DE2908794A1

DE2908794A1 - Verfahren zur herstellung eines polymerpraeparates, das eine physiologisch aktive substanz enthaelt

Info

Publication number: DE2908794A1
Application number: DE19792908794
Authority: DE
Inventors: Isao Kaetsu; Minoru Kumakura; Masaru Yoshida
Original assignee: Japan Atomic Energy Research Institute
Current assignee: Japan Atomic Energy Agency
Priority date: 1978-03-09
Filing date: 1979-03-07
Publication date: 1979-09-13
Also published as: GB2017113B; ES478446A1; IT7967493A0; CA1125698A; US4411754A; SE7902166L; US4321117A; FR2419299A1; GB2017113A; DE2908794C2

Description

PATENTANWÄLTE

Dlpl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipi.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEiNHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8 TELEFON: <089)

335025 8000 MÜNCHEN 40

SK/SK

Japan Atomic Energy Research Institute 1-13, Shinbashi 1-ehome Minato-ku, Tokyo / Japan

Verfahren zur Herstellung eines Polymerpräparates, das eine physiologisch aktive Substanz enthält

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung polymerer Präparate, die eine physiolp&isch aktive Substanz enthalten. Sie bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung eines polymeren Präparates, das eine physiologisch aktive Substanz enthält und letztere mit kontrollierter Geschwindigkeit freisetzen kann.

Einerseits bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines eine physiologisch aktive Substanz enthaltenden, polymeren Präparates, das diese mit einer durch den pH-Wert kontrollierten Geschwindigkeit freisetzen kann. Das erfindungsgemäß hergestellte polymere Präparat umfaßt eine kugelförmige polymere Matrix von 50 bis 5000 /U Größe und enthält eine phyiologisch aktive Substanz, die mit kontrollierter Geschwindigkeit freigesetzt werden kann.

Verschiedene Verbindungen mit physiologischer Wirksamkeit sind auf verschiedene Gebieten einschließlich der medizinischen Wissenschaft, Landwirtschaft und Ingenieurtechnik verwendet worden und haben Aufgaben erfüllt, die in Industrie und Leben im allgemeinen unerläßlich sind. Es sind viele physiologisch aktive Substanzen, anorganischer oder organischer, niedrig

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oder hoch molekularer Art, bekannt und werden noch immer entwickelt. Bei ihrer Verwendung haben sich jedoch gewisse Nachteile und Unzweckmäßigkeiten gezeigt. Eine davon ist r. die Tatsache, daß die physiologisch aktiven Substanzen allgemein nur in einem bestimmten Konzentrationsbereich in einer Umgebung, in der sie wirken, wirksam sind, in Konzentrationen unter diesem Bereich jedoch unwirksam sind oder bei höheren Konzentrationen sogar schädliche Neben-

H) reaktionen oder -Wirkungen zeigen. Damit diese organischen Substanzen jedoch kontinuierlich im richtigen Konzentrationsbereich wirken können, müssen sie in entsprechender Geschwindigkeit kontinuierlich aufgefüllt werden, weil sie mit der Erfüllung ihrer Funktion verbraucht werden.

•5 Obgleich jedoch die kontinuierliche Ergänzung der gewünschten Substanz mit entsprechender Geschwindigkeit durch Verwendung einer Vorrichtung oder Maschine durchgeführt werden kann, ist das zweckmäßigste, in jeder Umgebung und an jedem Ort durchzuführende Verfahren dasjenige, daß eine ausreichende Menge der gewünschten Substanz bereits in einem bestimmten Träger enthalten ist, von dem diese in der gewünschten Geschwindigkeit in Abhängigkeit von Struktur und Punktion des Trägers natürlich freigesetzt wird. Weiter leiden viele, physiologisch aktive Substanzen leicht

^ an einer Veränderung, z.B. Zersetzung oder Abbau, durch ver-i schiedene Faktoren einer Umgebung, in der sie gehalten werden oder wirken, und zwar bevor ihrer Funktion erfüllt ist. Die aktiven Substanzen müssen daher in einem stabilen Zustand gehalten werden, bis sie ihre gewünschte Funktion

ar» erfüllt haben. Zur wirksamen Verwendung der aktiven Substanzen müssen sie daher stabilisiert werden, indem man sie in einem entsprechenden Träger unterbringt.

Aus den obigen Gründen sind daher Verfahren, verschiedene

physiologisch aktive Substanzen auf einem entsprechenden j

Träger zu adsorbieren oder in diesem zu lagern, neuer- }

dings genauer untersucht worden. Ein besonders zweckmäßi- !

ges Material als derartiger Träger ist ein Hochpolymeres. j

Da es sich dabei um eine hoch molekulare Verbindung hand- I

delt» kann die physiologisch aktive Substanz leicht von !

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der Molelekularstruktur aufgenommen und festgehalten werden, und die Freisetzungsgeschwindigkeit der gewünschten Substanz kann leicht durch Einstellung von Struktur und Form :> des Polymeren mittels chemischer Verfahren kontrolliert werden. Häufig ist das Hochpolymere weiterhin als Träger physiologisch neutral und ohne physiologische Wirkung auf die Umgebung.

_I() Die Aufgabe bestand nun in der Aufnahme oder dem Abscheiden der gewünschten Substanz in einem hoch polymeren Träger in solchen Zustand, daß die Substanz leicht, wie oben beschrieben, in der gewünschten Geschwindigkeit freigesetzt werden kann, ohne daß ihre ursprünglichen Eigenschaften geschädigt

_V) werden.

Die als pharmazeutische Zusätze bisher verwendeten, hoch polymeren Materialien waren daher z.B. Polymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Methylcellulose , MetnylaDrylat/Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Mischpolymere, Methylacrylat/Methacrylsäure-Mischpolymere und Styrol/Maleinsäure-Mischpolymere. Zum Mischen dieser Polymeren und eines Arzneimittels zwecks Herstellung z.B. einer Tablette sind große Mengen eines organischen Lösungsmittels zum Lösen des Polymeren notwendig. Diese organischen Lösungsmittel umfassen z.B. Chloroform/Äthanol, Methanol/ j Äthylacetat, Cyclohexan, Aceton, Äthanol, Wasser usw. 1 Diese organischen Lösungsmittel mit Ausnahme von Äthanol und Wasser bleiben jedoch in Spuren innerhalb der Grundmasse, selbst wenn eine ausreichende Entgasungsbehandlung durch- \ geführt wurde. Bei der kontinuierlichen Verabreichung eines ; Arzneimittels über eine lange Zeit treten daher Nebenwir- j kungen aufgrund des kumulativen Aufbaus auf. Werden anderer-? seits Präparate^ die einen wirksamen Bestand- i

teil enthalten (im folgenden als "Mittel mit kontrollierter

^3b Freisetzung" oder kurz "Depot-Mittel" bezeichnet) in Form einer Tablette, eines Filmes, von Teilchen, Pulvern usw. ] durch gleichzeitige Anwesenheit eines polymerisierbaren j Monomeren, eines Polymerisationskatalysators für das Monomere und eines Arzneimittels hergestellt, dann treten die fol- j

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genden Nachteile auf: "^

(1) Die Reaktionstemperatur muß auf etwa 8O⁰C zum Polymerisieren des Monomeren gebracht werden, weshalb der Verteilungszustand des Arzneimittels im Inneren der Matrix uneinheitlich und das Arzneimittel durch die hohe Temperatur zersetzt wird;

(2) Der im Inneren der Matrix verbleibende Katalysator kann nicht genügend entfernt werden; und

1» (3) Die Rosten erhöhen sich, weil bis zur Beendigung der Reaktion mehrere Tage benötigt werden.

So dauert es z.B. 3 Tage, ein Depot-Mittel durch Polymerisieren von 2-Hydroxyäthylmethacrylat und Äthylenglykol-

tü dimethacrylat, das Norethandrolen, enthält in Anwesenheit von tert.-Butylperoctoat als Katalysator unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 8O⁰C herzustellen (USSN*766 840). Weiter werden z.B. Depot-Mittel hergestellt durch Polymerisieren eines polymerisierbaren Monomeren in Anwesenheit eines Katalysators, Imprägnieren des erhaltenen Polymeren mit einer ein Arzneimittel enthaltenden Lösung, um bis ins Innere der Polymermatrix vorzudringen, und anschließendes Trocknen. Im so erhaltenen Mittel ist der Katalysator jedoch nicht von der Matrix entfernt, und es ist schwer,

?b eine große Arzneimittelmenge pro Volumeneinheit Matrix zu erhalten, da die Matrix hydrophil ist. Es wurden auch Depot-Mittel hergestellt durch Polymerisieren einer Mischung aus ab-O-Sil EH5(RTM) und 2-Hydroxyäthylmethacrylat, ' N-Vinyl-2-pyrrolidon, Methylmethacrylat, Diwinylbenzol und

:«) tert.-Butylperoctoat unter einer Stickstoff atmosphäre bei 54°C für 12 Stunden und Eintauchen der erhaltenen Polymermatrix in eine wässrige, Methanthelinbromid enthaltenden ; NaCl Lösung, um das Methanthelinbromid ins Innere der Matrix zu imprägnieren (USSN 395 668, 395 492, 395 691 und

_ώ 395 695). Dieses Verfahren umfaßt jedoch die beiden Stufen von Polymerisation und Imprägnieren mit Arzneimittel und ist daher kostspielig.
*(USSN = US Ser.No.)

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Bei den erfindungsgemäßen Forschungen wurde daher folgendes festgestellt:

(1) Da viele physiologisch aktive Substanzen ihre physiologische Aktivität aufgrund ihrer besonderen Molekularstruktur besitzen, ist es nicht zweckmäßig, sie bei relativ erhöhten Temperaturen mit anderen Chemikalien in Berührung

zu bringen. Vorteilhaft wäre es, sie bei einer niedrigeren Temperatur als bisher möglich in einen hochpolymeren Träger ίο aufzunehmen;

(2) Zur Einstellung der Trägerstruktur, so daß die gewünschte Substanz auiriedenstellend einheitlich in diesem enthalten und mit entsprechender Geschwindigkeit freigesetzt wird, eignet sich besonders ein Verfahren, bei dem die monomeren

'ι' Bestandteile des Trägers zusammen mit der gewünschten Substand vermischt und die Mischung zur Aufnahme der Substanz in den Träger polymerisiert wird;

(3) Man muß dem Polymeren eine solche innere, poröse Struktur oder Struktur mit hohem Oberflächengebiet verleihen,

■^>0 daß die gewünschte Substanz entsprechend freigesetzt werden kann, und es ist vorteilhaft, Struktur und Form des Polymeren, ausgehend vom Monomeren, zu konzipieren.

Die vorliegende Erfindung beruht nun auf den obigen Fest- _?b Stellungen.

Erfindungsgemäß werden ein polymerisierbares Monomeren und eine physiologisch aktive Substanz in folgender Weise gemischt oder miteinander in Berührung gebrachti

ω (1) Ein polymerisierbares Monomeresund eine physiologisch aktive Substanz und / nicht-polymerisierbare Verbindung (d.h. kristallisierbare Verbindung), die im Monomeren unlöslich oder löslich ist und bei niedriger Temperatur unter Kristallisation gefriert oder bei Zimmertemperatur als Kristall vorliegt, werden zur Herstellung einer Lösung oder Suspension gemischt; /^gegebenenfalls eine (2) Ein polymerisierbares Monomeres und eine physiologisch aktive Substanz werden gemischt und die Mischung zu einem im polymer!sierbaren Monomeren unlöslichen Medium mit oder

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ohne Zugabe eines entsprechenden Medium zwecks Herstellung von Mikrokügelchen aus dem polymerisierbaren Monomeren und der physiologisch aktiven Substanz zugefügt, worauf die

b Mikrokügelchen vom Medium abgetrennt werden; und

(3) Ein polymerisierbares Monomeres wird auf einen Film gegossen und eine physiologisch aktive Substanz oder ein dieselbe enthaltendes, polymerisierbares Monomeres und ein unlösliches Medium werden auf dessen Oberfläche gegossen,

ία um einen Monomerenfilm herzustellen, auf dessen Oberfläche die physiologisch aktive Substanz dispergiert ist.

Anschließend wird die nach einem der obigen Verfahren hergestellte Mischung aus Monomeren und physiologisch aktiver

i'i Substanz Sn§f tfifⁿefn Kristallisierbares Medium enthaltende Mischung mit Licht oder ionisierender Strahlung belichtet, während sie auf niedrige Temperaturen abgekühlt wird} oder sie wird ohne Erhitzen *uf Zimmertemperatur gehalten, um das polymerisierbar Monomere in der Mischung zu polymeri-

■jo sieren und ein Polymerpräparat herzustellen, das die physio-; logisch aktive Substanz im Inneren oder auf der Polymeroberfläche enthält und die aktive Substanz mit kontrollierter Geschwindigkeit freisetzen kann.

■λ In einer erfindungsgemäßen Modifikation werden ein oder mehrere polymerisierbar Monomere und eine physiologisch aktive Substanz in Anwesenheit oder Abwesenheit einer kristallinen Substanz gemischt, mit einem Adsorptionsmittel versehen, und nach entsprechender Formgebung wird die

jo Mischung mit Licht oder ionisierender Strahlung bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur zwecks Polymerisieren des Monomeren bestrahlt, um ein die physiologisch aktive Substanz enthaltendes Depot-Mittel herzustellen, das dieses in entsprechender Geschwindigkeit freisetzt. Beim modifi-

äi, zierten Verfahren wird die Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz kontinuierlich über eine lange Dauer geregelt, indem man neben dem polymerisierbaren Monomeren, der physiologisch aktiven Sub-

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stanz und der kristallisierbaren Substanz ein Adsorptions- j mittel verwendet. }

In einer anderen Modifikation wird eine physiologisch aktive! Substanz in einer gemischten Lösung dispergiert oder ge- } löst, die man erhalten hat, indem man ein im Magen- oder \ Darmsaft lösliches Polymeres oder Mischpolymeres in einem j bei niedriger Temperatur polymerisierbaren Monomeren löst

tu und einheitlich mischt, worauf die verschiedenen Formen von Präparaten hergestellt werden; dann wird die z.B. erhaltene Dispersion oder Lösung mit Licht oder ionisierender Strahlung bei einer Temperatur unter O⁰C zwecks Polymerisieren des Monomeren bestrahlt und man erhält ein polymeres Prä-

ii* parat, in dem die Freisetzungsgeschwindigkeit der physiologisch aktiven Substanz durch den pH-Wert kontrolliert wird.

In einer weiteren Modifikation wird eine Mischung aus einem oder mehreren, bei einer Temperatur unter 0°C polymerisieren) baren Monomeren, die eine hoch molekulare Substanz und eine physiologisch aktive Substanz enthält, bei niedriger Temperatur in ein Medium zur Bildung einer sphärischen Struktur eingetropft oder eingespritzt und anschließend mit Licht oder ionisierender Strahlung zwecks Polymerisieren der 2h Monomeren bestrahl, wodurch man ein polymeres Präparat erhält, das die physiologisch aktive Substanz mit kontrollierter Geschwindigkeit freisetzt.

Die erfindungsgemäß geeigneten, polymerisierbaren Monomeren umfassen verschiedene Vinylverbindungen, vorzugsweise Atiiylenglyküdimethacrylat, Diätiylerglykoldimethacrylat, Diäthylenglykoldiacrylat, Triäthylenglykoldimethacrylat, Triäthylenglykoldiacrylat, Tetraäthylenglykoldimethacrylat, Tetraäthylenglykoldiacrylat, Polyäthylenglykoldimethacrylat, Polyäthylenglykoldiacrylat, Diäthylaminoäthylmethacrylat, Glycidylmethacrylat, Epoxyacrylat, Glycidylacrylat, 2-Hydroxyäthylmethacrylat, Hydroxyäthylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxybutylmethacrylat,

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Hydroxybutylacrylat, Hydroxyhexylmethacrylat, Hydroxyhexyl- J acrylat, Butandioldimethacrylat, Butandioldiacrylat, Propan- \ dioldimethacrylat, Propandioldiaerylat, Pentandioldimeth- \ acrylat, Pentandioldiacrylat, Hexandioldimethacrylat, Hexan-j dioldiacrylat, Neopentylglykoldimethacrylat, Neopentylglykol4 diacrylat, Trimethylolpropantriacrylat, Trimethylolpropantrimethacrylat, Trimethyloläthantriacrylat, Trimethylol- ! äthantrimethacrylat, Polypropylenglykoldiacrylat, Polypropy- \ lenglykoldimethacrylat. Glycerinmonomethacrylat, ungesättig-* te Polyester usw. Diese Verbindungen sind Monomere, die durch Licht oder ionisierende Strahlung toei niedrigen Temperaturen schnell polymerisieren, bei niedrigen Temperaturen nicht kristallisieren, jedoch leicht einen stabilen unterkühlten oder Glaszustand bilden und als Medium oder Träger zur Aufnahme der gewünschten, physiologisch aktiven Substanz in entsprechender Struktur geeignet sind. °

Neben den obigen Monomeren können eründungsgemäß Jedoch ;o auch die folgenden, polymerisierbaren Monomeren verwendet werden, die einzeln oder in Verbindung mit einem der obigen Monomeren durch Bestrahlung ein Polymeres bilden können: \

Acrylsäure, Methacrylsäure, N-Vinyl-2-pyrrolidon, Acrylamid, ;

?b Methacrylamid, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylacetat, ; Styrol, Vinyltoluol, Diviny!benzol, Methylmethacrylat, Ä'thylmethacrylat, Propylmethacrylat, Butylmethacrylat, Pentylmethacrylat, Hexylmethacrylat, Octylmethacrylat, Laurylmethacrylat, Benzylmethacrylat, Cyclohexylmethacrylat, Stearylmethacrylat, Methylacrylat, Butylacrylat, Äthylacrylat, Maleinsäureanhydrid usw.

Kristallisierbare Bestandteile, die erfindungsgemäß zusammen mit dem polymerisierbaren Monomeren im Polymeren enthalten j sind, umfassen Wasser, Dioxan, Äthylenglykol, Polyäthylen- \ glykol, Cycloexan, Benzol, Essigsäure, Propionsäure, Butter- j säure, Harnstoff, Crotonsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, ^] Bernsteinsäure, Sorbinsäure, Itaconsäure, n-Decan, n-Octan,

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n-Heptan, Paraffin, Stearinsäure» Palmitinsäure, Lauryl- _; alkohol, Octylalkohol, Caprylsäure, Capronsäure, Caprin- ; säure, Sterylalkohol, Palmitylalkohol, Butylstearat, Methyl-! b stearat, Methylacetat, Äthylacetat, Butylacetat, Propylace- \ tat, Propionamid usw.

Erfindungsgemäß verwendbare, physiologisch aktive Substanzen umfassen Acetylchlolin, Noradrenalin, Serotonin, Calli-

ID crein, Gastrin, Secretin, Adrenalin, Insulin, Glucagon, ACTH, Wachstumshormone, genadotrope Hromone, Oxytocin, Vasopressin, Tyroxin, Testikularkormone (Testosteron), Ovarialhormone (östradiol), curpus luteum Hormone, Lutealhormone (Progesteron), Adrenacortikalhormone, Prostaglandin, verschiedene Antihistaminika, Antihypertensive, Vasodilatoren, Vasoprotektoren, Magen- und Verdauungssubatanzen, ("stomachics and digestives")» Antidiarrhoemittel und Intestinalabsorptionsmittel, Contrazeptiva, Antiseptika und Desinfektionsmittel für die Haut, Mittel für Dermatozoonose, Antiphlogistika, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Phenacetin, Mefenamsäure, Naproxen, Tiaramid, Indomethacin, Vitamine, verschiedene Enzyme, Antitumormittel (Bleomycin, Sarkomycin, Actinomycin D, Cyclophosphamid, Stickstofflost ("nitrogen mustard"), Triäthylthiophosphoramid, Mercapto-

?h purin, Methotrexat, 5-Fluorouracil, Mitomycin D, Carzinophilin, Chromomycin A^, 1-2(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil usw.)» Radiopharmazeutika, Antibiotika (Streptomycine Chloramphenicole, Tetracycline, Erythromycine, Trichomycine, Bacitracine, Colistine, Polymixius, Gramicidine,

so Penicilline, Griseofulvine usw.) Sulfanilamid und dessen Derivate, Anti tuberkulösem! ttel (TB Präparate), Antisyphili-t tika, Antileptika, verschiedene biologische Präparate (Vaccine, Antiseren, Toxine und Antitoxine usw.) Amöbizide, Anthelminten,Ataraxika, ophthalmologische Präparate (Antikataraktmittel, Antiglaukommittel usw.) verschiedene Fischarzneimittel, landwirtschaftliche Pharmazeutika, Interferon< Auxin, Gibberellin, Cytokinin, Absinthsäure, andere Phytohormone, Geschlechtspheromone, Angriffspheromone, Alarm-

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pheromone, Spur-pheromone, "cast"-Pheromone, andere {

Pheromone, verschiedene natürliche Insektizide (Pyrethroid, I

Rotinoid, Nicotinoid usw.) Anlockungsmittel, Abwehrmittel \

& usw. j

Erfindungsgemäß !

(1) werden die drei Komponenten aus physiologisch aktiver ; Substanz, polymerlsierbarem Monomeren und kristallisier- \ barer Substanz der oben beschriebenen Art zur Herstellung
einer Lösung oder Suspension gemischt; \

(2) wird eine Mischung aus physiologisch aktiver Substanz und

solche ι

pQlymerisierbarem Monomeren oder eine/Mischung unter Zugabe

einer hoch molekularen, im Monomeren löslichen Substanz in
¹^ ein im Monomeren unlösliches Medium getropft, um Mikrokügel-' chen herzustellen; oder \

(3) wird eine physiologisch aktive Substanz oder deren
Lösung oder Suspension auf die Oberfläche eines zu einem J Film gegossenen polymerisierbaren Monomeren aufgebracht,

:·ο um einen Film aus der flüssigen Mischung herzustellen,

worauf Lösung oder Suspension, Mikrokügelchen oder Film mit \ Licht oder ionisierender Strahlung bei Zimmertemperatur
oder darunter zum Polymerisieren des Monomeren bestrahlt i werden; so erhält man ein Polymerpräparat, das die physio- ι logisch aktive Substanz im Inneren oder auf der Oberfläche I des Polymeren enthält und diese mit kontrollierter Ge- I schwindigkeit allmählich freisetzen kann.

Erfindungsgemäß umfaßt das Licht sichtbarer oder UV Strah- j lung aus Nieder- und Hochdruckquecksilberbogenlampeh, \ Licht aus der Photonerzeugung, natürliches, kondensiertes ? und in seiner Intensität kontrolliertes Licht, Licht aus j Xenon- und IR Lampen usw. Die ionisierende Strahlung umfaßt \ Strahlung aus Elektronenbeschleunigersn, Isotopen usw., \ wie ei-Strahlen, ß-Strahlen, Elektronenstrahlen, ^-Strahlen, j Röntgenstrahlen usw. Die Temperatur für den Zeitpunkt der \ Bestrahlung mit Licht oder der genannten Strahlung wird ; zwischen Zimmertemperatur, d.h. etwa 30°C, bis -200°C, * vorzugsweise zwischen 0 bis -100°C und insbesondere zwischen,-

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-20 und -8O⁰C, gewählt, und zwar weil sogar eine gegenüber ! Wärme und organischen Chemikalien unstabile, ihrer Aktivität leicht beraubbare, physiologisch aktive Substanz im ί> niedriger Temperatur relativ stabil und ohne irgendeine chemische Veränderung leicht zu handhaben ist. Bei den niedrigen Temperaturen wird die kristallisierbare Komponente in der Mischung kristallisiert und unter Bildung von Porositäten polymerisiert,. die das Oberflächengebiet zur Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz erhöhen. Daher kann die Freisetzungsgeschwindigkeit der gewünschten Substanz leicht durch Einstellung der kristall!sierbaren Komponente kontrolliert werden. Ein weiterer Vorteil der niedrigen Temperatur besteht darin, daß die meisten erfindungsgemäß verwendeten Monomeren bei niedriger Temperatur in den unterkühlten Zustand gelangen, in ihrer Viskosität merklich erhöht werden, wodurch die physiologisch aktive Substanz mit Sicherheit im Polymeren aufgenommen wird und nicht verloren geht. Gewöhnlich ist die Verwendung von Licht oder ionisierender Strahlung zur Polymerisation bei solch niedriger Temperatur wirksam, während es mit anderen Mitteln schwer ist, die Polymerisation wirksam zur Aufnahme der gewünschten Substanz im Polymeren durchzuführen. Wird ein Polymeres direkt zu einer physiologisch aktiven Substanz zugefügt und damit gemischt, dann muß man das Polymere gewöhnlich auf erhöhte Temperaturen erhitzten, um es zu erweichen. Ein solches Erhitzen auf erhöhte Temperaturen ist Jedoch unzweckmäßig, weil die physiologisch aktive Substanz leicht zersetzt wird. Weiter kann man ein PoIymeres in einem Lösungsmittel lösen und anschließend eine physiologisch aktive Substanz in der erhaltenen Polymerlösung lösen oder dispergieren,^Sss Lösungsmittel durch Verdampfen usw. entfernen. Dieses Verfahren unter Entfernung großer Lösungsmittelmengen ist jedoch kompliziert und dauert viele Stunden, wobei die Gefahr einer Umweltverschmutzung auftritt. Daher ist es nicht zweckmäßig. Um weiter die gewünschte Substanz durch die vernetzten Polymer-struktur in einem Träger zu halten und die Freisetzungsgeschwindigkeit durch Verändern des Diffusionseigenschaften im Träger zu

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kontrollieren, muß man häufig ein Polymeres mit einer solch vernetzenden Struktur, das leicht in einem Lösungsmittel zur Bildung des Trägermaterials gelöst werden kann, verv/enden. Aus

b den oben dargestellten Gründen ist das erfindungsgemäße Verfahren besonders vorteilhaft, weil die gewünschte Substanz durch Polymerisation des Monomeren aufgenommen wird. Beim direkten Mischen der gewünschten Substanz und eines Polymeren durch Kneten oder gemeinsames Lösen wird die Züchtung der kristallisierbaren Komponente auf die entsprechende Kristallgröße zwecks Einstellung der porösen Struktur unmöglich, wodurch ein Verfahren zur Einstellung der Polymerstruktur, um zur Freisetzung der gewünschten Substanz geeignet zu sein, erheblich eingeschränkt ist.

Erfindungsgemäß werden in einer Ausführungsform ein oder mehrere polymerisierbare Monomere und eine physiologisch aktive Substanz in Anwesenheit oder Abwesenheit einer kristallisierbaren Substanz gemischt und mit einem Adsorptionsmittel versehen, worauf die Mischung, nachdem sie in entsprechende Form gebracht worden ist, mit Licht oder einer ionisierenden Strahlung zum Polymerisieren des Monomeren bestrahlt wird; so erhält man ein die physiologisch aktive Substanz enthaltendes Polymerpräparat, das diese mit

²S kontrollierter Geschwindigkeit freisetzt. Das zugefügte Adsorptionsmittel ist z.B. Gelatine, Agar, Collagen, Aktiv* kehle, Kieselsäuregel, Kaolin, ein Ionenaustauscherharz, synthetische Fasern, Schaumstoff usw. Absorptionsmittel, wie Gelatine, Agar, Collagen usw. regeln die Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz durch ihre Quellwirkung, während Aktivkohle, Kieselsäuregel, Kaolin, die Ionenaustauscherharze usw. die Freisetzung regeln, indem sie die Lösung der physiologisch aktiven Substanz teilweise adsorbieren, wenn das Eluierungsmedium in das Präparat eindringt.

Durch diese Wirkung kann die kontrollierte Freisetzung über längere Zeit geregelt werden, und zwar um das 5- bis 10-Fache oder mehr, als wenn kein Adsorptionsmittel vorliegt In diesem Fall werden zur Herstellung eines Polymerpräparates für 1 bis 10 Gew.-Teile polymerisierbares Monomeres,

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1 bis 10 Gew.-Teile physiologisch aktiver Substanz und 1 bis; 5 Gew.-Teile kristallisierbarer Substanz 1 bis 30 Gew.-Teile Adsorptionsmittel verwendet. Diese Verhältnisse
t, können jedoch mit dem Molekulargewicht des polymerisierbaren Monomeren variieren, wobei die kristallisierbare
Substanz jedoch vollständig im polymerisierbaren Monomeren
gelöst sein muß.

ίο In einer anderen AusfUhrungsform wird eine physiologisch

aktive Substanz in einer gemischten Lösung dispergiert ₅

oder gelöst, die man durch Lösen eines im Magen- oder Darm- j

saft löslichen P_olymeren oder Mischpolymeren in einem bei ; niedriger Temperatur polymerisierbaren Monomeren erhalten

Hj hat; nach einheitlichem Mischen und Herstellung der ver- :

schiedenen Verabreichungsformen wird die erhaltene Dis- { persion oder Lösung mit Licht oder ionisierender Strahlung

bei einer Temperatur unter O⁰C zum Polymerisieren des ;

Monomeren bestrahlt, wodurch man ein Polymerpräparat er- j

hält, dessen Freisetzungsgeschwindigkeit der physiologisch !

aktiven Substanz durch den pH-Wert kontrolliert wird. Die \

Freisetzungsgeschwindigkeit der physiologisch aktiven f

Substanz in Präparaten, die erfindungsgemäß unter Verwen- j

I dung eines in saurem Medium löslichen Polymeren oder Misch- \ polymeren hergestellt sind, ist im Magensaft (pH 1 bis 4) I erheblich, im Darmtrakt (pH 5 bis β) etwas geringer. Ist j jedoch die verwendete Polymer- oder Mischpolymerkomponente I im Darmsaft löslich, dann ist die Freisetzung dort erheb- j lieh, im Magensagt jedoch geringer. Das durch Polymerisieren j der monomeren Komponente erhaltene Polymere ist vom nicht- j desintegrierenden Typ, der im Magen und Darmsaft nicht j

; gelöst wird. Wird daher die Polymer- oder Mischpolymerkom- J ponente aus den erfindungsgemäß hergestellten Präparaten j in den Magen- oder Darmsaft eluiert, dann bildet sich an der!

eluierten Stelle eine poröse Struktur, und die physiologisch I aktive Substanz wird entsprechend freigesetzt. Die Menge j an Polymer- oder Mischpolymerkomponente in den erfindungs- j

■ gemäßen Präparaten beträgt vorzugsweise $ bis 60 %_f bezogen

auf das Gewicht der monomeren Komponente. Bei mehr als 60 %

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wird die Polymerkomponente nicht in der Monomerkomponente
gelöst, während bei 40 bis 60 % nicht die gesamte Polymerkomponente in der Monomerkomponente vollständig gelöst
wird. Bei Mengen unter 5 % werden die erfindungsgemäßen
Ziele nicht erreicht. Besonders bevorzugt wird daher eine
Polymermenge zwischen 5 bis 40 %, bezogen auf das Gewicht
der Monomerekomponente. Diese Verhältnisse variieren jedoch
mit dem Molekulargewicht der Polymerkomponente. Die physiologisch aktive Substanz wird in einer Menge vpn 0,1 bis 10
Gew.-Teilen pro 10 Gew.-% klarer, einheitlich gemischter
Lösung aus Polymerkomponente und Monomerekomponente verwendet.

Wird bei den nach diesem Verfahren hergestellten Präparaten
die physiologisch aktive Substanz im Magen absorbiert,
dann kann einejschnelle Absorption und eine mögliche Entzündung des Magens durch Berührung einer großen Menge der physiologisch aktiven Substanz mit den Magenwänden verhindert
und die Absorptionsgeschwindigkeit geregelt werden. Wird
eine physiologisch aktive, im wesentlichen im Darmtrakt absorbierte Substanz verwendet, dann ist eine Absorption im
Magen, die/und die Eluierung der physiologisch aktiven
Substanz wird durch den pH-Wert des Magensaftes möglichst
verzögert und die Lösung und Eluierung im Darmteil wird
über eine lange Zeit erhöht, so daß die Anzahl der Verab- j reichungen herabgesetzt werden kann. \

Als Polymerkomponente in diesem.Verfahren ist z.B. EUDRAGIx^f E geeignet, das in wässriger Lösung mit pH 1 bis 4 löslich i ist, sowie EUDRAGIT ® L und S (der Firma Röhm Pharma GmbH) * und"MPM-05" und "MPM-06" (der Firma Tanabe Pharmaceutical j Co., Japan), die in wässriger Lösung mit pH 5 bis 8 löslich j sind. Weiterhin kann jedoch jedes andere Polymere oder Misch-f polymere verwendet werden, dessen Löslichkeit mit dem pH j Wert einer wässrigen Lösung variiert. EUDRAGIT^ E ist ein
Polymeres vom Kationentyp, hergestellt aus Dimethylamino- \ äthylmethacrylat und irgendeinem anderen, neutralen Meth- J acrylsäureester. EUDRAGIT ¹^L und S sind Polymere vom \ /eine Entzündung verursachen könnte, unerwünscht, ;

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Anionentyp, hergestellt aus Methacrylsäure und Methacrylsäureester. ¹¹MPM-QS" ist ein Methylacrylat/Methacrylsäure-Mischpolymeres und "MPM-06« ist ein Methylacrylat/Methacryl- s säure/Methylmethacrylat-Mischpolymeres. Die Polymerkomponenten müssen vollständig in der polymerisierbaren Monomerenkomponente löslich sein.

Wie durch Untersuchungen festgestellt wurde, werden physiologisch aktive Substanzen enthaltende Arzneimittel selten durch Behandlung bei niedriger Temperatur unter 0⁰C zersetzt, und ihre Arzneimittelwirkung wird in keiner Weise verringert, obgleich bisher angenommen wurde, daß diese Substanzen durch Bestrahlung leicht zersetzt werden. Erfindungs· gemäß wurde eine Versuchspolymermatrix mit kontrollierter Freisetzung hergestellt, durch Polymerisieren eines polymerisierbaren, bei niedriger Temperatur in den Glaszustand überführbaren Monomeren in Anwesenheit einer physiologisch aktiven Substanz bei niedriger Temperatur unter O⁰C. Wie festgestellt wurde, ist die Bestrahlung das einzige Mittel zum Polymerisieren eines solchen Monomeren bei Temperaturen unter 0°C, wobei eine^-Strahlenquelle (Co) bevorzugt wird, obgleich auch a(-Strahlen, ß-Strahlen, Elektronenstrahlen, Neutronenstrahlen usw. verwendet werden können. Weiter wurde festgestellt, daß es sogar bei einer so niedrigen Temperatur wie -78°C schwierig ist, nur mit einem bei niedriger Temperatur in den Glaszustand überführbaren Monomeren ein kugelförmiges Polymeres zu bilden. Die Bezeichnung "ein bei niedriger Temperatur in den Glaszustand überführbares Monomeres" (im folgenden als "verglasbares Monomeres" abgekürzt) bedeutet ein Monomeres, das bei einer Temperatur unter O⁰C nicht kristallisiert, sondern in einen unterkühl-("supercooled"J

ten/Zustand wechselt und eine maximale Anfangspolymerisationsgeschwindigkeit im Temperaturbereich unter O⁰C in der Nähe einer Temperatur hat, die um 50°C über das Glasübergangstemperatur liegt; umfaßt werden Hydroxyäthylmethacrylat, Hydroxyäthylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxybutylmethacrylat, Hydroxybutylacrylat,

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290*794;

Glykoldimeihacrylat, Triäthylenglykoldimethacrylat, Poly- j äthylenglykol—200-dimethacrylat, Polyäthylenglykol—400- j dimethacrylat, Polyäthylenglykol—600-dimethacrylat, Di- S

i> äthylenglykoldiacrylat, Diäthylenglykoldimethacrylat, \ Triäthylenglykoldiaerylat, Polyäthylenglykol—200-diacrylat,j Polyäthylenglykol—400-diacrylat, Polyäthylenglykol—600- j diacrylat, Trimethylolpropan-trimethacrylat, Trimethylol- ! äthantrimethacrylfct, Trimethylolpropantriacrylat, Trimethylotäthantriacrylat, Glycidylmethacrylat usw. Der Verglasungs- ι effekt zeigt sich bei 0°C und wird deutlich bei einer {■ Temperatur unter -20⁰C. Bei unter -100°C wird jedoch die j Polymerisationsgeschwindigkeit merklich verringert. J

t& Da diese verglasbaren Monomeren bei einer Temperatur über der Glasübergangstemperatur (T ) unterkühlte (hoch viskose) I Flüssigkeiten sind, verwandeln sie sich mit einer Zeitver- ^; zögerung in die anfängliche unterkühlte Flüssigkeit zurück, ; selbst wenn sie sich einmal in Kugelform verändert haben. ; Bei Temperaturen unter T läßt sich das sphärische Monomere \ fast nicht polymerisieren, obgleich es seine sphärische Formj bewahren kann. Daher kann aus dem Monomeren kein sphäri- ; sches Polymeres hergestellt werden. Erfindungsgemäß wurde j weiter festgestellt, daß man durch einheitliches Mischen }

a einer Flüssigkeit aus einem Alkylmethacrylatpolymeren (im - ί folgenden als AMA Polymer abgekürzt), das bei einer Tempe-₍ r ratur unter 0°C kristallisierbar ist, und einem verglas- \ baren Monomeren sowie tropfenweise Zugabe der Mischung in ί ein auf eine Temperatur von J

so z.B. -78°C abgekühltes Lösungsmittel ein stabiles, verglas- j bares Monomeres in Form sphärischer Teilchen erhält, dessen j Oberfläche mit dem AMA Polymeren überzogen ist. Auf der j Basis dieser Feststellung wurde ein Verfahren zur Herstellung eines Polymerpräparates zur Freisetzung einer physiologisch!

aktiven Substanz mit ko-ntrollierter Geschwindigkeit durch- j geführt, bei welchen eine Mischung aus einem oder mehreren j verglasbaren Monomeren, die 5 bis 50 Gew.-# einer natür- } liehen oder synthetischen, hoch molekularen Substanz sowie \

909837/0747 OHIOiNAL INSPECTED

·^Ξ -fx^xx 29. ^"'94

physiologisch aktive Substanz/bei niedriger Temperatur in ein Medium getropft oder eingespritzt wird, um eine kugelförmige Struktur von 10 bis 5000 ,u Größe zu bilden, worauf man mit Licht oder ionisierender Strahlung bei einer

Temperatur unterhalb Zimmertemperatur zum Polymerisieren ; des verglasbaren Monomeren bestrahlt. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung eines Polymerpräparates aus einer kugelförmigen Matrix von 50 bis 5000 /U Größe mit kontrollierter Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz ist dadurch gekennzeichnet, daß man 0,001 bis 10 Gew.-Teile der physiologisch aktiven Substanz pro 10 Gew.-Teile verglasfbarem Monomeren, das 5 bis 35 Gew.-96 AMA Polymeres enthält, *I einheitlich dispergiert und die erhaltene Dispersion durch j

is eine Düse von 0,1 bis 4 mm in ein auf -40 bis -1OO°C abgekühltes Medium tropft oder einspritzt und anschließend

60 127
mit y*-Strahlen aus Co oder Cs oder ß-Strahlen aus

90 ^Λ

Sr oder EleKtronenstrahlen aus einem Beschleuniger zum

Polymerisieren des verglasbaren Monomeren bestrahlt und

2ü dann das Lösungsmittel entfernt und trocknet.

/* in dem Monomeren

Erfindungsgemäß haften die kugelförmigen Teilchen nach der Polymerisation nicht aneinander, da sie vollständig mit dem AMA Polymeren überzogen sind. Die Einführung in das Kühles mittel kann bei atmosphärischem Druck oder darunter und mit Rühren erfolgen. Außer dem Eintropfen kann man auch ein Einspritzen oder jedes andere Verfahren anwenden, das kugelförmige Tröpfchen liefert.

Erfindungsgemäß verwendete, natürliche oder synthetische, hoch molekulare Substanzen umfassen Polystyrol, Vinylacetat-

• harz, Polymethylmethacrylat, Polyvinylpyrrolidon, Styrol-■ Methylmethacrylat-Mischpolymere, Methylacrylat/Methacryl-

• säure-Mischpolymere, 2-Methyl-5-vJjiylpyridin/Methylacrylat, Methacrylsäure-Mischpolymere, Methylacrylat/Methaerylsäure-

• Methylmethaeryiat-Mischpolymere, Polyvinylalkohol, Celluloseacetat-phthalat, Celluloseacetat, Dimethylaminoäthylmethacrylat/Methylmethacrylat-Mischpolymere, Styrol/ Maleinsäure-Mischpolymere, HydroxypropylceEulose, Hydroxy-

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- 290-. 794Ϊ

propylmethylcellulose, Hydroxyäthylmethylcellulose, Hydroxy-f propyl-methylcellulosephthalat, Methylcellulose usw. }

Die erfindungsgemäß verwendeten Kühlmittel umfassen Aiko- ;

hole, Alkylcellosolve, p-Dioxan usw.; sie müssen zum Zeit- \

punkt der Herstellung der Kügelchen und der Polymerisation ;

nur flüssig sein; da das Kühlmittel jedoch möglicherweise S

in der Polymermatrix verbleibt wird für Mensch und Tier {

tu insbesondere Äthylalkohol bevorzugt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende

Erfindung.

Beispiel 1 bis 6

»!> 600 mg Kaliumchlorid und die polymerisierbaren Monome- ; ren 2-Hydroxyäthylmethacrylat (in Tabelle 1 als "HEMA" ; dargestellt) und Diäthylenglykoldimethacrylat (in Tabelle 1 \ als 'DGDA" bezeichnet) und \

Polyäthylenglykol 600 wurden in einer Glasampulle von 14 mm ·

2ύ innerem Durchmesser gemischt, auf Trockeneis/Methanol-Tempe— ratur von -78°C abgekühlt und dann mit jf -Strahlen aus Co ; einer Dosis von 5 x 1O^R/hr 2 Stunden bei dieser Tempera- r tür bestrahlt, wodurch man ein Gebilde in Tablettenform : erhielt. Die Kaliumchlorideluierung aus dem erhaltenen j

α Gebilde erfolgte durch Rühren bei 100 rpm in dest. Wasser ; von 6,1 pH in der in USP XIX beschriebenen Weise. Die \ Kaliumchlorideluierung, Zusammensetzung der polymerisierbaren Monomeren und die zugefügte Menge an Polyäthylen-

sind in Tabelle 1 gezeigtt j

909837/074?

Tabelle 1

Beisp. Zusam.setz.d. zug«f.Menge eluierte Kaliumchloridpolymerisierb. an Polyäthy- menge; (%) Monomeren {%) lenglykol 600 3 std nach b std nach 5 und zügef.Menge ecm Testbeginn Testbeginn

1 100 % HEMA — 45 65

0,5 ecm

2 100 % DGDA 8 15

0,5 ecm

3 100 % DGDA

¹⁰ 0,15 ecm 0,35 30 50

4 100 % HEMA 0,10 62 89

0,40 ecm

5 70 % HSMÄ
30 % DGDA

0,5 ecm — 27 46

¹⁵ 6 70 % HEMA
I 30 % DGDA
j 0,25 ecm 0,25 42 60

Beispiel 7 *

j 3 g Bleomycinhydrochlorid wurden einheitlich in einem/Vor-120 mischpolymeren dis-pergiert, das durch vorherige Bestrahj lung eines polymerisierbaren Mischung aus 95 Gew.-Teilen ¹ DiSthylaminoäthylmethacrylat und 5 Gew.-Teilen Trimethy-

¹ 60

lolpropantrimethacrylat mit J*-Strahlen aus Co in einer

! Dosis von 1 χ 10⁶ R/hr für 1 Stunde hergestellt worden war. ??5 Das Vorpolymere war mittels einer Gießvorrichtung aus einer \ Glasplatte zu einem Film von 50 bis 400 /um Dicke verar- : beitet und dann mit ^-Strahlen aus Co 1 Stunde mit einer I Dosis von 5 x 10* R/hr bei -60°C bestrahlt worden. So • erhielt man einen äußerst biegsamen, Bleomycinhydrochlorid ho enthaltenden Film.

Die Eluierung des Bleomycinhydrochlorids aus dem Film erfolg|· j te in dest. Wasser von pH 6,1 bei 100 rpm Rühren in der in I USP XIX beschriebenen Weise. Die eluierte Bleomycinhydro-135 chloridmenge war im Lauf der Zeit fast konstant, und nach [ 168 Stunden waren 93 % der Anfangskonzentration eluiert.

/ hoch viskosen, schleimigen

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Beispiel 8

Eine wässrige Lösung aus 5 mg Mitomycin C, in 0,10 ecm dest. Wasser gelöst, und 0,40 ecm Polyäthylenglykol- 600-dimethacrylat, das 5 % Trimethylenglykoldimethaerylat enthielt, wurden gemischt und diese Lösung in ein auf -78°C abgekühltes Kühlmittel aus Toluol durch eine Düse eingeführt. So erhielt man Teilchen von etwa 2 mm Durchmesser, die dann mit !'-Strahlen aus Co mit einer Dosis von 1 χ 10 R/hr 1 Stunde bei -78°C bestrahlt wurden und eine sphärische Polymermatrix lieferten.

Die Eluierung des Mitomycins C aus der erhaltenen Matrix erfolgte in dest. Wasser von pH 6,1 bei 100 rpm Rühren in der oben beschriebenen Weise. Die eluierte Mitomycin-C-menge betrug in 3 Stunden 2, in 6 Stunden nach Testbeginn 57 %, und erreichte 94 % in 12 Stunden.

Beispiel 2

500 mg Betamethason und 0,8 ecm Trimethylolpropantrimethacrylat wurden einheitlich in einer Ampulle von 8 mm Durchmesser dispergiert und nach Abkühlen auf -50°C mit X^- len aus Co mit einer Dosis von 2 χ 10^? R/hr 3 Stunden zur Herstellung einer Betamethason enthaltenden Polymermatrix bestrahlt. Diese wurde auf eine Größe unter 50 /um zerstoßen; die Eluierung des Betamethasons erfolgte in dest. Wasser von pH 6,1 bei 100 rpm Rühren in der oben beschriebenen Weise. Die eluierte Betamethasonmenge war im Lauf der Zeit konstant und erreichte 48 Stunden nach Testbeginn 92 %.

Beispiel 10__

1200 mg des Kontrazeptive Norethandrolon und 1 ecm Trimethylolpropantrimethacrylat, das 30 % Tetramethylolmethantetraacrylat enthielt, wurden in einer Glasampulle von 6 mm innerem Durchmesser einheitlich dispergiert und nach Abkühlen auf -78°C mit ^Strahlen aus Co mit einer Dosis von

5 x 10⁵ R/std 2 Stunden lang bestrahlt.

§09837/074? OBlGtNAL INSPECTED

Die Eluierung des Norethandrolons aus der stabartigen Poly- j mermatrix wurde in dest. Wasser von pH 7,0 bei 50 rpm j Rühren in der oben beschriebenen Weise bestimmt; sie war !

:> im Lauf der Zeit konstant und erreichte 400 Tage nach Test- \

beginn 89 %. ■ \

Beispiel 11 \

600 mg Ibuprofen und 3 ecm Athylenglykoldimethacrylat wurden* einheitlich in einer Glasampulle von 8 mm innerem Durch- ;

ίο messer dispergiert und nach mehrmaligem Evakuieren (10

bis 10"³ mm Hg) und Abkühlen auf -78°C mit^-Strahlen aus ^

Co mit einer Dosis von 5 x to⁵ R/hr 3 Stunden bestrahlt. ':

So erhielt man eine Ibuprofen enthaltende Polymermatrix. Diese wurde auf eine Größe unter 500 /um zerstoßen. Die EIu-

ΐί> ierung des Ibuprofen erfolgte in der zweiten, in J.P. IX ι beschriebenen Flüssigkeit (pH 7,5) bei 100 rpm Rühren in \ der oben beschriebenen Weise. Die eluierte Ibuprofenmenge I war im Lauf der Zeit konstant und betrug 12 Stunden nach * Testbeginng 81 %. \

Beispiel 12 ί

5 Gew.-Teile Bleomycinhydrochlorid wurden zu 10 Gew.-Teilen { Diäthylenglykoldimethacrylat, das 15 Gew.-% Polymethylmeth- ! acrylat enthielt, zugefügt und die erhaltene, bleomycin- f hydrochloridhaltige Monomerenlösung durch eine Düse von j

^ 0,5 mm innerem Durchmesser in auf -78°C gekühltes (mittels 5 Trockeneis/Äthanol) Äthanol in solcher Weise eingetropft, j daß das Bleomycinhydrochlorid durch Rühren einheitlich in j der Monomerenflüssigkeit dispergiert wurde. Nach Bestrahlung mit ^-Strahlen aus Co mit einer Dosis von 2 χ 10^ R/hr i bei -78⁰C für 3 Stunden wurde das Äthanol entfernt, und ; nach dem Trocknen erhielt man eine harte, sphärische Poly- ; mermatrix von 1 mm durchschnittlichem Durchmesser. Laut
Gas-Chromatographie wurde kein nicht-umgesetztes Monomeres i festgestellt. j

J Wurde die sphärische Matrix in 1000 ecm dest. Wasser von 37°€ gegeben und bei 100 rpm gerührt, dann blieb die festgestell-4 te Bleomycinhydrochlorid-Eluierungsgeschwindigkeit einen ;

809837/0747

- 2? - 28 ■■""■'34

Monat lang konstant. Die eluierte Bleomycingesamtmenge
erreichte 90 % der Anfangsbeschickung.
Beispiel 1_3

;> 3 Gew.-Teile Cyclophosphamid wurden zu 10 Gew.-Teilen
2-HydroxyäthyImethacrylat, das 10 Gew.-% Polymethylmethacrylat enthielt, zugefügt und die erhaltene Dispersion
durch eine Düse von 2 mm innerem Durchmesser in auf -78°C gekühltes Äthanol gegossen; das Cyclophosphamid wurde

ίο durch Rühren einheitlich in der Monomerenflüssigkeit dispergiert, und man erhielt ein sphärisches Monomeres. Dann wurde die die sphärischen Monomerenteilchen enthaltende
Äthanolmischung mit ^-Strahlen aus Co mit einer Dosis
von 8x10⁵ R/hr bei -78°C 1 Stunde bestrahlt, das Äthanol

H) wurde entfernt, und nach dem Trocknen erhielt man eine
ziemlich harte, sphärische Polymermatrix von 3,5 mm durchschnittlichem Durchmesser. Laut Gas-Chromatographie wurde kein nicht-umgesetztes Monomeres festgestellt. Die Cyclophosphamid enthaltende, sphärische Polymermatrix wurde in

») 1000 ecm dest. Wasser bei 37°C eingegossen und bei 100 rpm rotiert. Die Cyclophosphamideluierungsgeschwindigkeit aus der Matrix war während 12 Stunden konstant. Die in 12
Stunden eluierte Gesamtmenge betrug 85 % der Anfangsbes chickung.

'-■ Beispiel 14

4 Gew.-Teile 1-2(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil wurden zu 10 Gew.-Teilen Trimethylolpropantrimethacrylat, das 15 Gew.-% Polymethylmethacrylat enthielt, zugefügt und die
erhaltene Monomerendispersion durch eine Düse von 0,15 mm innerem Durchmesser unter Druck und mit Rühren in auf -78°C gekühltes Äthanol eingespritzt. Dann wurde das sphärische Monomere im Äthanolkühlmittel mit ^Strahlen aus ^⁰Co mit einer Dosis von 1 χ 10^ R/hr bei -78°C 6 Stunden lang bestrahlt, das Äthanol wurde entfernt,und nach dem Trocknen

-_i:, erhielt man eine harte, sphärische Polymermatrix von 0,3 mm durchschnittlichem Durchmesser. Laut Gas-Chromatographie
wurde kein nicht-umgesetztes Monomeres festgestellt.

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ORIGINAL INSPECTED

I25¹ - 2öCh '94 j

Die 1-2(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil enthaltende, sphä-j rische Polymermatrix wurde in 1OOO ecm dest. Wasser von 37⁰Q gegossen und bei 100 rpm rotiert. Die Eluierungsgeschwindig-j

b keit des 1-2-(2-Tetrahydrofuryl^-5-fluorouracils aus der J Matrix blieb 2 Monate lang konstant und betrug in dieser : Zeit insgesamt 88 % der Anfangsbeschickung. i

Beispiel 15 I

1 Gew.-Teil Betamethason wurde zu 10 Gew.-Teilen Glycidyl-

i« methacrylat, das 10 Gew.-% Polystyrol enthielt, zugefügt } und durch Rühren einheitlich dispergiert. Dann wurde das betamethasonhaltige Monomere in ein durch Trockeneis und Äthanol gekühltes (auf -78°C) Medium unter gasförmigem Stickstoffdruck eingespritzt und im Medium mit ^Strahlen ;

is aus ⁶⁰Co mit einer Dosis von 1 χ 10⁶ R/hr bei -78°C 1 Stunde; bestrahlt. Danach wurde das Äthanol entfernt, und nach dem Trocknen erhielt man eine harte sphärische Polymermatrix von 0,030 mm durchschnittlichem Durchmesser. Laut Gas-Chromatographie wurde kein nicht-umgesetztes Monomeres fest-\

?« gestellt.

Die Betamethason enthaltende, sphärische Polymermatrix wurde in 1000 ecm dest. Wasser von 37°C gegossen und bei 100 rpm rotiert. Die Betamethasoneluierungsgeschwindigkeit

;>;> aus der Matrix blieb 3 Tage konstant und betrug insgesamt 91 % der Anfangsbeschickung.
Beispiel 16
10 Gew.-Teile Polyäthylenglykol- 600 wurden zu 10 Gew.-Teilen Diäthylenplykoldimethacrylat, das 10 Gew.-96 Polyvinylalkohol" enthielt, /* 1 Gew.-Teil Indomethacin zugefügt und in der Monomerenlösung einheitlich dispergiert. Die indomethacin- ; haltige Monomerenlösung wurde wie in Beispiel 12 in ein auf \ -7ö°C gekühltes Äthanolmedium getropft und dann mit .^Strahlen aus ⁶⁰Co mit einer Dosis von 7 χ 1O⁵ R/hr bei -78⁰C ;

:ü> 1 Stunde bestrahlt. Danach wurde das Äthanol entfernt, und nach dem Trocknen erhielt man eine sphärische Polymermatrix von 2 mm durchschnittlichem Durchmesser. Laut Gas-Chromatographie wurde kein nicht-umgesetztes Monomeres festgestellt. / zugegeben und dann

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- 24 - OCi' . Si i

Die erhaltene Matrix wurde in 10CD ecm dest Wasser bei 37°C \ eingeführt und bei 100 rpm rotiert. Die Eluierungsgeschwin- S digkeit des Indomethacins aus der Matrix blieb während 7 j

β Stunden konstant und betrug insgeamt 85 % der Anfangsbe- j Schickung. ;

Beispiel 17 {

3 Gew.-Teile Bleomycinhydrochlorid wurden zu 10 Gew.-Teilen
Trimethylolpropantriacrylat, das 10 Gew.-% Vinylacetatpoly-

¹^ meres enthielt, zugefügt und die erhaltene Lösung in durch
Trockeneis-Äthanol auf -78°C gekühltes Äthanol durch eine
Düse von 0,4 mm innerem Durchmesser eingetropft» so daß das
Bleomycinhydrochlorid einheitlich in der Monomerenflüssigkeit dispergiert wurde. Danach wurde 2 Stunden mit Licht (maxi-

male Wellenlänge 3 600 S) aus einer Hochdruckquecksilberdampflampe der Firma Toshiba Co. bestrahlt. Nach Äthanolentfernung und Trocknung erhielt man eine harte spährische
Matrix von 0,9 nun durchschnittlichem Durchmesser. Laut Gas- \ Chromatographie wurde kein nicht-umgesetztes Monomeres fest-ι

^;)° gestellt. Wurde die Matrix in 1000 ecm dest. Wasser von 37°Cs gegossen und bei 100 rpm gerührt, dann blieb die Eluierungs-! geschwindigkeit des Bleomycinhydrochlorids während 25 Tagen
konstant und erreichte insgesamt 85 % der Anfangsbeschikkung.

^2b Beispiel 18 \

QO
Beispiel 17 wurde wiederholt, wobei mit ß-Strahlen aus Sr

mit einer Gesamtdosis von 7 x 10 R/hr bei -78°C anstelle

der Hochdruck-quecksilberdampflampe bestrahlt wurde. Die !

Eluierung des Bleomyciinhydrochloridssaüs der sphärischen |

Matrix (0,9 mm) war fast dieselbe wie in Beispiel 17. ?

In den folgenden Beispielen 19 bis 24 erfolgte der Eluie- ; rungstest der Chemikalien aus den erfindungsgemäßen erhaltenen Präparaten bei 37 + 0,5°C in der in USP XIX beschrie- ^: '■& benen Weise unter Rotieren bei 100 rpm in einem Korb aus I rostfreiem Stahl. \

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ORIGINAL INSPECTED

p -^:29' H794

; Beispiel 19.

10 Gew.-Teile Aspirin wurden zu 10 Gew.-Teilen einer klaren, einheitlich gemischten Lösung aus 2-Hydroxyäthylmethacrylat, das 20 Gew.-% EUDRAGIT ® E enthielt, in einer Glasampulle

zugefügt. Diese wurde dann evakuiert und verschlossen und in einem Trockeneis-Methanol-Kühlmittel auf -78⁰C abgekühlt, so daß das Aspirin einheitlich dispergiert wurde.

Dann wurde mit χ^-Strahlen aus C mit einer Dosis von 5 χ

<=> , «ο vollständigem

ίο 10^ R/hr bei -78 C 2 Stunden zwecks/Polymerisieren des

2-Hydroxyäthylmethacrylates zur Herstellung der Präparate : bestrahlt. Die Präparate wurden auf 12 bis 32 mesh zerstoßen und zum Eluierungstest verwendet. Die in wässriger Lösung von pH 3,0 eluierte Aspirinmenge erreichte in 2 is Stunden 96 % der Anfangsbeschickung und blieb konstant.

Die in wässriger Lösung von pH 7,0 eluierte Aspirinmenge erreichte 35 % der Anfangsbeschickung. Vergleichsweise betrug die aus einem unter denselben Bedingungen, jedoch ohne EUDRAGIT ®E hergestellten Präparat eluierte Aspirinmenge in einer wässrigen Lösung von pH 3,0 19 % und von i pH 7,0 22 %. j

; Beispiel 20 j

8 Gew.-Teile Kaliumchlorid wurden mit 10 Gew.-Teilen einer j

[25 polymerisierbaren Monomerenlösung aus 70 % 2-Hydroxyäthyl- J

: methacrylat und 30 % Trimethylolpropantrimethacrylat, die j

25 Gew.-% EÜDRAGIT®L enthielt, gemischt und die Dis- j

persion dann in ein Rohr aus Vinylchloridpolymerem von 4 mm i

• innerem Durchmesser gegossen und in einem Trockeneis- \

\ so Methanol-Kühlmittel auf -78°C abgekühlt und unter einer j

Stickstoffatmpshäre mit einer Dosis von 1 χ 10^ R/hr be- j

: strahlt. So wurden 2-Hydroxyäthylmethacrylat und Trimethyloli

j propantrimethacrylat zu 100 % in ein Polymeres mischpoly- Ϊ

; merisiert. Das erhaltene hochpolymere Präparat wurde in eineJf

Schneidvorrichtung zu Chips von 4 mm Durchmesser und 4 mm i

Höhe zerkleinert. Der Eluierungstest auf Kaliumchlorid aus : den Chips erfolgte in wässriger Lösung von pH 3,0 und er- ; reichte in 6 Stunden 31 % der Anfangsbeschickung. In einer

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a.9

-Vs - " " 290879*

wässrigen Lösung von von pH 7_tO erreichte die eluierte Kaliumchloridmenge in 6 Stunden 94 % der Anfangsbeschickung. Vergleichsweise betrug die eluierte Kaliumchloridmenge aus einem in derselben Weise, jedoch ohne EUDRAGIT ^ L hergestellten, hochpolymeren Präparat in wässriger Lösung von pH 3,0 16 % und von pH 7,0 27 %.
Beispiel 21

6 Gew.-Teile Creosot wurden mit 10 Gew.-Teilen Hexandiolmonomethacrylat, das 15 Gew.-Teile ^MMPM-06^B enthielt, gemischt und die erhaltene Lösung zur Herstellung eines 50 /U dicken Filmes in eine Gießvorrichtung aus Glas eingeführt. Dann wurde mit Elektronenstrahlen aus einem Beschleuniger von 2MeV mit 1 χ 10 R unter einer Stickstoffatmosphäre bei -60 + 5°C zum Polymerisieren des HexandiοImonomethacrylates bestrahlt. Die aus dem erhaltenen Film eluierte Creosotmenge betrug in 4 Stunden bei einer wässrigen Lösung von pH 3,0 9 % und im Fall von pH 7,0 55 Si. Beispiel 22

4 Gew.-Teile Bleomycinhydrochlorid, 10 Gew.-Teile einer Mischung aus 30 % Glycidylmethacrylat und 70 % Trimethylolpropantrimethacrylat und 4 Gew.-Teile Kieselsäuregel von weniger als 200 mesh wurden gemischt und die erhaltene Dispersion in eine Gießvorrichtung aus einer Glasplatte gege- ■ά ben und mit ^Strahlen aus Co mit einer Dosis von 1 χ 10⁵ R/hr bei einer Temperatur von -70 + 5⁰C 5 Stunden zur Herstellung eines Filmes von 100 /U Dicke bestrahlt.

Die aus dem Film eluierte Bleomycinhydrochloridmenge blieb im Lauf der Zeit fast konstant und betrug in 150 Tagen 92 % der Anfangsbeschickung. Bei einem unter denselben Bedingungen ohne Kieselsäuregel hergestellten Film betrug sie vergleichsweise 90 % der Anfangsbeschickung in 25 Tagen.

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se-

: ~~ - zf ^: " "" " 29 007 j

Beispiel 23 1

- 3 Gew.-Teile 5-Fluorouracil, 5 Gew.-Teile Hydroxyäthylacrylatj,

2 Gew.-Teile Polyäthylenglykol 400 und 3 Gew.-Teile Aktiv- j

kohle von 65 bis 115 mesh wurden gemischt und die erhaltene j

Dispersion in ein Polyäthyienrohr von 5 mm innerem Durch- I

messer gegossen und in Trockeneis-Methanol auf -78°C abge- j

kühlt. Dann wurde die Mischung mit !(-Strahlen aus Co mit }

\ einer Dosis von 5 χ 10 R/hr in einer Stickstoffatmosphäre j

ίο 2 Stunden bestrahlt, um das Hydroxyäthylacrylat zu 100 % in Polymeres umzuwandeln»

Die so erhaltenen Präparate wurden zu Plättchen von 5 mm Durchmesser und 5 mm Höhe geschnitten. Die 5-Fluorouracillöeluierungsgeschwindigkeit blieb während 35 Stunden konstant und erreichte 95 % der Anfangsbeschickung. Dagegen beträgt die aus einem unter denselben Bedingungen, jedoch ohne Aktiv-* kohle hergestellten Präparat eluierte 5-Fluorouracilmenge 89 % in 6 Stunden.

•20 Beispiel 24

ί 3 Gew.-Teile Progesteron, 6 Gew.-Teile einer Mischung aus 20 % Diäthylenglykoldimethacrylat und 80 % Trimethylolpropan trimethylacrylat, 2 Gew.-Teile Polymethylmethacrylat und 3 Gew.-Teile AMBERLYST®15 (der Firma Organo Co.) wurden 2b gemischt, wobei jedoch das Polymethylmethacrylat vorher in der Mischung aus Äthylenglykoldimethacrylat und Trimethylol- I

. propantrimethacrylat gelöst war. Die erhaltene Dispersion j wurde in ein auf -78°C gekühltes Äthanolkühlmittel zur Her- j stellung einer Monomerenkapsel von 4 mm durchschnittlichem I Durchmesser getropft und dann mit V^-Strahlen aus ^ Cs mit ι einer Dosis von 1 χ 10 R/hr bei der Kühlmitteltemperatur 8 Stunden bestrahlt. So erhielt man Progesteron enthaltende Polymerkapseln.

Die Progesteroneluierungsgeschwindigkeit aus derselben bliebt; Über 13 Monate konstant und erreichte insgesamt 87 % der Anfangsbeschickung. Vergleichsweise betrug die aus einer unter denselben Bedingungen, jedoch ohne AMBERLYST^hergestellten Polymerkapsel eluierte Progesteronmenge in 2

909837/0747 ORIGINAL

Monaten 84 tf.
Beispiel

Eine Dispersion aus 3 Gew.-Teilen Methylsalicylat, 3 Gew.-Teilen Gelatine und 6 Gew.-Teilen 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurde in eine flache Glasampulle gegossen und mit Elektronerjstrahlen aus einem Beschleuniger von 2MeV mit 1,5 x 10 R i

ο '

unter einer Stickstoffatmosphäre bei -70 + 5 C bestrahlt. ί Das erhaltene Präparat wurde auf 32 bis 65 mesh zerkleinert.!

ic Die Methylsalicylateluierungsgeschwindigkeit aus dem zer- j kleinerten Präparat blieb während 48 Stunden konstant und \ betrug insgesamt 96 % der Anfangsbeschickung. Vergleichsweise liegt die aus einem unter denselben Bedingungen, jedoch ohne Gelatine hergestellten Präparat eluierte Methylsalicylat- ;

ib menge in 3 Stunden 90 %. ;

Im erfindungsgemäße Verfahren wird ein Präparat aus einer \

Mischung aus Monomerem und physiologisch aktiver Substanz \

durch Polymerisieren hergestellt. Die Freisetzung der j

physiologisch aktiven Substanz aus dem Präparat kann auf \

die gewünschte. Geschwindigkeit durch Wahl der Monomerenart j

oder Kombination und Zusammensetzung von Systemen mit (

mehreren Monomeren kontrolliert werden, wobei die Affinität \

des Monomeren und seines Polymeren für die physologisch I I aktive Substanz, die kristallisierbare Komponente und das } umgebende Medium, in dem das Präparat verwendet wird, entsprechend der Molekulargröße, chemischen Eigenschaften, Löslichkeit usw. der physiologisch aktiven Substanz zu berücksichtigen sind. Oder die Kontrolle kann durch Art und Menge der nach Bedarf zuzufügenden, kristallisierbaren Komponente, die Temperatur und Kühlgeschwindigkeit bei deren Kristallisation und die Temperatur und Dosis bei Durchführung der Polymerisation durch Bestrahlung und j andere Polymerxsationsbedingungen erfolgen. j

Neben Mikrokügelchen, Filmen usw. kann die Mischung aus j Monomerem und physiologisch aktiver Substanz in verschieden^ Formen zur Bildung von Blöcken, Fasern, Schläuchen usw. \ gegossen werden, die anschließend zur Bildung unterschied- j

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sz

- w - 2 9 O 8 7

licher Formen von Depot-Präparaten polymerisiert werden. Die so erhaltenen Polymerpräparate können nicht nur für medizinische Zwecke, z.B. als Therapeutika, Prophylaktika, Dia-

5gnose- und Untersuchungsmitte1 für die innere Medizin, Suppositorien, äußerliche Arzneimittel, künstliche innere Organe usw., sondern auch allgemein in der Land-, Garten- und Forstwirtschaft, der Fischerei, Tierzüchtung usw. in Form von Fischarzneimitteln, landwirtschaftlichen Chemika-

iolien, Insektiziden ,Anthelminten usw. verwendet werden. Weiter kann die Mischung zum Züchten von Pflanzen und Mikroorganismen durch Verwendung eines Präparates verwendet werden, das Wachstumshormone, Multiplikationsbeschleuniger für Mikroorganismen, Inhibitoren für unterbrechende Sub-

'& stanzen usw., enthält. Die Präparate können auch zur Kontrolle und Beschleunigung von Reaktionen in der Nahrungsmittel- und pharmazeutischen Industrie verwendet werden, wenn sie Stabilisationsionen für Enzyme, Hilfsmittel für Enzymreaktionen, Inhibitoren für unterbrechende Substanzen

μ usw., enthalten.

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Claims

Patentansprüche i

1,- Verfahren zur Herstellung eines Polymerpräparates, das I eine physiologisch aktive Substanz enthält, dadurch gekenn-j

b zeichnet, daß man eine oder mehrere polymerisierbar Mono- j

mere und die physiologisch aktive Substanz in eine spezi- I

fische Form bringt und mit Licht oder ionisierender Strah- j

lung bei einer Temperatur unterhalb Zimmertemperatur )

zum Polymerisieren der polymerisierbaren Monomeren be- \

so strahlt, j
2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Berührung von polymerisierbarem Monomeren und physiologisch aktiver Substanz durch Mischen in Anwesenheit einer'
if> kristallisierbaren Substanz erfolgt.
3.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Berührung von polymerisierbarem Monomeren und
physiologisch aktiver Substanz durch Dispergieren der
letzteren auf der Oberfläche eines Filmes aus dem Monomeren erfolgt.
4,- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß die spezifische Form eine Lösung, Suspension, Mikrokügelchen oder ein Flüssigkeitsfilm ist.
5.« Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet daß die Berührung durch Mischen vom polymerisierbaren Monomeren und physiologisch aktiver Substanz in Anwesenheit
oder Abwesenheit der kristallisierbaren Substanz, anschließende Zugabe eines Adsorptionsmittels und Bestrahlung
bei einer Temperatur unter 0⁰C erfolgt.
6.- Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß das Adsorptionsmittel Gelatine, Agar, Collagen, Aktivkohle, Kieselsäuregel, Kaolin oder ein Ionenaustauscherharz ist.

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7.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Berührung durch Dispergieren oder einheitliches
Mischen der physiologisch aktiven Substanz in einer ger > mischten Lösung aus einem im pH Bereich von 1 bis 10,0 löslichen Polymeren oder Mischpolymeren und einem bei niedrige!* Temperatur polymerisierbaren Monomeren und Bestrahlung
bei einer Temperatur unter O⁰C erfolgt.
ίο 8,- Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
die in einer Lösung von pH 1 bis 10,0 vollständig gelöste
Menge an Polymeren! oder Mischpolymerem 5 bis 60 %_t bezogen
auf das Gewicht des Monomeren, beträgt.
is 9.- Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der physiologisch aktiven Substanz 0,1 bis
10 Gew.-Teile pro
10 Gew.-Teile der gemischten Lösung beträgt .

so 10,- Verfahren zur Herstellung eines Polymerpräparates mit
kontrollierter Freisetzungsgeschwindigkeit einer physiolo- j gisch aktiven Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß man \ eine Mischung aus einem oder mehreren, bei niedriger Tempe-j ratur verglasbaren Monomeren, die 5 bis 50 Gew.-?6 einer {

2ί> natürlichen oder synthetischen, hochmolekularen Substanz \ und die physiologisch aktive Substanz enthält bei niedriger> Temperatur in ein Medium tropft oder einspritzt, um eine j sphärische Struktur zu erhalten, worauf man zum Polymeri- \ sieren der Monomeren mit Licht oder ionisierender Strahlung \ bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur bestrahlt. }
11.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekenn- i

zeichnet, daß die ionisierende Strahlung ^Strahlung aus j

⁶⁰Co der ¹³⁷Cs₁ ß-Strahlung aus ⁹⁰Sr oder Elektronen- 5

strahlung aus einem Beschleuniger ist. \

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12.- Verfahren zur Herstellung eines eine sphärische j Matrix von 50 bis 5000 /U Größe umfassenden Polymerpräpara— tes mit kontrollierter Freisetzung einer physiologisch \ aktiven Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,001 } bis 10 Gew.-Teile physiologisch aktive Substanz zu 10 > Gew.-Teilen eines bei niedriger Temperatur verglasbaren \ Monomeren, das 5 bis 35 Gew.-% Polyalkylmethacrylat ent- I hält, zum einheitlichen Dispergieren der aktiven Substanz

hi im Monomeren zufügt, die erhaltene Dispersion durch eine
Düse von 0,1 bis 4 mm in ein auf -AO⁰C bis etwa -100⁰C ; gekühltes Medium tropft oder einspritzt und anschließend

mit Y^Strahlen aus Co oder Cs oder ß-Strahlen aus ■

Sr oder Elektronenstrahlen aus einem Beschleuniger zum

tb Polymerisieren des Monomeren bestrahlt.

Der Patentanwalt:

909837/074?