,5 mg Glycerin besteht.
Zur Therapie und Prophylaxe grippaler Infekte werden oral ein bis vier solcher Kapseln pro Tag dem 70 kg schweren erwachsenen Patienten verabfolgt - bei mehreren Kapseln täglich verteilt über den Tag.
Eine Kapsel enthält 25 mg Terpen; es ist jedoch eine Abänderung möglich, dahingehend, daß eine Kapsel·10 bis 50 mg Terpen enthält, man muß jedoch die Tagesdosis dann dem abgeänderten Terpengehalt der Kapseln anpassen.
909831/06TÖ
Beispiel 4 (Stift)
/13-
1 g Schwarzer Pfeffer-Öl wird in eine formstabile Trägermasse eingemischt. Die Trägermasse besteht aus 59,84 g Vaseline album und 39,16 g Paraffin und wird bei 70 C gut mit dem Terpen vermischt und anschließend in einer Form zu einem Stift ausgegossen und durch Abkühlen erhärtet.
Zur lokalen Behandlung wird durch Abrieb die Masse des Stiftes abgetragen und auf der Haut verteilt, so daß 1 ml (Milliliter)
Stiftmasse - die im Beispiel 5 mg Terpen enthalten - auf 50 cm" Haut verteilt werden. Das kann 3 χ am Tag wiederholt werden.
Das Mischungsverhältnis vom eingesetzten Terpen zur Trägerraasse beträgt in diesem Beispiel 1 : 100; es sind auch andere Mischungsverhältnisse möglich, und zwar im Bereich von 1 : 100 bis 5 : 100.
Beispiel 5 (Salbe)
3,2 g Paraffinurn durum und 86 p 8 g weiße Vaseline werden auf 60 C erwärmt'und verrührt* In die warme Mischung werden 10 g Zimtblüten-Öl eingemischt. Die Mischung wird abgekühlt und kann als Salbe zur lokalen Anwendung verwendet werden. Etwa 0,1 :c,l
Salbe - die etwa 5 mg Terpen enthalten = werden auf 50 cn Hautfläche verteilt ο Das kann 8 χ am Tag wiederholt werden.
Das Mischungsverhältnis vom eingesetzten Terpen zu der Mischung aus Paraffinum durum und weißer Vaseline beträgt in diesera Beispiel 11 ; 100; es sind auch andere Mischungsverhältnisse für die Salbe mögliche und zwar im Bereich zwischen 5 ι 100 bis 20 % 100»
■9831/063®
-Ak-
Beispiel 6 (Pflaster)
Es wird eine dampfdichte Pflasterfolie hergestellt aus Textilgewebe, das durch Beschichtung mit Kunststoff auf der Unterseite dampfdicht gemacht ist. Auf der anderen Seite - der Kontaktseite ist das Pflaster in 1 mm (Millimeter) Stärke mit einer Pflastermasse beschichtet. Zur Herstellung der Pflastermasse werden 97 g Bleipflasterj 9 g gelbes Wachs, 9 g Dammar, 10g Kolophonium und 1 g Terpentin vermischt, auf 100 C erhitzt und so lange umgerührt, bis die geschmolzene Masse nicht mehr schäumt. Dann werden 5 g Schwarzer Pfeffer-Öl eingerührt und anschließend wird die Pflastermasse auf die Kontaktseite der Pflasterfolie gestrichen und durch Abkühlen erhärtet.
Das Pflaster wird mit der Kontaktseite auf ein Hautareal gelegt und dort für vier Stunden belassen. Es kann dann anschließend durch ein neues Pflaster ersetzt werden.
Das Mischungsverhältnis vom eingesetzten Terpen zur Pflasterrnasse beträgt in diesem Beispiel 4 : 100; es sind auch andere Mischungsverhältnisse möglich, und zwar im Bereich zwischen 1 : 100 bis 10 : 100.
Mit den in den Beispielen angegebenen Präparaten und den angegebenen Behandlungen läßt sich Virenbefall behindern oder zurückdrängen, ohne daß dabei Zellschädigungen im behandelten Organismus oder andere ernste Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssen.
Die angegebenen Beispiele sind abänderbar, indem man anstelle des eingesetzten Terpens die gleiche Menge eines anderen Terpens aus Tabelle I oder eine Mischung aus mehreren dieser Terpene einsetzt. In allen diesen Fällen ist die viruzide Wirkung erzielbar, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen dafür in Kauf genommen werden müssen.

Claims (10)

ANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Inaktivierung von Viren innerhalb lebender menschlicher und tierischer Organismen, gekennzeichnet durch die Anwendung eines durch Wasserdampfdestillation aus Gewürzpflanzen gewinnbaren Terpenes in einer Tagesdosierung von 5 bis5oo mg ( Milligramm ), vorzugsweise 25 bis 1oo mg auf 50 kg ( Kilogramm ) Gewicht des lebenden Organismus.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Anwendung eines oder mehrerer der Terpene Schwarzer Pfeffer-Öl, Zimtblüten-Öl, Cardamom-Öl, Linallylacetat, Zimtaldehyd, Safrol, Carvon und cis/trans Citral.
3. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präoarates zur Inaktivierung von Viren innerhalb lebender menschlicher oder tierischer Organismen, dadurch gekennzeichnet, da0 ein oder mehrere der im Anspruch 1 aufgeführten Terpene durch Wasserdampfdestillation aus denjenigen Gewiirzpf lanzenteilen, in denen die betreffenden Terpene enthalten sind, gewonnen werden und da3 diese Terpene dann in eine pharmazeutische Anplikationsträgersubstanz im Mischungsverhältnis 1 ; ICO bis 20 : 100 eingemischt werden.
4. Pharmazeutisches Präparat zur Inaktivierung von Viren innerhalb lebender menschlicher oder tierischer Organismen,nach Anspruch T,. dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere äer im Anspruch 2 aufgeführten Terpene in eine pharmazeutische Applikationsträgersubstanz im Mischungsverhältnis 1 .: ICC bis 20 : 100 eingemischt sindo
ORiGiIMAL
5. Pharmazeutische Injektionslösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, da3 ein oder mehrere der im Anspruch 2 aufgeführten Terpene in 1,2-Propandiol im Mischungsverhältnis 1 : 100 bis 5 : 100 vorzugsweise im Mischungsverhältnis 2,5 : 100 gelöst"sind.
6. Pharmazeutisches Aerosol nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere der im Anspruch 2 aufgeführten Terpene in einer Aerosolsubstanz im Mischungsverhältnis 5 : 100 bis 20 : 100 vorzugsweise im Mischungsverhältnis 12 : 100 enthalten sind und daß die Aerosolsubstanz aus 1 Teil Aether, 2 bis 5 Teilen Aethanol, 0,02 bis 0,1 Teilen Ester der Ricinusölfettsäuren mit oxäthyliertem Glycerin und 0,2 bis 1 Teil Capryl/cäprinsäure-Triglycerid besteht und unter dem Treibgasdruck von 2 bis 6 Teilen Difluor-dichlormethan steht.
7. Pharmazeutische einnehmbare Kapsel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kapselhülle vorgesehen ist, die eine Kapselfüllung vollständig umschließt und daß die 'Kapselfüllung aus 10 bis 50 mg vorzugsweise 25 mg eines oder mehrerer der im Anspruch 2 aufgeführten Terpene versetzt mit 1 bis 8 mg Sojalecithin als Emulgator besteht und daß die Kapselhülle aus Gelantine und Glycerin im Mischungsverhältnis 3 ' 1 bis 2 : 1 besteht und daß das ,Gesamtgewicht der-Kapsel 80 bis 200 mg beträgt.
8. Pharmazeutischer Stift nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einer formstabilen aber durch Abstreichen abtragbaren Trägermasse besteht, da'?, ein oder mehrere der im Anspruch 2 aufgeführten Terpene im Gewichtsverhältnis 1 : 100 bis 5 ί 100 vorzugsweise 1 : 1CO in die Trägermasse eingemischt sind und daß die Trägermasse aus Vaseline album und Paraffin im Mischungsverhältnis 1 : 1 bis 2 : 1 besteht.
909831/0630
9. Pharmazeutische Salbe nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere der im Anspruch .2 aufgefMhrten Ter->r.:;.e im Mischungsverhältnis 5 ϊ 100 bis 20 : 100 vorzugsweise in Mischungsverhältnis 11 : 100 in Salbenträgermasse einge-iscat sind und daß die Salbenträgermasse aus Paraffinum durum vermischt mit weißer Vaseline im Mischungsverhältnis 1 : 20 bis 1 : 35 besteht.
10. Pharmazeutisches Pflaster nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch eine dampf dichte Pflasterfolie, die auf ihrer K o:it rätselte in 0,5 bis 2 mm ( Millimeter) Stärke mit einer Pflc-.rjtermasse beschichtet ist und daß die Pflastermasse aus einem oder mehreren der im Anspruch 2 aufgeführten Terpene vermischt mit Trägermasse im Mischungsverhältnis 1 : 100 bis 10 : 100 vorzugsweise 4 : 100 besteht und daß die Trsgermassc aus 9o Teilen Bleipflaster, 7 bis 14 Teilen gelbes V/achs, 7 bis 14 Teilen Dammar, 8 bis 16 Teilen Kolophonium und 0,5 bis 3 Teilen Terpentin besteht.
909831/0 R30
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