DE3014036A1 - Immunanalyse mit magnetischen traegern - Google Patents

Immunanalyse mit magnetischen traegern

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Description

Iinmunanalyse mit magnetischen Trägern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren der Immunanalyse mit magnetischen Trägern, -und zu ihrer Durchführung geeignete Stoffe.
Die Immunanalyse ist ein Verfahren zur qualitativen und quantitativen Analyse eines Stoffes in einer Flüssigkeit auf Grund der für diesen Stoff spezifischen Antikörper. Infolge der hohen spezifischen Natur der Antikörper, können sehr kleine Stoffmengen, insbesondere in der Körperflüssigkeit, Blut usw., bestimmt werden. In einigen Analyseverfahren wird der Antikörper ein Antigen oder Hapten gekennzeichnet, z.B. mit fluorgenen Stoffen, US-PS 3,940,475, mit Enzymen, US-PS 3,654,090, oder mit Radioisotopen, US-PS 3,555,153.
Meist erfordert der Vorgang eine immunchemische Komplexbildung zwischen einem Antigen und seinem Antikörper,
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·5·
wobei eines derselben gekennzeichnet ist und im Wettbewerb einen Teil des unbekannten Stoffs verdrängt. Zur Quantifizierung des gekennzeichneten Stoffs muß das Komplexprodukt abgetrennt werden, was einfacher ist, wenn einer der Stoffe in immobilisierter, unlöslicher Form vorliegt. So können Antigene, Antikörper oder Haptene ohne wesentlichen Verlust biologischer Aktivität an verschiedene, wasserunlösliche Träger angeheftet oder in diese eingebaut werden, s. US-PS 3,555*153 und 3,652,761 (organische bzw. anorganische Träger). Die hierbei vorhandene feste Phase kann durch Zentrifugieren oder Filtrieren abgetrennt werden. Dies wird als "festphasige Immunanalyse" bezeichnet. Ein immobilisiertes Antikörperkompositum liegt immer dann vor, wenn Antikörper in irgendeiner Weise mit unlöslichen Trägern verbunden sind.
Ein unlöslicher Träger ist z.B. poröses Glas, insbesondere Glas geregelter Porengröße, das durch Auslaugen eines Borsilikats erhalten wird, vgl. hierzu Filbert, Immobilized Enzyms for Industrial Reactors, Kap. 3 (1975). Obwohl unporöses Glas ebenfalls geeignet ist, wird poröses Glas wegen der größeren Oberfläche pro Volumen bevorzugt.
Festphasige Träger werden aus zwei Gründen vorwiegend in feinteiliger Form verwendet. Bei der quantitativen Analyse werden bekannte Konzentrationen mit den Analyseproben verglichen und als Standardwerte benützt. Durch Bindung an feinteilige Trägerpartikel und sachtes Rühren der Dispersion enthalten gleiche
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entnonmene Volumenteile der verschiedenen Ansätze die gleichen zu analysierenden Stoffmengen. Der zweite Grund hängt mit der erforderlichen Inkubation der Ansätze zusammen. Wenn der immobilisierte Stoff in Suspension gehalten wird, kann er leichter ohne zu starke Diffusion von den Umsetzungsteilnehmern erreicht werden. Andererseits können zu feine Partikel nicht zentrifugiert werden. Es werden daher überwiegend poröse Glaspartikel von 0,5 - 3/um Durchmesser und 50 - 70 % Volumenporösität verwendet. Da die bisherigen Analysemethoden ein Zentrifugieren mit Abgießen von Hand oder auf mechanische Weise erfordern, ist die Trennung zeitraubend, und kann je nach Zahl der Proben und Art der Zentrifuge 10 Minuten und länger dauern. Deshalb wurde bereits daran gedacht, die Trennung magnetisch vorzunehmen. Durch Anlagen eines Magnetfeldes werden die magnetischen Trägerpartikel festgehalten, während der flüssige Teil entfernt wird. Nach der US-PS 3,933,997 werden Anti-Digoxin-Antikörper an Eisenoxidpartikel mit Silan gekoppelt, oder Antikörper werden an polymerüberzogenes Eisenoxid kovalent gebunden, Nye, in Clin. Chem, Acta, 69:387 (1976). Guesdon verwendet magnetische Polyacrylamid-agarose-magnetit-Perlen für die enzymatische Immunanalyse, s. Immunochem. 14:443 (1977) und Ithokissios u.a. beschreiben in Clin. Chem. Acta. 84:69 (1978) und 23/11,2072 (1979) magnetische Mikropartikel einer magnetische Stoffe enthaltenden Proteinmatrix,
Die US-PS 3,970,518 und 4,018,886 verwenden einen monomolekularen Antikörper- oder Proteinüberzug auf magnetischen Partikeln von Kolloidgröße bis zu 10/um zum Nachweis biologischer
O3QO43/O80S
Partikel die mit dem Überzug in Umsetzung treten. Es werden ferromagnetisch, ferrimagnetische und superparamagnetische Stoffe oder Oxide wie Ferrite, Perovskite, Chromite oder Magnetbleiverbindungen erwähnt, jedoch nur 1 /um große, mit Rinderserumeiweiß überzogene Nickelpartikel näher in Betracht gezogen. Das reine Magnetmaterial hat aber eine große Dichte. Nachteilig ist ferner die Anhaftung der Magnetpartikel nach Entzug des Magnetfeldes.
Die US-PS 3,985,649 beschreibt ferromagnetische Partikel eines mit einem Glasträger überzogenen ferromagnetischen Kerns, oder an den Träger geklebten Partikeln oder aus feinteiligen ferromagnetischen Stoffen und einem polymeren Träger geformten Mischpartikeln, an die zur Radioimmunanalyse geeignete biologisch aktive Stoffe gebunden werden können.
Die von einem Magnetfeld auf suspendierte magnetische Partikel ausgeübte Kraft bewegt diese in Richtung der stärkeren Feldbereiche (z.B. den Magnetpol), wobei die Größe der Kraft sowohl vom Feldgefälle als auch von dem Magnetismus im Partikel abhängen. Pur eine rasche Trennung sind daher eine starke Trennvorrichtung (Magnet) und stark magnetisierbare Partikel günstig.
Die Erfindung hat ein Verfahren zur rationelleren, magnetischen Trennung mit biologisch aktiven Stoffen besetzter Träger bei der festphasigen Immunanalyse zur Aufgabe. Aufgabe der Erfindung ist ferner ein zur Durchführung des Verfahrens geeignetes
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-τ-
Reaktionsmittels für die Immunanalyse aus einem wasserunlöslichen, chemisch trägen Träger und einem mit ihm verbundenen biologischen Stoff.
Die Aufgabe wird durch das Verfahren der Erfindung dadurch gelöst, daß der Träger aus Partikeln aus in unmagnetischer Matrix dispergiertem feinteiligen magnetischen Material besteht, und die Abtrennung des Trägers von der Flüssigkeit auf magnetischem Wege erfolgt.
Das zur Durchführung des Verfahrens geeignete Reaktionsmittel ist gekennzeichnet durch wasserunlösliche, träge, Trägerpartikel aus in einer unmagnetischen Matrix diepergierten, feinteiligen magnetischen Material, welche auf ihrer Oberfläche einen biologischen Stoff tragen.
Das magnetische Material ist beispielsweise ein Glas oder kristallhaltiges Material, vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise porös und/oder superparamagnetisch. Es kann auch eine Matrix für die Dispergierung der magnetischen Partikel aus Glas oder einem anderen Material verwendet werden, welches beständig, wasserunlöslich und chemisch träge bei der angestrebten Verwendung ist, wie z.B. organische Kunststoffe, Glaskeramik, oder andere überwiegend kristalline Keramiken.
Als magnetisches Glas werden Partikel der für die feetphasige Immunanalyse üblichen Größe mit auf ein Magnetfeld ansprechenden genügenden Magnetstoffen bezeichnet. Ihre Herstellung durch
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.3· .- ^ichtI
Einbau magnetischer Partikel in Größen unter 1000 Ä, vorzugsweise unter 500 S in Glas oder Kristallen ist in der Patentanmeldung P 3o 13 915.2 beschrieben.
Die Herstellungsmöglichkeit derartiger poröser Körper beruht auf Glaszusammensetzungen, welche durch Wärmebehandlung zwei chemisch verschiedene, verbundene Glasphasen unterschiedlicher Löslichkeit getrennt werden können. Die Erhitzung reicht vom Transformationsbereich des Glases bis unter die Mischbarkeitstemperatur der beiden Phasen. Durch Ätzen wird eine der Phasen herausgelaugt, wodurch untereinander verbundene oder kontinuierliche Poren entstehen. In erster Linie in Frage kommen hier die Borsilikate, die beim Erhitzen in eine kieselsäurereiche und eine boratreiche Phase zerfallen. Nur die Letztere ist in Mineralsäuren gut lösbar. Bei der Wärmebehandlung können auch Kristalle entstehen. Euren Bildung eisenhaltiger Kristalle wird das Endprodukt magnetisch. Gleichzeitig Können auch andere, nieat eisenhaltige Kristalle entstehen, ixi awar mengenmäßig von vereinzelten, den Glascharakter erhaltenden bis zu überwiegender, eine Glaskeramik bildenden Kristallphase. Diese Kristalle können auch die eisenhaltigen Kristalle enthalten oder einschließen. Die Produkte sind also entweder Gläser, die in der Glasstruktur nur eisenhaltige Kristalle enthalten, oder kristallhaltig, also Körper die noch andere, nicht eisenhaltige Kristalle in mehr als nur Spurenmengen enthalten.
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BAD ORIGINAL
Die bevorzugten Glaszusammensetzungen liegen im Alkali-Eisenoxid-Boroxid-Silikatsystem, und im besonders günstigen Falle enthalten sie, in Gew.-% auf Oxidbasis, etwa: 3 - 15 % Na2O und/oder K2O, 10 - 25 % Pe2O3, 10 - 40 % B3O3, und 35 — 70 90 SiO2. Hieraus erzeugte poröse Körper schließen die magnetischen Kristalle in einer glasigen Kieselsäurestruktur ein. Die magnetischen Kristalle bestehen meist aus Magnetit (Pe3O.) und/oder festen Lösungen aus Magnetit und Gamma-Fe^O^. Werden wahlweise Oxide wie CoO, NiO, MnO, ZnO beigegeben, so entstehen durch Wärmebehandlung feste Ferritlösungen. Das glasig-kristalline Skelett schließt dann die magnetischen Kristalle ein. Die Glasphase besteht im wesentlichen aus glasiger Kieselsäure, die Kristallphase aus kieselsäurehaltigen Stoffen. Auch hier bestehen die magnetischen Kristalle aus Magnetit und/oder festen Lösungen von Magnetit und Gamma-Pe203, und/oder festen Perritlösungen mit magnetitähnlicher Kristallstruktur.
Für unporöse Körper kann entweder die Auslaugung unterbleiben, oder es werden Körper gebildet, die keine auslaugbare Phase bilden. Dies kann unter dem Gesichtspunkt der Unlöslichkeit und Beständigkeit von Vorteil sein, zumal wenn die bei der Analyse verwendeten Flüssigkeiten auslaugbare Stoffe rasch angreifen.
Die Zeichnung zeigt ein Schaubild, welches die Standardwertlinie zweier Versuche miteinander vergleicht. Im ersten Versuch wurde für eine Analyse des die Schilddrüse stimulierenden
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U036
Hormons glasgeregelter Porengröße verwendet. Im Vergleichsversuch wurde superparamagnetisch.es Glas hergestellt nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren der Patentanmeldung vom gleichen Anmeldetag, ebenfalls mit geregelter Porengröße verwendet. In beiden Fällen wurde die Trennung durch Zentrifugieren vorgenommen. Die einander ähnlichen Kennlinien belegen die funktioneile Gleichwertigkeit der Gläser bei dem Protexnbindungsversuch. Weitere Versuche ergaben die Möglichkeit der magnetischen Trennung mit einer schwachen, magnetischen Trennungsvorrichtung.
Die Erfindung ist grundsätzlich in allen Verfahren der festphasigen Immunanalyse anwendbar, in denen ein partikelförmiger wasserunlöslicher Träger durch die magnetischen Partikel ersetzt werden kann. So kann in den im Handel erhältlich, fertig gelieferten Ansätzen zur quantitativen Bestimmung von Thyroxin in Seren, freiem, nicht dem Proteintransport dienenden Thyroxin oder Thyrotropin das dort verwendete Glas geregelter Porengröße durch magnetische Partikel ersetzt werden. Dies gilt auch für die fluorgenen und enzymatischen Analyseverfahren der US-PS 3»654,O9O und 3,940,475, 2.B. bei der Bestimmung humanen Immunoglobulins .
Der magnetische Träger kann aus verdünnt-magnetischem Material, also einem durch die träge unmagnetische Matrix "verdünnten11 magnetischen Stoffen, bestehen, oder, nach bevorzugter Ausbildung superparamagnetisch sein, nämlich aus magnetischen
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j NAOHQgRElCHTj
Partikeln "bestehen, welche nach Ende des Magnetisierungs- und Entmagnetisierungszyklus (Hystereseschleife) derart niedrigen Restmagnetismus aufweisen, daß sie nach Abbau des Magnetfeldes nicht aneinanderhaften. Die normalerweise nach Beeinflussung magnetischer Partikelsuspensionen durch ein Magnetfeld zu erwartende Agglomeration tritt dann nicht ein.
Superparamagnetische Partikel können durch Dispersion sehr feinteiliger magnetischer Partikel in einer unmagnetischen Matrix, erhalten werden. Dies ist meist bei Partikelgrößen des dispergierten magnetischen Materials oder der Kristallite bis zu 175 Ä, etwa 100 - 175 Ä der Fall. Jedoch ist auch bei G-rößen bis zu etwa 500 S der Restmagnetismus so gering, daß auch diese Partikel noch als superparamagnetisch bezeichnet werden können, die Partikel also nach Abbau des Magnetfeldes nicht mehr agglomerisieren. Dieser Größenbereich ist in erster Linie für Kristalle mit magnetitähnlicher Struktur gedacht und die kritische G-röße der dispergierten Partikel ist je nach dem verwendeten magnetischen Material etwas verschieden. Auch andere Verfahren zur Herstellung superparamagnetischer Partikel sind geeignet. Auch Kristallite bis zu 1000 £ können ohne größere Agglomeration verwendet werden, obwohl sie nicht superparamagnetisch sind. Im allgemeinen sind die Partikel um so agglomerationsfeindlicher, je stärker sie magnetisch verdünnt sind.
Wie in der gleichlaufenden Patentanmeldung P 30 15 915.2 ausgeführt, zeigen poröse Körper aus magnetischem Glas und kristallhaltigen Material mit magnetischen Kristallen einer
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Koerzitivkraft kleiner als 100 Örsted eine gewisse Agglomeration, sind aber verwendbar. Kristallite in Größen unter 500 S, möglichst nicht über 200 A und einer Koerzitivkraft kleiner als 40 Örsted werden bevorzugt. Die Magnetkörper dieser Patentanmeldung sind als magnetisch verdünnt zu bezeichnen.
Die bevorzugte Matrix entsteht aus den Alkali-Eisen-Borsilikatgläsern der Patentanmeldung P 30 13 915.2. Geeignet sind auch anorganische, feuerfeste Stoffe oder organische Polymere wie Polymethylmetacrylat, Polystyrol, Polypropylen, Polytetrafluoräthylen, Nylon oder Azetpolymere. Außer Magnetit sind als magnetisches Material auch Stoffe wie Gamma-Eisenoxid, Ferrite, z.B. Zink- oder Kobaltferrit, Magnetbleie wie Bleiferrit, Bariumferrit usw. geeignet.
Metallische Magnetkristalle sind ihres stärkeren Magnetismus wegen an sich günstiger als Ferrite oder Oxide, weil geringere Massen benötigt werden, und für superparamagnetische Träger sollen die Partikel etwa 50 Ä oder kleiner sein. Derart feinteilige Metalle sind aber chemisch so aktiv, daß sie nur schwer in Polymere eingebaut werden können. Andererseits zeigt die Patentanmeldung P 30 13 915.2 ein Verfahren zur Ausfällung oxidischer, magnetischer Stoffe aus einer Glasschmelze, und zur Regelung der Kristallgröße durch Wärmebehandlung. Da nur ein Teil des Eisens oder sonstiger magnetischen Stoffe im glasbildenden Ansatz magnetische Kristalle im Glas bildet, und ihr Volumenanteil meist weniger als 20 % ausmacht, können
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derart schwach magnetische Partikel durch einen außen an die diese Partikel in Suspension haltende Flüssigkeit angelegten schwachen Magnet unschwer getrennt werden.
Zur Bestimmung superparamagnetischen Verhaltens genügt Anlegen und Wegnahme eines Magnets. Haften die Partikel bei Suspension in einer Flüssigkeit nicht mehr aneinander so sind sie superpar amagne ti s ch .
Die magnetischen Trägerpartikel können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Das magnetische Material kann während der Polymerisierung oder Verarbeitung in der Matrix dispergiert werden. Für anorganische Stoffe sind die Verfahren der Glasherstellung häufig anwendbar, für bevorzugte Verfahren siehe die Patentanmeldung P 30 13 915.2.
Der Größenbereich der Trägerpartikel liegt meist bei etwa 4/um,
bei durchschnittlichen Größen von 1 - 2/um.
Nach besonders günstiger Ausbildung sind die Trägerpartikel porös. Die Poren können kontinuierlich oder unterbrochen sein, solange sie von außen zugänglich bleiben. Sie können in verschiedener Weise erzeugt werden, z.B. durch Einblasen bei organischen Polymeren, oder Auslaugen, Porengröße und -volumen kann dem Glas geregelter Porengröße entsprechen, z.B. 350 1000 Ä, z.B. etwa 550 Ä und 0,25 - 1,5 ml Porenvolumen pro g, z.B. 0,7 ml/g. Besonders im Falle von Glas und kristallinen
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Stoffen ist das magnetische Material gleichmäßig in einem porösen Skelett dispergiert. Diese Partikelgrößen und Porenmerkmale sind nur als Beispiele aufzufassen. Nach einer Ausbildung der Erfindung ist das magnetische Material nicht superparamagnetiseh, sondern verdünnt magnetisch, mit weniger als 20 Volumen-% magnetisches Material in der Matrix, wenn die Partikel auch leicht zusammenhaften, was aber weniger stark in magnetisch verdünnten Stoffen als in feinteiligem, normal magnetischen Material wie Fe^O. der Pail ist. Nach Abbau des Magnetfeldes und Redispersion der verdünnt magnetischen Glas- oder Kristallpartikel kann durch leichtes Rühren der Flüssigkeit eine gute Dispersion aufrechterhalten werden. Die Partikelgrößen können den vorstehend Erwähnten entsprechen. Vorzugsweise sind sie porös. Zur Herstellung sind die Glasherstellungsverfahren, mit oder ohne Auslaugen, geeignet. Durch geeignete Matrizen können die gewünschten Größen unmittelbar hergestellt werden, oder, besonders bei anorganischen Stoffen, es wird das Material zerkleinert und klassiert.
Die folgende Tabelle zeigt für die magnetischen Eigenschaften wichtigen Angaben einiger Glasbeispiele.
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TABELLE
Beispiel- Magne- Koer- Rema- +)Volu-
Nr. tisches zitiv- nenz menan-
Sätti- kraft emu/g teil an
gungs- in magne-
moment Örsted tischen
Poren- Porosität größe in ml/g
Wsat
emu/g		 Hc 9 0 - Kristal
len		 300-1800 500 0,30
1 10,3 239 6 - 0,056 unporös 2100
2 14,4 - 0 ,002 0,084 ti 270
3 6,0 - ,6 0,033 500 0,30
4 22,6 - ,003 0,138 0,37
VJl 5,55 16 - 0,030 0,3
6 10,1 9 0,057 0,5
7 6,6 0,037
+) Schätzung auf Grund der magnetischen Sättigungsmoments (zweite Spalte) des Glasbeispiels, unter Annahme eines per se gegebenen magnetischen Sättigungsmoments magnetischer Kristalle von 90 emu/g und einer magnetischen
Kristalldichte von 4,8 g/ccm, und einer Dichte der
Giasmatrize von 2,2 g/ccm.
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Die mit den magnetischen Partikeln durchgeführte festphasige Immunanalyse entspricht der üblichen Methode mit Ausnahme der hier magnetisch erfolgenden Trennung anstelle des üblichen Zentrifugierens. Wird die Analyse mit Reagenzgläsern durchgeführt, so kann die Trennung mit einem dicht an das Reagenzglas geführten Permanentmagnet oder Elektromagnet bewirkt werden. Der Magnet kann die Partikel in beliebiger Richtung anziehen und halten, z.B. kann der Magnet so gehalten werden, daß er senkrecht zur Längsachse des Reagenzglases liegt und die magnetischen Partikel an eine der Seitenwände zieht. Die Flüssigkeit kann dann abgesaugt werden. Sodann wird erneut eine flüssige Probe in das Reagenzglas gegeben, das magnetische Feld entfernt, und die magnetischen Partikel werden dispergiert. Für mehrere, entsprechend ausgerichtete Reagenzgläser kann ein entsprechend starker Magnet genügen.
Bisweilen muß mit einem oberflächenaktiven Mittel oder dergleichen gearbeitet werden, um alles magnetische Material abtrennen zu können. Besonders bei Verwendung schwächerer Magneten bei schwächer magnetischem Material sammelt sich dieses genügend an bestimmten, begrenzten Stellen des Gefäßes an, aber beim Absaugen oder Abgießen der Flüssigkeit wird der nasse Knoten oder Klumpen aus magnetischem Material durch die Oberflächenspannung von der Gefäßwand in die Flüssigkeit gezogen. Um dies zu vermeiden, kann eine kleine Menge eines oberflächenaktiven Materials oder Waschmittels eingeführt werden, um die Oberflächenspannung abzubauen. In vielen Fällen ist dies Bestandteil der Umsetzungsteilnehmer, und wird bei
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. /f . [N/\OHUgRBwJ:-frj
Zusammenstellung der Standardreagenzien für Immunprüfungen mit verdünnt-magnetischen Partikeln und schwachen Magneten von vorneherein berücksichtigt.
Der Oberflächenspannungseffekt ist besonders zu beachten, wenn der mengenmäßige Anteil der festen Phase klein ist.
Magnetische Trenner können für einzelne oder Batterien von Reagenzgläsern ausgelegt werden, wobei für die Trennung Mehrerer meist besonders ausgelegte Polstücke mit weniger Permanent- oder Elektromagneten in Anwendung gelangen. Als Beispiel wurde eine starke magnetische Trennvorrichtung mit zwei Magneten hergestellt. Durch eine Mindestfeldstärke in der Versuchsflüssigkeit von etwa zwei Kilo-Örsted wird eine gute Magnetisierung aller Partikel sichergestellt. Die Partikel werden auf eine senkrechte, oberhalb der Bodenfläche endende Linie auf der Gefäßinnenfläche gezogen. Als Beispiel für eine schwache Trennung wurde eine Trennvorrichtung für 14 Reagenzgläser mit Permanentmagneten hergestellt. Die Mindestfeldstärke von etwa 700 Örsted reicht aus, um die Partikel auf wenigstens die Hälfte ihrer Sättigungsniagnetisierung zu bringen. Das durchschnittliche Feldgefälle beträgt etwa 1000 Örsted pro cm. Diese Trennvorrichtung zieht die Partikel, auch die am Boden befindlichen, auf die Seitenwände.
Das Magnetfeld kann durch eine Abschirmung entfernt werden, oder die Feststoffe werden durch den Magnet im Reagenzglas gehalten und die Flüssigkeit durch eine Öffnung ausfließen gelassen, oder die Trennung wird auf andere, dem Fachmann geläufige Weise bewirkt. Ö30043/0886
Der biologische Stoff, sei es ein Antigen, Hapten, Antikörper oder Enzym, kann auf den Trägerpartikeln in bekannter Weise immobilisiert werden, s. die US-PS 3,652,761 oder "Immobilized Enzyms for Industrial Reactors, Kap. 3, S. 52, 53. Auch kann die Oberfläche der Matrixstoffe in bekannter Weise modifiziert werden.
Beispiel 1
Mit der "umgekehrten" Radioimmunprüfung nach US-PS 4,098,876 wurde TSH bestimmt (s. das Beispiel 1 dieser Patentschrift). Die Trägerpartikel bestanden aus Glas geregelter Porengröße. Der Versuch wurde sodann mit den magnetischen Trägerglaspartikeln nach Nr. 1 der vorstehenden Tabelle, und mit den folgenden Merkmalen wiederholt:
Porengrößenbereich 300 - 1800 Ä
Porenvolumen - 0,3 ml/g
Partikelgröße 2/um
Magnetisches
Sättigungsmoment 10,3 emu/g
Magnetisches Moment
bei 700 Örsted 6,8 emu/g
Koerzitivkraft 9 Örsted
Volumen-% der
magnetischen Kristalle - 5,6 %.
Bei der Herstellung wurde darauf geachtet, daß die Eigenschaften des magnetischen Glases denen des Glasträgers geregelter
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-Vf-
Porengröße möglichst entsprechen, mit Ausnahme der Dispersion der feinen magnetischen Kristalle in dem meist aus Kieselsäure bestehenden Glasskelett.
Für beide Versuche vrurden die Dosisstandard-Kennlinien der Zeichnung erstellt. Auf der Senkrechten ist der gebundene Prozentsatz, auf der Waagerechten sind die TSH/ml in internationalen Mikroeinheiten abgetragen. Die obere Kennlinie wurde für den Versuch mit Standardglas geregelter Porengröße, die untere Kennlinie für den Versuch mit magnetischem Glas geregelter Porengröße erhalten. Beide Kennlinien sind praktisch identisch.
Beispiel 2
Eine Übereinstimmung ergab sich auch bei einem Vergleichsversuch der Radiοimmunprüfung für T-4 mit unporösem, magnetischen Glas nach Kr. 2 der vorstehenden Tabelle mit magnetischer Trennung, und Standardglas geregelter Porengröße mit Zentrifugieren.
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Claims (17)

Patentansprüche - ■ λ
1. Verfahren zur festphasigen Immunprüfung bei dem ein biologischer Stoff mit einem wasserunlöslichen, tragen, partikelförmigen Träger komplexgebunden und der partikelförmigen Träger von einer Flüssigkeit getrennt wird, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus Partikeln aus in unmagnetischer Matrix dispergiertem feinteiligen magnetischen Material besteht, und die Abtrennung des Trägers von der Flüssigkeit auf magnetischem Wege erfolgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerpartikel porös sind.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die unmagnetische Matrix aus einer kristallinen Keramik, einem organischen Polymer, einem kristallhaltigen Material, einem Glas, insbesondere einem Alkali-Eisen-Borsilikat besteht.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das magnetische Material aus Gamma-Eisenoxid, Magnetit, einem Ferrit, oder Mischungen derselben besteht.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das magnetische Material in einer dem Träger superparamagnetische Eigenschaften verleihenden Form vorliegt.
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6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das magnetische Material weniger als 20 VoIumen-% des Trägers ausmacht.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß der biologische Stoff ein Antigen, ein Hapten, ein Enzym oder ein Antikörper ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß der Flüssigkeit während der Abtrennung ein oberflächenaktives Mittel zugesetzt wird.
9. Reaktionsmittel für die festphasige Immunanalyse, gekennzeichnet durch wasserunlösliche, träge, Trägerpartikel aus in einer unmagnetischen Matrix dispergierten, feinteiligem magnetischen Material, welche auf ihrer Oberfläche einen biologischen Stoff tragen.
10. Reaktionsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der biologische Stoff ein Antigen, ein Hapten, ein Enzym oder ein Antikörper ist.
11. Reaktionsmittel nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die unmagnetische Matrix aus einem kristallhaltigen Material, kristalliner Keramik, einem organischen Polymeren oder aus Glas, insbesondere einem Alkali-Eisen-Borsilikat besteht.
30Η036
12. Reaktionsmittel nach Ansprüchen 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das magnetische Material aus Gamma-Eisenoxid, Magnetit, einem Ferrit oder Mischungen derselben besteht.
13. Reaktionsmittel nach einem der Ansprüche 9-12, dadurch gekennzeichnet, daß das magnetische Material in einer den Trägerpartikeln superparamagnetische Eigenschaften verleihenden Form vorliegt.
14. Reaktionsmittel nach einem der Ansprüche 9-13, dadurch gekennzeichnet, daß das magnetische Material weniger als 20 Volumen-% der Trägerpartikel ausmacht.
15. Reaktionsmittel nach einem der Ansprüche 9-14, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel porös sind.
16. Reaktionsmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel aus einem porösen Skelett aus glasiger Kieselsäure, in welcher das magnetische Material dispergiert ist, bestehen.
17. Reaktionsmittel nach einem der Ansprüche 9-14, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel aus das magnetische Material in kristalliner Form einschließenden, glasig-kristallinen Skelett bestehen, deren glasige Phase im wesentlichen aus Kieselsäure, und deren kristalline Phase im wesentlichen aus einem kieselsäurehaltigen Material besteht.
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