DE2910942A1

DE2910942A1 - 2-(m-benzoyl-phenoxy)-propionsaeurederivate und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2910942A1
Application number: DE19792910942
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Marie Jo Fromantin
Original assignee: UNICLER SA
Current assignee: NOVAPHARME Sarl PARIS FR
Priority date: 1978-03-20
Filing date: 1979-03-20
Publication date: 1979-10-04
Also published as: JPS54145645A; IT7967573A0; FR2420522A1; FR2420522B1; DE2910942C2; GB2016460B; US4277497A; GB2016460A

Description

Die Erfindung betrifft 2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäurederivate und deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit analgetischer Wirkung.

5 Es sind bereits eine Reihe von Phenoxyessigsäure-,

Phenoxypropionsäure- und Phenoxybuttersäure-Derivaten mit hypolipämischer und hypocholesterinämischer Wirkung bekannt. Diese Verbindungen sind im allgemeinen sämtlich in der para-Stellung der Phenoxy-Gruppe substituiert. Insbe-

10 sondere sind die vielfältigen Derivate (Salze, Ester,

Amide etc.) der p-Chlorphenoxyessigsäure und der <X-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure oder der Ciofibrinsäure, deren Äthylester unter der Bezeichnung Clofibrat bekannt ist (GB-PS 860 303) und als jüngere Verbindungen die Derivate der Benzoyl-phenoxy-alkancarbonsäuren (siehe die JA-OS 74.79612, die französische Patentanmeldung No. 76.03876, die unter der Nummer 2 300 552 offengelegt worden ist und die französische Patentanmeldung 76.24545, die unter der Nummer 2 321 216 offengelegt worden ist) zu nennen. Neben den hypolipämischen Wirkungen erwähnt die letztere Druckschrift auch antiinflammatorische und/oder diuretische Wirkungen.

Es ist weiterhin bekannt, daß die Derivate der Phenylessigsäure, der Phenylpropionsäure und der Pheny!buttersäure antiinflammatorische Wirkungen gegebenenfalls in Kombination mit einer sekundären analgetischen Wirkung besitzen. Dies trifft beispielsweise auf die 2-(m-Benzoyl-^ phenyl)-propionsäure zu, die unter der Bezeichnung Ketoprofen bekannt ist (FR-PS M 6444).

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TER MEER · MÜLLER · STEINME!S^TER

UNICLER
Case: 8804/19

- 5

Es hat sich nunmehr überraschenderweise gezeigt, daß bestimmte 2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäuren neben antiinflammatorischen Wirkungen auch eine außergewöhnlich starke analgetische Wirkung besitzen.

10 15 20

Gegenstand der Erfindung sind daher die 2-(m-Benzoylphenoxy)-propionsäuren der allgemeinen Formel I R-

R.

O-CH-COOH

CH

(D

in der

ein Wasserstoffatom und in diesem Fall

R„ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R-, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Bromatom

oder eine Methylgruppe oder

R₂ und R-, jeweils ein Chloratom bedeuten, oder R₁ eine Methylgruppe und in diesem Fall R_ und R., jeweils Wasserstoff atome, Chloratome oder

Methylgruppen bedeuten,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester dieser Säuren.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die niedrigmolekularen Alkylester und insbesondere die Äthylester dieser Säuren sowie die Salze, insbesondere die Lysinsalze dieser Säuren.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der die Gruppen R., R„ und R₃ Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.

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TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEiS^ii

UNICLER Case; 8804/19

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man durch Umsetzen eines 3-Hydroxy-benzophenons der allgemeinen Formel II

(H)

in der R., R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen be· sitzen, mit einem oC-Halogen-propionsäureester der allgemeinen Formel III

15

X-CH- COOR CH₃

(III)

in der X ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellen.

Mit Vorteil bewirkt man die Umsetzung in der Weise, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton_/oder in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der erhaltene Alkylester der Säure der allgemeinen Formel I zu der freien Säure hydrolysiert, die dann in üblicher Weise gereinigt wird.

25 30

Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten 3-Hydroxy-benzophenone der allgemeinen Formel II erhält man in Abhängigkeit von der Art ihrer Substituenten auf zwei verschiedenen Wegen A bzw. B.

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UNICLER

meer · Müller · STEiNMEiSTER Case: 8804/19

-Ί

Α) Wenn R₁, R~ und R jeweils Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, setzt man m-Methoxy-benzoesäurechlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit Benzol um. Durch Hydrolyse des erhaltenen 3-Methoxy-benzophenons erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel II (Ullmann, Ber. 35, (1902) 2811).

B) In den anderen Fällen setzt man das gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte m-Nitro-benzoesäurechlorid mit Chlorbenzol, Brombenzol, Fluorbenzol oder m-Dichlorbenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid um. Man erhält ein substituiertes 3-Nitro-benzophenon, das man zu dem entsprechenden substituierten 3-Amino-benzophenon reduziert. Anschließend wandelt man die Aminogruppe durch Hydrolyse des daraus gebildeten Diazoniumsalzes in eine Phenolgruppe um. Die nachstehend angegebenen Beispiele a und b verdeutlichen die Herstellung der 3-Hydroxybenzophenone der allgemeinen Formel II.

20 Beispiel a

Herstellung von 3-Hydroxy-benzophenon (Formel II) (R₁ = R₂ = R₃ = H) .

Man erhitzt 0,1 Mol m-Methoxybenzoesäurechlorid und 0,11 Mol Aluminiumchlorid in 100ml Benzol während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Es bildet sich ein öliges Produkt, das man destilliert (198°C/17,3 mbar). Ausbeute = 60 %.

Man erhitzt 0,1 Mol des in dieser Weise erhaltenen 3-Methoxy-benzophenons in 100ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure während 9 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Beendigung der Hydrolyse kristallisiert man das erhaltene Produkt aus einer Mischung aus gleichen Volumenteilen Alkohol und Wasser um. Ausbeute = 78 %. F= 118⁰C.

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UNICLER TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Case: 8804/19

Beispiel b

Herstellung

(Formel ΙΓ, R..=2-CH₃, R₂ ^=H' ^R3^=cl> ·

Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-chlor-benzophenon

Man erhitzt 0,5 Mol 2-Methyl-3-nitro-benzoesäure und 0,52 Mol Aluminiumchlorid in 80ml Chlorbenzol während 3 Stunden auf eine Temperatur von 80 bis 100⁰C. Nach der üblichen Behandlung kristallisiert man das erhaltene Produkt aus Äthanol um. Ausbeute =51 %. F=62°C.

Zu einer auf 0⁰C abgekühlten Suspension von 0,25 Mol des in dieser Weise erhaltenen Nitroderivats in mit Chlorwasserstoff gas gesättigtem Äthanol gibt man portionsweise 150g (0,7 Mol) Zinn(II)-Chlorid (SnCl₂^H₂Q), läßt die Temperatur

auf Raumtemperatur ansteigen und erhitzt schließlich während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nachdem man die Mischung eingeengt hat, nimmt man sie mit einer 20%-igen Natriumhydroxydlösung auf, filtriert und extrahiert den Niederschlag mehrfach mit Chloroform. Das aus Isopropylalkohol

20 umkristallxsierte Aminoderivat schmilzt bei 7O⁰C. Ausbeute = 88 %.

Bei einer Temperatur von weniger als 5⁰C wandelt man 47g (0,2 Mol) dieses Aminoderivats in das Diazoniumsalz um.

Zu diesem Salz gibt man dann 200ml einer siedenden, 20%-igen Kupfersulfatlösung. Nach dem Abkühlen extrahiert man das gebildete Phenolderivat mit Chloroform und reinigt es durch Oberführen in alkalischem Medium über Tierkohle und durch Ansäuern des Filtrats. Ausbeute = 75%. F = 100⁰C.

Das folgende Beispiel dient der Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel

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UNICLER

TER MEER · MÖLLER ■ STEINMEtSTtR Case J 8804/19

BEISPIEL

Man erhitzt 0,1 Mol eines 3-Hydroxy-benzophenons der allgemeinen Formel II, 0,1 Mol 2-Brom-propionsäureäthylester und 0,1 Mol Kaliumcarbonat in 250ml Aceton während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Kaliumbromids engt man die Acetonlösung ein und destilliert das in dieser Weise erhaltene ölige Produkt. Die durchschnittliche Ausbeute beträgt 85 %.

Anschließend hydrolysiert man den in dieser Weise erhaltenen Ester bei Raumtemperatur unter Rühren während 12 Stunden mit einer wäßrig-alkoholischen Natriumhydroxydlösung. Die hierbei erzielte durchschnittliche Ausbeute

15 beträgt 95%.

In der nachstehenden Tabelle I sind für jede erfindungsgemäße Verbindung die Herstellungsweise (A oder B) des als Zwischenprodukt verwendeten Benzophenons der allgemeinen Formel H und, physikalische Kenndaten dieses Zwischenprodukts und der Endprodukte (des Äthylesters und der entsprechenden Säure) angegeben. Das kernmagnetische Resonanzspektrum sämtlicher Verbindungen hat gezeigt, daß die Struktur mit der angegebenen Formel übereinstimmt.

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TABELLE I

Beispiel No.

Formel

0-CH-COOH I CH₃

o-£H-cooh

CH₀

0-CH-COOH I CHo

-CH-COOH

Zwis chenprodukt der allgemeinen Formel II Herstellungsweise Schmelzpunkt

(A) 118^#C

(A) 123'C

(B) 135'C

(B) 166'C

(B) tO2^#C

Äthylester der
Verbindung der
alIg.Formel I
Siedepunkt bzw.
Schmelzpunkt

240* C
(17,3mbar)

208*C
(2mbar)

19O*C
(0,13mbar)

192^#C
(0,40mbar)
F=52*C

182'C
(1,1mbar)
F=72"C

Säure der
allg.Formel I
Schmelzpunkt
(Schmelzpunkt des
Lysinsalzes)

i20*C
(*150*C Zers.)

120*C

168*C

154'C

102'C

ο I

ΙΌ

IO

O
CD !

K)

oo ϊο co ο

Beispiel No.

10

11

TABELLE! (Forts.)

Formel

CH,

0-CH-COOH

0-CH-COOH CH₃

Cl

CH₃

CO ,^V-O-CH-COOH

CH₃

3 -OCH-COOH

ch;

CH,

co.

CH,

CH„

Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II Herstellungsweise Schmelzpunkt

(B) 100^#C

(B) 188*C

(A) 122'C

(B) 98 'C

(B) 202"C

(A) 116'C

Äthylester der
Verbindung der
alIg.Formel I
Siedepunkt bzw.
Schmelzpunkt

194°C
(0,40mbar)

190⁰C
(0,40mbar)

206°C
(1, Inibar)

214'C
(0,40mbar)

287"C
(0,80mbar)

197
(0,40mbar)

Säure der
allg.Formel I
Schmelzpunkt
(Schmelzpunkt des
Lysinsalzes)

12O⁰C
(218°C)

126⁰C

118°C
(210⁰C)

118°C

90⁰C

120⁰C

CD
CD

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, um ihre therapeutische Wirkung zu verdeutlichen.

Sie wurden insbesondere dem Anaigesie-Test nach Siegmund, Cadmus und Lu unterzogen (Proc.Soc.Exp. Biol.Med. 95 (1957) 729), gemäß dem man an Mäusen durch Injektion von Phenylbenzochinon ein charakteristisches Schmerzsyndrom auslöst.

Man verwendet Mäuse des Stammes Swiss mit einem Gewicht von 20 - 2g. Man teilt die Tiere statistisch in Gruppen von jeweils 10 Tieren auf, untersucht sie jedoch einzeln. Jede Untersuchung umfaßt mindestens 2 Gruppen, nämlich

- eine Kontrollgruppe, die mit dem Lösungsmittel 15 und mit Phenylbenzochinon behandelt wird, und

- eine Gruppe, die mit dem zu untersuchenden Produkt behandelt wird.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Wege 20 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels in einer

Dosis verabreicht, die einem Zehntel bzw. einem Vierzigstel (1/10 bzw, 1/40) der Dosis letalis 50 entspricht. Anschließend verabreicht man jeder Maus auf intraperitonealem Wege 0,25ml einer 0,02%-igen Lösung von Phenylbenzochinon.

Das durch Injektion von Phenylbenzochinon ausgelöste Schmerzsyndrom umfaßt das Strecken des Bauches und der Hinterpfoten; während des Paroxysmus der Reaktion sind die Seiten der Tiere stark kontrahiert. 5 Minuten nach der Injektion des Reizmittels werden die Streckbewegungen während einer Zeitdauer von 10 Minuten gezählt.

Für jede Gruppe berechnet man die mittlere Anzahl der

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Streckbewegungen. Die Wirkung des untersuchten Produkts wird durch einen Vergleich der mittleren Zahl der Streckbewegungen der behandelten Tiere (N) und der mittleren Anzahl der Streckbewegungen der Kontrolltiere (N') gemäß der folgenden Gleichung bestimmt:

a - χ noo.

Die statistische Signifikanz des in dieser Weise erhaltenen Ergebnisses wird durch den nicht parametrischen Fischer-Test bewertet.

Weiterhin wurde die Toxizität der erfindungsgemäßen Ver-· bindungen bei oraler Verabreichung an Mäuse nach der Methode von Miller und Tainter ermittelt.

Die anti-inflammatorische Wirkung wurde nach der Technik von Winter und Risley (Proc.Soc.Expl.Biol. 111 (1962) 544) mit Hilfe des Carrageenin-Oedem-Tests nachgewiesen. Die Untersuchung erfolgte an Gruppen von 10 weiblichen Ratten des Stammes Wistar mit einem Gewicht von 180g_r denen man die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis verabreichte, die einem Zehntel (1/10) der DIf₅₀ entspricht. Die anti-inflammatorische Wirkung entspricht der Inhibierung des Oedems bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren.

Die bei den pharmakologischen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefaßt.

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TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER

UNICLER
Case:" 8804/19

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TABELLE II

Verbindung von Beispiel	Toxizität DL__ p.o. (mg/kg)	analgetisi bei 1/10 der DL₅₀	2he Wirkung bei 1/40 der DL₅₀	anti-inflammatorische Wirkung bei 1/10 der ^DL50
1 . .	1000	86%	84% .	17%
2	750	73%	-	33%
3	1500	98,5%	71%	18%
4	1000	84%	58%	45%
5	1500	89%	63%	26%
6	750	94%	83% .	46%
7	500	81%		21%
8 .	1500	84%	86%	40%·.
... 9	. . 750	64% .		PT
Äthylester der Verbindung von Beispiel .6'. . .	1500	77%	73%	62%
10	600	92%		32%
■ 11.	2000.	97%	31% .	4.1% -
Lysinsalz der Verbindung von BeispielV	2000	97%	86%	50%
Lysinsalz der Verbindung von Beispiel'6	1000	80%	89%	57%
Lysinsalz der Verbindung von Beispiel 8 ' . '	2000	87%	36%	30%

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TER MEER . MÜLLER · STEINMEISTER

UNICLER

Case; 8804/19

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Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle analgetische Mittel darstellen, die beispielsweise zur Behandlung von akuten und chronischen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, rheumatischen Schmerzen, Eingeweideschmerzen, Nervenschmerzen, Zahnschmerzen und verschiedenen Schmerzen, wie Kofpschmerzen, durch Krebs ausgelöste Schmerzen etc. verwendet werden können.

Sie können in Form von üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen vorliegen, wie Tabletten, Gelkügelchen, Suppositorien und injizierbaren Präparaten, wozu sie mit üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, Trägermaterialien und/ oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden.

Die tägliche Verabreichungsdosis für Erwachsene variiert bei oraler Verabreichung zwischen 5 und 300mg und vorzugsweise zwischen 30 und 300mg und bei intravenöser Verabreichung zwischen 5 und 50mg.

Zur Verabreichung auf oralem Wege können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Form einer der nachstehend angegebenen pharmazeutischen Darreichungsformen vorliegen:

25 Tablette;

Verbindung von Beispiel 3

Lactose

Eiszucker

Haisstärke 30 Alginsäure

andere Hilfsstoffe

50mg 25mg 10mg 25mg 15mg

ad 1 Tablette mit einem Gewicht von 200mg.

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UNICLEK TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Case; 8804/19

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Gelkügelchen:

Verbindung von Beispiel 3 50mg

Maisstärke 125mg

Mannit 15g

Alginsäure 1mg

Natriumalginat 0,1mg

Talkum 6mg

Palmitostearinsäureglycerylester 3mg.

Die tägliche Dosierung kann von 1 bis 6 Tabletten oder Gelkügelchen täglich variieren.

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Claims

TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTER

Beim Europaischen Patentamt zugelassene Vertreter — Professional Representatives before the European Patent Office Mandatalres agrees pres !'Office europeen dea brevets

Dipl.-Chem. Dr. N. tar Meer Dipl.-lng. H. Steinmeister

EEKS£ ΐ ^MÜIfer SieXerwa.17,

D-8OOO MÜNCHEN 22 D-4800 BIELEFELD

Case: 8804/19

tM/hm 20. März 1979

UNICLER

20 rue Jean Bouton, Paris / Prankreich

2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäurederivate und sie enthaltende Arzneimittel

Priorität: 20. März 1978 - Frankreich - No. 78.07962 ,

. PATENTANSPRÜCHE

_v 1J 2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäurederivate der allgemeinen Formel I

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UNICLER TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTkR Case: 8804/1 9

in der

R₁ ein Wasserstoffatom und in diesem Fall

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

R₃ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Bromatom

oder eine Methylgruppe oder

R₂ und R₃ jeweils ein Chloratom bedeuten, oder R.. eine Methylgruppe und in diesem Fall R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe und

R₃ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeuten,

sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, insbesondere deren Lysinsalze, und Ester.

2. 2-(3-Benzoyl-phenoxy)-propionsäure und deren Lysinsalz.

3. 2-(2-Methyl-3-benzoyl-phenoxy)-propionsäure.

4 . 2-£3- (2 ,4-Dichlor-benzoyl) -phenoxy^-propionsäure.

5. 2-Q3-(4-Brom-benzoyl)-phenoxy^-propionsäure.

6. 2-£3-(4-Fluor-benzoyl)-phenoxy^-propionsäure.

7. 2-(^2-Methyl-3-(4-chlor-benzoyl) -phenoxyj-propionsäure / deren Äthylester und deren Lysinsalz.

8. 2-£6-Methyl-3-(4-chlor-benzoyl)-phenoxy3-propionsäure.

9. 2-Q3-(4-Methyl-benzoyl)-phenoxy^-propionsäure.

10. 2-[]2-Methyl-3-(4-methyl-benzoyl) -phenoxy^-propionsäure. . 2-£3- (2 ,4-Dimethyl-benzoyl) -phenoxy[{-propionsäure.

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UNICLER TER MEER - MÜLLER . STEINMEISTER ^{Case: 88}°4/19

12. Arzneimittel mit insbesondere analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 enthält.

13. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 und üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.

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