DE3012233A1 - Verfahren zum einkapseln von lebensfaehigem gewebe in eine membran - Google Patents

Verfahren zum einkapseln von lebensfaehigem gewebe in eine membran

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DE3012233A1 DE19803012233 DE3012233A DE3012233A1 DE 3012233 A1 DE3012233 A1 DE 3012233A1 DE 19803012233 DE19803012233 DE 19803012233 DE 3012233 A DE3012233 A DE 3012233A DE 3012233 A1 DE3012233 A1 DE 3012233A1
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Description

Damon Corporation
Needham Heights, Massachusetts, V.St.A.
Verfahren zum Einkapseln von lebensfähigem Gewebe in eine Membran
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Einkapseln von Gewebe oder Einzelzellen derart, daß sie lebensfähig und in geschütztem Zustand in einer Membran enthalten sind, die für Nährstoffe, Ionen, Sauerstoff und andere Stoffe, die zur Unterhaltung des Gewebes und Unterstützung seiner normalen Stoffwechselfunktionen notwendig sind, durchlässig, aber für Bakterien, Lymphozyten und große Proteine, wie sie für immunochemische Reaktionen, die in einer Abstoßung resultieren, verantwortlich sind, undurchlässig ist. Mit diesem Verfahren wird die Erzeugung von z. B. einem insulinerzeugenden System oder anderen hormonerzeugenden Systemen ermöglicht, da das Verfahren die Einkapselung pankreatischer Alpha-Zellen, Beta-Zellen, intakter Langerhansscher Inseln und anderer Gewebe oder Gewebefraktionen von Säugern, die Hormone ausscheiden, ermöglicht. Die Kapseln sind in einem Kulturmedium suspendierbar und scheiden über einen langen Zeitraum Hormone aus. Die Kapseln können auch als künstliche
INSPECTED
Bauchspeicheldrüse verwendet werden, die z. B. durch Injektion in einen diabetischen Sauger einpflanzbar ist und im lebenden Körper Insulin und andere Hormone entsprechend der Zuckerkonzentration ihrer Umgebung abscheidet.
Bisher gibt es kein Verfahren zum Einkapseln von lebendem Gewebe derart, daß das Gewebe lebensfähig bleibt. Versuche, dies zu erreichen, werden durch die für Kapsel-Membranbildung notwendigen Bedingungen, die typischerweise für lebende Systeme schädlich sind, zunichte gemacht. In der US-Patentanmeldung Nr. 606 166 vom 20. August 1975 ist ein Verfahren zum Einkapseln labiler biologischer Stoffe in eine halbdurchlässige Membran angegeben. Mit diesem Verfahren können z. B. Enzyme in eine Membran eingekapselt werden, aus der das Enzym nicht entweichen kann, während gleichzeitig der freie Durchtritt des Kultur Substrats des Enzyms möglich ist. Das Verfahren umfaßt zwar Reaktionsbedingungen, die die hochempfindliche Wirksamkeit biologischer Stoffe bewahren, über die Möglichkeit einer Einkapselung von lebendem Gewebe ist jedoch nichts gesagt.
Eingekapselte lebende Zellen, Zellorgane oder Gewebe sind potentiell in vielfacher Weise einsetzbar. Z. B. kann in einer halbdurchlässigen Membran der eingekapselte lebende Stoff in einer dauernd sterilen Umgebung bewahrt und vor direktem Kontakt mit großen, potentiell zerstörerischen molekularen Arten geschützt werden, während aber gleichzeitig der freie Durchtritt von niedrigermolekularen Gewebenährstoffen und StoffWechselprodukten möglich ist. Somit könnte die Entwicklung eines solchen Einkapselungsverfahrens zu Systemen führen, die nützliche Hormone wie Insulin erzeugen. In solchen Systemen würde das für die Produktion des jeweiligen Stoffs einsetzbare Säuger-Gewebe in einer Weise eingekapselt, daß ein freier Durchtritt von Nährstoffen und
030ÖÄ7/066Ö
StoffWechselprodukten durch die Membran möglich, der Durchtritt von Bakterien hingegen unmöglich ist. Wenn die Membran-Durchlässigkeit kontrollierbar ist, könnte ein solches Verfahren auch zu künstlichen Organen führen, die in einen Säugerkörper, z. B. einen Diabetiker, einpflanzbar sind, ohne daß sie abgestoßen werden, wobei ein kontrollierter Hormonaustritt, z. B. der Austritt von Insulin, dessen Erzeugung durch die Glukosekonzentration ausgelöst wird, möglich wäre.
Es wurde verschiedentlich versucht, künstliche Organe herzustellen, die für die Einpflanzung in Säugerkörper geeignet sind, indem eine mechanische halbdurchlässige Sperrschicht, z. B. eine Millipore(Wz)-Diffusionskammer oder eine Kapillarrohrkammer, um Gewebe, das von einem Spender entnommen wurde, vorgesehen wird. Derartige künstliche Organe erfordern normalerweise eine chirurgische Einpflanzung. Außerdem werden durch die Schutzmechanismen von Säugerkörpern die Implantate isoliert, und zwar typischerweise durch Verstopfen von Poren mit fibroblastischen Wucherungen.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zum Einkapseln lebender Zellen, Zellkörper oder von Gewebe in eine Membran, die für Nährstoffe und andere für die Unterhaltung und den Stoffwechsel erforderliche Substanzen sowie für StoffWechselprodukte durchlässig, jedoch für Bakterien und Stoffe mit einem Molekulargewicht oberhalb eines bestimmten Werts undurchlässig ist, so daß für eine immunologische Abstoßung des fremden Gewebes verantwortliche Stoffe ausgeschlossen sind. Ferner soll eingekapseltes lebendes Gewebe vorgesehen werden, das für die Erzeugung von Hormonen wie Insulin nutzbar ist und komplexe chemische Änderungen, die für das im lebenden Körper befindliche Gewebe charakteristisch sind, bewirkt; ein Insulin-Erzeugungssystem sowie ein Körpersaft-Entgiftungssystem sollen geschaffen werden, und ferner
03ÖÖ47/Q6S0
soll eingekapselte Aktivkohle vorgesehen werden. Weiter soll ein Verfahren zum Einpflanzen von lebendem Gewebe in Säugerkörper und ein nichtchirurgisches Gewebe-Einpflanzungsverfahren geschaffen werden sowie außerdem ein Verfahren zum Einkapseln von lebendem Gewebe, das die Herstellung von Kapseln mit großem Verhältnis von Oberflächenbereich zu Volumen ermöglicht, wobei Membranen mit einer vorbestimmten Lebensdauer im lebenden Körper vorgesehen werden. Ferner soll eine künstliche Bauchspeicheldrüse geschaffen werden.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zum Einkapseln von Kernmaterial, z. B. lebendem Gewebe, Einzelzellen oder biologisch aktiven Stoffen, in eine halbdurchlässige Membran geschaffen. Dabei wird das einzukapselnde Gewebe in einem physiologisch verträglichen Medium suspendiert, das einen wasserlöslichen Stoff enthält, der wasserunlöslich gemacht, d. h. geliert werden kann, um für das Gewebe eine vorübergehende schützende Umhüllung zu schaffen. Dann wird das Medium zu Tröpfchen geformt, die das Gewebe enthalten, und z. B. durch Ändern der Temperatur-Bedingungen, des pH-Werts oder der Ionen geliert. Die so erzeugten temporären Kapseln werden dann einer Behandlung, z. B. einer bekannten Behandlung, unterzogen, die in der Erzeugung von Membranen mit kontrollierter Durchlässigkeit (einschließlich Undurchlässigkeit) um die formhaltigen temporären Kapseln resultiert.
Die temporären Kapseln sind aus jedem nichtgiftigen wasserlöslichen Stoff herstellbar, der gelierbar ist zur Bildung einer formhaltigen Masse durch eine Änderung der Bedingungen im Medium, in dem er sich befindet, und der ferner mehrere Gruppen umfaßt, die in einfacher Weise ionisierbar sind zur Bildung anionischer oder kationischer Gruppen. Die Anwesenheit solcher Gruppen im Polymerisat ermöglicht die Vernetzung
Ö3ÖÖ47/065Ö
von Oberflächenschichten der Kapsel zur Bildung einer "dauerhaften" Membran, wenn diese Gruppen Polymerisaten ausgesetzt werden, die Mehrfach-Funktionalitäten entgegengesetzter Ladung aufweisen.
Die bevorzugten Stoffe zum Bilden der temporären Kapseln sind entweder natürliche oder synthetische Polysaccharid-Gummiharze der Art, die a) gelierbar sind zur Bildung einer formhaltigen Masse, indem sie einer Änderung der Bedingungen, etwa des pH-Werts, oder mehrwertigen Kationen wie Ca++ ausgesetzt werden, und die b) dauernd "vernetzbar" oder härtbar sind durch Polymerisate, die reaktionsfähige Gruppen wie Amin- oder Imingruppen enthalten, die mit sauren PoIysaccharid-Bestandteilen reagieren können. Das derzeit bevorzugte Gummiharz ist Alkalimetallalginat. Andere verwendbare wasserlösliche Gummiharze sind Guargummiharz, Gummiarabikum, Carrageen, Pektin, Tragantgummiharz, Xanthangummiharz oder saure Fraktionen derselben. Wenn warmfeste Stoffe einzukapseln sind, kann anstelle der Gummiharze Gelatine oder Agar-Agar eingesetzt werden.
Bevorzugt wird zum Bilden der Tröpfchen die Gummiharz-Nährstoff-Gewebe-Suspension durch ein vibrierendes Kapillarrohr gepreßt, das im Zentrum eines durch schnelles Rühren einer Lösung aus mehrwertigen Kationen erzeugten Wirbels angeordnet ist. Von der Spitze des Kapillarrohrs geschleuderte Tröpfchen gelangen sofort mit der Lösung in Kontakt und gelieren als kugelige Körper. Bevorzugt werden bei dem Verfahren zum Formen einer dauerhaften halbdurchlässigen Membran um die temporären Kapseln Oberflächenschxchten eines gelierten Gummiharzes, das freie Säuregruppen aufweist, mit Polymerisaten vernetzt, die reaktionsfähige Säuregruppen wie Amin- oder Imingruppen enthalten. Typischerweise erfolgt dies in einer verdünnten Lösung des jeweils ausgewählten Polymerisats. Normalerweise gilt: je niedriger das Molekular-
030047/0650
gewicht des Polymerisats, desto größer seine Eindringtiefe in die Oberfläche der temporären Kapsel, und je größer die Eindringtiefe, desto weniger durchlässig ist die erhaltene Membran. Dauernde Vernetzungen werden infolge von Salzbildung zwischen den reaktionsfähigen Säuregruppen des Vernetzungs-Polymerisats und den Säuregruppen der PoIysaccharid-Gummiharze erzeugt. In gewissen Grenzen ist die Halbdurchlässigkeit dadurch kontrollierbar, daß das Molekulargewicht des Vernetzungs-Polymerisats, seine Konzentration und die Reaktionsdauer eingestellt werden. Vernetzungs-Polymerisate, die erfolgreich einsetzbar sind, sind PoIyethylenimin und Polylysin. Das Molekulargewicht kann in Abhängigkeit vom erwünschten Durchlässigkeitsgrad zwischen ca. 3000 und 100 000 oder mehr schwanken. Gute Ergebnisse werden "bei Einsatz von Polymerisaten mit einem mittleren Molekulargewicht von 35 000 erzielt.
Durch entsprechende Wahl des Vernetzungs-Polymerisats können die Kapseln mit einer vorbestimmten Lebensdauer im lebenden Körper ausgestattet werden. Proteine oder Polypeptid-Vernetzungsmaterialien, z. B. Polylysin, werden im lebenden Körper leicht angegriffen, so daß sich eine relativ schnelle Zerstörung der Membran ergibt. Vernetzungsmaterialien, die in Säugerkörpern nicht leicht verdaubar oder aufnehmbar sind, z. B. Polyethylenimin, ergeben Membranen mit größerer Lebensdauer. Durch Wahl des Vernetzungs-Polymerisats oder durch gleichzeitiges oder aufeinanderfolgendes Vernetzen mit zwei oder mehr derartigen Materialien kann die Zeit, während der das eingepflanzte Gewebe geschützt bleibt, bestimmt werden.
Bei Einsatz bestimmter Stoffe zur Bildung der temporären Kapseln kann gegebenenfalls die Massenübertragung innerhalb der Kapsel nach Bildung der dauernden Membran dadurch verbessert werden, daß die Bedingungen wiederhergestellt werden, unter denen der Stoff flüssig ist, z. B. durch Entfernen des
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mehrwertigen Kations. Dies kann durch Ionenaustausch erfolgen, z. B. durch Einbringen in phosphatgepufferte Salzlösung oder Citratpufferlösung. In manchen Fällen, wenn es z. B. erwünscht ist, das eingekapselte Gewebe zu bewahren, oder wenn die temporäre gelierte Kapsel durchlässig ist, kann bevorzugt das eingekapselte Gummiharz im vernetzten gelierten Zustand belassen werden.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens zur Membranbildung erfolgt eine Grenzflächen-Polykondensation oder Polyaddition ähnlich derjenigen nach der eingangs genannten US-Patentanmeldung. Dabei wird eine Suspension temporärer Kapseln in einer wäßrigen Lösung des wasserlöslichen Reaktionsteilnehmers von zwei komplementären Monomeren, die ein Polymerisat bilden können, hergestellt. Dann wird die wäßrige Phase in einer hydrophoben Flüssigkeit suspendiert, in der der komplementäre Reaktionsteilnehmer löslich ist. Wenn der zweite Reaktionsteilnehmer dem Zweiphasensystem zugesetzt wird, erfolgt die Polymerisation an der Grenzfläche. Die Durchlässigkeit ist durch Einstellen der Zusammensetzung des hydrophoben Lösungsmittels und der Konzentration der Reaktionsteilnehmer kontrollierbar. Es ist auch möglich, die halbdurchlässige Membran dadurch zu bilden, daß in der temporären Kapsel eine bestimmte Proteinmenge vorgesehen wird, wonach die Kapsel d,urch Einbringen in eine Lösung eines Vernetzungsmittels wie Glutaraldehyd in ihren Oberflächenschichten vernetzt wird.
Das vorstehend angegebene Verfahren wird dazu genutzt, lebensfähige Langerhanssche Inseln einzukapseln, die in einem Medium, das die zur Unterhaltung der Lebensfähigkeit und Unterstützung des Gewebe-Stoffwechsels im Versuch notwendigen Nährstoffe und andere Stoffe enthält, Insulin in Anwesenheit von Glukose ausscheiden. Eingekapseltes Gewebe wurde für drei
Monate in lebensfähigem Zustand gehalten. Auch wurden Leberzellen eingekapselt, und es wurde demonstriert, daß sie sich in einem physiologisch aktiven Zustand befanden.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Gewebe-Einpflanzungsverfahren vorgeschlagen, das nichtchirurgisch ist und viele Probleme der Immunitäts-Abstoßung überwindet. Nach der Erfindung werden die Kapseln in eine geeignete Stelle eines Säugerkörpers injiziert und funktionieren normal, bis entweder das Gewebe stirbt oder bis natürliche Vorgänge im Körper dafür sorgen, daß die Kapseln isoliert werden, so daß für die Lebensfähigkeit des Gewebes notwendige Stoffe nicht länger zur Verfügung stehen. Zu diesem Zeitpunkt kann, da die Einpflanzung nichtchirurgisch ist, neues Gewebe durch eine weitere Injektion vorgesehen werden. Dem Säugerkörper kann somit die spezielle Funktion des Gewebes für eine erwünschte Zeitspanne vermittelt werden.
Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung werden Langerhanssche Inseln von Säugern oder Inselpräparate, die ausgewählte Mengen von Alpha-, Beta- und/oder Delta-Zellen von Inseln enthalten, in mit Polylysin und Polyethylenimin vernetzten Alginatmembranen eingekapselt. Diese können periodisch z. B. in die Bauchhöhle eines diabetischen Säugerkörpers injiziert werden und funktionieren als künstliche Bauchspeicheldrüse.
Durch die Erfindung ist es also möglich, lebensfähiges Gewebe, z. B. Langerhanssche Inseln oder Lebergewebe von Säugern, in eine halbdurchlässige Membran einzukapseln, die den Durchtritt von Sauerstoff, Aminosäuren und Nährstoffen erlaubt, die für die Unterhaltung und den weitergehenden Stoffwechsel des Gewebes notwendig sind, aber für Bakterien, Lymphozyten und Proteine, die ein über einem vorbestimmten Wert liegendes
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Molekulargewicht haben, undurchlässig ist, so daß potentiell schädliche große Moleküle wie Immunoglobuline ausgeschlossen sind. Durch das Verfahren kann ein Insulin-Erzeugungssystem geschaffen werden, wobei Säuger-Inseln in der Kapsel in lebensfähigem und geschütztem Zustand unterhalten werden und Hormone ausscheiden. Auch kann Säuger-Lebergewebe eingekapselt werden und als Körpersaft-Entgiftungssystem eingesetzt werden. Das eingekapselte Lebergewebe ist gegen Bluteiweiß des Typs, der für immunologische Abstoßung verantwortlich ist, und gegen Leukozyten und Bakterien geschützt, aber Giftstoffe und für die Unterhaltung und den weiteren normalen Stoffwechsel des Gewebes erforderliche Nährstoffe treten ungehindert durch die Membran. Die Kapseln sind in eine geeignete Stelle in einen Säugerkörper injizierbar und wirken als künstliches Organ, z. B. als künstliche Bauchspeicheldrüse .
Bei dem Verfahren wird der einzukapselnde Stoff in einem physiologisch verträglichen Medium, z. B. einem Kulturmedium, das einen wasserlöslichen Stoff enthält, suspendiert, und die Suspension wird zu Tröpfchen geliert, so daß einzelne formhaltige temporäre Kapseln gebildet werden; dann wird um die temporären Kapseln eine halbdurchlässige Membran gebildet, und gegebenenfalls wird das gelierte Kapselinnere wiederverflüssigt. Das Verfahren ist auch einsetzbar zum Einkapseln chemisch aktiver Stoffe wie Aktivkohleteilchen und biologisch labiler Stoffe.
Anhand der Zeichnung wird die Erfindung beispielsweise näher erläutert. Die Zeichnung zeigt schematisch ein bevorzugtes Vorgehen beim Einkapseln von lebendem Gewebe, das zur Verwendung bei dem Verfahren nach der Erfindung geeignet ist, sowie das Mikrokapsel-Produkt.
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Das einzukapselnde Gewebe, Zellorgan oder die Zelle wird gemäß bekannten Verfahren in feinverteilter Form vorbereitet und in einem wäßrigen Medium suspendiert, das zur Unterhaltung und Unterstützung der weitergehenden Stoffwechselvorgänge des betreffenden Gewebes geeignet ist. Zu diesem Zweck geeignete Medien sind handelsüblich. Der mittlere Durchmesser des einzukapselnden Stoffs kann in einem weiten Bereich zwischen weniger als 1 um und mehreren mm liegen. Langerhanssche Inseln von Säugern haben typischerweise einen Durchmesser von 14-0-200 um. Selbstverständlich können erwünschtenfalls einzelne Zellen wie Alpha-, Betaoder Delta-Zellen der Bauchspeicheldrüse oder verschiedene Anteile dieser Zellen, ganze Langerhanssche Inseln, einzelne Hepatozyten, Zellorgane oder andere Gewebeeinheiten eingekapselt werden. Auch können Mikroorganismen sowie nichtlebende Substanzen, etwa biologische Stoffe, eingekapselt werden.
Die weitergehende Lebensfähigkeit von solchen lebenden Stoffen hängt u. a. davon ab, daß die erforderlichen Nährstoffe verfügbar sind, sowie von der Sauerstoffzufuhr, der Abwesenheit von Giftstoffen im Medium und dem pH-Wert des Mediums. Bisher ist es nicht möglich gewesen, solche lebenden Gewebe in einer physiologisch verträglichen Umgebung zu unterhalten, während gleichzeitig eine Einkapselung erfolgte. Das Problem dabei ist, daß die für die Membranbildung notwendigen Bedingungen für das Gewebe tödlich oder schädlich sind, und es ist bisher kein Verfahren der Membranbildung bekannt, das von Gewebe in gesundem Zustand überlebt werden könnte. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte wasserlösliche Stoffe, die mit lebendem Gewebe physiologisch verträglich sind und wasserunlöslich gemacht werden können, um eine formhaltige kohärente Masse zu bilden, zur Bildung einer temporären Kapsel oder einer Schutzschicht um die Gewebeteilchen einsetzbar sind,
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Ein solcher Stoff wird typischerweise in geringer Konzentration dem Gewebekultursubstrat oder -medium zugefügt. Die Lösung wird dann zu Tröpfchen gemacht, die Gewebe zusammen mit seinem Kultursubstrat enthalten, und wird zumindest in einer Oberflächenschicht sofort wasserunlöslich gemacht und geliert. Dann erhalten die formhaltigen temporären Kapseln eine dauerhafte halbdurchlässige Membran. Wenn der zur Bildung der temporären Kapseln eingesetzte Stoff es erlaubt, kann das Kapselinnere nach Bildung der dauerhaften Membran wiederverflüssigt werden. Dies erfolgt durch Wiederherstellen der Bedingungen im Medium, bei denen der Stoff löslich ist.
Der zur Bildung der temporären Kapseln eingesetzte Stoff kann jeder ungiftige wasserlösliche Stoff sein, der durch eine Änderung der Umgebungstemperatur, des pH-Werts oder seiner Ionenkonzentration in eine formhaltige Masse umsetzbar ist. Bevorzugt enthält der Stoff auch mehrere leicht ionisierbaro Gruppen, z. B. Carboxyl- oder Aminogruppen, die durch SdIzbildung mit Polymerisaten reagieren können, die mehrere Gruppen enthalten, die ionisieren und Arten entgegengesetzter Ladung bilden. Wie noch erläutert wird, ermöglicht diese Stoffart die Bildung einer dauerhaften Membran mit vorbestimmter Porosität sowie Lebensdauer im lebenden Körper in Oberflächenschichten der temporären Kapsel.
Die derzeit bevorzugten Stoffe zur Bildung der temporären Kapseln sind wasserlösliche Polysaccharid-Natur- oder -Kunstgummiharze. Viele dieser Stoffe sind handelsüblich. Typischerweise werden sie aus pflanzlichen Stoffen gewonnen und häufig als Zusätze zu verschiedenen Nahrungsmitteln eingesetzt. Natriumalginat ist ein bevorzugtes wasserlösliches Gummiharz. Andere einsetzbare Gummiharze sind Guargummiharz, Gummiarabikum, Carrageen, Pektin, Tragant- und Xanthangummiharz oder ihre sauren Fraktionen.
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Diese Stoffe enthalten glykosidgekoppelte Saccharidketten. Viele enthalten freie Säuregruppen, die häufig in Form von Alkalimetallionen, z. B. in Form von Natrium, anwesend sind. Wenn ein mehrwertiges Ion wie Calcium oder Strontium für das Alkalimetallion ausgetauscht wird, werden die flüssigen wasserlöslichen Polysaccharidmoleküle vernetzt, so daß ein wasserunlösliches formhaltiges Gel gebildet wird, das bei Entfernung der Ionen durch Ionenaustausch oder über einen Komplexbildner resolubilisierbar ist. Zwar kann im wesentlichen jedes ein Salz bildendes mehrwertiges Ion eingesetzt werden, bevorzugt werden aber physiologisch verträgliche Ionen, z. B. Calcium, eingesetzt. Dieses tendiert dazu, das Gewebe lebend zu bewahren. Für weniger empfindliche Stoffe können andere, mehrwertige Kationen eingesetzt werden.
Andere Gummiharze sind zwischen dem zwasserlöslichen und dem gelierten, wasserunlöslichen Zustand umstellbar, indem einfach der pH-Wert des Mediums, in dem sie gelöst sind, geändert wird.
Eine typische Zusammensetzung einer Gewebe-Gewebemedium-Gummiharz-Lösung umfaßt gleiche Volumenanteile von Gewebe in seinem Medium und eine ein- bis zweiprozentige Lösung von Gummiharz in physiologischer Kochsalzlösung. Bei Einsatz von Natriumalginat wird eine 1,0-1,5 % Lösung erfolgreich eingesetzt .
Beim Einkapseln von Stoffen, die Temperaturänderungen standhalten können, kann zur Bildung der temporären Kapseln Gelatine oder Agar-Agar eingesetzt werden. Diese können durch Injektion in eine Niedrigtemperatur-Umgebung geliert werden. Andere wasserlösliche Stoffe wie Hydroxyethylmethacrylat sind ebenfalls verwendbar.
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Beim nächsten Schritt des Einkapselungsverfahrens wird die Gummiharzlösung, die das Gewebe enthält, zu Tröpfchen einer erwünschten Größe geformt. Anschließend werden die Tröpfchen sofort geliert, so daß sie formhaltige kugelige oder kugelähnliche Massen bilden. Eine Vorrichtung zur Durchführung dieser späteren Schritte ist bei BC in der Zeichnung dargestellt. Ein Becherglas 10, das eine wäßrige Lösung eines mehrwertigen Kations, z. B. 1,5 % CaCl~-Lösung, enthält, ist mit einem magnetischen Rührstab 11 und einem Rührwerk 12 ausgestattet. Die Rührvorrichtung erzeugt einen Wirbel oder Strudel 14- mit einem hohlen Zentrum 16. Ein Kapillarrohr 18 mit einem ausgewählten Innendurchmesser ist in dem hohlen Zentrum 16 des Wirbels positioniert und mit einem Vibrator 20 versehen. Die Gewebe und das solubilisierte Gummiharz enthaltende Lösung wird durch das Kapillarrohr zugeführt. Die Auswirkung von Oberflächenspannungen, die die Bildung relativ großer Tropfen fördern würde, wird durch den Vibrator minimiert, so daß Tröpfchen 22 einer Größe, die dem Innendurchmesser des Kapillarrohrs entspricht, von der Spitze desselben geschleudert werden. Diese Tröpfchen gelangen in sofortigen Kontakt mit der Lösung, aus der sie Calciumionen absorbieren. Dies resultiert in einer Vernetzung des Gels und in der Bildung einer formhaltigen hochviskosen schützenden temporären Kapsel, die das suspendierte Gewebe und sein Kultursubstrat oder Medium enthält. Die Kapseln sammeln sich in der Lösung als getrennte Phase und werden durch Ansaugen von der Lösung getrennt.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel des Verfahrens wird eine geringe Menge eines Polymerisats, wie es zum dauernden Vernetzen des Gummiharzes eingesetzt wird, in der Lösung zusammen mit den mehrwertigen Ionen (oder in einer anderen Lösung, die das jeweils verwendete Gummiharz gelieren kann) verwendet. Dadurch werden dauernde Vernetzungen gebildet.
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Kapseln dieser Art bieten gewisse Vorteile, wenn die Erhaltung des Gewebes erwünscht ist.
Beim nächsten Verfahrensschritt wird um die Oberfläche der temporären Kapseln eine halbdurchlässige Membran gebildet. Zur Durchführung dieses Schritts sind mehrere Verfahren anwendbar, von denen einige bekannt sind. Z.B. können Grenzflächen-Polymerisationsverfahren angewandt werden. Dabei werden zwei zumindest bifunktionelle miteinander umsetzbare Monomeren oder ein Monomeres und ein relativ niedrigmolekulares Polymerisat, wobei das eine in polaren Lösungsmitteln wie Wasser und das andere in hydrophoben Lösungsmitteln wie Hexan löslich ist, an der Grenzfläche einer Wasser-in-Öl-Emulsion zur Reaktion gebracht. Entsprechend dem Vorgehen nach der eingangs genannten US-Patentanmeldung wird der einzukapselnde Stoff zusammen mit der wasserlöslichen Komponente der Reaktion in Wasser suspendiert oder gelöst, die wäßrige Phase wird in einem hydrophoben Lösungsmittel emulgiert, und das komplementäre Monomere wird der kontinuierlichen Phase des Systems zugesetzt, so daß eine Polymerisation um die wäßrigen Tröpfchen herum erfolgt. Durch Kontrolle der Art des Lösungsmittels mit kontinuierlicher Phase und der Konzentration des darin enthaltenen Reaktionsmittels kann die Porengröße eingestellt und können halbdurchlässige Mikrokapseln erzeugt werden.
Dieses Verfahren kann bei der Erfindung angewandt werden, wenn der wasserlösliche Reaktionsteilnehmer in einer wäßrigen Lösung gelöst und die Lösung zur Suspension der temporären Kapseln verwendet wird. Diese flüssige Suspension wird dann z. B. in Hexan oder einem Hexan-Chloroform-Gemisch emulgiert. Anschließend wird das komplementäre Monomere vorzugsweise nach und nach zugefügt, um die Grenzflächen-Polymerisation an der Oberfläche der wäßrigen Tröpfchen hervorzurufen. Auf-
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grund der gelierten Polysaccharidmasse, die das suspendierte Gewebe umgibt, und insbesondere bei Einsatz von geeignet gepufferten, polyfunktionelle Aminogruppen enthaltenden Polymerisaten wie bestimmten Proteinen als wasserlösliche Reaktionsteilnehmer geht das Verfahren so vor sich, daß das Gewebe die Einkapselung in gesundem Zustand überlebt. Die bei der Bildung von Membranen mit den polyfunktionellen Aminen brauchbaren Stoffe sind zweisäurige Stoffe, zweisäurige Halogenide und multifunktionelle SuIfonylhalogenide. Zusätzlich zu den Polyaminen können Diamine, Polyole und Diole eingesetzt werden. Mehrere Amingruppen enthaltende Moleküle können ebenfalls mit Glutaraldehyd zur Bildung einer Membran vernetzt werden. Ein weiteres einsetzbares Verfahren zur Membranbildung besteht in der Grenzflächen-Polymerisation unter Einsatz von Polyadditionsreaktionen. In diesem Fall werden z. B. multifunktionelle Amine, die in Oberflächenschichten der temporären Kapseln absorbiert sind, mit Epichlorhydrin, epoxidierten Polyestern oder Diisocyanat umgesetzt.
Bei dem als Schritt D in der Zeichnung dargestellten bevorzugten Schritt zur Bildung der Membran werden Oberflächenschichten der Tröpfchen dadurch dauernd vernetzt, daß sie einer wäßrigen Lösung eines Polymerisats ausgesetzt werden, das Gruppen enthält, die mit Funktionalitäten in den Gelmolekülen reaktionsfähig sind. Zu diesem Zweck können in manchen Fällen bestimmte langkettige quaternäre Ammoniumsalze eingesetzt werden. Bei Verwendung von sauren Gummiharzen können Polymerisate eingesetzt werden, die saure reaktive Gruppen wie Polyethylenimin und Polylysin enthalten. In diesem Fall werden die Polysaccharide durch Wechselwirkung zwischen den Carboxylgruppen und den Amingruppen vernetzt. Vorteilhafterweise ist die Durchlässigkeit dadurch kontrollierbar, daß das Molekulargewicht des eingesetzten Vernetzungs-Polymerisats entsprechend gewählt wird. Z. B„ dringt
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eine Lösung eines niedrigmolekularen Polymerisats in einem bestimmten Zeitraum weiter in die temporären Kapseln ein als ein hochmolekulares Polymerisat. Der Eindriggrad des Vernetzungsmittels wird mit der resultierenden Durchlässigkeit korreliert. Im allgemeinen gilt, daß die Porengröße umso größer ist, je höher das Molekulargewicht und je geringer die Eindringtiefe sind. Allgemein sind Polymerisate innerhalb eines Molekulargewichts-Bereichs von 3000-100 000 Dalton oder höher einsetzbar, je nach der Dauer der Reaktion, der Konzentration der Polymerisatlösung und dem erwünschten Durchlässigkeitsgrad. Ein erfolgreich angewandter Satz Reaktionsbedingungen unter Einsatz von PoIylysin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 35 000 Dalton war die 2 min dauernde Reaktion, unter Rühren, einer physiologischen Kochsalzlösung mit 0,0167 % Polylysin. Optimale Reaktionsbedingungen, die zur Kontrolle der Durchlässigkeit bei einem bestimmten System geeignet sind, sind ohne Anwendung einer erfinderischen Tätigkeit leicht empirisch zu ermitteln .
Die Wahl des Vernetzungsmittels bestimmt ebenfalls die Verweilzeit der Kapseln im lebenden Körper. Bei dem vorstehend angegebenen System umfaßt die dauerhafte Kapselmembran Polysaccharid (einen leicht aufnehmbaren Stoff), das mit einem Polypeptid oder Protein, z. B. Polylysin, und/oder einem synthetischen Stoff, z. B. Polyethylenimin, vernetzt ist. Die einzelnen Polymerisate unterscheiden sich hinsichtlich der Geschwindigkeit, mit der sie im lebenden Körper verteilbar sind. Manche werden ohne Schwierigkeiten verdaut, z. B. Proteine; andere zersetzen sich langsam, und wieder andere verbleiben unbegrenzt. Das Verfahren nach der Erfindung sieht eine Vernetzung mit einem oder mehreren Polymerisaten vor zur Bildung von Kapseln, die eine vorbestimmte Auflösegeschwindigkeit im lebenden Körper haben, die im allgemeinen zwischen einigen Stunden oder Tagen und praktisch Dauerverbleib liegt. Das folgende Beispiel zeigt, wie Kapseln herzu-
stellen sind, die wenigstens ca. zwei Monate in der Bauchhöhle von Ratten funktionstüchtig bleiben. Die Erfindung ist jedoch weder auf diese bestimmten Kapselmembranen noch auf Kapseln mit dieser Lebensdauer im lebenden Körper beschränkt. Tatsächlich hängt die optimale Lebensdauer der Mikrokapseln im lebenden Körper von ihrer beabsichtigen Verwendung und ihrem Einpflanzungsort ab. Der Fachmann wird aufgrund der hier gemachten Erläuterungen in der Lage sein, Mikrokapseln mit einer vorbestimmten Lebensdauer im lebenden Körper empirisch herzustellen, ohne dabei erfinderisch tätig sein zu müssen.
Zu diesem Zeitpunkt der Einkapselung können Kapseln entnommen werden, die eine dauerhafte halbdurchlässige Membran aufweisen, die eine gelierte Lösung von Gummiharz, gewebe verträglichem Kultursubstrat und Gewebeteilchen umgibt. Wenn es nur erwünscht ist, das Gewebe in einer schützenden Umgebung zu bewahren, brauchen keine weiteren Schritte durchgeführt zu werden. Wenn aber in den Kapseln und durch die Membranen eine Stoffübertragung stattfinden soll, wird bevorzugt das Gel zu seiner wasserlöslichen Form wiederverflüssigt. Dies kann durch Wiederherstellen der Bedingungen erfolgen, unter denen das Gummiharz flüssig ist, z. B. durch Ändern des pH-Werts des Mediums oder durch Entfernen des Calciums oder anderer eingesetzter multifunktioneller Kationen. Bei den Gelen, die in Anwesenheit mehrwertiger Kationen unlöslich sind, kann das Medium in der Kapsel einfach dadurch resolubilisiert werden, daß die Kapseln in phosphatgepufferte Kochsalzlösung gebracht werden, die Alkalimetallionen und Wasserstoffionen enthält. Einwertige Ionen werden gegen das Calcium oder andere multifunktionelle Ionen im Gummiharz ausgetauscht, wenn (vgl. Stufe E in der Zeichnung) die Kapseln in die Lösung unter Rühren eingebracht werden. Andere Salze wie Natriumeitrat können für den gleichen Zweck eingesetzt werden. Schließlich kann es in Abhängigkeit von der
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Art der zur Bildung der halbdurchlässigen Membran angewandten Technik erwünscht sein, die Kapseln so zu behandeln, daß freie Aminogruppen od. dgl., die sonst den Kapseln eine Tendenz zur Zusammenballung verleihen wurden, unwirksam gemacht werden. Das kann z. B. durch Einbringen der Kapseln in eine Natriumalginatlösung geschehen.
Nach der Erfindung ist die Injektion von eingekapseltem feinverteiltem Gewebe, vielzelligen Fraktionen desselben oder einzelnen Zellen an einen geeigneten Ort im Körper eines Säugers vorgesehen, um den Körper zumindest vorübergehend mit den speziellen physiologischen Funktionen des Gewebes zu versehen. Das Verfahren bietet den doppelten Vorteil, daß einerseits die Notwendigkeit einer chirurgischen Einpflanzung entfällt (obwohl Kapseln erwünschtenfalls auch chirurgisch eingepflanzt werden können) und andererseits die Probleme von Immunitätsabstoßungen und natürlicher körperlicher Isolierung beseitigt werden. Bevorzugt bestehen die Kapselmembranen aus Stoffen, die nach dem Absterben des Gewebes vom Körper aufgenommen werden. Wie erwähnt, kann dies durch Einsatz eines Vernetzungsmittels geschehen, das der Zerrüttung im lebenden Körper widersteht, so daß eine bestimmte nützliche Lebensdauer im lebenden Körper erzielbar ist.
Aus der vorstehenden Erläuterung ist ersichtlich, daß das Einkapselungsverfahren und die Einpflanzungstechnik unter Einsatz einer großen Vielzahl von Reagenzien und eingekapselten Stoffen durchführ und in vielen Modifikationen abwandelbar ist. Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1
Langerhanssche Inseln wurden von Ratten-Bauchspeicheldrüsen entnommen und einer kompletten Gewebekultur (CMRL-1969 der Connaught Laboratories, Toronto, Kanada) in einer Konzentration von ca. 10 Inseln je ml zugesetzt. Die Gewebekultur enthält alle für die fortgesetzte Lebensfähigkeit der Inseln erforderlichen Nährstoffe sowie die von den Beta-Zellen zur Insulinerzeugung eingesetzten Aminosäuren. 0,4 ml der Insel-Suspension wurde dann 0,5 ml von 1,2 % Natriumalginat (Sigma Chemical Company) in physiologischer Kochsalzlösung zugesetzt.
Anschließend wurden 80 ml einer 1,5 % Calciumchloridlösung in ein 150 ml-Becherglas auf einem Rührwerk eingebracht und mit solcher Geschwindigkeit gerührt, daß ein Wirbel mit einem konischen Hohlraum im Zentrum entstand. Ein Glas-Kapillarrohr mit stetig abnehmendem Durchmesser, das in einer Spitze mit einem Innendurchmesser von ca. 300 um endete, wurde dann mit einem Vibrator (60 Hz) versehen. Die Kapillarspitze wurde in das Zentrum des Wirbels eingebracht, der Vibrator eingeschaltet, und die Natriumalginat-Kulturmedium-Gewebe-Suspension wurde mit einer Infusionspumpe durch die Spitze gedrückt. Tröpfchen in der Größenordnung von 300-400 um Durchmesser werden von der Kapillarspitze abgeschleudert und treten sofort in die Calciumlösung ein.
Nach 10 min wurde das Rührwerk abgeschaltet, und der Lösungsüberstand wurde durch Absaugen entfernt. Dann wurden die gelierten Kapseln in einen Becher verbracht, der 15 ml einer Lösung aus 1 Teil 2 % Z-(Cyclohexylamino-Jethan-Sulfonsäurelösung in 0,6 % NaCl (isotonisch, pH-Wert 8,2), verdünnt mit 20 Teilen 1 % CaCl,,, enthielt. Nach einer Eintauchzeit von 3 min wurden die Kapseln zweimal in 1 % CaCl2 gewaschen.
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Dann wurden die Kapseln in 32 ml einer Lösung überführt, die 0,0125 % Polylysin (mittleres Molekulargewicht 35 000 atomare Masseeinheiten) in physiologischer Kochsalzlösung enthielt. Nach 3 min wurde die Polylysinlösung dekantiert. Dann wurden die Kapseln mit 1 % CaCl- gewaschen und dann während 3 min in einer Polyethyleniminlösung (Molekulargewicht A-O 000-60 000) suspendiert, die durch Verdünnen einer 3r3 % Stammlösung von Polyethylenimin in Morpholinopropan-Sulfonsäurepuffer (0,2 mol, pH-Wert 6) mit genügend 1 % CaCl2 zum Erhalt einer schließlichen Polymerisatkonzentration von 0,12 % hergestellt wurde. Die resultierenden Kapseln, die dauernde halbdurchlässige Membranen hatten, wurden dann zweimal mit 1 % CaCl2 und zweimal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und mit 10 ml einer 0,12 % Alginsäurelösung vermischt.
Die Kapseln widerstehen einer Zusammenballung, und viele von ihnen enthalten Langerhanssche Inseln. Gel im Inneren der Kapseln wird wiederverflüssigt durch Einbringen der Kapseln in ein Gemisch aus Kochsalz- und Citratpufferlösung (pH-Wert 7,k) für 5 min. Schließlich werden die Kapseln in CMLR-69-Medium suspendiert.
Unter dem Mikroskop haben die Kapseln das in der Zeichnung wiedergegebene Aussehen. Sie umfassen eine sehr dünne Membran 24, die eine Insel 26 umschließt, in der Einzelzellen 28 zu sehen sind. Moleküle mit einem Molekulargewicht bis zu ca. 100 000 können die Membran Zk passieren. Somit können Sauerstoff, Aminosäuren, Nährstoffe und Plasmakomponenten, die in Kulturmedien eingesetzt werden (-z. B. Plasmakomponenten von fötalem Kalb), die Inseln erreichen und ermöglichen die Absonderung von Insulin.
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Beispiel 2
Nach wiederholtem Waschen in physiologischer Kochsalzlösung wurden Mikrokapseln, die entsprechend dem Beispiel 1 hergestellt waren und ca. 15 Inseln enthielten, in 3 ml CMRL-1969-Medium suspendiert. Nach acht Tagen sonderten die Kapseln in Anwesenheit von 600 mg/dl Glukose in einer Versuchsreihe 67 Einheiten/ml Insulin in 1,5 h ab. In einer zweiten Versuchsreihe wurden während der gleichen Zeit 68 Einheiten/ml Insulin erzeugt. Einwöchige Kapseln, die im gleichen Medium suspendiert waren, wobei jedoch 100 mg/dl Glukose vorhanden war, sonderten in einer ersten Versuchsreihe 25 Einheiten/ml Insulin in 1,2 h und in einer zweiten Versuchsreihe 10 Einheiten/ml Insulin ab.
Beispiel
An Diabetes erkrankte Ratten mit Blutglukosespiegeln im Bereich von 500-700 mg/dl wurden jeweils mit ca. 10 Inseln behandelt, die entsprechend dem Beispiel 1 eingekapselt und in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren. Die Kapseln wurden durch Injektion in die Bauchhöhle eingebracht, wobei eine Nadel Nr. 19, die an eine Injektionsspritze angesetzt war, verwendet wurde. Der Blutzuckerspiegel wurde täglich ausgewertet, und es wurde festgestellt, daß die Werte gleichmäßig unter 300 mg/dl lagen. Tiere, die nach Ablauf von zwei Monaten getötet wurden, zeigten um die Einpflanzungsstelle keine Anzeichen toxischer Reaktion. Aus den getöteten Tieren entfernte Kapseln waren nach einer zweimonatigen Lebensdauer im Körper intakt und zeigten keine Anzeichen von Abbau.
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Beispiel 4
Einkapselung von Hepatozyten:
Das Verfahren nach dem Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 0,5 ml einer Leberzellensuspension in Hankscher Lösung anstelle der 0,4- ml Insel-Suspension eingesetzt wurde. Die weitergehende Lebensfähigkeit des Lebergewebes wurde durch das Farbstoffausschlußverfahren (Ausschluß von Trypanblau) demonstriert. Es ist bekannt, daß Lebergewebe im Versuch Giftstoffe aus seiner Umgebung aufnehmen kann. Infolgedessen werden Toxine mit einem ausreichend niedrigen Molekulargewicht, um die halbdurchlässigen Membranen zu passieren, aufgenommen und vom Gewebe zerstört. Im wesentlichen alle durch die Leber behandelten Giftstoffe sind niedrigmolekular. Die Toxine können jedoch protein-komplexiert sein. Die Durchlässigkeit der Kapseln kann nach Bedarf geändert werden.
Beispiel
Das Verfahren nach dem Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch teilchenförmige Aktivkohle direkt in der Natriumalginatlösung suspendiert wird, die 0,5 ml Gewebesuspension entfallen und als Vernetzungsmittel Polylysin mit einem mittleren Molekulargewicht von 35 000 eingesetzt wird. Solange die Aktivkohlepartikel kleiner als der kleinste Innendurchmesser des zum Erzeugen der Tröpfchen verwendeten Kapillarrohrs sind, resultiert Aktivkohle mit großem Oberflächenbereich, die von einer halbdurchlässigen Membran umschlossen ist. Diese verhindert in wirksamer Weise das Entweichen von Aktivkohleteilchen oder -staub, kann jedoch dazu verwendet werden, Stoffe mit in einem mittleren Bereich liegenden Molekulargewicht (bis zu ca. 2000 Dalton) aus um die Kapseln vorhandenem Fluid zu absorbieren.
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Die Wirksamkeit des Verfahrens wurde mit anderen lebenden Zellen einschließlich roter Blutkörperchen unter Einsatz von Blutserum als Medium, Samenzellen unter Einsatz von Sperma als Medium und Bäckerhefe demonstriert. Selbstverständlich kann eine Vielzahl von anderen als den angegebenen Stoffen eingekapselt werden, und die Durchlässigkeit kann in erwünschter Weise für den jeweiligen Anwendungszweck kontrolliert werden.
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-W-
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zum Einkapseln von lebensfähigem Gewebe in eine Membran,
    gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
    A) Suspendieren von feinverteiltem lebendem Gewebe in einem wäßrigen Medium, das mit dem Gewebe physiologisch verträglich ist und einen wasserlöslichen Stoff enthält, der
    a) mit dem Gewebe physiologisch verträglich und
    b) gelierbar ist, so daß er eine kohärente formhaltige Masse bildet;
    B) Formen der Suspension zu Tröpfchen einer für das Umhüllen von Gewebe ausreichenden Größe;
    C) Gelieren der Tröpfchen zur Bildung von einzelnen formhaltigen temporären Kapseln; und
    D) Bilden einer dauerhaften Membran um die temporären Kapseln.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die in Schritt D gebildete Membran halbdurchlässig ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
    - den weiteren Schritt der Wiederverflüssigung des Gels in der Membran.
    65-DAH 378 CF-Schö
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    4-. Verfahren zum Einkapseln eines chemisch aktiven Kernmaterials in eine halbdurchlässige Membran, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
    A) Einbringen des Materials in feinverteilter Form in eine Lösung aus wasserlöslichem Gummiharz;
    B) Bilden von Tröpfchen aus der Lösung;
    C) Kontaktieren der Tröpfchen mit einer Lösung, in der Bestandteile gelöst sind, die eine Gelierung des Gummiharzes zur Erzeugung einzelner formhaltiger temporärer Kapseln bewirken; und
    D) Bilden halbdurchlässiger Membranen um die temporären Kapseln.
    5. Verfahren nach Anspruch 4,
    gekennzeichnet durch
    - den weiteren Verfahrensschritt der Resolubilisierung des Gummiharzes nach Bilden der Membranen.
    6. Verfahren nach Anspruch ή·,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Gummiharz freie Säuregruppen enthält, und
    - daß die Membranbildung durch Kontaktieren der temporären Kapseln mit einem Polymerisat erfolgt, das ein Molekulargewicht zwischen 3000 und 100 000 Dalton hat und freie Aminogruppen enthält,
    - wobei durch die Kontaktierung dauerhafte Polymerisat-Vernetzungen zwischen Säuregruppen in einer Oberflächenschicht der Kapseln gebildet werden.
    7. Verfahren nach Anspruch 6,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß als Vernetzungs-Polymerisat Polylysin oder PoIyethylenimin verwendet wird,
    - wobei das Polymerisat ein mittleres Molekulargewicht von ca. 35 000 Dalton hat.
    030047/OeSO
    8. Verfahren nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die Membran durch Grenzflächen-Polymerisation gebildet wird,
    - wobei die temporären Kapseln als Kernmaterial in der wäßrigen Phase einer Wasser-in-Öl-Emulsion eingesetzt werden.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    - daß als Reaktionsmittel für die Polymerisation wasserlösliche Polyole, Diole, Polyamine oder Diamine sowie nicht mit Wasser mischbare zweisäurige Halogenide, Doppelsäuren oder multifunktionelle Sulfonylhalogenide eingesetzt werden.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die Grenzflächen-Polymerisation eine Polyadditions-Reaktion ist.
    11. Verfahren nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet,
    - daß als Material ein Enzym, ein Immunoprotein, Aktivkohleteilchen oder lebensfähiges Gewebe bzw. Bruchteile derselben verwendet wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet,
    - daß als wasserlösliches Gummiharz ein Alkalimetallalginat verwendet wird.
    13. Verfahren nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet,
    Ü3QÖ47/G6BQ
    - daß als wasserlösliches Gummiharz ein freie Säuregruppen enthaltendes Polysaccharid eingesetzt wird.
    14. Verfahren zum Einkapseln von lebendem Gewebe in eine Membran,
    wobei die Membran für Proteine mit einem nicht mehr als ca. 100 000 Ualton betragenden Molekulargewicht durchlässig ist, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
    A) Suspendieren des Gewebes in einem wäßrigen Medium, das mit dem Gewebe physiologisch verträglich ist und ein saures wasserlösliches Gummiharz enthält;
    B) Formen der Suspension zu Tröpfchen;
    C) Einbringen der Tröpfchen in eine Lösung aus mehrwertigen, physiologisch verträglichen Kationen zum Gelieren der Tröpfchen zu einzelnen formhaltigen wasserunlöslichen temporären Kapseln; und
    D) dauerndes Vernetzen von Oberflächenschichten der temporären Kapseln zum Erzeugen einer halbdurchlässigen Membran um die Tröpfchen durch Einbringen derselben in ein freie Aminogruppen enthaltendes Polymerisat mit einem Molekulargewicht im Bereich von 3000-100 000 Dalton.
    15. Verfahren nach Anspruch 14·,
    gekennzeichnet durch
    - den weiteren Verfahrensschritt der Resolubilisierung des Gels in den Kapseln.
    16. Verfahren nach Anspruch 14,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß als wasserlösliches Gummiharz Natriumalginat und als mehrwertige Kationlösung eine Calciumlösung verwendet werden.
    030047/OiBO
    17. Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch
    - den zusätzlichen Verfahrensschritt des Entfernens der
    in den Kapseln enthaltenen Calciumionen zur Resolubilisierung des gelierten Alginat-Inneren der Membranen der Kapseln.
    18. Verfahren nach Anspruch 14 oder 16, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das lebende Gewebe ein Säuger-Gewebe, und zwar Langerhanssche Inseln, Lebergewebe oder Einzelzellen derselben ist.
    19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das wäßrige physiologisch verträgliche Medium ein komplettes Gewebekultur-Medium ist, das zur Unterhaltung des Gewebes im Versuch ausreicht.
    20. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
    - daß als Vernetzungs-Polymerisat Polylysin oder PoIyethylenimin verwendet wird.
    21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das mittlere Molekulargewicht des Polymerisats ca. 35 000 Dalton ist.
    22. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
    - daß Schritt B durch Pressen von Tröpfchen der Suspension aus einem Kapillarrohr unter Vibration desselben im Zentrum eines Wirbels durchgeführt wird,
    0300^7/0650
    ORIGINAL INSPECTED
    - wobei der Wirbel durch kreisförmiges Bewegen einer mehrwertige Kationen enthaltenden wäßrigen Lösung gebildet wird.
    23. Insulin-Erzeugungssystem,
    gekennzeichnet durch
    - eine Langerhanssche Insel bzw. eine Fraktion derselben von einem Säuger, die in einer kugeligen Membran eingekapselt ist, die für von den Zellen der Inseln erzeugtes Insulin sowie niedrigermolekulare Stoffe durchlässig, jedoch für Moleküle mit einem Molekulargewicht von mehr als ca. 100 000 Dalton sowie Bakterien undurchlässig ist,
    - wobei die kugelige Membran ferner ein wäßriges Medium von Nährstoffen in ausreichender Menge zur Unterhaltung der Insel und zur Zufuhr der für die Synthetisierung von Insulin notwendigen Aminosäuren enthält.
    ZA-. System nach Anspruch 23,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß es in einem die Inseln lebensfähig haltenden Kulturmedium suspendiert ist.
    25. System nach Anspruch 24-,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Medium in der Kapsel in einem gelierten PoIysaccharid-Gummiharz vorhanden ist.
    26. Körpersaft-Entgiftungssystem,
    gekennzeichnet durch
    - Säuger-Lebergewebe oder eine Fraktion davon, das in einer kugeligen Membran eingekapselt ist, die für Blut-Giftstoffe und Hepytozyten unterhaltende Nährstoffe durchlässig, aber für Serum-Immunoglobuline, Lymphozyten und Bakterien undurchlässig ist,
    03ÖÖ47/06SÖ
    - wobei die kugelige Membran ferner ein wäßriges Nährstoffmedium in ausreichender Menge zur Unterhaltung des Gewebes und für dessen normalen Stoffwechsel enthält.
    27. Für die Einpflanzung in einer Säuger-Körper geeignetes künstliches Organ,
    gekennzeichnet durch
    - eine lebendes Gewebe enthaltende Mikrokapsel mit einem Durchmesser von höchstens 0,5 mm, die eine das Gewebe umgebende Membran aufweist, die für immune Systemproteine undurchlässig, aber für Gewebenährstoffe und vom Gewebe produzierte StoffWechselprodukte durchlässig ist.
    28. Künstliches Organ nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Gewebe eine oder mehrere pankreatische endokrine Zellen umfaßt.
    29. Verfahren zum Formen kugeliger Kapseln aus ein Kernmaterial enthaltendem wasserunlöslichem Gummiharz, gekennzeichnet durch
    - Pressen von Kernmaterial in einer Lösung eines wasserlöslichen Gummiharzes durch ein Kapillarrohr, dessen Spitze in dem leeren Raum auf der Rotationsachse eines Wirbels in einer Lösung, die das Gummiharz gelieren kann, liegt, und
    - Vibrieren des Kapillarrohrs zum Abschleudern von Tröpfchen in die Lösung.
    30. Verfahren nach Anspruch 29,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Gummiharz Säuregruppen und die Lösung mehrwertige Kationen enthalten.
    03ÖÖ47/0650
    31. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Kernmaterial ein in der Lösung suspendiertes lebendes Gewebefragment ist.
    32. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,
    - data das Kernmaterial ein biologisch aktiver Stoff ist.
    33. GeWebeeinpflanzungsverfahren, gekennzeichnet durch
    a) Einkapseln von Gewebe in eine Mikrokapsel mit einer Membran, die für immune Systemproteine undurchlässig, jedoch für Gewebenährstoffe und vom Gewebe erzeugte Stoffwechselprodukte durchlässig ist, - wobei die Mikrokapsel einen Durchmesser von höchstens
    ca. 2 mm hat,
    und
    b) Einbringen der Mikrokapsel in den Körper eines Säugers.
    34. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die Mikrokapsel durch Injektion eingeführt wird.
    35. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Gewebe eine oder mehrere lebende Zellen umfaßt, die pankreatische Beta-Zellen, Alpha-Zellen oder Gemische derselben sind.
    36. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Gewebe eine Langerhanssche Insel oder einen Teil davon umfaßt.
    830047/0660
    37. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die Kapseln im lebenden Körper eine vorbestimmte Lebensdauer haben.
    38. Verfahren nach Anspruch 34·, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die vorbestimmte Lebensdauer im lebenden Körper durch natürliche Aufnahme der Membranen beendet wird.
    39. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die Kapselmembranen ein Polysaccharid umfassen, das mit einem Stoff vernetzt ist, der ein Protein, ein PoIypeptid oder Polyethylenimin ist.
    40. Verfahren nach Anspruch 34, gekennzeichnet durch
    - den weiteren Verfahrensschritt einer Wiederholung der Injektion zur Versorgung des Körpers mit frischem Gewebe.
    41. Verfahren zum Einkapseln eines Kernmaterials, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
    A) Formen von Tröpfchen aus einem das Kernmaterial enthaltenden Vehikel;
    B) Unterziehen der so gebildeten Tröpfchen einer Behandlung, die in der Bildung formhaltiger schützender Kapseln um diese resultiert; und
    C) Bilden einer dauernden Membran um die schützenden Kapseln.
    030CU7/06SO
    ή-2. Verfahren nach Anspruch 4-1, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Kernmaterial durch biologische Stoffe oder lebende Zellen gebildet wird.
    43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die biologischen Stoffe Hormone, Enzyme, Antikörper oder andere biologisch aktive Proteine sind.
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