DE2953223C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung ist in den Patentansprüchen zusammengefaßt.The invention is summarized in the claims.
Die selektive Behandlung von Tumorerkrankungen erweist sich auch heute noch als ernst zu nehmendes Problem. Ein Lösungsvorschlag macht sich die Tatsache zunutze, daß Tumorzellen eine erhöhte β-Glucuronidase-Aktivität besitzen. Demzufolge wurde der Einsatz von cytotoxischen Verbindungen, die mit Glucuronsäure gekoppelt sind, vorgeschlagen. Diese Glucuronide werden dann erst in Geweben mit einer erhöhten β-Glucuronidase-Aktivität hydrolysiert und damit die Wirkung des Cytostatikums ermöglicht.The selective treatment of tumor diseases is still proving to be a serious problem. One proposed solution takes advantage of the fact that tumor cells have an increased β- glucuronidase activity. Accordingly, the use of cytotoxic compounds coupled with glucuronic acid has been proposed. These glucuronides are then only hydrolyzed in tissues with an increased β- glucuronidase activity, thus enabling the action of the cytostatic.
Gemäß der DD-PS 1 22 386 werden Säuren, Alkylantien und Antimetaboliten als Aglykone mit Glucuronsäure konjugiert.According to DD-PS 1 22 386 acids, alkylating agents and Antimetabolites conjugated as aglycones with glucuronic acid.
In dieser DD-PS wird auch erwähnt, daß eine weitere Erhöhung der Selektivität durch Übersäuerung der Tumorzellen erreicht werden kann. So ist Pharmazie 32, H. 2 (1977) zu entnehmen, daß die hohe aerobe Glykolyserate der Tumorzellen den Anstau saurer Metaboliten verursacht, wodurch der pH-Wert des Tumorgewebes sinkt.This DD-PS also mentions that a further increase selectivity achieved through acidification of the tumor cells can be. Pharmazie 32, H. 2 (1977) can be seen, that the high aerobic glycolysis rate of the tumor cells is the accumulation acidic metabolites, causing the pH of the Tumor tissue sinks.
Gemäß Ardenne und Krüger Zbl. Pharm. 116 (1977), Heft 6 werden p-Nitrophenyl-β-D-glucuronidmethylester, 2,4-Dinitrophenyl-β-D-glucuronidmethylester und 6-Mercarptopurin-β-D-glucuronid als Entkoppler bzw. Glykolysestimulatoren eingesetzt. Auch dadurch wird die β-Glucuronidase in den Tumorzellen durch Erhöhung der sauren Stoffwechselprodukte aktiviert. According to Ardenne and Krüger Zbl. Pharm. 116 (1977), volume 6, p-nitrophenyl- β- D-glucuronide methyl ester, 2,4-dinitrophenyl- β- D-glucuronide methyl ester and 6-mercarptopurine- β- D-glucuronide are used as decouplers or glycolysis stimulators. This also activates the β- glucuronidase in the tumor cells by increasing the acidic metabolic products.
Selbst bei Übersäuerung der Tumorzellen nach bekannten Verfahren, wie beispielsweise Gabe von Glucose, besteht jedoch immer noch ein Problem darin, daß andere Organe und Gewebe des Körpers, die physiologischerweise eine hohe β-Glucuronidase-Aktivität aufweisen, ebenfalls die toxischen Aglykone freisetzen werden und daß dadurch gesunde Gewebe geschädigt werden. Dieses Problem stellt sich vor allem bezüglich der Niere, die normalerweise ein saures pH-Milieu aufweist.However, even when the tumor cells are overacidified by known methods, such as administration of glucose, there is still a problem that other organs and tissues of the body which physiologically have a high β- glucuronidase activity will also release the toxic aglycons and that this damages healthy tissues. This problem arises especially with regard to the kidney, which normally has an acidic pH environment.
In der GB-PS 7 88 855 wurde die Verwendung von Mandelonitril-b-D-glucoronsäure bei der Behandlung von malignen Tumoren vorgeschlagen, da β-Glucuronidase in malignen entarteten Geweben vorherrscht und selektiv Mandelonitril-β-D-glucuronsäure am Ort des malignen Tumors unter Abspaltung von Cyanwasserstoff angreifen wird. Die US-PS 29 85 664 bezieht sich ebenfalls auf Mandelonitril-β-D-glucuronsäure und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen wurden von den Anmelderin der oben genannten Patente Lätrile genannt.In GB-PS 7 88 855 the use of mandelonitrile- b- D-glucoronic acid in the treatment of malignant tumors was proposed, since β -glucuronidase predominates in malignant degenerate tissues and selectively mandelonitrile- β- D-glucuronic acid at the site of the malignant tumor attack with elimination of hydrogen cyanide. The US-PS 29 85 664 also relates to mandelonitrile- β- D-glucuronic acid and a process for their preparation. These compounds have been called Latrile by the assignee of the above patents.
Es wurde jedoch gefunden, daß keines der in den oben angeführten Patenten dargelegten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung reproduzierbar ist. Versuche, Prunasin zu oxidieren, ergeben das Glucuoronid von Mandelsäure, da die CN-Gruppe instabil ist. Versuche, Mandelonitril mit Glucuronsäure oder Glucuronolacton oder Tetra-acetyl-glucuronolactonhalogenid zu kondensieren, scheiterten, da Mandelonitril zur Polymerisation neigt.However, it was found that none of the above The above-mentioned patents set out manufacturing processes this connection is reproducible. Try Prunasin too oxidize, give the glucuoronide of mandelic acid, because the CN group is unstable. Try using almond nitrile Glucuronic acid or glucuronolactone or To condense tetra-acetyl-glucuronolactone halide, failed because almond nitrile tends to polymerize.
Eine Veröffentlichung von Fenselau, C. et al., Science, 198 (4317): 625-627 (1977) mit dem Titel "Mandelonitril-β-D-Glucuronoide: Synthesis and Characterization" bestätigt, daß die in den Originalpatenten beschriebene Synthese nicht reproduziert werden konnte. Diese Veröffentlichung bestätigt auch, daß zwar der Verbindung Mandelonitril-β-D-glucuronid ursprünglich der Name Lätril gegeben wurde, daß diese Verbindung jedoch in den mexikanischen, unter der Bezeichnung Lätril vertriebenen Zubereitungen nicht auftaucht. Der vorherrschende Bestandteil dieser pharmazeutischen Zubereitungen, die gegenwärtig unter dem Namen Lätril vertrieben werden, besteht aus Amygdalin, das leicht aus Naturstoffen hergestellt werden kann, wie etwa den Kernen von Aprikosen, Mandeln und anderen Angehörigen der Familie Prunus. Amygdalin kann jedoch von der β-Glucuronidase nicht gespalten werden.A publication by Fenselau, C. et al., Science, 198 (4317): 625-627 (1977) entitled "Mandelonitrile- β- D-Glucuronoids: Synthesis and Characterization" confirms that the synthesis described in the original patents does not could be reproduced. This publication also confirms that although the compound mandelonitrile- β- D-glucuronide was originally given the name latril, this compound does not appear in the Mexican preparations sold under the name latril. The predominant component of these pharmaceutical preparations, which are currently sold under the name Lätril, consists of amygdalin, which can easily be produced from natural substances such as the kernels of apricots, almonds and other members of the Prunus family. However, amygdalin cannot be cleaved by the β- glucuronidase.
Die Arbeit von Fenselau zeigt ein Verfahren zur Biosynthese von Mandelonitril-β-D-glucuronsäure. Obwohl dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindung im Labormaßstab zufriedenstellend sein mag, wäre eine solche Biosynthese ohne Zweifel sehr schwierig und kostenaufwendig in der industriellen Anwendung.Fenselau's work shows a method for the biosynthesis of mandelonitrile- β- D-glucuronic acid. Although this method of manufacturing the compound on a laboratory scale may be satisfactory, such a biosynthesis would no doubt be very difficult and costly in industrial application.
Die Probleme in Verbindung mit der chemischen Synthese von Mandelonitril-β-D-glucuronsäure bestehen auch für die Synthese jedes Glucuronids eines Aglycons, das ein starker Elektronenakzeptor ist, da das Glucuronid im Verlauf des klassischen Verfahrens dekonjugiert (hydrolysiert) wird.The problems associated with the chemical synthesis of mandelonitrile- β- D-glucuronic acid also exist for the synthesis of any glucuronide of an aglycone, which is a strong electron acceptor, since the glucuronide is deconjugated (hydrolyzed) in the course of the classic process.
J. Antibiot. XXIII (8), S. 408-413 (1970) beschreibt die Synthese Mycophenolsäure-β-D-glucuronid und seine Antitumoraktivität. Das Aglykon dieser Verbindung ist ein Antimetabolit ähnlich dem der DD-PS 1 22 386.J. Antibiot. XXIII (8), pp. 408-413 (1970) describes the synthesis of mycophenolic acid- β- D-glucuronide and its antitumor activity. The aglycone of this compound is an antimetabolite similar to that of DD-PS 1 22 386.
In J. Am. Chem. Soc. 77, 333 (1955) werden Synthese und physikochemische Daten von Halogenphenylglucuronsäurederivaten beschrieben. Ein Hinweis über die Verwendbarkeit dieser Substanzen zur Bekämpfung von Tumoren ist dieser Druckschrift nicht zu entnehmen.In J. Am. Chem. Soc. 77, 333 (1955) Synthesis and physicochemical data of Halogenphenylglucuronic acid derivatives described. A Note on the usability of these substances for This publication is not intended to combat tumors remove.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen mit einer sehr niedrigen Toxizität für den Gesamtorganismus, jedoch sehr hoher selektiver Toxizität für Tumorzellen und Bakterien, insbesondere mit hoher β-Glucuronidase-Aktivität und ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen bereitzustellen.The present invention has for its object to provide compounds and pharmaceutical preparations with a very low toxicity for the whole organism, but very high selective toxicity for tumor cells and bacteria, in particular with high β- glucuronidase activity, and a method for producing such compounds.
Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen des Patentanspruchs 1 gelöst.This task is accomplished through the connections of the Claim 1 solved.
Es wurde gefunden, daß die Selektivität von Glucuronidverbindungen gegen Tumoren erheblich erhöht und die mögliche Dekonjugation der toxischen Aglykone in gesunden Körperteilen erheblich verringert werden kann, indem man dem Patienten vor der Gabe oder gleichzeitig mit der Gabe des Glucuronids ein alkalisierendes Mittel verabfolgt, das den pH-Wert des restlichen Körpers auf einem Wert von etwa 7,4 bringt. Es ist bekannt, daß bei einem pH-Wert von 7,4 und darüber die β-Glucuronidase-Aktivität praktisch Null ist. Daher wird die Verabreichung von alkalisierenden Mitteln, wie etwa Bicarbonaten oder anderen basischen Salzen, die β-Glucuronidase-Aktivität, welche normalerweise in bestimmten gesunden Geweben, wie etwa den Nieren, Milz und Leber, vorkommt, wesentlich verringern und ausschalten. Eine solche Verabreichung von alkalisierenden Mitteln wird den Säuregehalt der Tumorzellen selbst jedoch nicht verringern, und zwar infolge des physiologischerweise niedrigen pH-Wertes der Tumorzellen, des Mechanismus der vorherigen Übersäuerung und der wesentlichen Minderdurchblutung der tumorösen Gebiete sowie infolge anderer Mechanismen. In der bekannten Literatur taucht sogar der Gedanke auf, daß Bicarbonat tatsächlich den Säuregehalt der Tumorzellen erhöht (Gullino, P. M., et al., J. N. C. I., 34, 6: 857-869 (1965).It has been found that the selectivity of glucuronide compounds against tumors can be significantly increased and the possible deconjugation of the toxic aglycones in healthy parts of the body can be considerably reduced by administering to the patient an alkalizing agent which adjusts the pH before or simultaneously with the administration of the glucuronide - Brings the value of the rest of the body to a value of around 7.4. It is known that at pH 7.4 and above, the β- glucuronidase activity is practically zero. Therefore, administration of alkalizing agents such as bicarbonates or other basic salts will substantially reduce and eliminate the β- glucuronidase activity that is normally found in certain healthy tissues such as the kidneys, spleen and liver. However, such administration of alkalizing agents will not reduce the acidity of the tumor cells themselves, due to the physiologically low pH of the tumor cells, the mechanism of prior acidification and the significant reduction in blood flow to the tumorous areas, as well as other mechanisms. In the known literature there is even the thought that bicarbonate actually increases the acidity of the tumor cells (Gullino, PM, et al., JNCI, 34, 6: 857-869 (1965).
Da die b-Glucuronidase-Aktivität der Tumorzellen durch Ansäuern erhöht und die β-Glucuronidase-Aktivität des restlichen Körpers, insbesondere der Nieren, durch Alkalisieren im wesentlichen eliminiert wird, werden die toxischen Aglycone nur am Ort des Tumors selbst aufgrund der Dekonjugation der Glucuronide unter der Wirkung von β-Glucuronidase freigesetzt. Ohne den Alkalisierungsschritt würden wesentliche Mengen toxischen Materials beispielsweise in den Nieren frei und die so freigesetzten toxischen Aglykone könnten diesen Organen wesentliche Schäden zufügen. Deshalb können nur bei Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung Glucuronide von Verbindungen, die für Tumorzellen toxisch sind, klinisch mit einem großen Grad an Sicherheit verwendet werden. Je größer die Toxizität der Aglykone ist, um so bedeutender wird dieser Alkalisierungsschritt.Since the b- glucuronidase activity of the tumor cells is increased by acidification and the β- glucuronidase activity of the rest of the body, in particular the kidneys, is essentially eliminated by alkalizing, the toxic aglycones are only exposed at the tumor site itself due to the deconjugation of the glucuronides the effect of β- glucuronidase released. Without the alkalization step, substantial amounts of toxic material would be released in the kidneys, for example, and the toxic aglycons released in this way could cause substantial damage to these organs. Therefore, only using the method of the present invention can glucuronides of compounds toxic to tumor cells be used clinically with a high degree of safety. The greater the toxicity of the aglycones, the more important this alkalization step becomes.
Ein wesentlicher Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung liegt in der Verwendung von bestimmten neuen Glucuronidverbindungen, welche besonders geeignet zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung wegen des signifikanten pH-Gefälles zwischen den Tumorzellen und dem umgebenden gesunden Gewebe sind. Falls Aglykon bei niederem pH-Wert aktiver oder unter sauren Bedingungen apolar ist und nur unter alkalischen Bedingungen polar wird, d. h., falls das Aglykon in pH-Bereichen über etwa 7 wasserlöslich und bei pH-Bereichen unter 7 fettlöslich ist, dann wird die Selektivtät des erfindungsgemäßen Verfahrens weiter erhöht. An essential aspect of the present invention lies in the use of certain new ones Glucuronide compounds, which are particularly suitable for Use in the present invention because of the significant pH gradient between the tumor cells and the surrounding healthy tissues are. If Aglykon at low pH more active or under acidic conditions is apolar and only becomes polar under alkaline conditions, d. that is, if the aglycone is in pH ranges above about 7 is water soluble and fat soluble at pH ranges below 7, then the selectivity of the method according to the invention further increased.
Bei Verwendung dieser neuen Verbindungen wird das Aglykon,
selbst wenn eine Dekonjugation irgendwo im Körper
stattfindet, aufgrund des alkalischen pH-Wertes
wasserlöslich sein und aus dem System rasch ausgeschwemmt
werden. Im niederen pH-Bereich der übersäuerten Tumorzellen
jedoch wird das Aglykon rasch an die Tumorzellen angelagert
und nicht in Lösung gebracht und ausgewaschen werden. Selbst
dann, wenn eine gewisse Menge des Aglykons vom Ort der
Tumorzellen entfernt werden sollte, wird es sofort in ein
alkalisches Milieu kommen und deshalb wasserlöslich werden
und rasch aus dem Körper ausgeschwemmt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind
Chlor-m-kresol-β-D-glucuoronsäure,
4,6-Dinitro-o-kresol-β-D-glucuoronsäure,
4-Chlor-3,5-xylenol-β,-D-glucuronsäure,
Chlorthymol-β-D-glucuronsäure,
2-Phenyl-6-chlorphenol-β-D-glucuronsäure,
Podophyllotoxin-β-D-glucuronsäure,
p-Jodphenol-β-D-glucuronsäure,
Phenyl-sulfazol-β-D-glucuronsäure,
Methacrylnitril-β-D-glucuronsäure und
2,4-Dinitrophenol-β-D-glucuronsäure.Using these new compounds, even if deconjugation occurs anywhere in the body, the aglycone will be water soluble due to the alkaline pH and will be quickly flushed out of the system. In the lower pH range of the acidified tumor cells, however, the aglycone is quickly attached to the tumor cells and is not brought into solution and washed out. Even if a certain amount of the aglycone should be removed from the location of the tumor cells, it will immediately enter an alkaline environment and therefore become water-soluble and be quickly flushed out of the body.
Compounds according to the invention are
Chloro-m-cresol- β- D-glucuoronic acid,
4,6-dinitro-o-cresol- β- D-glucuoronic acid,
4-chloro-3,5-xylenol- β , -D-glucuronic acid,
Chlorothymol- β- D-glucuronic acid,
2-phenyl-6-chlorophenol- β- D-glucuronic acid,
Podophyllotoxin- β- D-glucuronic acid,
p-iodophenol- β- D-glucuronic acid,
Phenyl-sulfazole- β- D-glucuronic acid,
Methacrylonitrile- β- D-glucuronic acid and
2,4-dinitrophenol- β- D-glucuronic acid.
Neben ihrer Antitumorwirksamkeit haben diese neuen Verbindungen sowie alle anderen Glucuronidverbindungen mit cytotoxischen Aglykonen auch eine antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegen Bakterientypen mit Glucuronidase-Aktivität. Es ist beispielsweise bekannt, daß Streptokokken, Staphylokokken und Escherichia coli-Bakterien β-Glucuronidase-Aktivität aufweisen. Falls deshalb die Glucuronide in Kontakt mit diesen Bakterien kommen, werden sie dekonjugiert und die cytotoxischen Aglykone werden auf die Bakterien ihre toxische Wirkung entfalten. In addition to their antitumor activity, these new compounds and all other glucuronide compounds with cytotoxic aglycones also have an antibacterial activity, in particular against bacterial types with glucuronidase activity. For example, it is known that streptococci, staphylococci and Escherichia coli bacteria have β- glucuronidase activity. Therefore, if the glucuronides come into contact with these bacteria, they will be deconjugated and the cytotoxic aglycones will have a toxic effect on the bacteria.
Es wurde beschrieben, daß das pH-Optimum der bakteriellen β-Glucuronidase höher als das pH-Optimum der β-Glucuronidase von normalen, gesunden inneren Organen, wie etwa Leber, Niere, Milz usw. ist. Deshalb wird bei Alkalisierung des Körpers gemäß der Erfindung die β-Glucuronidase-Aktivität der inneren Organe im wesentlichen ausgeschaltet, während diejenige der Bakterien, obwohl sie alkalisiert werden, immer noch vorhanden sein wird. Das verabreichte Glucuronid wird dann nur am Ort der Infektion zu seiner aktiven Form dekonjugiert. Da Tumorzellen bei dieser Anwendung nicht behandelt werden sollen, ist kein Ansäuerungsschritt notwendig.The pH optimum of the bacterial β- glucuronidase has been described to be higher than the pH optimum of the β- glucuronidase of normal, healthy internal organs such as the liver, kidney, spleen, etc. Therefore, when the body is alkalized according to the invention, the β- glucuronidase activity of the internal organs is essentially eliminated, while that of the bacteria, although alkalized, will still be present. The administered glucuronide is then deconjugated to its active form only at the site of the infection. Since tumor cells are not to be treated in this application, no acidification step is necessary.
Erfindungsgemäß bevorzugte Glucuronide sind solche, deren Aglykone ihren toxischen Effekt auf Krebszellen an der Zellmembran entfalten. Die Antitumorwirkung üblicher Medikamente erfordert, daß diese zum Zellkern oder zu den Mitochondrien innerhalb der Zelle penetrieren. In bekannten chemotherapeutischen Verfahren zur Krebsbehandlung mußten die Medikamente so beschaffen sein, daß sie nur Krebszellen und nicht alle Zellen des Körpers, mit denen sie in Kontakt kamen, angreifen. Dies ist der Grund, warum man mit besonderem Nachdruck bisher die Entwicklung von antineoplastischen Medikamenten betrieb, welche in die Zellteilung eingreifen. Viele dieser Medikamente müssen tatsächlich in den Kern der Krebszelle eindringen, um wirksam zu sein. Bei solchen Medikamenten muß man deshalb jedoch immer darauf bedacht sein, daß sie ohne Veränderung durch die Membran der Krebszelle transportiert werden, bevor sie ihre toxischen Wirkungen entfalten können. Glucuronides preferred according to the invention are those whose Aglycones have toxic effects on cancer cells at the Unfold cell membrane. The anti-tumor effect more common Medicines require that they go to the nucleus or to the Penetrate mitochondria within the cell. In known ones chemotherapeutic procedures for cancer treatment were required the drugs are designed to be cancer cells only and not all cells of the body with which they are in contact came to attack. This is the reason why with the development of antineoplastic medication operating in the Intervene in cell division. Many of these drugs need to to actually penetrate into the nucleus of the cancer cell to be effective. With such medication you have to however always be careful that they are without change to be transported through the membrane of the cancer cell before they can develop their toxic effects.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist es nicht von Bedeutung, daß die Toxizität des Mittels sich nur gegen Krebszellen, im Gegensatz zu allen gesunden Zellen des menschlichen Körpers richtet, und zwar aufgrund der Tatsache, daß mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens das Aglykon nur am Ort der Krebszelle freigesetzt wird. Dementsprechend ist ein besonders brauchbares Aglykon ein solches, das seine Toxizität gegen Zellen durch Angriff auf die Zellmembran richtet. Außerdem wird durch den Angriff auf die Membran die Natur dieser Membran und somit die antigenen Eigenschaften der Zelle verändert. Deshalb wird das Immunsystem des Wirtes zur Wirkung des toxischen Mittels beitragen und den Wirt von diesen Zellen befreien. Dementsprechend ist eine viel niedrigere Dosis nötig.It is not with the help of the preparations according to the invention important that the toxicity of the agent only against Cancer cells, in contrast to all healthy cells of the human body, because of the The fact that with the help of the method according to the invention Aglykon is only released at the site of the cancer cell. Accordingly, a particularly useful aglycone is a such that its toxicity against cells by attack on aligns the cell membrane. In addition, by attacking the membrane the nature of this membrane and thus the antigens Properties of the cell changed. So that's why Immune system of the host to the effect of the toxic agent contribute and free the host from these cells. Accordingly, a much lower dose is needed.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Verfahren zur Herstellung der Glucuronide. Es wurde gefunden, daß es unmöglich ist, Konjugate von Glucuronsäure nach den klassischen Verfahren herzustellen, wenn das Aglykon ein starker Elektronenakzeptor ist, da diese Verbindungen zuerst als Methylester der Glucuronsäure hergestellt werden müssen und es nicht möglich ist, nach den klassischen Verfahren den Methylester ohne Dekonjugation des Aglykons zur Säure umzusetzen.Another aspect of the present invention relates refer to the process of making the glucuronides. It has been found that conjugates are impossible of glucuronic acid according to the classical methods, if the aglycone is a strong electron acceptor is because these compounds first as the methyl ester of Glucuronic acid must be made and not possible is, according to the classic method, the methyl ester to convert to the acid without deconjugation of the aglycon.
Zwar wurde Bariummethoxid für diesen Zweck in der US-PS 29 85 664 in einem verwandten Verfahren vorgeschlagen, es wurde jedoch gefunden, daß Bariummethoxid diesen Zweck nicht erfüllt. Es wurde jedoch gefunden, daß bei Verwendung von Bariumhydroxid der Methylester des Aglykons des Glucuronids zum Bariumsalz umgesetzt werden kann, und daß das Bariumsalz durch die Verwendung von Schwefelsäure ohne Dekonjugation des Glucuronids zur freien Säure umgewandelt werden kann. Darüber hinaus wird die Entfernung der Acetylschutzgruppen im gleichen Schritt bewerkstelligt, wodurch die Notwendigkeit eines separaten Schritts hierfür entfällt. Barium methoxide was used for this purpose in US Pat 29 85 664 proposed in a related process however, it has been found that barium methoxide serves this purpose not fulfilled. However, it has been found that when used of barium hydroxide the methyl ester of the aglycon Glucuronids can be converted to the barium salt, and that the barium salt through the use of sulfuric acid without Deconjugation of glucuronide converted to free acid can be. It also removes the acetyl protecting groups accomplished in the same step, whereby there is no need for a separate step for this.
Obwohl viele Glucuronidverbindungen mit Aglykonen, die toxisch für Krebszellen sind, theoretisch in der Literatur beschrieben wurden, wurden nur sehr wenige bisher tatsächlich hergestellt. Dies beruht darauf, daß sie sehr schwierig zu synthetisieren sind, insbesondere wenn das Aglykon ein starker Elektronenakzeptor ist. Das verbesserte Verfahren der vorliegenden Erfindung meidet dieses Problem und erlaubt die Herstellung von Konjugaten von Glucuronsäure für fast jeden Typ von Aglykon. Die Standardverfahren können zur Herstellung der Methylester der Triacetylglucuronsäurekonjugate angewandt werden, es ist jedoch oft sehr schwierig vom Triacetylmethylester zum Glucuronsäurekonjugat zu gelangen. Dieses Problem wurde durch Behandlung gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gelöst.Although many glucuronide compounds with aglycones that are toxic to cancer cells, theoretically in the literature Very few have been described so far actually made. This is because they are very difficult to synthesize, especially if the aglycone is a strong electron acceptor. The avoids the improved methods of the present invention this problem and allows the production of conjugates of glucuronic acid for almost every type of aglycon. The Standard procedures can be used to prepare the methyl ester of the triacetylglucuronic acid conjugates are used there however, it is often very difficult from triacetyl methyl ester to get to the glucuronic acid conjugate. This problem was treated by the method of the present Invention solved.
Die Glucuronide gemäß der vorliegenden Erfindung können aus Methyl(tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid)uronat synthetisiert werden, welches die aktive Glucuronsäure ist und gemäß den Angaben von Bollenback, G. N., et al., J. Am. Chem. Soc. 77: 3310 (1955) hergestellt wird. Diese Verbindung wird mit dem Aglycon in einer Lösung von Chinolin, Phenol, Methylcyanid oder Methylnitrit unter Katalyse durch Silberoxid oder Silbercarbonat kondensiert. Ein weiteres Verfahren zur Kondensation verwendet Natrium- oder Kaliumhydroxid als Kondensationsmittel in wäßriger Acetonlösung. Das Reaktionsschema lautet wie folgt: The glucuronides according to the present invention can be synthesized from methyl (tri-O-acetyl- α- D-glucopyranosyl bromide) uronate, which is the active glucuronic acid and is described by Bollenback, GN, et al., J. Am. Chem. Soc. 77: 3310 (1955). This compound is condensed with the aglycon in a solution of quinoline, phenol, methyl cyanide or methyl nitrite with catalysis by silver oxide or silver carbonate. Another method of condensation uses sodium or potassium hydroxide as the condensing agent in aqueous acetone solution. The reaction scheme is as follows:
worin ROH das gewünschte Aglycon bedeutet.wherein ROH means the desired aglycon.
Falls der Methylester des Glucuronids gewünscht wird, kann die Acetylschutzgruppe durch wasserfreies Natriummethoxid oder wasserfreies Bariummethoxid gemäß der vorliegenden Reaktion entfernt werden:If the methyl ester of glucuronide is desired, can the acetyl protective group through anhydrous sodium methoxide or anhydrous barium methoxide according to the present reaction to be removed:
Die Säure kann hergestellt werden, indem man den Triacetylmethylester mit Bariumhydroxid unter Herstellung des Bariumsalzes mit der folgenden Reaktion umsetzt:The acid can be produced by using the triacetyl methyl ester with barium hydroxide to produce the Reacted barium salt with the following reaction:
Dieses Bariumsalz des Glucuronids fällt aus. Eine äquimolare Lösung von Schwefelsäure setzt das freie Glucuronid entsprechend der folgenden Reaktionsgleichung frei:This barium salt of glucuronide precipitates out. An equimolar Solution of sulfuric acid sets free glucuronide according to the following reaction equation:
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
wurde gemäß dem Verfahren von Bollenback, G. N., et al., J. Am. Chem. Soc. 77: 3310 (1955) hergestellt. 4 g Methyl(tri- O-acetyl-α-D-glucopyranolsylbromid)uronat in 80 ml Aceton und 8,9 g 2,4-Dinitrophenol wurden mit 9 ml 5n-Kaliumhydroxid behandelt und die Lösung wurde 24 h bei 25°C gehalten, dann mit 3 Volumen Chloroform verdünnt. Die Chloroformacetonschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Abtrennung des Lösungsmittels und zweifaches Umkristallisieren aus Aceton ergab das Methyl- 2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranolsyluronat von 2,4-Dinitrophenol.was carried out according to the method of Bollenback, GN, et al., J. Am. Chem. Soc. 77: 3310 (1955). 4 g of methyl (tri-O-acetyl- α- D-glucopyranolsyl bromide) uronate in 80 ml of acetone and 8.9 g of 2,4-dinitrophenol were treated with 9 ml of 5N potassium hydroxide and the solution was kept at 25 ° C. for 24 h , then diluted with 3 volumes of chloroform. The chloroformacetone layer was washed with water and dried. Separation of the solvent and recrystallization twice from acetone gave the methyl 2,3,4-tri-O-acetyl- β- D-glucopyranolsyluronate of 2,4-dinitrophenol.
Die freie Säure der Verbindung wurde hergestellt, indem man das 2,4-Dinitrophenyl-methyl(tri-O-acetyl-β-D- glucopyranosylbromid)uronat mit der halbmolaren Menge an Bariumhydroxid zur Herstellung des Bariumsalzes umsetzte. Dieses Bariumsalz des Glucuronids fiel als weißer, amorpher Niederschlag aus. Eine äquimolare Lösung von Schwefelsäure setzte das freie Glucuronid frei. Destillation des Überstandes ergab helle, gelbbraune Kristalle mit einem Fp von 179 bis 180°C. Diese Verbindung wurde mit β-Glucuronidase inkubiert und ergab 2,4-Dinitrophenol, womit bestätigt wurde, daß das Endprodukt tatsächlich 2,4-Dinitrophenol-β-D-glucuronsäure war.The free acid of the compound was prepared by reacting the 2,4-dinitrophenyl-methyl (tri-O-acetyl- β- D-glucopyranosylbromide) uronate with the half molar amount of barium hydroxide to produce the barium salt. This barium salt of glucuronide precipitated out as a white, amorphous precipitate. An equimolar solution of sulfuric acid released the free glucuronide. Distillation of the supernatant gave light, yellow-brown crystals with an mp of 179 to 180 ° C. This compound was incubated with β- glucuronidase to give 2,4-dinitrophenol, confirming that the end product was indeed 2,4-dinitrophenol- β- D-glucuronic acid.
Die anderen erfindungsgemäßen Glucuronide, beispielsweise Chlor-m-kresol-β-D-glucuronsäure, 4,6-Dinitro-o-kresol-β-D- glucuronsäure, 4-Chlor-3,5-xylenol-β-D-glucuronsäure, Chlorthymol-β-D-glucuronsäure, 2-Phenyl-6-chlorphenol-b- D-glucuronsäure, sowie Podophyllotoxin-β-D-glucuronsäure, ebenso wie p-Jodphenol-β-D-glucuronsäure und Phenylsulfazol-β-D- glucuronsäure, können auf ähnliche Weise hergestellt werden, indem man einen stöchiometrischen Überschuß des Aglycons mit dem Methyl-(tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid)uronat in 5n Kaliumhydroxid umsetzt und die Reaktionslösung 24 h bei Raumtemperatur hält. Die Lösung wird dann mit dem 3fachen Volumen Chloroform verdünnt und die Chloroformacetonschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abtrennen des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle mit einer halb-molaren Menge Bariumhydroxid zur Herstellung des Bariumsalzes behandelt, welches dann mit einer äquimolaren Lösung von Schwefelsäure zur Erzeugung des freien Glucuronids umgesetzt wird.The other glucuronides according to the invention, for example chloro-m-cresol- β- D-glucuronic acid, 4,6-dinitro-o-cresol- β- D-glucuronic acid, 4-chloro-3,5-xylenol- β- D-glucuronic acid, Chlorthymol- β-D-glucuronic acid, 2-phenyl-6-chlorophenol b - D-glucuronic acid, as well as Podophyllotoxin- β-D-glucuronic acid, as well as p-Jodphenol- β-D-glucuronic acid and β-D-glucuronic acid Phenylsulfazol- can be prepared in a similar manner by reacting a stoichiometric excess of the aglycone with the methyl (tri-O-acetyl- α- D-glucopyranosyl bromide) uronate in 5N potassium hydroxide and keeping the reaction solution at room temperature for 24 hours. The solution is then diluted with 3 times the volume of chloroform and the chloroformacetone layer is washed with water and dried. After the solvent has been separated off, the crystals obtained are treated with a half-molar amount of barium hydroxide to produce the barium salt, which is then reacted with an equimolar solution of sulfuric acid to produce the free glucuronide.
Die freie Säureform des Glucuronids oder ein Salz davon, das unter den Anwendungsbedingungen ionisiert ist, stellen die bevorzugten Formen der Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung dar. Es können jedoch auch pharmazeutisch brauchbare Ester verwendet werden, obwohl man in den meisten Fällen erwarten würde, daß ihre Aktivität etwas niedriger wäre, und zwar aufgrund ihren relativ niederen Affinität zu β-Glucuronidase. Dies trifft besonders auf Aglycone zu, welche starke Elektronenakzeptoren sind. Dementsprechend ist bei Verwendung des Begriffs "Glucuronidverbindung" in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen hierunter nicht nur die freie Glucuronsäure des Konjugates, sondern auch pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester hiervon, wie oben erwähnt, zu verstehen.The free acid form of the glucuronide or a salt thereof ionized under the conditions of use are the preferred forms of the compounds for use in accordance with the present invention. However, pharmaceutically acceptable esters can also be used, although in most cases one would expect that their activity would be somewhat lower due to their relatively low affinity for β- glucuronidase. This is particularly true of aglycones, which are strong electron acceptors. Accordingly, when the term "glucuronide compound" is used in the present description and in the claims below, not only the free glucuronic acid of the conjugate, but also pharmaceutically acceptable salts and esters thereof is to be understood, as mentioned above.
Im allgemeinen besteht das bevorzugte Verfahren bei der direkten Kondensation des Aglykons darin, einen stöchiometrischen Überschuß des Aglykons (im Fall von Methacrylnitril-β-D-glucuronsäure Methacrylnitril) mit den Methyl(tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid)uronat in 5n Kaliumhydroxid umzusetzen und die Reaktionslösung 24 h bei Raumtemperatur zu halten. Die Lösung wird dann mit dem 3fachen Volumen Chloroform verdünnt und die Chloroformacetonschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle mit einer halbmolaren Menge von Bariumhydroxid behandelt, wodurch das Bariumsalz erzeugt wird, welches dann mit einer äquimolaren Lösung von Schwefelsäure unter Stellung des freien Glucuronids umgesetzt wird.In general, the preferred method for the direct condensation of the aglycon is to add a stoichiometric excess of the aglycon (in the case of methacrylonitrile- β- D-glucuronic acid methacrylonitrile) with the methyl (tri-O-acetyl- α- D-glucopyranosylbromide) uronate Implement 5n potassium hydroxide and keep the reaction solution at room temperature for 24 h. The solution is then diluted with 3 times the volume of chloroform and the chloroformacetone layer is washed with water and dried. After removal of the solvent, the crystals obtained are treated with a half-molar amount of barium hydroxide, whereby the barium salt is generated, which is then reacted with an equimolar solution of sulfuric acid with the free glucuronide in place.
Die Glucuronidgabe kann zur Behandlung von bakteriellen Infektionen angewandt werden, falls es sich hierbei um Bakterien handelt, von denen eine β-Glucuronidase-Aktivität bekannt ist. Beispiele für solche Bakterien sind Streptokokken, Staphylokokken und Escherichia coli. Für die Behandlung solcher bakteriellen Infektionen ist keine Übersäuerung notwendig, weil bakterielle β-Glucuronidase bei höheren pH-Werten als die β-Glucuronidase normaler, gesunder innerer Organe wirksam ist. Darüber hinaus würde ein solcher Übersäuerungsschritt den pH-Wert der Bakterien nicht beeinflussen, da sein Mechanismus spezifisch für Tumorzellen ist.Glucuronide administration can be used to treat bacterial infections if they are bacteria known to have β- glucuronidase activity. Examples of such bacteria are streptococci, staphylococci and Escherichia coli. Acidification is not necessary for the treatment of such bacterial infections because bacterial β- glucuronidase is effective at higher pH values than the β- glucuronidase of normal, healthy internal organs. In addition, such an acidification step would not affect the pH of the bacteria because its mechanism is specific for tumor cells.
Der erste Schritt der antibakteriellen Behandlung besteht in einer intravenösen Infusion von destilliertem Wasser mit 60 Milliäquivalenten Natriumbicarbonat. Man gibt ca. 1 Liter und der pH-Wert des Urins wird geprüft, so daß man feststellen kann, wenn er einen pH-Wert von ca. 7,4 erreicht hat. Man gibt dann einen weiteren Liter der gleichen Bicarbonatlösung, die jedoch auch die gewünschte Menge an Glucuronid enthält. Diese Behandlung kann nötigenfalls täglich wiederholt werden.The first step in antibacterial treatment is an intravenous infusion of distilled water at 60 milliequivalents Sodium bicarbonate. You give about 1 liter and the pH of the urine is checked so that one can determine when it reaches a pH of about 7.4 Has. You then give another liter of the same Bicarbonate solution, but also the desired amount Contains glucuronide. This treatment can if necessary be repeated daily.
Das Alkalisierungsmittel kann auch oral verabfolgt werden und man kann jedes beliebiges Mittel verwenden, das den Körper in solchem Ausmaß alkalisiert, daß der pH-Wert des Urins ca. 7,4 ist. Das Glucuronid sollte nicht oral verabreicht werden, es kann jedoch auf jede Art von parenteraler Verabfolgung gegeben werden.The alkalizing agent can also be administered orally and you can use any means that the The body is alkalized to such an extent that the pH of the Urine is approximately 7.4. The glucuronide should not be oral can be administered, however, it can be on any type of parenteral administration.
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