DE2931573A1 - Mittel zur bekaempfung des wachstums von krebszellen und dessen herstellung - Google Patents

Description

Dr. Karl Thomae GmbH
Case 5/761
Dr.Pl./Kp.

Mittel zur Bekämpfung des Wachstums von Krebszellen und dessen Hersteilung

Aus der Literatur ist bekannt, daß die Verbindung 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido^5,4-d^pyrimidin und doren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze aufgrund ihrer Heitmtwirkung auf die Thrombozytenaggregation die Tumorzel lhaftung am Gefäßendothel hemmt und somit die Metastasen-Bildung verhindert (siehe beispielsweise H. Gastphar et. al. in Acta Med. Scand. J190, 269-271, 525 (1971) und Med. Welt .23, 606-608 (1972)).

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido^J,4-d7pyriiniäin und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze das Wachstum von Krebszellen, z.B. von Leukämiezellen, verhindert. Die Hemmwirkung auf das Wachstum, beispielsweise der Leukämiezellen wurde wie folgt belegt:

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1. Einfluß von 2,6-Bis-(Diäthanolamino)—4-piperidino-pyrimido-13,4-d7pyriiiiidin auf die Vermehrung von L 121O- - JPumorzel-len in ZellkuJLturen: ^ '

Unter geeigneten iellkulturbedirigungeh zeigen Ir. "1210-Zellen (Y. Garpentier et. al.7 1978) eineexponentielle Wächstumsrate und verdoppeln ihre Anzahl 2.23 (+ 0.21) mal je 24 Stunden (Mittelwert + SEM aus 16 Experimenten in Dreifachausführung).

. Gibt man 2_r6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido-

ί /^5_/4-d7pyriinidin in einer Endkonzentration von 1 χ 10 Mol/l

; zu der Nährflüssigkeit der Zellkultur, so erreicht man eine

- ^ verminderte Wächstumsrate. Diese beträgt dann 1^98 ff 0.25}

; Zellverdoppelungen pro 24 Stunden (Mittelwert + SEM aus 6

; Experimenten in Dreifachausführung). (Die 50%-Hemmdosis be-

; trägt 2 χ 10~⁴ Mol/l).

; Der Unterschied ist statistisch gesehen hoch signifikant -

: (P= 0,0002). ■-"_",

"i2. Cytotoxischer Effekt auf L 1210 - Zellen in vitro:

2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-ⁱpiperidino-pyrimido/[5,4-d7pyrimidinin einer Endkonzentration von 1 χ 10 Mol/l tötet ! in einer Zellkultur L 1210 - Tumorzellen ab. Dabei werden ■ 5 % der Zellen innerhalb von 4 Stunden abgetötet, Dieser

ι Prozentsatz steigt schnell an auf einen Wert von 50 % nach

8 Stunden und erreicht eine Absterbeguote von 90 % nach : einem Inkubationszeitraum von 12 Stunden. ^

Die LD₅₀ für die 24-Stunden-Zellkultur beträgt 5 χ 10~⁴ M.

Aufgrund der guten Verträglichkeit von 2,6^Bis-(Diäthanolainino}-4-piperidino-pyrimido^5_f4-d7pyrimidin sind die zur Erzielung der gewünschten Hemmwirkung auf das Wachstum der Krebszellen, z.B. der Leukämiezellen, erforderlichen hohen Dosen ohne weiteres appli zierbar. Beispielsweise beträgt die perorale akute Toxizität

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von 2,6-Bis- (Di-äthanolamino) ^-piperidino-pyrimido/S, 4-d/pyri-

an der Maus 465 mg/kg,

an der Ratte > 3 g/kg und

am Meerschweinchen > 3 g/kg.

Die zur pharmazeutischen Anwendung erforderliche Tagesdosis be-

trägt 50 bis 100 mg/kg, also je nach dem Gewicht des zu behandelnden Menschen 1,6 bis 8 g, vorzugsweise jedoch 2 bis 6 g, verteilt auf 3 bis 4 Dosen. Die Einzeldosis beträgt somit 0,4 bis [2 g, vorzugsweise jedoch 0,5 bis 1,5 g, 3- bis 4-mal täglich. Hierzu lassen sich 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyri- ^!mido£5,4-d7pyrimidin sowie seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren lin die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Dragees, Taibletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Ampullen, Suspensionen oder Zäpfchen zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

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400,0	mg
80,0	.mg
18,0	mg
2,Ό	mg
500,0	mg

Beispiel 1

Kapseln mit 400mg 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimldo/5_r4--d„7pyrimidin

; Zusammensetzung: Il Kapsel enthält: ; Wirksubstanz : Maisstärke
i Milchzucker i Magnesiumstearät

Herstellung;

Die Bestandteile werden homogen gemischt und auf einer Kapsel- ;füllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 00 abgefüllt, wobei das Kapselfüligewicht laufend überprüft wird. Falls not-,wendig, werden die Kapseln anschließend noch poliert. ; Kapselfüllüng: 500 mg
! Kapselgröße: 00

Beispiel 2

Dragees mit 500 mg 2,6^Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido/S.4-d7pyrimidin

, 1 Drageekern^ enthält:

! Wirksubstanz

I Milchzucker

; Maisstärke

i " ■ "■ _ -

, Polyvinylpyrrolidon

; Magnesiumstearät

500,0	mg
50,0	mg
40,0	mg
8,0	mg
2f0	mg
600,0	mg

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!Herstellung;

!Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit dem in ,Wasser gelösten Bindemittel gleichmäßig befeuchtet. Die granulierte Masse wird getrocknet, gesiebt und mit dem Schmiermittel vermischt. Die fertige Mischung wird zu Drageekernen verpreßt. Stempel: 12 mm, rund bikonvex

Draglerung;

Die oben beschriebenen Kerne werden in einem Dragierkessel mit einer Zuckerpaste bis 660 mg und anschließend mit Zuckersirup !bis 680 mg dragiert.

!Beispiel 3

Granulat mit 4 g 2,6-Bis-(Diäthanolamino)~4-piperidino-pyrimidol/5/4-d7pyrlmidin pro Portion '

jWirksubstanz 4 000,0 mg

jMaisstärke 500,0 mg

Rohrzucker 500,0 mg

5 000,0 mg

Herstellung;

!Wirkstoff und Maisstärke werden homogen gemischt und mit einer j70%igen Lösung des Zuckers in Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet. Nach dem Absieben der Pulverbestandteile wird das Granulat in einem Dragierkessel mit Zuckersirup überzogen.

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Ι Beispiel

Ampullen mit 500 mg 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyri-	500,0	-- ."	10,0	. -	mg	-	ml
mido/5,4-d/pyrimidin pro 10 ml	130,0		mg
1 Ampulle enthält:	45,0		mg
Wirksubstanz
Weinsäure
Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke
bzw. ad
Herstellung:

Infusionslösung mit 8 g 2,6-Bis-(Diäthanolämino)-4-piperidinöpyrimldo/5V4-dl7pyriaidin pro 500 ml

In der vorgelegten Weinsäurelösung werden die Wirkstoffbase und das Isotonans gelöst und mit Wasser für Injektionszwecke auf das j Endvolumen aufgefüllt. j

Beispiel 5

Wirksubstanz 8 000,0 mg

JV N HCl q. s.

|i N NaOH ad pH 5,5 q. s.

Natriumchlorid 4 000,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml

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Herstellung;

iZu einer Wirkstoffsuspension wird unter leichtem Erwärmen Salzsäure zugetropft bis zur völligen Auflösung der Wirkstoffbase. ;Durch Zugabe der Hauptmenge des Wassers für Injektionszwecke
'wird die Lösung auf Raumtemperatur gebracht und mit Natriumhyidroxid auf pH 5,5 eingestellt. Nach Auflösung des Isotonans wird |mit Wasser für Injektlonszwecke auf das Endvolumen aufgefüllt.

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Claims (6)

[ Patentansprüche

1. Arzneimittel zur Bekämpfung des Wachstums von Krebszellen, enthaltend 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidinö-pyrimido- /S f 4-d7pyrixnidin und/oder seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln. -.-;."

2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Tagesdosis 50 bis 100 mg/kg am Menschen verteilt auf 3 bis 4 Dosen beträgti ,

3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Einzeldosis 0,4 Jbis 2 g, vorzugsweise jedoch 0,4 bis 1/5 g, 3-4 mal täglich beträgt.

4. Verwendung von 2_rJ5-Bls-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido^5,4rd7pyrimidin und seinen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Bekämpfung des Wachstums von Krebszellen.

5. Verwendung von 2_f6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido£5,4-d7pyrimidin und seinen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung des Wachstums von Krebszellen.

6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung des Wachstums von Krebszellen, dadurch gekennzeichnet, daß 2,6-BiS- (Diäthanolamino) -4-piperidino-pyrimido/_5,4-d/pyrimidin und/oder seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zusammen mit einem oder mehreren Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln in eine galenische Zubereitungsform eingearbeitet wird.

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