DE2948733A1

DE2948733A1 - Steroidspirothiazolidinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enhaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2948733A1
Application number: DE19792948733
Authority: DE
Inventors: Nicholas S Bodor; Kenneth B Sloan
Original assignee: Recordati SA
Current assignee: Recordati SA
Priority date: 1978-12-05
Filing date: 1979-12-04
Publication date: 1980-06-19
Also published as: IT7927503A0; US4213978A; GB2041219B; GB2041219A; IT1127250B; JPS5585521A; FR2443471A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Steroidspirothiazolidinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche gegen Akne und Seborrhoe.

Akne ist eine übliche Störung der Haut, besonders überwiegend im Jugendalter, für welche die von einer Verstopfung der Gänge und einer erhöhten Talkabsonderung herrührende Anhäufung von Hauttalk in den Hauttalkgängen charakteristisch ist. Untersuchungen zeigten an, dass 5 kleines Alpha-Dihydrotestosteron (5 kleines Alpha-DHT), ein Stoffwechselprodukt von Testosteron, die Hauttalkdrüsen anregt, und es wurde in der Haut von Aknepatienten in viel größeren Mengen als in normaler Haut nachgewiesen. So war zu erwarten, dass eine Substanz, welche zur Hemmung der 5 kleines Alpha-Reduktase fähig ist, die 5 kleines Alpha-Reduktion von Testosteron zu 5 kleines Alpah-Dihydrotestosteron und die daraus sich ergebende Anregung der Hauttalkdrüsen verhindern würde.

Es wurde vor kurzem festgestellt, dass Progesteron, ein 5 kleines Alpha-Reduktaseinhibitor, bei der örtlichen Behandlung von Aknefällen wirksam ist, insbesondere in Fällen, in welchen eine übermäßig starke Sekretion der Hauttalkdrüse der vorherrschende Faktor ist (Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Volume 12, March 1978, Seiten 151 bis 157). Progesteron hat jedoch den schwerwiegenden Nachteil, dass es nach seiner örtlichen Anwendung einer raschen durch Stoffwechsel bedingten Inaktivierung unterliegt. Daher müssen sehr hohe Dosen von Progesteron angewandt werden, um ein Ansprechen hervorzurufen und die Dauer der Wirksamkeit ist dennoch ziemlich kurz.

Auf Grund des Obigen ist es klar, dass ein ernsthafter Bedarf an neuen Progestinen, bei welchen die obigen Nachteile beziehungsweise Unzulänglichkeiten nicht auftreten, besteht.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Steroidderivate mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere gegen Akne und Seborrhoe, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende

Arzneimittel vorzusehen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind Steroidspirothiazolidinderivate der allgemeinen Formel

I,

worin

X[tief]1 und X[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Sauerstoff beziehungsweise Reste der Formel

II,

in welchletzterer

R[tief]3 und R[tief]4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen,

R[tief]5 einen Rest der allgemeinen Formel

III,

wobei

R[tief]7 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen

Alkenylrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylarylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt,

bedeutet,

R[tief]6 für Wasserstoff, einen Rest der allgemeinen Formel

IV, wobei R[tief]7 wie oben festgelegt ist,

oder

einen Rest der allgemeinen Formel

III,

wobei R[tief]7 wie oben festgelegt ist,

steht,

R[tief]1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet,

R[tief]2 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen Rest der allgemeinen Formel

III,

wobei R[tief]7 wie oben festgelegt ist,

ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,

R[tief]8 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht,

R[tief]9 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und

die gestrichelten Linien zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 beziehungsweise 4 und 5 beziehungsweise 5 und 6 gegebenenfalls vorliegende Doppelbindungen darstellen,

mit den weiteren Maßgaben, dass

X[tief]1 und X[tief]2 nicht gleichzeitig für Sauerstoff stehen können, aber sowohl nur 1 von X[tief]1 und X[tief]2 als auch beide derselben einen Rest der allgemeinen Formel II bedeuten können,

und

zwingend entweder zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine Doppelbindung vorliegt,

sowie ihre Säureadditionssalze.

Gemäß den obigen Festlegungen kann also zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eine Einfachbindung oder Doppelbindung sein. Im Falle, dass X[tief]1 (3-Stellung) für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, kann manchmal die Doppelbindung von der Stellung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 zur Stellung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 wandern.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivate sind zweckmäßig pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze, das heißt solche mit nicht toxischen anorganischen oder organischen Säuren, wobei für die ersteren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und für die letzteren Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Embonsäure {Pamoinsäure} [4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphtoesäure], Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, Fumarsäure und Toluolsulfonsäure Beispiele sind.

Insbesondere können die erfindungsgemäßen Steroidspirothiozolidinderivate im Falle, dass R[tief]6 für Wasserstoff steht, als Säureadditionssalze vorliegen.

Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivate solche der allgemeinen Formel

V, worin X[tief]1, X[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6 und R[tief]7 wie oben festgelegt sind. Bei dieser bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich also um solche, bei welchen zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eine Einfachbindung ist (die Kohlenstoffatome 1 und 2 sind gesättigt), R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]8 jeweils für Wasserstoff stehen und R[tief]9 einen Methylrest bedeutet.

Nach den erfindungsgemäßen Festlegungen kann also in den erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung vorliegen, während zwingend eine Doppelbindung entweder zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorliegt.

Es ist bevorzugt, dass R[tief]5 für einen Rest der allgemeinen Formel III, in welchletzterer R[tief]7 einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht.

Ferner ist es bevorzugt, dass der Alkylrest beziehungsweise der Alkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und/oder R[tief]9 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Alkylrest, für den R[tief]7 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 10, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 bis 3, Kohlenstoffatomen ist.

Es ist auch bevorzugt, dass der Alkenylrest, für den R[tief]7 stehen kann, ein solcher mit 2 bis 10, insbesondere 2 bis 4, ganz besonders 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist.

Vorzugsweise ist der Cycloalkylrest beziehungsweise der Cycloalkylteil des Cycloalkylarylrestes, für den R[tief]7 stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Es ist auch bevorzugt, dass der Arylteil des Cycloalkylarylrestes, für den R[tief]7 stehen kann, ein solcher mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist. Ferner ist es bevorzugt, dass der Cycloalkylarylrest, für den R[tief]7 stehen kann, ein Cycloalkylphenylrest ist.

Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für den R[tief]7 stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist der Phenylalkylrest, für den R[tief]7 stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.

Ferner ist es bevorzugt, dass das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, für das beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 stehen kann beziehungsweise können, Chlor, Fluor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)],

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)],

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)],

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-decylester)],

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-tert.-butylester)],

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäurebenzylester)],

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureisopropylester)],

Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)]-20-on,

Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)]-20-on,

Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)]-20-on,

Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-decylester)]-20-on,

Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-tert.-butylester)]-20-on,

Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäurebenzylester)]-20-on,

Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureisopropylester)]-20-on,

Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-propylester)]-20-on,

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäureäthylester)],

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäure-n-hexylester)],

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäure-n-butylester)].

6 kleines Alpha-Chlorpregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)],

6 kleines Alpha-Chlorpregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)],

6 kleines Alpha-Chlorpregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)],

6 kleines Alpha-Methyl-17 kleines Alpha-acetyloxypregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-äthylester)],

6 kleines Alpha-Methyl-17 kleines Alpha-acetyloxypregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)],

6 kleines Alpha-Methyl-17 kleines Alpha-acetyloxypregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)],

9 kleines Alpha-Fluor-17 kleines Alpha-acetyloxypregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-äthylester)],

9 kleines Alpha-Fluor-17 kleines Alpha-acetyloxypregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)],

9 kleines Alpha-Fluor-17 kleines Alpha-acetyloxypregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)],

6 kleines Alpha-Methyl-17 kleines Alpha-acetyloxypregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)]-20-on,

6 kleines Alpha-Methyl-17 kleines Alpha-acetyloxypregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)]-20-on,

6 kleines Alpha-Methyl-17 kleines Alpha-acetyloxypregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureisopropylester)]-20-on,

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-3'-äthoxycarbonyl-4'-carbonsäure-äthylester)],

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäure)],

Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)],

Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)],

Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)],

Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-decylester)],

Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)]-20-on,

Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)]-20-on,

Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)]-20-on

und

Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-decylester)]-20-on.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in an sich bekannter Weise ein Steroid der allgemeinen Formel

VI,

worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]8 und R[tief]9 wie oben festgelegt sind, mit Mercaptoaminosäuren der allgemeinen Formel

VII,

worin R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 und R[tief]6 wie oben festgelegt sind, in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen Basen umgesetzt werden und gegebenenfalls erhaltene Steroidspirothiazolidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]6 für Wasserstoff steht, mit Carbonsäurechloriden beziehungsweise -anhydriden oder Chlorkohlensäureestern beziehungsweise Kohlensäurediestern zur Umsetzung gebracht werden, worauf gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Säure in Säureadditionssalze überführt werden. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht hergestellt werden.

Als organische Lösungsmittel können beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und Dimethylformamid verwendet werden.

Beispielsweise können als organische Basen Trimethylamin, Triäthylamin und Pyridin verwendet werden. Sie können auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.

Die Umsetzung der Steroide der allgemeinen Formel VI mit den Mercaptoaminosäuren der allgemeinen Formel VII kann unter Normaldruck bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraumes von etwa 2 bis 96 Stunden durchgeführt werden. Im Laufe dieser Umsetzung kann, im Falle dass als Steroid- ausgangsmaterial eine großes Delta[hoch]4-Verbindung eingesetzt wird, die 4(5)-Doppelbindung je nach den angewandten besonderen Reaktionsbedingungen in ihrer ursprünglichen Stellung verbleiben oder in die 5(6)-Stellung wandern.

Vorteilhaft kann in der in der US-Patentschrift 4 069 322 beschriebenen Weise bearbeitet werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können nach bekannten Verfahren hergestellt worden sein. Beispielsweise sind die in unten folgenden Beispielen für deren Ausgangsstoffe angegebene Verfahrensweisen allgemein auf die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII anwendbar.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßig zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere überlegene Wirkungen gegen Akne und Seborrhoe.

Speziell handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um "Vorläufer" von Progesteron und bei der Behandlung von Akne und Seborrhoe brauchbaren verwandten Verbindungen "mit Übergangscharakter".

Die Bezeichnung "Vorläufer" bedeutet in diesem Text ein Derivat einer bekannten als Arzneimittel erprobten Steroidverbindung des Standes der Technik (das heißt von Progesteron oder einer verwandten Verbindung), welches bei Anwendung an einem Warmblüter sich in solcher Weise "spaltet", dass das erprobte Arzneimittel im Körper an der Zielstelle beziehungsweise den Zielstellen der Wirksamkeit freigesetzt wird. Im Falle der bevorzugten erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivate der allgemeinen Formel V handelt es sich also um die "Vorläufer" von Progesteron selbst.

Der Begriff "mit Übergangscharakter" bezeichnet die enzymatische und/oder chemische hydrolytische "Spaltung" der erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivate in solcher Weise, dass das erprobte Arzneimittel (beispielsweise Progesteron) im Körper freigesetzt wird, während der verbliebene "abgespaltene" Teil nicht toxisch bleibt und in solcher Weise umgesetzt wird, dass nicht toxische Umsetzungsprodukte erzeugt werden.

Die erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivate sind insbesondere örtlich wirksam und werden nicht rasch durch Stoffwechsel inaktiviert, sondern haben wie bereits erwähnt "Übergangscharakter" und spalten sich nach der Anwendung zur wirksamen Stammsteroidverbindung unter Erzielung von therapeutischen Konzentrationen, wobei sie dieselbe pharmakodynamische Wirkung, jedoch wirksamer und länger hervorrufen, als welche nach Anwendung der bekannten natürlichen beziehungsweise synthetischen Stammprogestine erzielt würde.

So haben die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vorteil, dass sie die biologische Schranke der Haut wirksam durchzudringen vermögen, wobei sie ihre zugehörigen Stammsteroidmoleküle vor einer raschen Inaktivierung durch Stoffwechsel schützen. Noch dazu liefert ihre Spaltung nach ihrer Anwendung im Körper therapeutische Konzentrationen des aktiven Stammsteroides. Auch werden die erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivate gut absorbiert und sie rufen das pharmakodynamische Ansprechen der zugehörigen Stammoleküle wirksamer und mit längerer Wirkungsdauer, insbesondere nach örtlicher Anwendung, hervor.

Die erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivate werden nicht nur an der Absorptionsstelle beziehungsweise den Absorptionsstellen vollständig gelöst und von einer vorzeitigen Stoffwechselvereinigung während der Absorption abgehalten, sondern sie ergeben auch eine Wiedergewinnung des Grundhormones in vivo in optimaler Weise, damit es seine Wirksamkeit ausübe. Sie spalten sich nach ihrer Anwendung im Körper in solcher Weise, dass sie es ermöglichen, dass ihr Stammsteroidteil (wie Progesteron, Medroxyprogesteronacetat [17-Hydroxy-6kleines Alpha-methylprogesteronacetat], Hydroxyprogesteroncapronat beziehungsweise Halogenprogesterone) an ihrer therapeutischen Stelle beziehungsweise ihren therapeutischen Stellen der Wirksamkeit freigesetzt werden und gestatten, dass der abgespaltene Teil beziehungsweise die abgespaltenen Teile ohne Verbindung mit dem Stammsteroidteil in nicht toxischer Weise umgesetzt wird beziehungsweise werden.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivate gegenüber ihren Stammsteroiden bei örtlicher Anwendung wurde durch Versuche nachgewiesen.

Zu diesem Zweck wurden 10 bis 12 Wochen alte unbehaarte weibliche Mäuse mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g verwendet. Es wurden je 75 µl der Versuchslösung der erfindungsgemäßen Verbindung Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)] beziehungsweise der Vergleichssubstanz Progesteron auf den Bausch von Versuchsstreifen vom Bandaid-Typ pipettiert und es wurde je 1 Streifen sorgfältig um den Körper der jeweiligen Maus gewickelt. Die Mäuse wurden 24 Stunden lang in einem Stoffwechselkäfig gehalten, worauf sie geopfert und analysiert wurden.

Die Versuchslösung der erfindungsgemäßen Verbindung Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)] wurde durch Lösen von 1,85 mg Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)] in 675 µl einer Mischung von Äthanol und Myristinsäureisopropylester im Volumverhältnis von 90 : 10, was einer Dosis von 0,11 mg Progesteron je Maus entsprach, bereitet. Die Versuchslösung von Progesteron wurde durch Lösen von 0,9 mg Progesteron in 675 µl einer Mischung von Äthanol und Myristinsäureisopropylester im Volumverhältnis von 90 : 10, was einer Dosis von 0,12 mg je Maus entsprach, bereitet.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle

Die Daten der obigen Tabelle zeigen, dass der erfindungsgemäße Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)] eine hohe Konzentration nur in der Haut, wo er seine Wirkung gegen Akne und Seborrhoe während eines längeren Zeitraumes ausüben kann, ohne in bedeutendem Maße systemisch absorbiert zu werden, ergab. Im Gegensatz dazu wurde das Progesteron selbst durch die Haut hindurch rasch absorbiert und breitete sich über den ganzen Körper aus, wobei bedeutende Mengen in den Exkrementen, im Urin, im Fett und in der Leber 24 Stunden nach der örtlichen Anwendung nachgewiesen wurden. So ergab die örtliche Anwendung von Progesteron sowohl eine rasche Ausscheidung des Wirkstoffes als auch seine Konzentrierung in Körperorganen, in welchen seine Wirkung nicht erwünscht ist. Im Gegensatz dazu lieferte die örtliche Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung hohe Konzentrationen des Stammsteroides in der Haut ohne bedeutende systemische Absorption und die bei örtlicher Anwendung des Stammsteroides selbst beobachteten begleitenden Nebenwirkungen.

Die erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivate können zweckmäßig zusammen mit nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägermaterialien zur örtlichen Anwendung in Form von Arzneimittelpräparaten zur üblichen örtlichen Anwendung vorliegen. Solche Trägermaterialien sind wohlbekannt. Beispielsweise sei diesbezüglich auf "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES" (14. Auflage), 1970, Seiten 743 bis 746 und 1463 bis 1477 verwiesen. Typische Arzneimittelpräparate zur örtlichen Anwendung umfassen Lotionen, Cremes, Aerosole, Salben und Gele mit einem Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivaten der allgemeinen Formel I in Kombination mit herkömmlichen Excipienten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können einfach örtlich auf den kranken Bereich aufgebracht werden, wodurch der Wirkstoff von der Haut absorbiert wird und sich unter Freisetzen des Stammsteroides in einer gegen Akne beziehungsweise Seborrhoe wirksamen Menge an der kranken Stelle beziehungsweise den kranken Stellen "spaltet".

Die therapeutische Dosierung der erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivate kann je nach der Größe und den Bedürfnissen des Patienten, der Wirksamkeit der jeweiligen Stammsteroidverbindung und des Zustandes, wegen dessen die betreffende Verbindung anzuwenden ist, variieren. Ein typisches erfindungsgemäßes Arzneimittelpräparat zur örtlichen Anwendung gegen Akne enthält 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 1 Gew.-%, eines erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivates. Im allgemeinen genügt das Aufbringen von 1 bis 10 cm[hoch]3 einer Lotion mit einem Gehalt an den genannten gewichtsprozentualen Mengen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung täglich oder 1-mal alle 2 Tage auf die kranken Bereiche. Es ist auch eine weniger häufige Anwendung in weniger schweren Fällen oder mit dem Fortschreiten der Therapie und der Besserung des Aknezustandes möglich.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)]

Es wurden 6,3 g (0,02 Mol) Progesteron in 50 cm[hoch]3 Pyridin gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre 13 g (0,07 Mol) L-Cysteinäthylesterhydrochlorid zugesetzt. Nach 1/4 Stunde langem Spülen des Systemes mit Stickstoff wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingedampft. Es wurden 100 cm[hoch]3 Methylenchlorid zugesetzt, wodurch das überschüssige L-Cysteinäthylesterhydrochlorid gefällt wurde. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand wurden 100 cm[hoch]3 Äthanol zugegeben, wodurch Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 4,5 g (39,1% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Progesteron) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)] mit einem Schmelzpunkt von 175°C erhalten.

[kleines Alpha] [hoch]26 [tief]D-Wert = -70° (c = 0,50, CHCl[tief]3) .

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 1745 cm[hoch]-1 (s) (C = O).

Magnetisches Kernresonanzspektrum

[NMR] (CDCl[tief]3):

kleines Delta = 5,55 bis 5,25 (m, 1, HC = C),

4,45 bis 3,7 (m, 6, H[tief]2CO und H[tief]2CS),

3,7 bis 2,3 (m, 6, H[tief]2CS, HC - N und NH),

1,57 [s, 3, HC - C ( - S) - N],

1,03 (s, 3, H[tief]3C - C),

0,85 (s, 3, H[tief]3C - C),

1,30 (t, 6, H[tief]3C -

- O) und

2,3 bis 0,7 (m, 19, CH[tief]2).

Dünnschichtchromatographie [TLC]

(Silicagel, Äther): R[tief]f-Wert = 0,50.

Analyse:

Für C[tief]31 H[tief]48 N[tief]2 O[tief]4 S[tief]2

berechnet: C = 64,54%, H = 8,39%, N = 4,86%;

gefunden: C = 64,90%, H = 8,35%.

Beispiel 2

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)]

Es wurden 6,3 g (0,02 Mol) Progesteron in 50 cm[hoch]3 Pyridin gelöst und 20 g (0,094 Mol) L-Cystein-n-butylesterhydrochlorid zugesetzt. Nach 1/4 Stunde langem Spülen des Systemes mit Stickstoff wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Überschüssiges Pyridin wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 150 cm[hoch]3 Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde 2-mal mit je 100 cm[hoch]3 Wasser gewaschen. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorides wurde der Rückstand mit 150 cm[hoch]3 Methanol zum Sieden erhitzt. Noch während die methanolische Lösung heiß war, wurden die Kristalle abfiltriert. Sie wurden aus Äthanol erneut umkristallisiert. So wurden 2 g (15,8% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Progesteron) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)] mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 150°C erhalten.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 1745 cm[hoch]-1 (s) (C = O).

Magnetisches Kernresonanzspektrum

[MNR] (CDCl[tief]3):

kleines Delta = 5,55 bis 5,25 (m, 1, HC = C),

4,45 bis 3,7 (m, 6, H[tief]2CO, H[tief]2CS),

3,7 bis 2,3 (m, 6, H[tief]2CS, HC - N, und NH),

1,57 [s, 3, H[tief]3C - C ( - S) - N],

1,03 (s, 3, H[tief]3C - C),

0,85 (s, 3, H[tief]3C - C) und

2,3 bis 0,7 (m, 32, H[tief]2C - CH[tief]3).

Analyse:

Für C[tief]35 H[tief]56 N[tief]2 S[tief]2 O[tief]4

berechnet: C = 66,42%, H = 8,92%, N = 4,43%;

gefunden: C = 66,90%, H = 9,20%, N = 4,30%.

Das als Ausgangssubstanz verwendete L-Cystein-n-butylesterhydrochlorid ist wie folgt erhalten worden:

Es wurden 100 g L-Cysteinhydrochlorid in 250 cm[hoch]3 mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigtem n-Butanol gelöst. Die Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel wurde abgedampft. Zum Rückstand wurden 150 cm[hoch]3 Äthylacetat zugegeben, wodurch Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 40,7 g (30% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Cysteinhydrochlorid) L-Cystein-n-butylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 91°C erhalten.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 1745 cm[hoch]-1.

Magnetisches Kernresonanzspektrum

[NMR] (CDCl[tief]3):

kleines Delta = 9,2 bis 8,4 (b, 3,

),

4,7 (t, 1, - CH),

4,3 (t, 2, - CH[tief]2),

3,3 (b, 2, H[tief]2CS),

1,0 (t, 3, - CH[tief]3) und

1,0 bis 3,0 (m, 4, - CH[tief]2CH[tief]2).

Analyse:

Für C[tief]7 H[tief]16 ClNO[tief]2 S

berechnet: C = 39,33%, H = 7,54%, N = 6,55%;

gefunden: C = 39,70%, H = 7,59%, N = 6,50%.

Beispiel 3

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)]

Es wurden 6,3 g (0,02 Mol) Progesteron in 50 cm[hoch]3 Pyridin gelöst und 20 g (0,080 Mol) L-Cystein-n-hexylesterhydrochlorid zugesetzt. Nach 1/4 Stunde langem Spülen des Systemes mit Stickstoff wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Lösung wurde mit 200 cm[hoch]3 Äther vermischt. Die ätherische Lösung wurde mit 200 cm[hoch]3 Wasser gewaschen. Die wäßrige

Lösung wurde mit noch 150 cm[hoch]3 Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wurde der Rückstand mit 100 cm[hoch]3 Methanol behandelt, wodurch nach dem Stehenlassen über Nacht Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 4 g (30,5% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Progesteron) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)] mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115°C erhalten.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 1745 cm[hoch]-1 (s) (C = O).

Magnetisches Kernresonanzspektrum

[NMR] (CDCl[tief]3):

kleines Delta = 5,55 bis 5,25 (m, 1, HC = C),

4,45 bis 3,7 (m, H[tief]2CO, H[tief]2CS),

3,7 bis 2,3 (m, 6, H[tief]2CS, HC - N und NH),

1,57 [s, 3, H[tief]3C - C ( - S) - N],

1,03 (s, 3, H[tief]3C - C),

0,85 (s, 3, H[tief]3C - C) und

2,3 bis 0,7 (m, 40, CH[tief]2).

Analyse:

Für C[tief]39 H[tief]64 O[tief]4 S[tief]2 N[tief]2

berechnet: C = 67,98%, H = 9,36%, N = 4,07%;

gefunden: C = 68,40%, H = 9,48%, N = 3,90%.

Das als Ausgangssubstanz verwendete L-Cystein-n-hexylesterhydrochlorid ist wie folgt erhalten worden:

Es wurden 78,5 g L-Cysteinhydrochlorid zu 150 cm[hoch]3 mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigtem n-Hexanol zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde auf etwa die Hälfte ihres gesamten Volumens eingeengt und es wurden 150 cm[hoch]3 Äthyläther zugesetzt. Beim Kühlen wurden aus der Lösung Kristalle erhalten. Sie wurden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 45 g (35,9% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Cysteinhydrochlorid) L-Cystein-n-hexylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90°C erhalten.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 1745 cm[hoch]-1.

Magnetisches Kernresonanzspektrum

[NMR] (CDCl[tief]3):

kleines Delta = 9,2 bis 8,4 (b, 3,

),

4,3 (5, 1,

),

4,7 (t, 2, - O-

),

3,4 (b, 2, H[tief]2CS - ),

1,0 bis 3,0 (m, 8) und

1,0 (t, 3, - CH[tief]5).

Beispiel 4

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-decylester)]

Es wurden 6,3 g (0,02 Mol) Progesteron in 80 cm[hoch]3 Pyridin gelöst und 22 g (0,074 Mol) L-Cystein-n-decylesterhydrochlorid zugesetzt. Nach 1/4 Stunde langem Spülen des Systemes mit Stickstoff wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das überschüssige Pyridin wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 150 cm[hoch]3 Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde mit 500 cm[hoch]3 Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorides wurden 100 cm[hoch]3 Äthanol zugesetzt, wodurch Kristalle erhalten wurden. Diese wurden aus Äthanol umkristallisiert. So wurde Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-decylester)] mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 102°C erhalten.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 1745 cm[hoch]-1.

Magnetisches Kernresonanzspektrum

[NMR] (CDCl[tief]3):

kleines Delta = 5,55 bis 5,25 (m, 1, HC = C),

4,45 bis 3,7 (m, 6, H[tief]2CO, H[tief]2CS),

3,7 bis 2,3 (m, 6, H[tief]2CS, HC - N und NH),

1,57 [s, 3, H[tief]3C - C (S) - N],

1,03 (s, 3, H[tief]3C - C),

0,85 (s, 3, H[tief]3C - C) und

2,3 bis 0,7 (m, 56, CH[tief]2, CH[tief]3).

Analyse:

Für C[tief]47 H[tief]80 N[tief]2 S[tief]2 O[tief]4

berechnet: C = 70,45%, H = 10,06%, N = 3,50%;

gefunden: C = 70,62%, H = 10,20%, N = 3,40%.

Das als Ausgangssubstanz eingesetzte L-Cystein-n-decylesterhydrochlorid ist wie folgt erhalten worden:

Es wurden 157,4 g L-Cysteinhydrochlorid zu 250 cm[hoch]3 mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem n-Decylalkohol zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit dem gleichen Volumen Äthylacetat vermischt. Die so erhaltene Lösung wurde in einem Trockeneisbad gekühlt, wodurch Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 100 g (33,6% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Cysteinhydrochlorid)

L-Cystein-n-decylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 99°C erhalten.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 1745 cm[hoch]-1.

Beispiel 5

Die Verwendung der in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahrensweisen, jedoch unter Ersatz von deren Ausgangssubstanzen durch passende andere Ausgangssubstanzen wurden die folgenden weiteren erfindungsgemäßen Steroidspirothiazolidinderivate hergestellt:

Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)]-20-on,

Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäurebenzylester)]-20-on,

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäure-n-butylester)],

6 kleines Alpha-Methyl-17 kleines Alpha-acetyloxypregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)],

9 kleines Alpha-Fluor-17 kleines Alpha-acetyloxypregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)],

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-3'-äthoxycarbonyl-4'-carbonsäure-äthylester)], und

Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäure)].

Beispiel 6

Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)]

Es wurden 11,2 g (0,06 Mol) Cysteinäthylesterhydrochlorid in 40 cm[hoch]3 Triäthylamin suspendiert und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Filtrieren des festen Materiales ergab eine quantitative Ausbeute an Triäthylaminhydrochlorid, wobei die Reinheit des Salzes durch Ultrarotspektralanalyse bestimmt wurde. Das überschüssige Triäthylamin wurde aus der Lösung unter Vakuum abgedampft, wobei Cysteinäthylester als Öl zurückblieb. Die Reinheit dieses Esters wurde durch magnetische Kernresonanzspektralanalyse bestimmt. Dieser Cysteinäthylester wurde zu 30 cm[hoch]3 einer Pyridinlösung mit einem Gehalt an 3,2 g (0,01 Mol) Progesteron bei Raumtemperatur zugegeben und 3,5 Tage lang reagieren gelassen. Das gewünschte Produkt fiel aus der Reaktionsmischung aus, so wie es sich bildete. Das Filtrieren des festen Materiales mit anschließendem Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab 2,7 g (0,047 Mol) [47% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Progesteron] Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)] mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 165°C.

[kleines Alpha][hoch]24,5[tief]D-Wert = -24,3° (c = 0,63, CHCl[tief]3).

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 3460 cm[hoch]-1 und 1740 cm[hoch]-1.

Magnetisches Kernresonanzspektrum

[NMR] (CDCl[tief]3):

kleines Delta = 5,2 (s, 1H, HC = C),

4,2 (q, 4H, O[tief]2C -

-CH[tief]3),

4,2 bis 3,6 (b, 2H),

1,5 (s, 3H, 21 - C),

1,3 (t, 6H, O[tief]2C -

-CH[tief]3),

1,0(s, 3H, 18 - C),

0,8 (s, 3H, 19 - C),

3,6 bis 0,6 (m, 26H) ppm.

Beispiel 7

Durch Verwendung der im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von deren Ausgangssubstanzen durch passende andere Ausgangssubstanzen wurden die folgenden weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:

Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-tert.butylester)],

Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäurebenzylester)],

Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureisopropylester)],

Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)]-20-on,

Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)]-20-on,

Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-decylester)]-20-on,

Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäurebenzylester)]-20-on,

Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-tert.-butylester)]-20-on,

Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureisopropylester)]-20-on,

Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäure-äthylester)],

Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäure-n-hexylester)]

und

Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäure-n-butylester)].

Claims

1.) Steroidspirothiazolidinderivate der allgemeinen Formel worin X[tief]1 und X[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Sauerstoff beziehungsweise Reste der Formel

II,

in welchletzterer

R[tief]5 einen Rest der allgemeinen Formel

III,

wobei

R[tief]7 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen

Alkenylrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylarylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, bedeutet,

R[tief]6 für Wasserstoff, einen Rest der allgemeinen Formel

IV, wobei R[tief]7 wie oben festgelegt ist,

oder

einen Rest der allgemeinen Formel

III,

wobei R[tief]7 wie oben festgelegt ist, steht,

R[tief]2 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen Rest der allgemeinen Formel

III,

wobei R[tief]7 wie oben festgelegt ist, ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,

R[tief]8 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht,

die gestrichelten Linien zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 beziehungsweise 4 und 5 beziehungsweise 5 und 6 gegebenenfalls vorliegende Doppelbindungen darstellen, mit den weiteren Maßgaben, dass

X[tief]1 und X[tief]2 nicht gleichzeitig für Sauerstoff stehen können

und zwingend entweder zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine Doppelbindung vorliegt,

sowie ihre Säureadditionssalze.

2.) Steroidspirothiazolidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

V,

worin X[tief]1, X[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, und R[tief]7, wie im Anspruch 1 festgelegt sind.

3.) Steroidspirothiazolidinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]5 für einen Rest der allgemeinen Formel III, in welchletzterer R[tief]7 einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht.

4.) Steroidspirothiazolidinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beispielsweise die R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und/oder R[tief]9 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

5.) Steroidspirothiazolidinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest, für den R[tief]7 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 10, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 bis 3, Kohlenstoffatomen ist.

6.) Steroidspirothiazolidinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkenylrest, für den R[tief]7 stehen kann, ein solcher mit 2 bis 10, insbesondere 2 bis 4, ganz besonders 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist.

7.) Steroidspirothiazolidinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Cycloalkylrest beziehungsweise der Cycloalkylteil des Cycloalkylarylrestes, für den R[tief]7 stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist.

8.) Steroidspirothiazolidinderivate nach Anspruch 1 bis 4 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Arylteil des Cycloalkylarylrestes, für den R[tief]7 stehen kann, ein solcher mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.

9.) Steroidspirothiazolidinderivate nach Anspruch 1 bis 4, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Cycloalkylarylrest, für den R[tief]7 stehen kann, ein Cycloalkylphenylrest ist.

10.) Steroidspirothiazolidinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für den R[tief]7 stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

11.) Steroidspirothiazolidinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Phenylalkylrest, für den R[tief]7 stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.

12.) Speroidspirothiazolidinderivate nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, für das beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 stehen kann beziehungsweise können, Chlor, Fluor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.

13.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)].

14.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)].

15.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)].

16.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-decylester)].

17.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-tert.-butylester)].

18.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäurebenzylester)].

19.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureisopropylester)].

20.) Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)]-20-on.

21.) Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)]-20-on.

22.) Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)]-20-on.

23.) Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-decylester)]-20-on.

24.) Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-tert.-butylester)]-20-on.

25.) Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäurebenzylester)]-20-on.

26.) Pregn-5-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureisopropylester)]-20-on.

27.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäureäthylester)].

28.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäure-n-hexylester)].

29.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäure-n-butylester)].

30.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-3'-äthoxycarbonyl-4'-carbonsäureäthylester)].

31.) Pregn-5-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-5', 5'-dimethyl-4'-carbonsäure)].

32.) Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)].

33.) Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)].

34.) Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)].

35.) Pregn-4-en-3,20-dispiro-[2', 2'-di-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-decylester)].

36.) Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester)]-20-on.

37.) Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-butylester)]-20-on.

38.) Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-hexylester)]-20-on.

39.) Pregn-4-en-3-spiro-[2'-(1', 3'-thiazolidin-4'-carbonsäure-n-decylester)]-20-on.

40.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Steroid der allgemeinen Formel

VI,

worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]8 und R[tief]9 wie im Anspruch 1, 2, 4 oder 12 festgelegt sind, mit Mercaptoaminosäuren der allgemeinen Formel

VII, worin R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 und R[tief]6 wie in den Ansprüchen 1 bis 11 festgelegt sind, in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen Basen umsetzt und gegebenenfalls erhaltende Steroidspirothiazolidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]6 für Wasserstoff steht, mit Carbonsäurechloriden beziehungsweise -anhydriden oder Chlorkohlensäureestern beziehungsweise Kohlensäurediestern zur Umsetzung bringt, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Säure in Säureadditionssalze überführt.

41.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 39 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßig zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.