DE2910942C2 - 2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäuren, deren Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäuren, deren Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2910942C2
DE2910942C2 DE2910942A DE2910942A DE2910942C2 DE 2910942 C2 DE2910942 C2 DE 2910942C2 DE 2910942 A DE2910942 A DE 2910942A DE 2910942 A DE2910942 A DE 2910942A DE 2910942 C2 DE2910942 C2 DE 2910942C2
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    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen

Description

a) Ri ein Wasserstoffatom,
is R? ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Methylgruppe oder
R2 und R3 jewrils ein Chloratom bedeuten, oder
b) Ri eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoff atom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe und
Ri ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und niedrigiiiolekuiare Allylester.
2. 2-(3-Benzoyl-phenoxy)-propionsäure und deren Lysinsalz.
3. 2-(2- Methyl-3-benzoyl-phenoxy)-propionsäure.
4. 2-[3-(2,4-Dichlor-benzoyl)-phenoxy]-propionsäure.
5. 2-[3-(4-Brom-benzoyl)-ohenoxy]-propionsäure.
6. 2-[3-(4-Fluor-benzoyl)-phenoxy]-propionsäure.
7. 2-[2-Methyl-3-(4-chIor-benzoyl)-phenoxy]-propionsäure, deren Äthylester und deren Lysinsalz.
8. 2-[6-Methyl-3-(4-chlor-benzoyI)-phenoxy]-propionsäure.
9. 2-[3-(/t-Methyl-benzoyl)-phcnoxy]-propionsäure.
10. 2-[2-Methyl-3-(4-methyl-benzoyl)-phenoxy]-propionsäure.
11. 2-[3-(2,4-Dimethyl-benzoyl)-phenoxy]-propionsäure.
12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 11 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft 2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäuren, deren Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel mit analgetischer Wirkung.
Es sind bereits eine Reihe von Phenoxyessigsäure-, Phenoxypropionsäure- und Phenoxybuttersäure-Derivaten mit hypolipämischer und hypocholesterinämischer Wirkung bekannt. Diese Verbindungen sind im allgemeinen sämtlich in der para-Stellung der Phenoxy-Gruppe substituiert. Insbesondere sind die vielfältigen Derivate (Salze. Ester. Amide) der p-Chlorphenoxyessigsäure und der «-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure oder der Clofibrinsäure, deren Äthylester unter der Bezeichnung Clofibrat bekannt ist, (GB-PS 8 60 303) und als jüngere Verbindungen die Derivate der Benzoyl-phenoxy-alkancarbonsäure (siehe die JP-OS 74 79 612 und die FR-OS 23 00 552 und 23 21 216) zu nennen. Neben den hypolipämischen Wirkungen erwähnt die letztere Druckschrift auch antiinflammatorische und/oder diurctische Wirkungen.
Es ist weiterhin bekannt, daß die Derivate der Phenylessigsäure, der Phenylpropionsäure und der Phenylbuttersäure antiinflammatorische Wirkungen gegebenenfalls in Kombination mit einer sekundren analgetischen Wirkung besitzen. Dies trifft beispielsweise auf die 2-(m-Benzoyl-phenyl)-propionsäure zu, die unter der Bezeichnung Kctoprofcn bekannt ist (FR-PS M 6 444).
Aus der DE-OS 26 37 098 sind weiterhin eine große Vielzahl von Pheioxyalkylcarbonsäurederivaten bekannt, die als pharmakologisch aktiv beschrieben sind, namentlich als Stoffwechselregulatoren und als antiinflammato-Ϊ5 rische und/oder diuretische Wirkstoffe, die auch eine herbizide Wirkung aufweisen.
Es hat sich nunmehr überraschenderweise gezeigt, daß bestimmte 2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäuren neben antiinflammatorischen Wirkungen auch eine außergewöhnlich starke analgetische Wirkung besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind daher die 2-(m-Bcnzoyl-phenoxy)-propionsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel I
CO-/V ° — CH-COOH (I)
Ah,
in der
a) Ri eih Wasserstoffatom,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Methylgruppe oder R2 und R3 Jeweils ein Chloratom bedeuten, oder
b) Ri eine Methylgruppe, ' R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe und .
R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und niedrigmolekulare Alkylester.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die niedrigmolekularen Alkylester und insbesondere die Äthylester dieser Säuren sowie die Salze, insbesondere die Lysinsalze dieser Säuren.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der die Gruppen Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man durch Umsetzen eines 3-Hydroxy-benzophenons der allgemeinen Formel II
OH (ID
in der Ri, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Λ-Halogen-propionsäureester der allgemeinen Formel III
X —CH-COOR (III)
CH,
in der X ein Halogen ■ Om, insbesondere ein Bromatom und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellen.
Mit Vorteil bewirkt man die Umsetzung in der Weise, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in im wesentlichen stöcniometnschen Mengen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, oder in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der erhaltene Alkylester der Säure dei allgemeinen Formel I zu der freien Säure hydrolysiert, die dann in üblicher Weise gereinigt wird.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten 3-Hydroxy-benzophenone der allgemeinen Formel II erhält man in Abhängigkeit von der Art ihrer Substituenten auf zwei verschiedenen Wegen A bzw. B.
A. Wenn Ri, R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, setzt man m-Methoxy-benzoesäurechlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit Benzol um. Durch Hydrolyse des erhaltenen 3-Methoxy-benzophenonj erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel Il (Uilmann. Ber. d. dtsch. Chem. Ges. 35. (1902) 2811).
B. In den anderen Fällen setzt man das gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte m-Nitro-benzoesäurechlorid mit Chlorbenzol, Brombenzol. Fluorbenzol oder m-Dichlorbenzol in Gegenwart von AIuminiumchlorid um. Man erhält ein substituiertes 3-Nitro-benzophenon. das man zu dem entsprechenden substituierten 3-Amino-benzophenon reduziert. Anschließend wandelt man die Amiogruppe durch Hydrolyse des daraus gebildeten Diazoniumsalze* in eine Phenolgruppe um. Die nachstehend angegebenen Beispiele a und b verdeutlichen die Herstellung der 3-Hydroxy-benzophenone der allgemeinen Formel 11.
Beispiel a
Herstellung von 3-Hydroxy-benzophenon (Formel II) (R, = R2 = R3 = H)
Man erhitzt O1) Mol m-Methoxybenzoesäurechlorid und 0,11 Mol Aluminiumchlorid in 100 ml Benzol während 8 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Es bildet sich ein öliges Produkt, das man destilliert (198X/ 17,3 mbar). Ausbeute = 60%.
Man erhitzt 0,1 Mol des auf diese Weise erhaltenen 3-Methoxy-benzophenons in 100 ml 48%iger Bromwav serstoffsäure während 9 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Nach Beendigung der Hydrolyse kristallisiert man to das erhaltene Produkt aus einer Mischung aus gleichen Volumenteilen Alkohol und Wasser um. Ausbeute = 78%. F = U 8° C.
Beispiel b
Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4'-chlor-benzophenon
(Formel H, R1 = 2 - CHj, R2 = H. R3 = CI)
Man erhitzt 0,5 MoI 2-Methyl-3-nitro-benzoesäure und 0,52 MoI Aluminiumchlorid in 80 ml Chlorbenzol während 3 Stunden auf eine Temperatur von 80 bis 100°C. Nach der üblichen Behandlung kristallisiert man das erhaltene Produkt aus Äthanol um. Ausbeute = 51%. F = 62° C.
Zu einer auf 0°C abgekühlten Suspension von 0,25 Mol des auf diese Weise erhaltenen Nitroderivats in mit ίο Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äthanol gibt man portionsweise 150 g (0.7 Mol) Zinn (ll)-chlorid (SnCl2 · 2 H2O), läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und erhitzt schließlich während 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß. Nachdem man die Mischung eingeengt hat, nimmt man sie mit einer 20%igen Natriumhydroxydlösung auf, filtriert und extrahiert den Niederschlag mehrfach mit Chloroform. Das aus Isopropylalkohol umkristailisierte Aminoderivat schmilzt bei 70° C. Ausbeute = 88%.
Bei einer Temperatur von weniger als 5° C wandelt man 47 g (0,2 MoI) dieses Aminoderivats in das Diazoniumsalz um. Zu diesem Salz gibt man dann 200 ml einer siedenden, 20%igen Kupfersulfatlösung. Nach dem Abkühlen extrahiert man das gebildete Phenolderivat mit Chloroform und reinigt es durch Überführen in alkalischem Medium über Tierkohle und durch Ansäuerndes Filtrats. Ausbeute = 75%. F= 100°C.
Das folgende Beispiel dient der Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Man erhitzt 0,1 MoI eines 3-Hydroxy-benzophenons der allgemeinen Formel II. 0,1 Mol 2-Brom-propionsäureäthylester und 0,1 Mol Kaliumcarbonat in 250 ml Aceton während 10 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Kaliumbromids engt man die Acetonlösung ein und destilliert das auf diese Weise erhaltene ölige Produkt. Die durchschnittliche Ausbeute beträgt 85%.
Anschließend hydrolysiert man den auf diese Weise erhaltenen Ester bei Raumtemperatur unter Rühren während 12 Stunden mit einer wäßrig-alkoholischen Natriumhydroxydlösung. Die hierbei erzielte durchschnittliehe Ausbeute beträgt 95%.
In der nachstehenden Tabelle I sind für jede erfindungsgemäße Verbindung die Herstellungsweise (A oder B)
des als Zwischenprodukt verwendeten Benzophenons der allgemeinen Formel Il und physikalische Kenndaten
dieses Zwischen-Produkts und der Endprodukte (des Äthylesters und der entsprechenden Säure) angegeben.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum sämtlicher Verbindungen hat gezeigt, daß die Struktur mit der ange-
35 gebenen Formel übereinstimmt.
Tabelle I
Beispiel Formel
Nr.
Zwischenprodukt Äthylester Säure der
der allgemeinen der Verbindung allgemeinen Formel II der allgemeinen Formel I
Herstellungsweise Formel I Schmelzpunkt
Schmelzpunkt Siedepunkt bzw. (Schmelzpunkt Schmelzpunkt des Lysinsalzes)
CO-/\— O—CH- COOH (A)
CH3
r^N—CO
Br~~V
O—CH- COOH (A)
I 123°C
CH3
O—CH-COOH (B)
I 135°C CH3
O— CH- COOH (B)
I 166°C CH3
2400C 1200C
(17,3 mbar) (>150°C Zers.)
2080C
(2 mbar)
1200C
1900C 168°C
(0,13 mbar)
!920C 154°C
(0,40 mbar)
F. = 52°C
Tabelle I (Fortsetzung)
Beispiel Formel Zwischenprodukt Äthylester Säure der
der allgemeinen der Verbindung allgemeinen
Formel Il der allgemeinen Formel I Herstellungsweise Formel I Schmelzpunkt Schmelzpunkt Siedepunkt bzw. (Schmelzpunkt Schmelzpunkt des Lysinsalzes)
(B)
1020C
S \—O—-CH-COOH (B)
) I ioo°c
^ CH,
1820C (1,1 mbar) F. = 72°C
194°C (0,40 mbar)
1020C
1200C (218°C)
Cl
CO
CH
Ο—CH—C00H (B) 188°C
CH,
CH,
—CH-COOH (A)
122°C CH,
(B) 98°C
(B) 2020C
(A) 116°C
1900C (0,40 mbar)
2060C (1,1 mbar)
214°C (0,40 mbar)
287°C (0,80 mbar)
197°C (0,40 mbar)
126°C
118°C (2100C)
118°C
900C
1200C
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakoiogischen Untersuchungen unterzogen, um ihre therapeutische Wirkung zu verdeutlichen.
Sie wurden insbesondere dem Analgesie-Test nach Siegmund, Cadmus und Lu unterzogen (Proc. Soc Exp. Biol. Med. 95 (1957) 729), wonach man an Mäusen durch injektion von Phenylbenzochinon ein charakteristisches Schmerzsyndrom auslöst.
Man verwendet Mäuse des Stammes Swiss mit einem Gewicht von 20 ± 2 g. Man teilt die Tiere statistisch in Gruppen von jeweils 10 Tieren auf, untersucht sie jedoch einzeln. Jede Untersuchung umfaßt mindestens 2 Gruppen, nämlich
— eine Kontrollgruppe, die mit dem Lösungsmittel und mit Phenylbenzochinon behandelt wird, und
— eine Gruppe, die mit dem zu untersuchenden Produkt behandelt wird.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Wege 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels in einer Dosis verabreicht, die einem Zehntel bzw. einem Vierzigste! (Vm bzw. Vi0) der Dosis letalis 50 entspricht. 65 Anschließend verabreicht man jeder Maus auf intraperitonealem Wege 0,25 ml einer 0,02%igen Lösung von Phenylbenzochinon. g
Das durch Injektion von Phenylbenzochinon ausgelöste Schmerzsyndrom umfaßt das Strecken dfe Bauches
ιυ
und der Hinterpfoten; während des Paroxysmus der Reaktion sind die Seiten der Tiere stark kontrahiert. 5 Minuten nach der Injektion des Reizmittels werden die Streckbewegungen während einer Zeitdauer von IO Minuten gezählt.
Für jede Gruppe berechnet man die mittlere Anzahl der Streckbewegungen. Die Wirkung des untersuchten Produkts wird durch einen Vergleich der mittleren Zahl der Streckbewegungen der behandelten Tiere (N) und der mittleren Anzahl der Streckbewegungen der Kontrolltiere (N')gcmäü der folgenden Gleichung bestimmt:
Die statistische Signifikanz des in dieser Weise erhaltenen Ergebnisses wird durch den nicht parametrischen Fischer-Test bewertet.
Weiterhin wurde die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung an Mäuse nach der Methode von Miller und Tainter ermittelt.
is Die anti-inflammatorische Wirkung wurde nach der Technik von Winter und Risley (Proc. Soc. Expl. Biol. 111 (1962) 544) mit Hilfe des Carrageenin-Oedcm-Tests nachgewiesen. Die Untersuchung erfolgte an Gruppen von 10 weiblichen Ration des Stammes Wistar mit einem Gewicht von 180 g. denen man die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis verabreichte, die einem Zehntel ('Λο) der DL™ entspricht. Die anti-inflammatorische Wirkung triiispr ieiii cici miiibicruTig des Oederns bei den behandelten Tieren tm Vergleich zu den Ko.T.roütieren.
Die bei den pharmakologischen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle Il zusammengefaßt.
Tabelle!!
Verbindung von Beispiel Toxizität DIooP-o. iinalgetische Wirkung anti-inflam-
(mg/kg) bei V,oder DL50 bei'/«der DL50 malorische
Wirkung bei VioderDLw
1 1000 86% 84% 17%
2 750 73% — 33%
3 1500 98,5% 71% 18%
4 1000 84% 58% 45%
5 1500 89% 63% 26%
6 750 94% 83% 46%
7 500 81% — 21%
8 1500 84% 86% 40%
9 750 64% — —
Äthylester der Verbindung 1500 77% 73% 62%
von Beispiel 6
10 600 92% — 32%
11 2000 97% 31% 41%
Lysinsalz der Verbindung 2000 97% 86% 50%
von Beispiel 1
Lysinsalz der Verbindung 1000 80% 89% 57%
von Beispiel 6
Lysinsalz der Verbindung 2000 87% 36% 30%
von Beispiel 8
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle analgetische Mittel darstellen, die beispielsweise zur Behandlung von akuten und chronischen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, rheumatischen Schmerzen, Eingeweideschmerzen, Nervenschmerzen. Zahnschmerzen und verschiedenen Schmerzen, wie Kopfschmerzen, durch Krebs ausgelöste Schmerzen, verwendet werden können.
Sie können in Form von üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen vorliegen, wie Tabletten, Gelkügelchen, Suppositorien und injizierbaren Präparaten, wozu sie mit üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden.
Die tägliche Verabreichungsdosis für Erwachsene variiert bei oraler Verabreichung zwischen 5 und 300 mg
y, und vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg, und bei intravenöser Verabreichung zwischen 5 und 50 mg.
Zur Verabreichung auf oralem Wege können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Form einer der nachstehend angegebenen pharmazeutischen Darreichungsformen vorliegen:
Tablette:
fci Verbindung von Beispiel 3 50 mg
Lactose 25 mg
Eiszucker 10 mg
Maisstärke 25 mg
Alginsäure 15 mg
. ■ andere Hilfsstoffe ad. I Tablette mit e'iem Gewicht von 200 mg
;j Gelkügelchen:
Jl1 Verbindung von Beispiel 3 50 mg
^ Maisstärke 125 mg
ft; Mannit 15 g
.,;! Alginsäure 1 mg
>-■ Natriumalgina' 0,1 mg
Talkum 6 mg
Plamitostearinsäureglycerylester 3 mg
fe! Die tägliche Dosierung kann von I bis 6 Tabletten oder Gelkügelchen täglich variieren.

Claims (1)

  1. CO-/V-O—CH—COOH I
    Patentansprüche:
    I. 2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäuren und deren Derivate der der allgemeinen Formel 1
    (D
    ^ „^ CHj
DE2910942A 1978-03-20 1979-03-20 2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäuren, deren Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2910942C2 (de)

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Publications (2)

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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7903434A (nl) * 1978-05-09 1979-11-13 Alfa Farmaceutici Spa Derivaten van benzoylfenoxyalkaancarbonzuren met anti- lipemische en anticholesterolemische werking, alsmede farmaceutische preparaten die zo'n verbinding bevatten.
GB2024209B (en) * 1978-05-31 1982-09-08 Sori Soc Rech Ind Phenoxalkylcarboxylic acids
DE3326164A1 (de) * 1983-07-20 1985-01-31 Klinge Pharma GmbH, 8000 München Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3512179A1 (de) * 1985-04-03 1986-12-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen
US5733693A (en) 1993-08-05 1998-03-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for improving the readability of data processing forms
US6017661A (en) 1994-11-09 2000-01-25 Kimberly-Clark Corporation Temporary marking using photoerasable colorants
US5681380A (en) 1995-06-05 1997-10-28 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ink for ink jet printers
US5773182A (en) 1993-08-05 1998-06-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method of light stabilizing a colorant
US5721287A (en) 1993-08-05 1998-02-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method of mutating a colorant by irradiation
US5865471A (en) 1993-08-05 1999-02-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Photo-erasable data processing forms
US6211383B1 (en) 1993-08-05 2001-04-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Nohr-McDonald elimination reaction
US6017471A (en) 1993-08-05 2000-01-25 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorants and colorant modifiers
US5645964A (en) 1993-08-05 1997-07-08 Kimberly-Clark Corporation Digital information recording media and method of using same
US6242057B1 (en) 1994-06-30 2001-06-05 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Photoreactor composition and applications therefor
US5685754A (en) 1994-06-30 1997-11-11 Kimberly-Clark Corporation Method of generating a reactive species and polymer coating applications therefor
US6071979A (en) 1994-06-30 2000-06-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Photoreactor composition method of generating a reactive species and applications therefor
US6008268A (en) 1994-10-21 1999-12-28 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Photoreactor composition, method of generating a reactive species, and applications therefor
US5786132A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Kimberly-Clark Corporation Pre-dyes, mutable dye compositions, and methods of developing a color
JP2001515524A (ja) 1995-06-05 2001-09-18 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 新規プレ染料
ES2161357T3 (es) 1995-06-28 2001-12-01 Kimberly Clark Co Composicion estabilizante de colorantes.
US6099628A (en) 1996-03-29 2000-08-08 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorant stabilizers
US5782963A (en) 1996-03-29 1998-07-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorant stabilizers
PL321573A1 (en) 1995-11-28 1997-12-08 Kimberly Clark Co Improved stabilising agents for dyes
US5855655A (en) 1996-03-29 1999-01-05 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorant stabilizers
US5891229A (en) 1996-03-29 1999-04-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorant stabilizers
US6524379B2 (en) 1997-08-15 2003-02-25 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorants, colorant stabilizers, ink compositions, and improved methods of making the same
CA2298615C (en) 1998-06-03 2009-03-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Neonanoplasts produced by microemulsion technology and inks for ink jet printing
BR9906513A (pt) 1998-06-03 2001-10-30 Kimberly Clark Co Fotoiniciadores novos e aplicações para osmesmos
US6228157B1 (en) 1998-07-20 2001-05-08 Ronald S. Nohr Ink jet ink compositions
AU1309800A (en) 1998-09-28 2000-04-17 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Novel photoinitiators and applications therefor
WO2000042110A1 (en) 1999-01-19 2000-07-20 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Novel colorants, colorant stabilizers, ink compositions, and improved methods of making the same
US6331056B1 (en) 1999-02-25 2001-12-18 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Printing apparatus and applications therefor
US6294698B1 (en) 1999-04-16 2001-09-25 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Photoinitiators and applications therefor
US6368395B1 (en) 1999-05-24 2002-04-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Subphthalocyanine colorants, ink compositions, and method of making the same
EP1756039B1 (de) * 2004-05-14 2012-10-17 Emisphere Technologies, Inc. Verbindungen und Zusammensetzungen zur Abgabe von Wirkstoffen
US8017159B2 (en) * 2005-11-16 2011-09-13 Idexx Laboratories, Inc. Phospholipid gel compositions for delivery of aptamers and methods of treating conditions using same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1492755A (fr) * 1962-01-18 1967-08-25 Merck & Co Inc Obtention de composés (alpha-alcoylidène acyl)-phényle
US3398188A (en) * 1964-03-04 1968-08-20 Merck & Co Inc And [4-(2-haloalkanoyl) phenylmercapto]-alkanoic acids
GB1226344A (de) * 1967-07-31 1971-03-24
US4035376A (en) * 1972-10-24 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Aroyl-substituted phenylacetic acid derivatives
JPS5195049A (en) * 1975-02-12 1976-08-20 * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no
US3966492A (en) * 1975-08-20 1976-06-29 Ford Motor Company Sodium sulfur battery or cell with improved ampere-hour capacity
GB1563195A (en) * 1975-08-20 1980-03-19 Sori Soc Rech Ind Derivating of phenoxy-alkylcarboxylic acids
GB1565972A (en) * 1976-04-15 1980-04-23 Sori Soc Rech Ind M-substituted phenoxypropionic acid dervatives
YU39220B (en) * 1976-10-18 1984-08-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid
GB1548777A (en) * 1976-12-27 1979-07-18 Kaken Chemical Co Benzoyl phenoxy acetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
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