DE2908794C2 - Verfahren zur Herstellung eines eine physiologisch aktive Substanz enthaltenden Polymerpräparates - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines eine physiologisch aktive Substanz enthaltenden Polymerpräparates

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Description

verglasbaren Monomeren, die 5 bis 50Gew.-% einer natürlichen oder synthetischen hochmolekularen
Substanz und die physiologisch aktive Substanz enthält, bei niedriger Temperatur in ein Medium tropft oder einspritzt und die entstehenden Kügelchen bestrahlt.
3. Verfahren nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet, daß man 0,001 bis lOGew.-Teile physiologisch aktive Substanz in 10 Gew.-Teilen eines vcrglasbarcn Monomeren, das 5 bis 35 Gew.-% Poiyalkylmethacrylat enthält, einheitlich dispergiert, die erhaltene Dispersion durch eine Düse von 0,1 bis 4 mm in ein auf —400C bis etwa — 100°C gekühltes Medium tropft oder einspritzt und die entstehenden Kügelchen, die eine Größe von 50 bis 5000 μπι haben, bestrahlt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines eine physiologisch aktive Substanz enthaltenden Polyrnerpräparates mit kontrollierter Wirkstofffreigabe, bei dem man ein oder mehrere polymerisierbare Mo- >5 nomere, eine physiologisch aktive Substanz und gegebenenfalls eine kristallisierbare Verbindung in eine spezifische Form bringt und diese Form mit Licht oder ionisierender Strahlung zum Polymerisieren der Monomeren bestrahlt. Viele physiologisch aktive Substanzen, anorganischer oder organischer, nieder- oder hochmolekularer Art haben bei ihrer Verwendung gewisse Nachteile. Einer davon ist die Tatsache, daß die physiologisch aktiven Substanzen allgemein nur in einem bestimmten Konzentrationsbereich wirksam sind, in Konzentrationen unter jo diesem Bereich jedoch unwirksam sind oder bei höheren Konzentrationen sogar schädliche Nebenreaktionen oder -Wirkungen zeigen. Damit diese organischen Substanzen jedoch kontinuierlich im richtigen Konzentrationsbereich wirken können, müssen sie in entsprechender Geschwindigkeit kontinuierlich ergänzt werden, weil sie mit der Erfüllung ihrer Funktion verbraucht werden. Obgleich jedoch die kontinuierliche Ergänzung der gewünschten Substanz mit entsprechender Geschwindigkeit durch Verwendung einer Vorrichtung oder Maschine durchgeführt werden kann, ist das zweckmäßigste, in jeder Umgebung und an jedem Ort durchzuführende Verfahren dasjenige, daß eine ausreichende Menge der gewünschten Substanz bereits in einem bestimmten Träger enthalten ist, von dem diese in der gewünschten Geschwindigkeit in Abhängigkeit von Struktur und Funktion des Trägers freigesetzt wird. Weiter leiden viele physiologisch aktive Substanzen leicht an einer Veränderung, z. B. Zersetzung oder Abbau, durch verschiedene Faktoren einer Umgebung, in der sie gehalten werden oder wirken, und zwar bevor ihre Funktion erfüllt ist. Die aktiven Substanzen müssen daher in einem stabilen Zustand gehalten werden, bis sie ihre gewünschte Funktion erfüllt haben. Zur wirksamen Verwendung der aktiven Substanzen müssen sie daher stabilisiert werden, indem man sie in einem entsprechenden Träger unterbringt.
Aus den obigen Gründen sind daher Verfahren, verschiedene physiologisch aktive Substanzen auf einem entsprechenden Träger zu adsorbieren oder in diesem zu lagern, neuerdings genauer untersucht worden. Ein besonders zweckmäßiges Material als derartiger Träger ist ein Hochpolymeres. Da es sich dabei um eine hochmolekulare Verbindung handelt, kann die physiologisch aktive Substanz leicht von der Molekularstruktur aufgenommen und festgehalten werden, und die Freisetzungsgeschwindigkeit der gewünschten Substanz kann
leicht durch Einstellung von Struktur und Form des Polymeren mittels chemischer Verfahren kontrolliert werden. Häufig ist das Hochpolymere weiterhin als Träger physiologisch neutral und ohne physiologische Wirkung auf die Umgebung.
Die als pharmazeutische Zusätze bisher verwendeten, hochpolymeren Materialien waren z. B. Polymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Methylccllulosc, Methylacrylat/Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Mischpolymere, Methylacrylat/Methacrylsäure-Mischpolymere und Styrol/Maleinsäure-Mischpolymere. Zum Mischen dieser Polymeren und eines Arzneimittels zwecks Herstellung z. B. einer Tablette sind große Mengen eines organischen Lösungsmittels zum Lösen des Polymeren notwendig. Diese organischen Lösungsmittel umfassen /.. B. Chloroform/Äthanol, Methanol/Äthylacctat, Cyclohexan, Aceton, Äthanol und Wasser. Diese organischen Lösungsmittel mit Ausnahme von Äthanol und Wasser bleiben jedoch in Spuren innerhalb der Grundmasse, selbst wenn eine ausreichende Entgasungsbehandlung durchgeführt wurde. Bei der do kontinuierlichen Verabreichung eines Arzneimittels über eine lange Zeit treten daher Nebenwirkungen aufgrund des kumulativen Aufbaus auf. Werden andererseits Präparate, die einen wirksamen Bestandteil enthalten (im folgenden als »Mittel mit kontrollierter Freisetzung« oder kurz »Depot-Mittel« bezeichnet) in Form einer Tablette, eines Filmes, von Teilehen oder Pulvern durch gleichzeitige Anwesenheit eines polymerisierbaren Monomeren, eines Polymerisationskaialysators für das Monomere und eines Arzneimittel;; hergestellt, dann P> treten die folgenden Nachteile auf:
1 Die Reaktionstempcratur muß auf etwa 80 C zum Polymerisieren des Monomeren gebracht werden, weshalb der Verteilungszustand des Arzneimittels im Inneren der Matrix uneinheitlich und das Arzneimittel
durch die hohe Temperatur zersetzt wird;
2. Der im Inneren der Matrix verbleibende Katalysator kann nicht genügend entfernt werden: und
3. Die Kosten erhöhen sich, weil bis zur Beendigung der Reaktion mehrere Tage benötigt werden.
So dauert es z. B. 3Tage, ein Depot-Mittel durch Polymerisieren von 2-llydroxyäth>lmeihaerylat und Äthy- =, lenglykoldimethacrylat, das Norcthandrolen enthält, in Anwesenheil von tert.-Butylperoctoat als Katalysator unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 80"C herzustellen. Weiter werden /.. B. Depot-Mittel hergestellt durch Polymerisieren eines polymerisierbarcn Monomeren in Anwesenheit eines Katalysators. Imprägnieren des erhaltenen Polymeren mit einer ein Arzneimittel enthaltenden Lösung, um bis ins Innere der Polymermatrix vorzudringen, und anschließendes Trocknen. Im so erhaltenen Mittel ist der Katalysator jedoch nicht aus der Matrix entfernt, und es ist schwer, eine große Ar/.neimitielmenge pro Volumeneinheit Matrix zu erhalten, da die Matrix hydrophil ist. Es wurden auch Depot-Mittel hergestellt durch Polymerisieren einer Mischung aus einem Füllstoff und 2-Hydroxyäthylmethacrylat, N-Vinyl-2-pyrrolidon, Mcthylmeihacrylat, Divinylbenzol und tert.-Butylperoctoat unter einer Stickstoffatmosphäre bei 54°C für 12 Stunden und Eintauchen der erhaltenen Polymermatrix in eine wäßrige, Methanthelinbromid enthaltende NaCI-Lösung, um das Methantheünbromid ins Innere der Matrix zu imprägnieren. Dieser Verfahren umfaßt jedoch die beiden Stufen: Polymerisation und Imprägnieren mit Arzneimittel und ist daher kostspielig.
In der DE-OS 23 12 470 ist die Strahlungspolyinerisation von hydrophilen Monomeren in Gegenwart eines therapeutisch wirksamen Stoffes beschrieben, jedoch erfolgt die Strahlungspolymerisation bei Zimmertemperatur oder darüber und es werden keine Depot-Präparate mit kontrollierter Wirkstofffreigabe erhalten.
Aus der DE-AS 23 20 373 ist ein antibiotikahaltiges Polymerpräparat bekannt, das für Implantate geeignet ist und durch radikalische Polymerisation bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Peroxidkatalysators hergestellt wird. Ihm haften daher die obengeschilderlcn Mangel hinsichtlich der Zersetzungsgefahr des Arzneistoffes und der Katalysatorrückstände an.
Die GB-PS 8 33 458 beschreibt Arzncipräpuratc, die durch Dispergieren eines Arzneistoffs in einem flüssigen Monomer, Polymerisieren in Masse, Lösung. Suspension oder Emulsion in Gegenwart eines Polymerisctionsinitiators und Zerkleinern des erhaltenen Polymerpräparates erhalten w;rdcn. Die Polymerisation erfolgt somit ebenfalls unter Wärmeentwicklung und es besteht die Gefahr von Kaialysatorrücksländen.
Erfindungsgemäß wurde nun folgendes festgestellt:
1. Da viele physiologisch aktive Substanzen ihre physiologische Aktivität aufgrund ihrer besonderen Molekularstruklur besitzen, ist es nicht zweckmäßig, sie bei relativ erhöhten Temperaturen mit anderen Chemikalien in Berührung zu bringen. Vorteilhaft wäre es, sie bei einer niedrigeren Temperatur als bisher möglich in einen hochpolymeren Träger aufzunehmen;
2. Zur Einstellung der Trägerstruktur, so daß die gewünschte Substanz zufriedenstellend einheitlich in diesem enthalten und mit entsprechender Geschwindigkeit freigesetzt wird, eignet sich besonders ein Verfahren, bei dem die monomeren Bestandteile des Trägers zusammen mit der gewünschten Substanz vermischt und die Mischung zur Aufnahme der Substanz in den Träger polymerisiert wird;
3. Man muß dem Polymeren eine solche innere, poröse Struktur oder Struktur mit hoher Oberfläche verleihen, daß die gewünschte Substanz entsprechend freigesetzt werden kann, und es ist vorteilhaft. Struktur und Form des Polymeren, ausgehend vom Monomeren, zu konzipieren.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines eine physiologisch aktive Substanz enthaltenden Polymerpräparates der eingangs beschriebenen Art. das dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein oder mehrere verglasbare Monomere verwendet, die bei einer Temperatur unter 0"C nicht kristallisieren, und die -r> Bestrahlung bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur durchführt.
Erfindungsgemäß werden ein polymerisierbarcs Monomer und eine physiologisch aktive Substanz in folgender Weise gemischt oder miteinander in Berührung gebracht:
1. Ein polymerisierbar Monomer und eine physiologisch aktive Substanz sowie gegebenenfalls eine kristalli- w sierbare Verbindung, die im Monomeren unlöslich oder löslich ist und bei niedriger Temperatur unter Kristallisation gefriert oder bei Zimmertemperatur als Krislall vorliegt, werden zur Herstellung einer Lösung oder Suspension gemischt;
2. Ein polymerisierbares Monomer und eine physiologisch aktive Substanz werden gemischt und die Mischung zu einem im polymerisierbaren Monomeren unlöslichen Medium mit oder ohne Zugabe eines entsprechenden Medium zwecks Herstellung von Mikrokügeichen aus dem polymerisierbaren Monomeren und der physiologischen aktiven Substanz zugefügt, worauf die Mikrokügeichen vom Medium abgetrennt werden;
3. Ein polymerisierbares Monomer wird auf einen Film gegossen und eine physiologisch aktive Substanz oder
ein dieselbe enthaltendes, polymerisierbares Monomer und ein unlösliches Medium werden auf dessen bo Oberfläche gegossen, um einen Monomerl'ilni herzustellen, auf dessen Oberfläche die physiologisch aktive Substanz dispergiert ist
Anschließend wird die nach einem der obigen Verfahren hergestellte Mischung aus Monomer und physiologisch aktiver Substanz und gegebenenfalls kristallisierbarer Verbindung mit Licht oder ionisierender Strahlung ei belichtet, während sie auf niedrige Temperaturen abgekühlt wird; oder sie wird ohne Erhitzen auf Zimmertemperatur gehalten, um das polymerisierbar Monomere in der Mischung zu polymerisieren und ein Polymerpraparat herzustellen, das die physiologisch aktive Substanz im Inneren oder auf der Polymeroberfläche enthält und
die aktive Substanz mit kontrollierter Geschwindigkeit freisetzen kann.
In einer erfindungsgemäßen Modifikation werden ein oder mehrere polymerisierbare Monomere und eine physiologisch aktive Substanz in Anwesenheit oder Abwesenheit einer kristallinen Substanz gemischt, mit einem Adsorptionsmittel versehen, und nach entsprechender Formgebung wird die Mischung mit Licht oder ionisierender Strahlung bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur zwecks Polymerisieren des Monomeren bestrahlt, um ein die physiologisch aktive Substanz enthaltendes Depot-Mittel herzustellen, das dieses in entsprechender Geschwindigkeit freisetzt. Beim modifizierten Verfahren wird die Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz kontinuierlich über eine lange Dauer geregelt, indem man neben dem polymerisierbaren Monomeren, der physiologisch aktiven Substanz und der kristallisierbaren Substanz ein ίο Adsorptionsmittel verwendet.
In einer anderen Modifikation wird eine physiologisch aktive Substanz in einer gemischten Lösung dispergiert oder gelöst, die man erhalten hat, indem man ein im Magen- oder Darmsaft lösliches Polymeres oder Mischpolymeres in einem bei niedriger Temperatur polymerisierbaren Monomeren löst und einheitlich mischt, worauf die verschiedenen Formen von Präparaten hergestellt werden; dann wird die z. B. erhaltene Dispersion oder Lösung mit Licht oder ionisierender Strahlung bei einer Temperatur unter 0"C zwecks Polymerisieren des Monomeren bestrahlt und man erhält ein polymeres Präparat, indem die Freisetzungsgeschwindigkeit der physiologisch aktiven Substanz durch den pH-Wert kontrolliert wird.
In einer weiteren Modifikation wird eine Mischung aus einem oder mehreren, bei einer Temperatur unter 00C polymerisierbaren Monomeren, die eine hochmolekulare Substanz und eine physiologisch aktive Substanz enthält, bei niedriger Temperatur in ein Medium zur Bildung einer kugelförmigen Struktur eingetropft oder eingespritzt und anschließend mit Licht oder ionisierender Strahlung zwecks Polymerisieren der Monomeren bestrahlt, wodurch man ein polymeres Präparat erhält, das die physiologisch aktive Substanz mit kontrollierter Geschwindigkeit freisetzt.
Die erfindungsgemäß geeigneten, polymerisierbaren Monomeren umfassen verschiedene Vinylverbindungen, vorzugsweise
Äthylenglykoldimethacrylat, Diäthylenglykoldimethacrylat, Diäthylenglykoldiacrylat,
Triäthylenglykoldimethacrylat.Triäthylenglykoldiacrylat.Tctraätnylenglykoldimethacrylat,
Tetraäthylenglykoldiacrylat, Polyäthylenglykoldimcthacrylal.
Polyäthylenglykoldiacrylat, Diäthylaminoäthylmethacrylat.Glycidylmethacrylat,
Epoxyacrylat, Glycidylacrylat, 2-Hydro.vyäihylmethacrylat,
Hydroxyäthylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxypropylacrylat,
Hydroxybutylmethacrylat, Hydroxybutylacrylat, Hydroxyhexylmethacrylat, Hydroxyhexylacrylat,
Butandioldimethacrylat, Butandioldiacrylat, Propandioldimethacrylat,
Propandioldiacrylat, Pentandioldimethacrylat, Pentandioldiacrylat,
j5 Hexandioldimethacrylat, Hexandioldiacrylat, Ncopeniylglykoldimethacrylat,
Neopentylglykoldiacrylat.Trimethylolpropantriacrylat.Trirneihylolpropantrimethacrylat,
Trirnethyloläthaniriacrylat.Trimcthyloläthantrirnethacrylat, Polypropylenglykoldiacrylat,
Polypropylenglykoldimethacrylat.Glycerinmonomethacrylat und
ungesättigte Polyester. Diese Verbindungen sind Monomere, die durch Licht oder ionisierende Strahlung bei niedrigen Temperaturen schnell polymerisieren, bei niedrigen Temperaturen nicht kristallisieren, jedoch leicht einen stabilen unterkühlten oder Glaszustand bilden und als Medium oder Träger zur Aufnahme der gewünschten, physiologisch aktiven Substanz in entsprechender Struktur geeignet sind.
Neben den obigen Monomeren können erfindungsgemäß jedoch auch die z. B. folgenden, polymerisierbaren Monomeren verwendet werden, die einzeln oder in Verbindung mit einem der obigen Monomeren durch Bestrahlung ein Polymeres bilden können.:
Acrylsäure, Methacrylsäure, N-Vinyl-2-pynolidon, Acrylamid, Methacrylamid,
Vinylacetat, Vinylpropionat. Vinylacetat, Styrol, Vinyltoltiol, Divinylbenzol,
Methylmethacrylat, Äthylmethacrylat, Propylmethacrylat. Butylmcthacrylat,
Pentylmethacrylat, Hexylmethacrylat, Oclylmcthacrylat, Laurylmcthacrylat,
Benzylmethacrylat.Cyclohexylmcihacrylat,Stearylmethacrylai, Methylacrylat,
Butylacrylat, Äthylacrylat und Maleinsäureanhydrid.
Kristallisierbare Verbindungen, die erfindungsgemäß zusammen mit dem polymerisierbaren Monomeren im Polymeren enthalten sein können, sind z. B. Wasser, Dioxan, Äthylenglykol, Polyäthylenglykol, Cyclohexan, Benzol, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Harnstoff, Crotonsäure, Maleinsäure. Apfelsäure, Bernsteinsäure, Sorbinsäure, Itaconsäure, n-Decan, n-Octan, n-Heptan, Paraffin, Stearinsäure, Palmitinsäure, Laurylalkohol, Octylalkohol, Caprylsäure, Capronsäurc, Caprinsäurc, Sterylalkohol, Palmilylalkohcl, Butylstearat, Methylstearat, Methylacetat, Äthylacetat, Butylacetat, Propylacetat und Propionamid.
no Erfindungsgemäß verwendbare physiologisch aktive Substanzen sind z. B. Acetylcholin, Noradrenalin, Serotonin, Callicrein. Gastrin, Secretin, Adrenalin, Insulin, Glucagon, ACTH, Wachstumshormone, gonadotrope Hormone. Oxytocin. Vasopressin, Tyroxin, Testikularh^rmone (Testosteron), Ovarialhormone (östradiol), curp'is luteum Hormone, Lutealhormone (Progesteron). Adrenacortikalhormone. Prostaglandin, verschiedene Antihistaminika, Antihypertensive, Vasodilatoren, Vasoprotcktoren, Magen- und Verdauungssubstanzen Antidiarhi rhoemittel und Intestinalabsorptionsmittel, Kontrazeptiva, Antiseptika und Desinfektionsmittel für die Haut, Mittel für Dermauoonose. Antiphlogistika, Acetylsalizylsäure. Ibuprofen, Phenacetin, Mefenamsäure, Napro- \cn. Tiaramid. Indomethacin, Vitamine, verschiedene En/.yme. Aniituinormiitel (Bleomycin, Sarkomycin, Actinomycin D, Cyclophosphamid, Sticksiofflost, Triäthyllhiophosphoramid, Mercaptopurin, Methotrexat, 5-Fluorou-
racil. Mitomycin D, Carzinophilin, Chromomyein Ai. l-2(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil). Radiopharmazeutika, Antibiotika (Streptomycine, Chloramphenicole, Tetracycline, Erythromycine. Trichomycine, Bacitracine, Colistine, Polymixius, Gramicidine, Penicilline, Griseofulvine) Sulfanilamid und dessen Derivate. Antituberkulosemittel (TB-Präparate), Antisyphilitika, Antileptika, verschiedene biologische Präparate (Vaccine, Antiseren, Toxine und Antitoxine) Amöbizide, Anthelminten, Ataraxika, ophthalmologische Präparate (Antikataraktmittel. Antiglaukomittel) verschiedene Fischarzncimittel, landwirtschaftliche Pharmazeutika. Interferon, Auxin, Gibberellin. Cytokinin, Absinthsäurc. andere Phytohormone. Scxnatpheromone. Angriffsphcromone. Alarmpheromone, Spur-pheromone, »casi«-phcronionc, andere Pheromone, verschiedene natürliche Insektizide (Pyrethroide. Rotinoide, Nicotinoide), Anlockungsmittel und Abwehrmittel.
Erfindungsgemäß werden '«
(1) die drei Komponenten aus physiologisch aktiver Substanz, polymerisierbarem Monomeren und kristallisierbarer Substanz der oben beschriebenen Art zur Herstellung einer Lösung oder Suspension gemischt; oder
(2) eine Mischung aus physiologisch aktiver Substanz und polymerisierbarem Monomeren oder eine solche Mischung unter Zugabe einer hochmolekularen, im Monomeren löslichen Substanz in ein im Monomeren ·5 unlösliches Medium getropft, um Mikrokügelchen herzustellen: oder
(3) eine physiologisch aktive Substanz oder deren Lösung oder Suspension auf die Oberfläche eines zu einem Film gegossenen polymerisierbaren Monomeren aufgebracht, um einen Film aus der flüssigen Mischung herzustellen, worauf Lösung oder Suspension, Mikrokügelchen oder Film mit Licht oder ionisierender Strahlung bei Zimmertemperatur oder darunter zum Polymerisieren des Monomeren bestrahlt werden; so erhält man ein Polymerpräparat, das die physiologisch aktive Substanz im Inneren oder auf der Oberfläche des Polymeren enthält und diese mit kontrollierter Geschwindigkeit allmählich freisetzen kann.
Erfindungsgemäß umfaßt das Licht sichtbare oder UV-Strahlung aus Nieder- und Hochdruckquecksilberbogenlampen, Licht aus der Photonerzeugung, natürliches, konzentriertes und in seiner Intensität kontrolliertes Licht, Licht aus Xenon- und IR-Lampen. Die ionisierende Strahlung umfaßt Strahlung aus Elektronenbeschleuniger oder Isotopen, wie Λ-Strahlen, ^-Strahlen, Elektronenstrahlen. /-Strahlen oder Röntgenstrahlen. Die Temperatur für den Zeitpunkt der Bestrahlung mit Licht oder der genannten Strahlung wird zwischen Zimmertemperatur, d. h. etwa 30°C, bis —200°C, vorzugsweise zwischen 0 bis — 100°C und insbesondere zwischen —20 und —80°C, gewählt, und zwar weil sogar eine gegenüber Wärme und organischen Chemikalien instabile, ihrer Aktivität leicht beraubbare physiologisch aktive Substanz bei niedriger Temperatur relativ stabil und ohne irgendeine chemische Veränderung leicht zu handhaben ist. Bei den niedrigen Temperaturen wird die kristallisierbare Komponente in der Mischung kristallisiert und unter Bildung einer porösen Struktur polymerisiert, die die Oberfläche zur Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz erhöht. Daher kann die Freisetzungsgeschwindigkeit der gewünschten Substanz leicht durch Einstellung der kristallisierbaren Komponente kontrolliert werden. Ein weiterer Vorteil der niedrigen Temperatur besteht darin, daß die meisten erfindungsgemäß verwendeten Monomeren bei niedriger Temperatur in den unterkühlten Zustand gelangen, in ihrer Viskosität merklich erhöht werden, wodurch die physiologisch aktive Substanz mit Sicherheit im Polymeren aufgenommen wird und nicht verloren geht. Gewöhnlich ist die Verwendung von Licht oder ionisierender Strahlung zur Polymerisation bei solch niedriger Temperatur wirksam, während es mit anderen Mitteln schwer ist, die Polymerisation wirksam zur Aufnahme der gewünschten Substanz im Polymeren durchzuführen. Wird ein Polymeres direkt zu einer physiologisch aktiven Substanz zugefügt und damit gemischt, dann muß man das Polymere gewöhnlich auf erhöhte Temperaturen erhitzen, um es zu erweichen. Ein solches Erhitzen auf erhöhte Temperaturen ist jedoch unzweckmäßig, weil die physiologisch aktive Substanz leicht zersetzt wird. Weiter kann man ein Polymeres in einem Lösungsmittel lösen und anschließend eine physiologisch aktive Substanz in der erhaltenen Polymerlösung lösen oder dispergieren, und das Lösungsmittel z. B. durch Verdampfen entfernen. Dieses Verfahren unter Entfernung großer Lösungsmittelmengen ist jedoch kompliziert und dauert viele Stunden, wobei die Gefahr einer Umweltverschmutzung auftritt. Daher ist es nicht zweckmäßig. Um weiter die gewünschte Substanz durch die vernetzte Polymerstruktur in einem Träger zu halten und die Freisetzungsgeschwindigkeit durch Verändern des Diffusionseigenschaften im Träger zu kontrollieren, muß man häufig ein Polymeres mit einer solch vernetzenden Struktur, das leicht in einem Lösungsmittel zur Bildung des Trägermaterials gelöst werden kann, verwenden. Aus den oben dargestellten Gründen ist das emfidungsgernäße Verfahren besonders vorteilhaft, weil die gewünschte Substanz durch Polymerisation des Monomeren aufgenommen wird. Beim direkten Mischen der gewünschten Substanz und eines Polymeren durch Kneten oder gemeinsames Lösen wird die Züchtung der kristallisierbaren Komponente auf die entsprechende Kristallgröße zwecks Einstellung der porösen Struktur unmöglich, wodurch ein Verfahren zur Einstellung der Polymerstruktur, um zur Freisetzung der gewünschten Substanz geeignet zu sein, erheblich eingeschränkt ist.
Erfindungsgemäß werden in einer Ausführungsform ein oder mehrere polymerisierbare Monomere und eine physiologisch aktive Substanz in Anwesenheit oder Abwesenheit einer kristallisierbaren Substanz gemischt und mit einem Adsorptionsmittel versehen, worauf die Mischung, nachdem sie in entsprechende Form gebracht worden ist, mit Licht oder einer ionisierenden Strahlung zum Polymerisieren des Monomeren bestrahlt wird; so erhält man ein die physiologisch aktive Substanz enthaltendes Polymerpräparat, das diese mit kontrollierter Geschwindigkeit freisetzt Das zugefügte Adsorptionsmittel ist z. B. Gelatine, Agar, Collagen, Aktivkohle, Kieselsäuregel, Kaolin, ein lonenaustauscherharz, synthetische Fasern oder Schaumstoff. Absorptionsmittel, wie Gelatine, Agar oder Collagen, regeln die Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz durch ihre Quellwirkung, während Aktivkohle, Kieselsäuregel, Kaolin und die Ionenaustauscherharze die Freisetzung regeln, indem es sie die Lösung der physiologisch aktiven Substanz teilweise adsorbieren, wenn das Eluierungsmedium in das Präparat eindringt Durch diese Wirkung kann die kontrollierte Freisetzung über längere Zeit geregelt werden, und zwar um das 5- bis lOFache oder mehr, als wenn kein Adsorptionsmittel vorliegt In diesem Fall werden zur
Herstellungeines Polymerpräparates für 1 bis 10 Gcw.-Teile polymcrisicrbares Monomeres, 1 bis 10Gew.-Teile physiologisch aktiver Substanz und 1 bis SGcw.-Teilc kristallisierbarer Substanz 1 bis 30 Gew.-Teile Adsorptionsmittel verwendet. Diese Verhältnisse können jedoch mit dem Molekulargewicht des polymerisierbaren Monomeren variieren, wobei die kristallisicrbare Substanz jedoch vollständig im polymerisierbaren Monomeren gelöst sein muß.
In einer anderen Ausführungsform wird eine physiologisch aktive Substanz in einer gemischten Lösung dispergiert oder gelöst, die man durch Lösen eines im Magen- oder Darmsaft löslichen Polymeren oder Mischpolymeren in einem bei niedriger Temperatur polymerisierbaren Monomeren erhalten hat; nach einheitlichen Mischen und Herstellung der verschiedenen Verabreichungsformen wird die erhaltene Dispersion oder Lösung
IU mit Licht oder ionisierender Strahlung bei einer Temperatur unter 0"C zum Polymerisieren des Monomeren bestrahlt, wodurch man ein Polymerpräparat erhält, dessen Freisetzungsgeschwindigkeit der physiologisch aktiven Sustanz durch den pH-Wert kontrolliert wird. Die Freisetzungsgeschwindigkeit der physiologisch aktiven Substanz in Präparaten, die erfindungsgemäß unter Verwendung eines in saurem Medium löslichen Polymeren oder Mischpolymeren hergestellt sind, ist im Magensaft (pH 1 bis 4) erheblich, im Darmtrakt (pH 5
is bis 8) etwas geringer. Ist jedoch die verwendete Polymer- oder Mischpolymerkomponente im Darmsaft löslich, dann ist die Freisetzung dort erheblich, im Magensaft jedoch geringer. Das durch Polymerisieren der monomeren Komponente erhaltene Polymere ist vom nichtdesintegrierenden Typ. der im Magen und Darmsaft nicht gelöst wird. Wird daher die Polymer- oder Mischpolymerkomponente aus den erfindungsgemäß hergestellten Präparaten in den Magen- oder Darmsaft eluiert, dann bildet sich an der cluierten Stelle eine poröse Struktur, und die physiologisch aktive Substanz wird entsprechend freigesetzt. Die Menge an Polymer- oder Mischpolymerkomponente in den erfindungsgemäßen Präparaten beträgt vorzugsweise 5 bis 60%, bezogen auf das Gewicht der monomeren Komponente. Bei mehr als 60% wird die Polymerkomponente nicht in der Monomerkomponente gelöst, während bei 40 bis 60% nicht die gesamte Polymerkomponente in der Monomerkomponente vollständig gelöst wird. Bei Mengen unter 5% werden die erfindungsgemäßen Ziele nicht erreicht. Besonders bevorzugt wird daher eine Polymermenge zwischen 5 bis 40%, bezogen auf das Gewicht der Monomerkomponente. Diese Verhältnisse variieren jedoch mit dem Molekulargewicht der Polymerkomponente. Die physiologisch aktive Substanz wird in einer Menge von 0,1 bis lOGew.-Teilen pro 10Gew.-% klarer, einheitlich gemischter Lösung aus Polymerkomponente und Monomcrkomponcntc verwendet.
Wird bei den nach diesen Verfahren hergestellten Präparaten die physiologisch aktive Substanz im Magen absorbiert, dann kann eine schnelle Absorption und eine mögliche Entzündung des Magens durch Berührung einer großen Menge der physiologisch aktiven Substanz mit den Magenwänden verhindert und die Absorptionsgeschwindigkeit geregelt werden. Wird eine physiologisch aktive, im wesentlichen im Darmtrakt absorbierte Substanz verwendet, dann ist eine Absorption im Magen, die eine Entzündung verursachen könnte, unerwünscht, und die Eluierung der physiologisch aktiven Substanz wird durch den pH-Wert des Magensaftes
möglichst verzögert und die Lösung und Eluierung im Darmteil wird über eine lange Zeit erhöht, so daß die Anzahl der Verabreichungen herabgesetzt werden kann.
Als Polymerkomponente in diesem Verfahren sind z. B. Polymere vom Kationentyp, hergestellt aus Dimethylaminoäthylmethacrylat und irgendeinem anderen, neutralen Methacrylsäureester, geeignet, die in wäßriger Lösung mit pH 1 bis 4 löslich sind, sowie Polymere vom Anionentyp, hergestellt aus Methacrylsäure und Methacrylsäureester, Methacrylat/Methacrylsäure-Mischpolymer und Methylacrylat/Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Mischpolymere, die in wäßriger Lösung mit pH 5 bis 8 löslich sind. Weiterhin kann jedoch jedes andere Polymere oder Mischpolymere verwendet werden, dessen Löslichkeit mit dem pH-Wert einer wäßrigen Lösung variiert. Die Polymerkomponenten müssen vollständig in der polymerisierbaren Monomerenkomponente löslich sein.
Wie durch Untersuchungen festgestellt wurde, werden physiologisch aktive Substanzen enthaltende Arzneimittel selten durch Behandlung bei niedriger Temperatur unter 0"C zersetzt, und ihre Arzneimittelwirkung wird in keiner Weise verringert, obgleich bisher angenommen wurde, daß diese Substanzen durch Bestrahlung leicht zersetzt werden. Erfindungsgemäß wurde eine Versuchspolymermatrix mit kontrollierter Freisetzung hergestellt, durch Polymerisieren eines polymerisierbaren, bei niedriger Temperatur in den Glaszustand überführba-
ren Monomeren in Anwesenheit einer physiologisch aktiven Substanz bei niedriger Temperatur unter 0°C. Wie festgestellt wurde, ist die Bestrahlung das einzige Mittel zum Polymerisieren eines solchen Monomeren bei Temperaturen unter 00C, wobei eine ^-Strahlenquelle (110Co) bevorzugt wird, obgleich auch «-Strahlen, ^-Strahlen, Elektronenstrahlen, Neutronenstrahlen usw. verwendet werden können. Weiter wurde festgestellt, daß es sogar bei einer so niedrigen Temperatur wie —78°C schwierig ist, nur mit einem bei niedriger Temperatur in den
Glaszustand überführbaren Monomeren ein kugelförmiges Polymeres zu bilden. Die Bezeichnung »ein bei niedriger Temperatur in den Glaszustand überführbares Monomeres« (im folgenden als »verglasbares Monomeres« abgekürzt) bedeutet ein Monomeres, das bei einer Temperatur unter 00C nicht kristallisiert, sondern in einen unterkühlten Zustand wechselt und eine maximale Anfangspolymerisationsgeschwindigkeit im Temperaturbereich unter 0°C in der Nähe einer Temperatur hat, die um 5O0C über der Glasübergangstemperatur liegt;
w) umfaßt werden z. B.
Hydroxyäthylmethacrylat, Hydroxyäthylacrylai, Hydroxypropylmcthacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxybutylmethacrylat, \ lydroxybulylacrylat. C'ilykoldiineihacrylat.TriäthylcnglykoUlimethacrvlal. Polyäihylenglykol-200-dimelhaerylal. Polyäthyleiiglykol^OO-dimethiicrvhit. Polyäthylenglykol-bOO-diinethacrylat.
hi Diiilhylcnglykoldiacrylal, Diäthylenglykoklimelhacrylai,
Triäthylenglykoldiacrylat, Polyäthylcnglyki)l-200-diacrylat,
Polyäthylenglykol-400-diacrylal, Polyüthylcnglykol-bOO-diacryliit, Trimethylolpropan-irimclhacrylat.Trimethyloläthantrimelhitcrylat,
Trimethylolpropaniriacrylat, Trimeihyloliiihanlriacrylai undGlyeidylmethacryku.
Der Verglasungseffekt zeigt sich bei 0"C und wird deutlich bei einer Temperatur unter -203C. Bei unter — 1000C wird jedoch die Polymerisationsgeschwindigkeit merklich verringert.
Da diese verglasbaren Monomeren bei einer Temperatur über der Glasübergangstemperatur (Tf) unterkühlte (hochviskose) Flüssigkeiten sind, verwandeln sie sich mit einer Zeitverzögerung in die anfängliche unterkühlte \ Flüssigkeit zurück, selbst wenn sie sich einmal in Kugellorm verändert haben. Bei Temperaturen unter /,. liil.M sich das kugelförmige Monomere fast nicht polymerisieren, obgleich es seine Kugelform bewahren kann. Daher kann aus dem Monomeren kein kugelförmiges Polymeres hergestellt werden. ErfindungsgemäU wurde weiter festgestellt, daß man durch einheitliches Mischen einer Flüssigkeit aus einem Alkylmethacrylatpolymeren (im folgenden als ΑΜΑ-Polymer abgekürzt), das bei einer Temperatur unter 0"C kristallisierbar ist. und einem verglasbaren Monomeren sowie tropfenweise Zugabe der Mischung in ein auf eine Temperatur von z. B. -781^C abgekühltes Lösungsmittel ein stabiles, verglasbares Monomcres in Form kugeliger Teilchen erhält, dessen Oberfläche mit dem ΑΜΑ-Polymeren überzogen ist. Auf der Basis dieser Feststellung wurde ein Verfahren zur Herstellung eines Polymerpräparates zur Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz mit kontrollierter Geschwindigkeit durchgeführt, bei welchen eine Mischung aus einem oder mehreren verglasbaren Monomeren, die 5 bis 50 Gew.-% einer natürlichen oder synthetischen, hochmolekularen Substanz sowie physiologisch aktive Substanz enthält bei niedriger Temperatur in eine Medium getropft oder eingespritzt wird, um eine kugelförmige Struktur von 10 bis 5000 μΐη Größe zu bilden, worauf man mit Licht oder ionisierender Strahlung bei einer Temperatur unterhalb Zimmertemperatur zum Polymerisieren des verglasbaren Monomeren bestrahlt. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung eines Polymcrpräparates aus einer kugelförmigen Matrix von 50 bis >o 5000 μιη Größe mit kontrollierter Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz ist dadurch gekennzeichnet, daß man 0,001 bis 10 Gew.-Teile der physiologisch aktiven Substanz pro 10 Gcw.-Tcile verglasbarem Monomeren, das 5 bis 35 Gew.-% AMA-Polymcres enthält, in dem Monomeren einheitlich dispcrgiert und die erhaltene Dispersion durch eine Düse von 0,1 bis 4 mm in ein auf —40 bis — 1000C abgekühltes Medium tropft oder einspritzt und anschließend mit /-Strahlen aus M1Co oder 127Cs oder/?-Strahlen aus "0Sr oder Elektronenstrahlen aus einem Beschleuniger zum Polymerisieren des vcrglasbaren Monomeren bestrahlt und dann das Lösungsmittel entfernt und trocknet.
Erfindungsgemäß haften die kugelförmigen Teilchen nach der Polymerisation nicht aneinander, da sie vollständig mit dem ΑΜΑ-Polymeren überzogen sind. Die Einführung in das Kühlmittel kann bei atmosphärischem Druck oder darunter und mit Rühren erfolgen. Außer dem Eintropfen kann man auch ein Einspritzen oder jedes jo andere Verfahren anwenden, das kugelförmige Tröpfchen liefert.
Erfindungsgemäß verwendete natürliche oder synthetische, hochmolekulare Substanzen umfassen z. B. Polystyrol, Vinylacetatharz, Polymethylmethacrylat, Polyvinylpyrrolidon, Styrol-Methylmethacrylat-Mischpolymere, Methylacrylat/Methacrylsäurc-Mischpolymere, 2-Methlyl-5-vinylpyryridin/Methylacrylat, Methacrylsäure-Mischpolymere, Methyiacrylat/Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Mischpolymere, Polyvinylalkohol, Celluloseacetat-phthalat. Celluloseacetat, Dimethylaminoäthylmethacrylat/Methylmethacrylat-Mischpolymere, Styrol/ Maleinsäure-Mischpolymere, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyäthylmethylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat und Methylcellulose.
Die erfindungsgemäß verwendeten Kühlmittel umfassen z. B. Alkohole, Alkylcellosolve und p-Dioxan; sie müssen zum Zeitpunkt der Herstellung der Kügclchen und der Polymerisation nur flüssig sein; da das Kühlmittel +o jedoch möglicherweise in der Polymermatrix verbleibt, wird für Mensch und Tier insbesondere Äthylalkohol bevorzugt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
B c i s ρ icl c 1 bis6
600 mg Kaliumchlorid und die polymerisierbarcn Monomeren 2-Hydroxyäthylmethacrylat (in Tabelle 1 als »HEMA« dargestellt) und Diäthylenglykoldimethacrylat (in Tabelle 1 als »DGDA« bezeichnet) und Polyäthylenglykol 600 wurden in einer Glasampulle von 14 mm innerem Durchmesser gemischt, auf Trockeneis/Methanol-Temperatur von — 78°C abgekühlt und dann mit /-Strahlen aus wlCo einer Dosis von 5 - 105R/h 2 Stunden bei dieser Temperatur bestrahlt·, wodurch man ein Gebilde in Tablettenform erhielt. Die Kaliumchlorideluierung aus dem erhaltenen Gebilde erfolgte durch Rühren bei 100 Upm in dcst. Wasser von 6,1 pH. Die Kaliumchlorideluierung, Zusammensetzung der polymerisierbaren Monomeren und die zugefügte Menge an Polyäthylenglykol sind in Tabelle 1 gezeigt:Tabelle 1
Zusanimcnset/. d. 29 08 794 eluierte Kaliumchlorid b Std.nach
Beispiel polymerisiert}. Zugcf. Menge menge;(%) Testbeginn
Monomeren (%) an Polyäthylen J Sid. nach 65
und zugcf. Menge glykol bOO ecm Tesibeginn
100% HEMA 45 15
1 0,5 ecm
100% DGDA 8 50
2 0,5 ecm —
100% DGDA 30 89
3 0,15 ecm 0,35
100% HEMA 62 46
4 0,40 ecm 0,10
70% HEMA 27
5 30% DGDA — 60
0,5 ecm
70% HEMA 42
6 30% DGDA 0,25
0,25 ecm
Beispiel 7
3 g Bleomycinhydroehlorid wurden einheitlich in einem hochviskosen Vormiselipolymeren dispergiert, das durch vorherige Bestrahlung einer polymerisicrbaren Mischung aus 95 Gew.-Teilen Diäthylaminoäthylmethacrylat und 5 Gew.-Teilen Trimethylolpropanlrimelhaerylat mit /-Strahlen aus wlCo in einer Dosis von 1 · 10b R/h für 1 Stunde hergestellt worden war. Das Vorpolymere war mittels einer Gießvorrichtung aus einer Glasplatte zu einem Film von 50 bis 400 μιη Dicke verarbeitet und dann mit /-Strahlen aus "0Co 1 Stunde mit einer Dosis von 5 · 105R/h bei —600C bestrahlt worden. So erhielt man einen äußerst biegsamen, Bleomycinhydroehlorid enthaltenden Film.
Die Eluierung des Bleomycinhydrochlorids aus dem Film erfolgte in dest. Wasser von pH 6,1 bei 100 Upm Rühren. Die eluierte Bleomycinhydrochloridmenge war im Laufe der Zeit fast konstant, und nach 168 Stunden waren 93% der Anfangskonzentration eluiert.
Beispiel 8
Eine wäßrige Lösung aus 5 mg Mitomycin C, in 0,10 ecm dest. Wasser gelöst, und 0,40 ecm Polyäthylenglykol 600-dimethacrylat, das 5% Trimcthylcnglykoldimethacrylat enthielt, wurden gemischt und diese Lösung in ein auf —78°C abgekühltes Kühlmittel aus Toluol durch eine Düse eingeführt. So erhielt man Teilchen von etwa 2 mm Durchmesser, die dann mit /-Strahlen aus b"Co mit einer Dosis von 1 · 10bR/h 1 Stunde bei —78°C bestrahlt wurden und eine kugelförmige Polymermalrix lieferten.
Die Eluierung des Mitomycins C aus der erhaltenen Matrix erfolgte in dest. Wasser von pH 6.1 bei 100 Upm Rühren in der oben beschriebenen Weise. Die eluierte Mitomycin-C-mengc betrug in 3 Stunden 2. in 6 Stunden nach Testbeginn 57%. und erreichte 94% in 12 Stunden.
Beispiel 9
500 mg Betamethason und 0,8 ecm Trimethylolpropantrimcthacrylat wurden einheitlich in einer Ampulle von 8 mm Durchmesser dispergiert und nach Abkühlen auf —50"C mit /-Strahlen aus "11Co mit einer Dosis von 2 · 105 R/h 3 Stunden zur Herstellung einer Betamethason enthüllenden Polymermatrix bestrahlt. Diese wurde auf eine Größe unter 50 μηι zerstoßen; die Eluierung des Beiamethasons erfolgte in dest. Wasser von pH 6,1 bei 100 Upm Rühren in der oben beschriebenen Weise. Die eluierte Betamethasonmenge war im Lauf der Zeit konstant und erreichte 48 Stunden nach Testbeginn 92%.
Beispiel 10
1200 mg des Kontrazeptivums Norethandrolon und 1 ecm Trimcthylolpropantrimethacrylat, das 30% Tetramethylolmethantetraacrylat enthielt, wurden in einer Glasampulle von 6 mm innerem Durchmesser einheitlich dispergiert und nach Abkühlen auf -78"C mit ^Strahlen aus "11Co mit einer Dosis von 5 - 105 R/Std. 2 Stunden lang bestrahlt.
Die Eluierung des Norethandrolons aus der stabartigen Polymcrmatrix wurde in dest. Wasser von pH 7,0 bei 50 Upm Rühren in der oben beschriebenen Weise bestimmt; sie war im Lauf der Zeit konstant und erreichte 400 Tage nach Testbeginn 89%.
Beispiel 11
600 mg Ibuprofen und 3 ecm Äthylenglykoldimcthacrylat wurden einheitlich in einer Glasampulle von 8 mm innerem Durchmesser dispergiert und nach mehrmaligem Evakuieren (10-4 bis 10-J mm Hg) und Abkühlen auf
—78°C mit ^-Strahlen aus 60Co mit einer Dosis von 5 · 10^ R/h 3 Stunden bestrahlt. So erhielt man eine Ibuprofen enthaltende Polymermatrix. Diese wurde auf eine Größe unter 500 μπι zerstoßen. Die Eluierung des Ibuprofen erfolgte in de: -weiten Flüssigkeil (pH 7,5) bei 100 Upm Rühren in der oben beschriebenen Weise. Die eluierte Ibuprofenmenge war im Laufe der Zeit konstani und betrug 12 Stunden nach Testbeginn 81 %.
Beispiel 12
5Gew.-Teile Bleomycinhydrochlorid wurden zu 10 Gew.-Teilen Diäthylenglykoldimethacrylau das 15Gew.-% Polymethylmethacrylat enthielt, zugefügt und die erhaltene, bleomycinhydrochloridhaltige Monomerenlösung durch eine Düse von 0,5 mm innerem Durchmesser in auf —78°C gekühltes (mittels Trockeneis/ Äthanol) Äthanol in solcher Weise eingetropft, daß das Bleomycinhydrochlorid durch Rühren einheitlich in der Monomerenflüssigkeit dispergiert wurde. Nach Bestrahlung mit ^-Strahlen aus 60Co mit einer Dosis von 2 · 105 R/h bei —78° C für 3 Stunden wurde das Äthanol entfernt, und nach dem Trocknen erhielt man eine harte, kugelförmige Polymermatrix von 1 mm durchschnittlichem Durchmesser. Laut Gas-Chromatographie wurde kein nicht-umgesetztes Monomeres festgestellt.
Wurde die kugelförmige Matrix in 1000 ecm dest. Wasser von 37"C gegeben und bei 100 Upm gerührt, dann blieb die festgestellte Bleomycinhydrochlorid-Eluierungsgeschwindigkeit einen Monat lang konstant. Die eluierte Bleomycingesamtmenge erreichte 90% der Anfangsbeschickung.
Beispiel 13 .
3 Gew.-Teile Cyclophosphamid wurden zu 10 Gew.-Teilen 2-Hydroxyäthylmethacrylat, das 10 Gew.-% Polymethylmethacrylat enthielt, zugefügt und die erhaltene Dispersion durch eine Düse von 2 mm innerem Durchmesser in auf —78°C gekühltes Äthanol gegossen; das Cyclophosphamid wurüe durch Rühren einheitlich in der Monomerenflüssigkeit dispergiert, und man erhielt ein kugelförmiges Monomeres. Dann wurde die die kugelförmigen Monomerteilchen enthaltende Äthanolmischung mit ;"-Strahlcn aus 60Co mit einer Dosis von 8 · 105 R/h bei —780C 1 Stunde bestrahlt, das Äthanol wurde entfernt, und nach dem Trocknen erhielt man eine ziemlich harte, kugelförmige Polymermatrix von 3,5 mm durchschnittlichem Durchmesser. Laut Gas-Chromatographie wurde kein nicht-umgesetztes Monomeres festgestellt. Die Cyclophosphamid enthaltende, kugelförmige Polymermatrix wurde in 1000 ecm dest. Wasser bei 37° C eingegossen und bei 100 Upm rotiert. Die Cyclophosphamideluierungsgeschwindigkcit aus der Matrix war während 12 Stunden konstant. Die in 12 Stunden eluierte Gesamtmenge betrug 85% der Anfangsbeschickung.
Beispiel 14
4Gew.-Teile l-2(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil wurden zu lOGcw.-Teilen Trimethylolpropantrimethacrylat, das 15Gew.-% Polymethylmethacrylat enthielt, zugefügt und die erhaltene Monomerendispersion durch eine Düse von 0,15 mm innerem Durchmesser unter Druck und mit Rühren in auf —78"C gekühltes Äthanol eingespritzt. Dann wurde das sphärische Monomere im Älhanolkühlmittcl mit ;*-Strahlen aus 60Co mit einer Dosisvonl · 105 R/h bei — 78°C 6 Stunden lang bestrahlt, das Äthanol wurde entfernt, und nach dem Trocknen -»o erhielt man eine harte, kugelförmige Polymermatrix von 0,3 mm durchschnittlichem Durchmesser. Laut Gas-Chromatographie wurde kein nicht-umgesetztes Monomeres festgestellt.
Die l-2(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil enthaltende, kugelförmige Polymermatrix wurde in 1000ecm dest. Wasser von 37°C gegossen und bei 100 Upm rotiert. Die Eluierungsgeschwindigkeit des 1-2(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils aus der Matrix blieb 2 Monate lang konstant und betrug in dieser Zeit insgesamt 88% der Anfangsbeschickung.
Beispiel 15
1 Gew.-Teil Betamethason wurde zu 10 Gew.-Teilen Glycidylmcthacrylat, das 10 Gew.-% Polystyrol enthielt, zugefügt und durch Rühren einheitlich dispergiert. Dann wurde das betamethasonhaltige Monomere in ein durch Trockeneis und Äthanol gekühltes (auf —78°C) Medium unter Stickstoff-Gas eingespritzt und im Medium mit ^-Strahlen aus 60Co mit einer Dosis von 1 · 10* R/h bei — 780C 1 Stunde bestrahlt. Danach wurde das Äthanol entfernt, und nach dem Trocknen erhielt man eine harte kugelförmige Polymermatrix von 0,030 mm durchschnittlichem Durchmesser. Laut Gas-Chromatographie wurde kein nicht-umgesetztes Monomeres festgestellt.
Die Betamethason enthaltende kugelförmige Polymermatrix wurde in 1000 ecm dest. Wasser von 37°C gegossen und bei 100 Upm rotiert. Die Betamcthasoneluicrungsgeschwindigkeit aus der Matrix blieb 3 Tage konstant und betrug insgesamt 91 % der Anfangsbcschickung.
Beispiel 16
10 Gew.-Teile Polyäthylenglykol-600 wurden zu 10 Gew.-Teilen Diäthylenglykoldimethacrylat, das 10Gew.-% Polyvinylalkohol enthielt, gegeben und dann 1 Gew.-Teil Indomethacin zugefügt und in der Monomerenlösung einheitlich dispergiert. Die indomethacinhaltigc Monomcrenlösung wurde wie in Beispiel 12 in ein auf —78°C gekühltes Äthanolmedium getropft und dann mit /-Strahlen aus b0Co mit einer Dosis von 7 · 105 R/h bei -780C 1 Stunde bestrahlt. Danach wurde das Äthanol entfernt, und nach dem Trocknen erhielt man eine kugelförmige Polymermatrix von 2 mm durchschnittlichem Durchmesser. Laut Gas-Chromatographie wurde
kein nicht-umgesetztes Monomeres festgestellt
Die erhaltene Matrix wurde in 1000 ecm dest. Wasser bei 370C eingeführt und bei 100 Upm rotiert. Die Eluierungsgeschwindigkeit des Indomethacin aus der Matrix blieb während 7 Stunden konstant und betrug insgesamt 85% der Aniangsbeschickung.
Beispiel 17
3 Gew.-Teile Bleomycinhydrochlorid wurden zu 10 Gew.-Teilen Trimethylolpropantriacrylat, das 10 Gew.-% Vinylacetatpolymeres enthielt, zugefügt und die erhaltene Lösung in durch Trockeneis-Äthanol auf —78°C
ίο gekühltes Äthanol durch eine Düse von 0,4 mm innerem Durchmesser eingetropft, so daß das Bleomycinhydrochlorid einheitlich in der Monomerenflüssigkeit dispergiert wurde. Danach wurde 2 Stunden mit Licht (maximale Wellenlänge 3nm) aus einer Hochdruckquecksilberdampflampe bestrahlt. Nach Äthanolentfernung und Trocknung erhielt man eine harte kugelförmige Matrix von 0,9 mm durchschnittlichem Durchmesser. Laut Gas-Chromatographie wurde kein nicht-umgesetztes Monomeres festgestellt. Wurde die Matrix in 1000 ecm
dest. Wasser von 37°C gegossen und bei 100 Upm gerührt, dann blieb die Eluierungsgeschwindigkeit des Bleomycinhydrochlorids während 25 Tagen konstant und erreichte insgesamt 85% der Anfangsbeschickung.
Beispiel 18
Beispiele wurde wiederholt, wobei mit /i-Strahlen aus 90Sr mit einer Gesamtdosis von 7 · 105RZh bei—78° C anstelle der Hochdruck-quecksilberdampfiampe bestrahlt wurde. Die Eluierung des Bleomycinhydrochlorids aus der kugelförmigen Matrix (0,9 mm) war fast dieselbe wie in Beispiel 17.
In den folgenden Beispielen 19 bis 24 erfolgte der Eluierungstest der Chemikalien aus den erfindungsgemäBen erhaltenen Präparaten bei 37 ± 0,5°C unter Rotieren bei 100 Upm in einem Korb aus rostfreiem Stahl.
Beispiel 19
10 Gew.-Teile Aspirin wurden zu 10 Gew.-Teilen einer klären, einheitlich gemischten Lösung aus 2-Hydroxyäthyltnethacrylat, das 20Gew.-% kationisches Dimethylaminoäthylmethacrylat-Polymerisat enthielt, in einer
Glasampulle zugefügt. Diese wurde dann evakuiert und verschlossen und in einem Trockeneis-Methanol-Kühlmittel auf —78°C abgekühlt, so daß das Aspirin einheitlich dispergiert wurde. Dann wurde mit ^-Strahlen aus 60C mit einer Dosis von 5 · 105 R/h bei —78°C 2 Stunden zwecks vollständigem Polymerisieren des 2-Hydroxyäthylmethacrylats zur Herstellung der Präparate bestrahlt. Die Präparate wurden auf 12 bis 32 mesh zerstoßen und zum Eluierungstest verwendet. Die in wäßriger Lösung von pH 3,0 eluierte Aspirinmenge erreichte in 2 Stunden 96% der Anfangsbeschickung und blieb konstant.
Die in wäßriger Lösung von pH 7,0 eluierte Aspirinmenge erreichte 35% der Anfangsbeschickung. Vergleichsweise betrug die aus einem unter denselben Bedingungen, jedoch ohne kationisches Dimethylaminoäthylmethacrylat-Polymerisat hergestellten Präparat eluierte Aspirinmenge in einer wäßrigen Lösung von pH 3,0 19% und von pH 7,0 22%.
Beispiel 20
8 Gew.-Teile Kaliumchlorid wurden mit 10 Gew.-Teilen einer polymerisierbaren Monomerenlösung aus 70% 2-Hydroxyäthylmethacrylat und 30% Trimethylolpropantrimethacrylat, die 25 Gew.-% anionisches Methacryl-
säure/Methacrylat-Polymerisat enthielt, gemischt und die Dispersion dann in ein Rohr aus Vinylchloridpolymerem von 4 mm innerem Durchmesser gegossen und in einem Trockeneis-Methanol-Kühlmittel auf —78°C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer Dosis von 1 · 10b R/h bestrahlt. So wurden 2-Hydroxyäthylmethacrylat und Trimethylolpropantrimethacylat zu 100% in ein Polymeres mischpolymerisiert. Das erhaltene hochpolymere Präparat wurde in einer Schneidvorrichtung zu Chips von 4 mm Durchmesser und 4 mm Höhe zerkleinert. Der Eluierungstest auf Kaliumchlorid aus den Chips erfolgte in wäßriger Lösung von pH 3,0 und erreichte in 6 Stunden 31% der Anfangsbeschickung. In einer wäßrigen Lösung von pH 7,0 erreichte die eluierte Kaliumchloridmenge in 6 Stunden 94% der Anfangsbeschickung. Vergleichsweise betrug die eluierte Kaliumchloridmenge aus einem in derselben Weise, jedoch ohne anionisches Methacrylsäure/Methacrylat-Polymerisat hergestellten, hochpolymercn Präparat in wäßriger Lösung von pH 3,0 16% und von pH 7,0 27%.
Beispiel 21
6 Gew.-Teile Creosot wurden mit 10 Gew.-Teilen Hexandiolmonomethacrylat, das 15 Gew.-Teile Methylacrylat/Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Polymcrisat enthielt, gemischt und die erhaltene Lösung zur Herstelb0 lung eines 50 μίτη dicken Filmes in eine Gießvorrichtung aus Glas eingeführt. Dann wurde mit Elektronenstrahien aus einem Beschleuniger von 2 MeV mit 1 · IO R unter einer Stickstoffalmosphäre bei —60 + 50C zum Polymerisieren des Hexandiolmonomcthacrylais bestrahlt. Die aus dem erhaltenen Film eluierte Creosotmenge betrug in 4 Stunden bei einer wäßrigen Lösung von pH 3,0 9% und im Fall von pH 5.0 55%.
b5 B c i s ρ i e I 22
4 Gew.-Teile Bleomycinhydrochlorid. lOGcw.-Tcilc einer Mischung aus 30% Glycidylmethacrylat und 70% Trimethylolpropantrimelhuerylat und 4 Gew.-Teile Kieselsäuregel von weniger als 200 mesh wurden gemischt
und die erhaltene Dispersion in eine GicBvorrichtung uus einer Glasplatte gegeben und mit /-Strahlen aus h"Co mit einer Dosis von 1 · IG'1 R/h bei einer Temperatur von —70 + r>"C 5 Stunden zur Herstellung eines Filmes von 100 μπι Dicke bestrahlt.
Die aus dem Film eluierte Bleomycinhydrochloridmenge blieb im Lauf der Zeil fast konstant und betrug in 150 Tagen 92% der Anfangsbeschickung. Bei einem unter denselben Bedingungen ohne Kieselsäuregel hergestellten Film betrug sie vergleichsweise 90% der Anfangsbeschickung in 25 Tagen.
Beispiel 23
3 Gew.-Teile 5-Fluoruracil, 5 Gew.-Teile Hydroxyäthylacrylat, 2 Gew.-Teile Polyäthylenglykol 400 und 3 Gew.-Teile Aktivkohle von 65 bis 115 mesh wurden gemischt und die erhaltene Dispersion in ein Polyäthylenrohr von 5 mm innerem Durchmesser gegossen und in Trockeneis-Methanol auf —78°C abgekühlt. Dann wurde die Mischung mit /-Strahlen aus 011Co mit einer Dosis von 5 - 10'' R/h in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bestrahlt, um das Hydroxyäthylacrylat zu 100% in Polymeres umzuwandeln.
Die so erhaltenen Präparate wurden zu Plättchen von 5 mm Durchmesser und 5 mm Höhe geschnitten. Die S-Fluoruracileluierungsgeschwindigkeit blieb während 35 Stunden konstant und erreichte 95% der Anfangsbeschickung. Dagegen beträgt die aus einem unter denselben Bedingungen, jedoch ohne Aktivkohle hergestellten Präparat eluierte 5-Fluoruracilmenge 89% in 6 Stunden.
Beispiel 24
3 Gew.-Teile Progesteron, 6 Gew.-Teile einer Mischung aus 20% Diäthylenglykoldimethacrylat und 80% Trimethylolpropantrimethylacrylat, 2 Gew.-Teile PolymcthylmclhacryUt und 3 Gew.-Teile AMBERLYST®15 wurden gemischt, wobei jedoch das Polymcthylmcthacrylai vorher in der Mischung aus Äthylenglykoldimethacrylat und Trimethylolpropantrimelhacrylat gelöst war. Die erhaltene Dispersion wurde in ein auf —78°C gekühltes Äthanolkühlmittel zur Herstellung einer Monomerenkapsel von 4 mm durchschnittlichem Durchmesser getropft und dann mit /-Strahlen aus li;Cs mit einer Dosis von 1 · 10s R/h bei der Kühlmitteltemperatur 8 Stunden bestrahlt. So erhielt man Progesteron enthaltende Polymerkapseln.
Die Progesteroneluierungsgeschwindigkeii aus derselben bleib! über 13 Monate konstant und erreichte insgesamt 87% der Anfangsbeschickung. Vergleichsweise betrug die aus einer unter denselben Bedingungen, jo jedoch ohne AMBERLYST® hergestellten Polymerkapsel eluierte Progesteronmenge in 2 Monaten 84%.
Beispiel 25
Eine Dispersion aus 3 Gew. -Teilen Mcthylsalicylat, 3Gcw.-Tcilcn Gelatine und 6Gew.-Teilen 2-Hydroxy- J5 äthylmethacrylat wurde in eine flache Glasampulle gegossen und mit F.lcktronenstrahlen aus einem Beschleuniger von 2 MeV mit 1,5 · 10h R unter einer Stickstoffalmosphäre bei —70 ± 50C bestrahlt. Das erhaltene Präparat wurde auf 32 bis 65 mesh verkleinert. Die Methylsalicylateluicrungsgeschwindigkeit aus dem zerkleinerten Präparat blieb während 48 Stunden konstant und betrug insgesamt 96% der Anfangsbeschickung. Vergleichsweise liegt die aus einem unter denselben Bedingungen, jedoch ohne Gelatine hergestellten Präparat eluierte Methylsalicylatmenge in 3 Stunden 90%.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Präparat aus einer Mischung aus Monomer und physiologisch aktiver Substanz durch Polymerisieren hergestellt. Die Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz aus dem Präparat kann auf die gewünschte Geschwindigkeit durch Wahl der Monomerenarl oder Kombination und Zusammensetzung von Systemen mit mehreren Monomeren kontrolliert werden, wobei die Affinität des Monomeren und seines Polymeren für die physiologisch aktive Substanz, die kristallisierbare Komponente und das umgebende Medium, in dem das Präparat verwendet wird, entsprechend der Molckulargröße, chemischen Eigenschaften, Löslichkeit usw. der physiologisch aktiven Substanz zu berücksichtigen sind. Oder die Kontrolle kann durch Art und Menge der nach Bedarf zuzufügenden, kristallisierbaren Komponente, die Temperatur und Kühlgeschwindigkeit bei deren Kristallisation und die Temperatur und Dosis bei Durchführung der Polymerisation durch Bestrahlung und andere Polymerisationsbedingungen erfolgen.
Neben Mikrokügelchen, Filmen usw. kann die Mischung aus Monomeren und physiologisch aktiver Substanz in verschiedene Formen zur Bildung von Blöcken, Fasern, Schläuchen usw. gegossen werden, die anschließend zur Bildung unterschiedlicher Formen von Depot-Präparaten polymerisiert werden. Die so erhaltenen Polymerpräparate können nicht nur für medizinische Zwecke, z. B. als Therapeutika, Prophylaktika, Diagnose- und Untersuchungsmittel für die innere Medizin, Supposilorien, äußerliche Arzneimittel, künstliche innere Organe usw., sondern auch allgemein in der Land-, Garten- und Forstwirtschaft, der Fischerei, Tierzüchtung usw. in Form von Fischarzneimitteln, landwirtschaftlichen Chemikalien, Insektiziden. Anthelminten usw. verwendet werden. Weiter kann die Mischung zum Züchten von Pflanzen und Mikroorganismen durch Verwendung eines Präparates verwendet werden, das Wachstumshormone, Mulliplikationsbeschleuniger für Mikroorganismen, e>o Inhibitoren für unterbrechende Substanzen usw., enthält. Die Präparate können auch zur Kontrolle und Beschleunigung von Reaktionen in der Nahrungsmittel- und pharmazeutischen Industrie verwendet werden, wenn sie Stabilisationsionen für Enzyme, Hilfsmittel für Enzymreaktionen, Inhibitoren für unterbrechende Substanzen usw.. enthalten. I

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung eines eine physiologisch aktive Substanz enthaltenden Polymerpräparates mit kontrollierter Wirkstofffreigabe, bei dem man ein oder mehrere polymerisierbare Monomere, eine physiologisch aktive Substanz und gegebenenfalls eine kristallisicrbare Verbindung in eine spezifische Form bringt und diese Form mit Licht oder ionisierender Strahlung zum Polymerisieren der Monomeren bestrahlt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere verglasbare Monomere verwendet, die bei einer Temperatur unter ö°C nicht kristallisieren, und die Bestrahlung bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur durchführt.
ίο
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung aus einem oder mehreren
DE2908794A 1978-03-09 1979-03-07 Verfahren zur Herstellung eines eine physiologisch aktive Substanz enthaltenden Polymerpräparates Expired DE2908794C2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2710978A JPS54119585A (en) 1978-03-09 1978-03-09 Production of polymer composition containing physiologically active substance
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