DE3016110A1 - ANTIBACTERIAL COMPOUNDS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEANS PRODUCED THEREOF - Google Patents
ANTIBACTERIAL COMPOUNDS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEANS PRODUCED THEREOFInfo
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Description
PATENTANWÄLTE IPATENT LAWYERS I
J. REITSTÖTTER W. KINZEBACHJ. REITSTÖTTER W. KINZEBACH
j W. BUNTE U958-1976) K. P. HÖLLERj W. BUNTE U958-1976) K. P. HÖLLER
i TBLEFONl (OSO) 37 6B83i TBLEFONl (OSO) 37 6B83
> TELEXl 0215208 ISAR D> TELEXl 0215208 ISAR D
j BAUERSTRASSB 22, BOOO MÜNCHEN 40j BAUERSTRASSB 22, BOOO MÜNCHEN 40
München, den 25. April 1980 M/21 111Munich, April 25, 1980 M / 21 111
BRISTOL-MYERS COMPANYBRISTOL-MYERS COMPANY
345, Park Avenue345, Park Avenue
New York, N.Y. 10022 (U.S.A.)New York, N.Y. 10022 (U.S.A.)
Antibakterielle Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung , und daraus hergestelle MittelAntibacterial compounds, processes for their preparation and agents made therefrom
030045/09U030045 / 09U
M/21 111M / 21 111
Die vorliegende Erfindung betrifft antibakterielle Verbindungen der allgemeinen Formel:The present invention relates to antibacterial compounds of the general formula:
NH NHNH NH
Il Π NHCNHCNHIl Π NHCNHCNH
NH NHNH NH
Il I!Il I!
NHCNHCNHNHCNHCNH
• 2X• 2X
worinwherein
X ausgewählt ist unter Sorbinsäure, Nalidixinsäure und Phosphanilsäure/X is selected from sorbic acid, nalidixic acid and phosphanilic acid /
Mittel, die diese Verbindungen enthalten und Verfahren zu deren Herstellung.Means containing these compounds and processes for their preparation.
Die Erfindung betrifft insbesondere verschiedene neue Chlorhexidinsalze und antibakterielle,' dermatologische Mittel, die diese Salze enthalten.The invention particularly relates to various new chlorhexidine salts and antibacterial, dermatological agents, containing these salts.
Zu diesen neuen Salzen gehören Chlorhexidin-discrbat, Chlorhexidin-dinalidixat und Chlorhexidin-diphosphanilat. Chlorhexidin-disorbat verwendet man vorzugsweise in Form des Monohydrats, während man Chlorhexidin-diphosphanilat als Dihydrat anwendet.These new salts include chlorhexidine disbate, chlorhexidine dinalidixate and chlorhexidine diphosphanilate. Chlorhexidine disorbate is preferably used in the form of the monohydrate, while chlorhexidine diphosphanilate is used as Applies dihydrate.
Q30CU5/Q9UQ30CU5 / Q9U
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Chlorhexidin, Nalidixinsäure, Phosphanilsäure und Sorbinsäure sind nach dem Stand der Technik bekannt. Darüber hinaus sind aus den US-PSen 3 960 745 und 3 855 140 auch bestimmte Chlorhexidinsalze bekannt. Dazu gehören das Hydrochlorid, Gluconat, Isäthionat, Formiat, Acetat, Glutamat, Succinamat, Monodiglycolat, Dirnethansulfonat, Lactat, Di-isobutyrat und das Glucoheptonat.Chlorhexidine, nalidixic acid, phosphanilic acid and sorbic acid are known in the prior art. In addition, U.S. Patents 3,960,745 and 3,855,140 are also disclosed certain chlorhexidine salts are known. These include the hydrochloride, gluconate, isethionate, formate, acetate, Glutamate, succinamate, monodiglycolate, dirnethan sulfonate, lactate, di-isobutyrate and glucoheptonate.
Polyhydroxycarbonsäuresalze von Diguaniden, wie beispielsweise Chlorhexidin-di-D-gluconat, sind in der US-PS 2 990 425 als leicht wasserlöslich beschrieben.Polyhydroxycarboxylic acid salts of diguanides such as chlorhexidine di-D-gluconate are disclosed in U.S. Patent No. 2,990,425 described as being readily soluble in water.
Die orale antibakterielle Verwendung von wasserlöslichen Chlorhexidinsalzen, wie dem Gluconat, Acetat, Fluorid, Dihydrogenfluoirid und Dihydrogenchlorid, ist in der US-PS 3 976 765 beschrieben.The oral antibacterial use of water-soluble chlorhexidine salts, such as gluconate, acetate, fluoride, Dihydrogen fluoride, and dihydrogen chloride, is in the U.S. Patent 3,976,765.
Ein orales antibakterielles Mittel bestehend aus einer Kombination von Dodecyl-di-(aminoäthyl)-glycin und Chlorhexidin oder dessen Digluconat-, Diacetafc-, Dichlorid- oder Monofluorphosphatsalzen ist in der US-PS 3 932 607 beschrieben.An oral antibacterial agent consisting of a combination of dodecyl di (aminoethyl) glycine and Chlorhexidine or its digluconate, diacetafc, dichloride or monofluorophosphate salts are described in U.S. Patent 3,932,607.
Chlorhexidinsalze mit bestimmten sequestrierenden Aminocarbonsäuren sind in US-PS 3 888 947 beschrieben. Bevorzugte Salze sind Mono-chlorhexidin~nitrilotriacetat> Tri-chlorhexidin-di—(diäthylen-triaminpentaacetat) , Mono-chlorhexidindi-(Ν,Ν-dihydroxyäthylamino-acetat), Mono-chlorhexidin-N-hydroxyäthylendiamin-triacetat und Mono-chlorhexidin-di-(N-hydroxyäthyl-äthylendiamin-triacetat). Es wird angegeben, daß derartige Sequestriermittel eine stärkere antibakterielle Wirkung haben als das entsprechend Diguanid-Salz (vgl. Spalte 3, Zeilen 22 bis 42 der Patentschrift).Chlorhexidine salts with certain sequestering aminocarboxylic acids are described in U.S. Patent 3,888,947. Preferred salts are monochlorhexidine nitrilotriacetate Trichlorhexidine di- (diethylene triamine pentaacetate) , Mono-chlorhexidinedi- (Ν, Ν-dihydroxyethylamino-acetate), Monochlorhexidine-N-hydroxyethylenediamine triacetate and monochlorhexidine-di- (N-hydroxyethylethylenediamine triacetate). It is stated that such sequestering agents are more potent antibacterial Have effect than the corresponding diguanide salt (see. Column 3, lines 22 to 42 of the patent).
Bis-guanid-hydroxyalkan-sulfonsäuresalze sind in der Britischen Patentschrift 815 800 beschrieben. Es wird be-Bis-guanide-hydroxyalkane-sulfonic acid salts are in the British Patent 815,800. It will be
030045/0914030045/0914
M/21 111 - 7 -M / 21 111 - 7 -
hauptet, daß derartige Salze ( einschließlich des Isäthionsäuresalzes, des 2:3-Dihydroxypropan-1-sulphonsäuresalzes, des 3-Chlor-2-hydroxypropan-1-sulfonsäuresalzes und des 2-Hydroxypropan-1-sulfonsäuresalzes) in Wasser sehr gut löslich sind.claims that such salts (including the isethionic acid salt, of the 2: 3-dihydroxypropane-1-sulphonic acid salt, the 3-chloro-2-hydroxypropane-1-sulfonic acid salt and the 2-hydroxypropane-1-sulfonic acid salt) in water very well are soluble.
US-PS 3 152 181 beschreibt Monodiguanide mit mindestensUS Pat. No. 3,152,181 describes monodiguanides with at least
einer Alkoxypropylgruppe mit 11 bis 19 Kohlenstoffatomenan alkoxypropyl group having 11 to 19 carbon atoms
1 5
an den N oder N Stickstoffendatomen. Es wird behauptet, daß diese Verbindungen ausgezeichnete antimikrobielle
Eigenschaften haben und in Form der freien Base,oder, wenn
Wasserlöslichkeit für die Verwendung wichtig ist, in Form von Salzen mit anorganischen und organischen Säuren
(wie Mono- und Polycarbonsäuren ' und Schwefel enthaltenden' Mono- und Polysäuren und sauren Stickstoffverbindungen)
verwendet werden können. Beispiele für solche Salze sind die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, SuIfat-, Phosphat-, Borat-,
Phosphit-, Sulfit-, SuIfonat-, Nitrit-, Carbonat-, Nitrat-, Acetat-, Tartrat-, Propionat-, Oxalat-, Maleat-, Malat-,
Pikrat- und ß-Äthoxypropionat-Salze. Beispiele geeigneter
saurer Stickstoffverbindungen sind Theophyllin, substituierte Theophylline und ähnliche Purine, Saccharin, Phthalimid,
Benzoxazin-2,4-dione, Oxazolidin-2,4-dione und substituierte oxazolidon-2,4-dione, N-p-Methylbenzol-sulfonyl-N1-n-butylharnstoff,
Barbitursäuren, Mercaptobenzothxazol, 8-Chlortheophyllin und Succinimid. In der Patentschrift wird (in
Spalte 11, Zeilen 36 bis 70) angegeben, daß diese Monodiguanide zusammen mit anderen Medikamenten verwendet werden
können.1 5
on the N or N nitrogen atoms. It is claimed that these compounds have excellent antimicrobial properties and are available in the form of the free base, or, if water solubility is important for use, in the form of salts with inorganic and organic acids (such as mono- and polycarboxylic acids 'and sulfur-containing' mono- and polyacids and acidic nitrogen compounds) can be used. Examples of such salts are the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, borate, phosphite, sulfite, sulfonate, nitrite, carbonate, nitrate, acetate, tartrate, propionate, oxalate , Maleate, malate, picrate and ß-ethoxypropionate salts. Examples of suitable acidic nitrogen compounds are theophylline, substituted theophyllines and similar purines, saccharine, phthalimide, benzoxazine-2,4-diones, oxazolidine-2,4-diones and substituted oxazolidone-2,4-diones, Np-methylbenzene-sulfonyl-N 1 -n-butylurea, barbituric acids, mercaptobenzothxazole, 8-chlorotheophylline and succinimide. The patent states (at column 11, lines 36 to 70) that these monodiguanides can be used in conjunction with other medicaments.
Wie oben bereits angegeben, sind Nalidixinsäure, Phosphanilsäure und Chlorhexidinsäure nach dem Stand der Technik bekannt. Das antibakterielle Mittel Nalidixinsäure (1-Äthyl-1,4-dihydro-7-Methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure) ist Gegenstand der US-PS 3 590 036.As stated above, are nalidixic acid, phosphanilic acid and chlorhexidic acid are known in the art. The antibacterial agent nalidixic acid (1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid) is the subject of U.S. Patent No. 3,590,036.
030045/09U030045 / 09U
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Es ist nicht bekannt, daß Nalidixinsäure bisher topisch angewendet wurde.It is not known that nalidixic acid has been applied topically to date became.
Phosphanilsäure (p-NH,C H.PO.H,, 4-Aminobenzolphosphonsäure) wurde (von i.a. Doak et al. JACS 74 (1952))synthetisiert und als aktiv gegen verschiedene Organismen befunden (vgl. Kuhn et al., Ber. 75, 711 (1942); Klotz et al., JACS 69,473 (1947); und Thayer et al., Antibiotics and Chemotherapy, 3,256 (1953)).Phosphanilic acid (p-NH, C H.PO.H ,, 4-aminobenzene phosphonic acid) was synthesized (by i.a. Doak et al. JACS 74 (1952)) and found to be active against various organisms (cf. Kuhn et al., Ber. 75, 711 (1942); Klotz et al., JACS 69, 473 (1947); and Thayer et al., Antibiotics and Chemotherapy, 3,256 (1953)).
US-PS 3 159 537 lehrt, daß bestimmte Phosphonsäureverbindungen, einschließlich Phosphanilsäure, die orale Absorption von Tetracyclin-Antibiotika steigern (d.h. den Blutspiegel erhöhen).US-PS 3,159,537 teaches that certain phosphonic acid compounds, including phosphanilic acid, the oral absorption of Increase tetracycline antibiotics (i.e. increase blood levels).
Komplexe von Phosphanilsäure und einer Aminoacridinverbindung (vorzugsweise 9-Amino-, 3-Amino- oder 6-Amino-acridin) sind in den US-PSen 3 694 447 und 3 794 723 als antibakteriell und antifungal beschrieben.Complexes of phosphanilic acid and an aminoacridine compound (preferably 9-amino-, 3-amino- or 6-amino-acridine) are disclosed in U.S. Patents 3,694,447 and 3,794,723 as antibacterial and antifungal described.
Es wurde auch berichtet, daß Phosphanilsäure mit Trimethoprim gegen eine Vielzahl von Bakterien synergistische Wirkung gezeigt habe (US-PS 4 125 610) . Es wird auch von einer synergistischen Wirkung mit Neomycin und Streptomycin gegen Enterobaeteriaceae berichtet (Ciencia (Mexico) 17, 71-73(1957)).It has also been reported that phosphanilic acid reacts with trimethoprim have shown synergistic activity against a large number of bacteria (US Pat. No. 4,125,610). It is also used by one synergistic effect with neomycin and streptomycin against Enterobaeteriaceae reported (Ciencia (Mexico) 17, 71-73 (1957)).
Schließlich ist zu bemerken, daß das topische, infektionshemmende Chlorhexidin (1,6-di-(N-p-Chlorphenyldiguanido)-hexan schon lange bekannt ist, US-PS 2 684 924.Finally, it should be noted that the topical, anti-infection Chlorhexidine (1,6-di (N-p -chlorophenyl diguanido) hexane has long been known, U.S. Patent 2,684,924.
030045/0914030045/0914
M/21 111M / 21 111
Die neuen antibakteriellen Verbindungen der allgemeinen Formel:The new antibacterial compounds of the general formula:
NH NH
Π IlNH NH
Π Il
NHCNHCNHNHCNHCNH
NH NHNH NH
I! IlI! Il
NHCNHCNHNHCNHCNH
(CH-), * 2X(CH-), * 2X
Z D Z D
worinwherein
X ausgewählt ist unterSorbinsäure, Nalidixinsäure und Phospanil-X is selected from sorbic acid, nalidixic acid and phosphanil
säure, können auf einfache Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise die gewünschte Säure, gelöst in einem dafür geeigenten Lösungsmittel (vorzugsweise heißes Äthanol bei Nalidixinsäure und Sorbinsäure und heißes Wasser bei Phosphanilsäure) mit Chlorhexidin in Form der freien Base, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise heißem Äthanol oder heißem Methanol, umsetzt.acid, can be prepared in a simple manner by, for example, the desired acid dissolved in a suitable solvents for this (preferably hot ethanol for nalidixic acid and sorbic acid and hot water Phosphanilic acid) with chlorhexidine in the form of the free base, dissolved in a suitable solvent, preferably hot ethanol or hot methanol, reacted.
Der sich ergebende Niederschlag wird gesammelt, gewaschen und dann nach herkömmlichen Verfahren umkristallisiert, wobei man dann das erfindungsgemäße, neue Salz erhält.The resulting precipitate is collected, washed and then recrystallized by conventional methods, the new salt according to the invention is then obtained.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Salze näher veranschaulichen.The following examples are intended to illustrate the preparation of the new salts according to the invention in more detail.
030045/.0 9U030045 / .0 9U
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Beispiel 1example 1
Eine Lösung von 505 mg (1,0 mMol) Chlorhexidin in Form der freien Base in 50 ml heißem Äthanol gibt man vorsichtig zu
einer heißen Lösung von 464 mg (2,0 mMol) Nalidixinsäure in 50 ml heißem Äthanol. Es ergibt sich sofort ein Niederschlag,
der abfiltriert wird, nachdem die Mischung abgekühlt ist. Der gesammelte Niederschlag wird nacheinander mit
Äthanol, Chloroform und dann mit Äther gewaschen. Dann wird der gewaschene feste Niederschlag aus Dimethylformamid (DMF)
umkristallisiert, wobei man 0,6 g (entsprechend einer Ausbeute von 61,9 % der Theorie) eines weißlichen, festen
Chlorhexidin-dinalidixinafes erhält.
Fp. 224 bis 226 °C.A solution of 505 mg (1.0 mmol) of chlorhexidine in the form of the free base in 50 ml of hot ethanol is carefully added to a hot solution of 464 mg (2.0 mmol) of nalidixic acid in 50 ml of hot ethanol. A precipitate immediately results which is filtered off after the mixture has cooled. The collected precipitate is washed successively with ethanol, chloroform and then with ether. The washed solid precipitate is then recrystallized from dimethylformamide (DMF), 0.6 g (corresponding to a yield of 61.9% of theory) of a whitish, solid chlorhexidine-dinalidixinafes being obtained.
Mp 224-226 ° C.
IR (KBr ): Banden bei 3330 - 2860 (breites Multiplett), 1625, 1492, 1445, 1252, 1132, 1092, 820 und 745 cm~1.IR (KBr): bands at 3330-2860 (broad multiplet), 1625, 1492, 1445, 1252, 1132, 1092, 820 and 745 cm -1 .
Analyse C. -Η,-,, Cl0N1 „Oc: C H N Cl O 46 54 2 14 6Analysis C. -Η, - ,, Cl 0 N 1 "O c : CHN Cl O 46 54 2 14 6
berechnet: 56,96 5,61 20,21 7,31 9,90 %calculated: 56.96 5.61 20.21 7.31 9.90%
gefunden: 56,86 5,74 20,21 7,25 %found: 56.86 5.74 20.21 7.25%
Eine warme Lösung von 505 mg (1,0 mMol) Chlorhexidin in Form der freien Base in 50 ml Methanol gibt man zu einer Lösung von 346 mg (1,0 mMol) Phosphanil säure in 250 ml heißem Wasser. Die erhaltene Lösung wird dann auf etwa 50 ml eingeengt und gekühlt, wobei sich ein wachsartiger Feststoff abscheidet. Der wachsartige Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert.A warm solution of 505 mg (1.0 mmol) of chlorhexidine in the form the free base in 50 ml of methanol is added to a solution of 346 mg (1.0 mmol) of phosphanilic acid in 250 ml of hot Water. The resulting solution is then concentrated to about 50 ml and cooled, giving a waxy solid separates. The waxy solid is filtered off, washed with water and then recrystallized from water.
030045/D9U030045 / D9U
M/21 111 - 11 -M / 21 111 - 11 -
Nach dem Trocknen erhält man 205 mg Chlorhexidin-diphosphanilatdihydrat. FP 172 - 174 °C. Dies bedeutet eine Ausbeute von 23,1 % der Theorie.After drying, 205 mg of chlorhexidine diphosphanilate dihydrate are obtained. FP 172-174 ° C. This means a yield of 23.1% of theory.
Λ ET0H = 255 maxΛ ET0H = 255 max
(Am = 51,600)(Am = 51,600)
IR (KBr): Banden bei 3460 bis 2930 (breites Multiplett), 1650 bis 1600 (breites Multiplett), 1515, 1490, 1420, 1130 und 828 cm"1.IR (KBr): bands at 3460 to 2930 (broad multiplet), 1650 to 1600 (broad multiplet), 1515, 1490, 1420, 1130 and 828 cm " 1 .
Analyseanalysis
Beispiel 3Example 3
Eine heiße Lösung von 224 mg (2,0 mMol) Sorbinsäure in 10 ml Äthanol gibt man zu einer heißen Lösung von 505 mg (1,0 mMol) Chlorhexidin in Form der freien Base in 50 ml Äthanol. Die erhaltene Lösung wird zu einem Feststoff eingeengt. Dann wird der Feststoff aus Äthanol/Isopropanol (1 : 1 Volumensteile) kristallisiert. Das so erhaltene kristalline Produkt wird getrocknet, wobei man 527 mg Chlorhexidin-disorbat-monohydrat erhält. Das Chlorhexidin-disorbat-monohydrat fällt als weißes Pulver an, das bei 90 bis 100 0C schrumpft und bei 100 bis 104 0C schmilzt. Die gewonnene Chlorhexidin-disorbatmonohydrat-Menge einspricht einer Ausbeute von 7 0,5 % der Theorie.A hot solution of 224 mg (2.0 mmol) of sorbic acid in 10 ml of ethanol is added to a hot solution of 505 mg (1.0 mmol) of chlorhexidine in the form of the free base in 50 ml of ethanol. The resulting solution is concentrated to a solid. Then the solid is crystallized from ethanol / isopropanol (1: 1 parts by volume). The crystalline product thus obtained is dried, 527 mg of chlorhexidine disorbate monohydrate being obtained. The chlorhexidine disorbat monohydrate is obtained as a white powder which shrinks and at 90 to 100 0 C melts at 100 to 104 0 C. The amount of chlorhexidine disorbate monohydrate obtained corresponds to a yield of 7 0.5% of theory.
030CU5/09U030CU5 / 09U
M/21 111M / 21 111
= 253 (Altl = 79'000> = 253 (Altl = 79 ' 000 >
IR (KBr): Banden bei 3460 bis 2870 (breites Multiplett), 1650 bis 1600 (breites Multiplett) , 1540, 1490, 1390, 1000 und 825 cm"1.IR (KBr): bands at 3460 to 2870 (broad multiplet), 1650 to 1600 (broad multiplet), 1540, 1490, 1390, 1000 and 825 cm " 1 .
Analyseanalysis
Die nach den Beispielen 1 und 2 hergestellten Verbindungen Chlorhexidin-dinalidixinat und Chlorhexidin-diphosphanilat
werden in vitro auf ihre Aktivität gegen 32 Stämme Pseudomonas aeruginosa, 26 Stämme anderer gram-negativer Organismen
und 18 gram-positiver Organismen untersucht. Es werden auch die MIC-Werte für die Vergleichsverbindungen, Chlorhexidindigluconat,
Chlorhexidin-diacetat, Nalidixinsäure und
Phosphanil säure bestimmt. Chlorhexidin in Form der Base konnte nich als Vergleichssubstanz verwendet werden, da es instabil
ist. Die Versuchsergebnisse sind nachstehend in Tabelle I
zusammengefaßt:The compounds chlorhexidine dinalidixinate and chlorhexidine diphosphanilate prepared according to Examples 1 and 2 are examined in vitro for their activity against 32 strains of Pseudomonas aeruginosa, 26 strains of other gram-negative organisms and 18 gram-positive organisms. The MIC values for the comparison compounds, chlorhexidine digluconate, chlorhexidine diacetate, nalidixic acid and
Phosphanilic acid determined. Chlorhexidine in the form of the base could not be used as a comparison substance because it is unstable. The test results are shown in Table I below
summarized:
030045/0914030045/0914
N <
N
OJOJ
—j» (O
—J »
a) -geometrisches-Mittel der-MIC-Werte wo anwendbar,-b) „.bezogen.auf den Chlorhexidin-Gehalta) -geometric mean of the MIC values where applicable, -b) “based on the chlorhexidine content
M/21 111 - 14 -M / 21 111 - 14 -
Die Werte der Tabelle I zeigen, daß das Chlorhexidin-dinalidixinsäuresalz gegen viele der untersuchten Stämme wirksamer ist als Nalidixinsäure oder Chlorhexidin allein. Aus den Werten ergibt sich, daß Chlorhexidin-dinalidixinat besonders wirksam ist gegen alle P. aeruginosa Stämme wie auch gegen einzelne K. pneumonia-, E. cloacae und P. morganii-Stämme, während sich Chlorhexidin-diphosphanilat gegen 26 von 32 P. aeruginosa Stämmen und gegen einen P. mirabilis und einen P. vulgaris-Stamm besonders wirksam erweist.The values in Table I show that the chlorhexidine-dinalidixic acid salt more effective against many of the strains studied is called nalidixic acid or chlorhexidine alone. The values show that chlorhexidine dinalidixinate is special is effective against all P. aeruginosa strains as well as against individual K. pneumonia, E. cloacae and P. morganii strains, while chlorhexidine diphosphanilate against 26 of 32 P. aeruginosa strains and against one P. mirabilis and one P. vulgaris strain proves particularly effective.
Die Ergebnisse in Tabelle I zeigen, daß das Chlorhexidinnalidixinsäuresalz wirksamer ist als eine der beiden Komponeneten, aus denen es besteht.The results in Table I show that the chlorhexidine alidixic acid salt is more effective than either of the two components that make it up.
Um die synergistische Wirkung der erfindungsgemäßen neuen Salze genauer zu belegen, wurden Chlorhexidin-dinalidixinat, Chlorhexidin-disorbat und Chlorhexidin-diphosphanilat, ./·'.To the synergistic effect of the new invention To prove salts more precisely, were chlorhexidine dinalidixinate, chlorhexidine disorbate and chlorhexidine diphosphanilate, ./· '.
sowie Nalidixinsäure, Phosphanilsäure,as well as nalidixic acid, phosphanilic acid,
Chlorhexidin-diacetat und eine 1:1 Mischung von Chlorhexidindigluconat und Nalidixinsäure auf ihre in vitro Aktivität gegen 30 Stämme Pseudomonas aeruginosa, 23 Stämme anderer gram-negativer Organismen und 15 gram-positiver Organismen getestet. Es wurden die MIC-Konzentrationen für die neuen, erfindungsgemäßen Salze und für die Vergleichsverbindungen (nämlich chlorhexidin-digluconat, Chlorhexidin-diacetat, Chlorhexidin-disorbat, Malidixinsäure, Phosphanilsäure und die 1:1 Mischung von Chlorhexidin-digluconat und Nalidixinsäure) ermittelt. Im Gegensatz zu dem bei Tabelle I verwendeten Verfahren wurden alle Verbindungen auf Gewichtsbasis und in einem Medium, das einen geringen Gehalt an Antibiotikum-Antagonisten hat (Mueller-Hinton Brühe + 1 % Ionagar) getestet, um so die antibiotische Empfindlichkeif ' zu erhöhen.Chlorhexidine diacetate and a 1: 1 mixture of chlorhexidine digluconate and nalidixic acid for in vitro activity against 30 strains of Pseudomonas aeruginosa, 23 strains of others gram negative organisms and 15 gram positive organisms tested. The MIC concentrations for the new, inventive Salts and for the comparison compounds (namely chlorhexidine digluconate, chlorhexidine diacetate, chlorhexidine disorbate, Malidixic acid, phosphanilic acid and the 1: 1 mixture of chlorhexidine digluconate and nalidixic acid) determined. In contrast to the procedure used in Table I, all compounds were made on a weight basis and in a medium that has a low content of antibiotic antagonists (Mueller-Hinton broth + 1% ion agar) tested to reduce the antibiotic sensitivity to increase.
030045/09U030045 / 09U
M/21 111M / 21 111
Die in der nachstehenden Tabelle II zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß Chlorhexidin-dinalidixinat wirksamer ist als sowohl Chlorhexidin oder Nalidixinsäure allein, insbesondere gegen Stämme von Klebsielle pneumoniae und Enterobacter cloacae und 28 von 3 0 Stämmen P. aeruginosa. Das Chlorhexidinphosphanilsäuresalz zeigt eine klare Verbesserung gegenüber Phosphanilsäure und Chlorhexidin allein bei 4 von 30 Stämmen P. aeruginosa. Die Ergebnisse zeigen auch, daß Chlorhexidin-diphosphanilat ein sehr wirksames Antipseudomonasmittel ist. Es inhibiert 29 der 3 0 Stämme P. aeruginosa bei MIC-Werten von 8 γ/ml oder weniger, im Vergleich zu Chlorhexidindigluconat, Diacetat und -disorbat, welche nur gegen 2 Stämme bei einer Konzentration unter 8 γ/ml Inhibierungswirkung zeigen.The results are summarized in Table II below show that chlorhexidine dinalidixinate is more effective than either chlorhexidine or nalidixic acid alone, in particular against strains of Klebsielle pneumoniae and Enterobacter cloacae and 28 of 30 P. aeruginosa strains. The chlorhexidinophosphanilic acid salt shows a clear improvement over phosphanilic acid and chlorhexidine alone in 4 out of 30 P. aeruginosa strains. The results also show that chlorhexidine diphosphanilate is a very effective anti-pseudomonas agent is. It inhibits 29 of the 30 P. aeruginosa strains at MIC values of 8 γ / ml or less, compared to chlorhexidine digluconate, Diacetate and disorbate, which show an inhibitory effect only against 2 strains at a concentration below 8 γ / ml.
Q300A5/09UQ300A5 / 09U
Antibakterielle Wirksanikeit verschiedener Chlorhexidinsalze in Mueller-Hinton Brühe mitAntibacterial effectiveness of various chlorhexidine salts in Mueller-Hinton broth with
einem Zusatz von 1 % Ionagaran addition of 1% ion agar
MIC (γ/ml)'MIC (γ / ml) '
co-co-
O OO O
cncn
CD COCD CO
ChlorhexidinChlorhexidine
Organismus Gram Anz. d. _. , Farbe stäirme M*J«»»tOrganism grief no. d. _. , Color stäirme M * J «» »t
Nalidixinsäure (1/1) Nalidixinat Phosphanilat Digluconat Diacetat Disorbat Nalidixin- Phosphanil-Nalidixic acid (1/1) nalidixinate phosphanilate digluconate diacetate disorbate nalidixin- phosphanil-
säure säureacid acid
S. aureusS. aureus
S. pneumoniaeS. pneumoniae
S. pyogenesS. pyogenes
S. viridansS. viridans
StreptococcusStreptococcus
(ß-hemolytisch)(ß-hemolytic)
S. faecalisS. faecalis
E. coliE. coli
K. pneumoniaeK. pneumoniae
E. cloacaeE. cloacae
P. mirabilis
P. rettgeriP. mirabilis
P. rettgeri
P. vulgaris
S. itiarcescens
P. stuartiiP. vulgaris
S. itiarcescens
P. stuartii
4 3 3 14 3 3 1
2 2 3 2 1 1 2 3 1 3 1 3 2 12 2 3 2 1 1 2 3 1 3 1 3 2 1
1,2 99,5 16 631.2 99.5 16 63
16 11,316 11.3
1,41.4
1,41.4
6,46.4
0,50.5
2,52.5
0,25 10,10.25 10.1
3,2 163.2 16
0,630.63
2,82.8
2,82.8
6,46.4
TABELLE IITABLE II
(Fortsetzung)(Continuation)
Antibakterielle Wirksamkeit verschiedener Chlorhexidinsalze in Mueller-Hinton Brühe mitAntibacterial effectiveness of various chlorhexidine salts in Mueller-Hinton broth with
einem Zusatz von 1 % Ionagaran addition of 1% ion agar
Farbe StämmeOrganism grief no. d.
Color stems
CaJCaJ
CDCD
**to
**
geometrische MIC-Werte, wo möglichgeometric MIC values where possible
Inocula: Die Mehrzahl der Kulturen wurden 1000-fach verdünnt; alle Streptococci, mit Ausnahme von S. faecalis, wurden unverdünnt verwendet.Inocula: the majority of the cultures were diluted 1000-fold; all streptococci, with the exception of S. faecalis, were used undiluted.
M/21 111 - 18 -M / 21 111 - 18 -
Um die unerwartete synergistische Wirkung der neuen, erfindungsgemäßen Salze noch deutlicher erkennbar zu machen, wurden die MIC-Werte, welche in den Tabellen I und II in γ/ml angegeben sind, in μΜοΙ/ml unter Verwendung der nach stehenden Molekularformeln und Molekulargewichte umgewandelt: To the unexpected synergistic effect of the new, inventive To make salts even more clearly recognizable, the MIC values, which are shown in Tables I and II in γ / ml are given in μΜοΙ / ml using the according to standing molecular formulas and molecular weights converted:
Chlorhexidin-disorbat-monohydrat C_ .H.-.Cl9N1 -O1-Chlorhexidine disorbate monohydrate C_ .H .-. Cl 9 N 1 -O 1 -
747,72747.72
Chlorhexidin-dinalidixinat C46H54Cl3N1 .O^ Chlorhexidine dinalidixinate C 46 H 54 Cl 3 N 1 .O ^
969,94969.94
'Chlorhexidin-diphosphanilatdihydrat C34H50Cl2N12O8P'Chlorhexidine diphosphanilate dihydrate C 34 H 50 Cl 2 N 12 O 8 P
856,72856.72
Chlorhexidin-digluconat C34H54Cl2°14N10Chlorhexidine digluconate C 34 H 54 Cl 2 ° 14 N 10
897.80897.80
Chlorhexidin-diacetat C26H38Cl3N1QO4 Chlorhexidine diacetate C 26 H 38 Cl 3 N 1Q O 4
625,56625.56
Nalidixinsäure C12H12N2°3Nalidixic acid C 12 H 12 N 2 ° 3
232,23232.23
Phosphanilsäure CgH8NO3 Phosphanilic acid CgH 8 NO 3
142,13142.13
Die Tabellen III und IV zeigen die Ergebnisse dieser Umrechnung und erlauben einen Vergleich auf Molekülbasis, der mehr Aussagekraft besitzt als der Vergleich auf Gewichtsbasis. Tables III and IV show the results of this conversion and allow a molecular-based comparison that is more meaningful than the weight-based comparison.
Q30045/09UQ30045 / 09U
Antibakterielle Wirksamkeit verschiedener Chlorhexidinsalze in Mueller-Hinton Brühe mitAntibacterial effectiveness of various chlorhexidine salts in Mueller-Hinton broth with
einem Zusatz von 1 % Ionagaran addition of 1% ion agar
MIC (μΜοΙ/ml x 103)MIC (μΜοΙ / ml x 10 3 )
ChlorhexidinChlorhexidine
Organismus Gram Anz. d. Färbe StämmeOrganism grief no. d. Color stems
DigluconatDigluconate
Nalidixinsäure (1/1)Nalidixic acid (1/1)
Nalidixinat Phosphanilat Digluconat Diacetat Disorbat Nalidixin- Phosphanil-Nalidixinat Phosphanilat Digluconat Diacetate Disorbate Nalidixin- Phosphanil-
säure säureacid acid
GJ
CD
OGJ
CD
O
S. aureus +S. aureus +
S. pneumoniae +S. pneumoniae +
S. pyogenes +S. pyogenes +
S. viridans +
Streptococcus
(p-hämolytisch) +S. viridans +
Streptococcus
(p-hemolytic) +
S. faecalis +S. faecalis +
E. coliE. coli
K. pneumoniaeK. pneumoniae
E. cloacaeE. cloacae
P. mirabilisP. mirabilis
P. rettgeriP. rettgeri
P. vulgarisP. vulgaris
S. marcescensS. marcescens
P. stuartiiP. stuartii
P. aeruginosaP. aeruginosa
4 3 3 14 3 3 1
2 2 3 22 2 3 2
1 1 2 3 1 3 1 3 2 1 1 1 1 11 1 2 3 1 3 1 3 2 1 1 1 1 1
19 5 219 5 2
2,3· 193 31 1222.3 193 31 122
3131
21,921.9
1,91.9
2,72.7
3,83.8
1,91.9
2,72.7
12,412.4
0,90.9
9,79.7
7,77.7
1,91.9
7,77.7
15,515.5
15,515.5
15,515.5
15,515.5
15,515.5
17,217.2
23,423.4
15,515.5
0,3 11,70.3 11.7
3,7 18,63.7 18.6
8,2 4,6 0,7 3,2 4,6 4,6 3,2 4,6 18.2 4.6 0.7 3.2 4.6 4.6 3.2 4.6 1
7,4 4,6 2,3 2,3 4,6 2,3 9,3 18,6 2,3 2,2 2,8 6,17.4 4.6 2.3 2.3 4.6 2.3 9.3 18.6 2.3 2.2 2.8 6.1
M/21 111 - 21 -M / 21 111 - 21 -
Die Ergebnisse von Tabelle III zeigen, daß die neuen, erfindungsgemäßen Chlorhexidin-dinalidixinat- und -Diphosphanilsäuresalze wirksam sind und synergistisch wirken, insbesondere gegen P. aeruginosa, wobei das Nalidixinatsalz die größte synergistische Wirkung zeigt. Die neuen erfindungsgemäßen Disorbatsalze zeigen gegenüber einigen Arten eine deutliche synergistische Wirkung. Die synergistische Wirkung von Chlorhexidin-dinalidixinat zeigt sich deutlich durch einen Vergleich der Werte von Tabelle III für K- pneumonia, E. cloacae, P. mirabilis, P. morganii, P. rettgeri, P. vulgaris, S. marcescens, P. stuartii und P. aeruginosa. Beispielsweise hat Chlorhexidin-dinalidixinat einen MIC-Wert von 2,9 gegen 2 Stämme K- pneumoniae und 8,2 gegen einen Stamm dieses Organismus, Die entsprechenden Werte für Nalidixinsäure sind 48,7 und 68,9; die Werte für Chlorhexidin-digluconat und Chlorhexidin-diacetat betragen entsprechend 7 0,1 und 35,6 und 51,1 und 51,1.The results of Table III show that the novel Chlorhexidine dinalidixinate and diphosphanilic acid salts are effective and act synergistically, in particular against P. aeruginosa, the nalidixinate salt showing the greatest synergistic effect. The new invention Disorbate salts show a clear synergistic effect towards some species. The synergistic effect of chlorhexidine dinalidixinate can be clearly seen by comparing the values in Table III for K- pneumonia, E. cloacae, P. mirabilis, P. morganii, P. rettgeri, P. vulgaris, S. marcescens, P. stuartii and P. aeruginosa. For example, has Chlorhexidine dinalidixinate had a MIC value of 2.9 against 2 strains of K- pneumoniae and 8.2 against one strain of this organism, The corresponding values for nalidixic acid are 48.7 and 68.9; the values for chlorhexidine digluconate and chlorhexidine diacetate 7 are 0.1 and 35.6 and 51.1 and 51.1, respectively.
Das erfindungsgemäße neue Chlorhexidin-dinalidixinat zeigt die eindrucksvollste synergistische Wirkung gegen P. aeruginosa. Gegen 26 Stämme dieses Organismus hat Chlorhexidin-dinalidixinat einen MIC von 50,1; gegen 5 Stämme dieser Organismen beträgt der MIC-Wert 43,2, während es gegen einen Stamm eines derartigen Organismus einen MIC von 32,9 hat. Im Gegensatz dazu hat Nalidixinsäure gegen diese Stämme MIC-Werte, welche in jedem Fall über 539 liegen, wobei Chlorhexidin-digluconat und Chlorhexidin-diacetat gegen die gleichen Stämme MIC-Werte von jeweils mehr als 139, mehr als 139 und 139 und mehr als 200, und 200 zeigten.The novel chlorhexidine dinalidixinate according to the invention shows the most impressive synergistic effect against P. aeruginosa. Chlorhexidine dinalidixinate has against 26 strains of this organism an MIC of 50.1; against 5 strains of these organisms the MIC value is 43.2, while against one strain of such Organism has a MIC of 32.9. In contrast, nalidixic acid has MIC values against these strains, which in each Fall above 539, with chlorhexidine digluconate and chlorhexidine diacetate against the same strains MIC values of more than 139, more than 139 and 139 and more than 200, and 200 respectively showed.
Die synergistische Wirkung von Chlorhexidin-dinalidixinat ergibt sich auch deutlich aus den Ergebnissen der Tabelle IV. Synergismus ist erkennbar gegen K. pneumoniae, E. cloacae, P. mirabilis, P. rettgeri, S. marcescens, P.stuartii und P. aeruginosa.The synergistic effect of chlorhexidine dinalidixinate is also clearly evident from the results in Table IV. Synergism is recognizable against K. pneumoniae, E. cloacae, P. mirabilis, P. rettgeri, S. marcescens, P. stuartii and P. aeruginosa.
030045/09U030045 / 09U
M/21 111M / 21 111
- 22 -- 22 -
Ebenfalls aus Tabelle III ergibt sich, daß das erfindungsgemäße Chlorhexidin-diphosphanilat eine ausgeprägte synergistische Wirkung gegen S. viridans, P. mirabilis, P. vulgaris, einen Stamm von P. stuartii und zahlreiche Stämme P aeruginosa aufweist.It can also be seen from Table III that the chlorhexidine diphosphanilate according to the invention has a pronounced synergistic effect against S. viridans, P. mirabilis, P. vulgaris, a strain of P. stuartii and numerous Having strains P aeruginosa.
Tabelle IV belegt den angenommen Synergismus von Chlorhexidindiphosphanilat gegen einen P. rettgeri Stamm und zahlreiche P. aeruginosa-Stämme.Table IV demonstrates the assumed synergism of chlorhexidine diphosphanilate against a P. rettgeri strain and numerous P. aeruginosa strains.
Aus Tabelle IV ergibt sich weiterhin, daß die synergistische Wirkung von Chlorhexidin-disorbat am ausgeprägtesten ist gegen S. pyogenes, einen P. rettgeri-Stamm und zahlreiche P. aeruginosa Stämme.It can also be seen from Table IV that the synergistic effect of chlorhexidine disorbate is most pronounced against S. pyogenes, a P. rettgeri strain and numerous P. aeruginosa strains.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:The invention also relates to a process for the preparation of compounds of the general formula:
Cl-Cl-
NH NHNH NH
Il Il Il Il
NHCNHCNHNHCNHCNH
NH NHNH NH
I! "I! "
NHCNHCNHNHCNHCNH
2X2X
X ausgewählt ist unter Sorbinsäure, Nalidixinsäure und Phosphanilinsäure,X is selected from sorbic acid, nalidixic acid and phosphanilic acid,
wobei man die Sorbinsäure, Nalidixinsäure oder Phosphanilsäure in einem geeigenten Lösungmittel auflöst, vorzugsweise heißem Äthanol bei Nalidixinsäure und Sorbinsäure und heißem Wasser bei Phosphanilsäure, und darin mit Chlorhexidin in Form der freien Base, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise heißem Äthanol oder heißem Methanol, umsetzt und gegebenenfalls den anfallenden Niederschlag gewinnt, wäscht, und dann umkristallisiert.wherein the sorbic acid, nalidixic acid or phosphanilic acid is dissolved in a suitable solvent, preferably hot ethanol for nalidixic acid and sorbic acid and hot water for phosphanilic acid, and in it with chlorhexidine in the form of the free base, dissolved in a suitable solvent, preferably hot ethanol or hot methanol, converts and optionally wins the resulting precipitate, washes, and then recrystallized.
030045/0914030045/0914
M/ 21 111 - 23 -M / 21 111 - 23 -
Die Erfindung betrifft auch dermatologische Mittel, welche ein neues, erfindungsgemäßes Chlorhexidinsalz und einen dermatologisch verträglichen Träger umfassen.The invention also relates to dermatological agents which contain a novel chlorhexidine salt according to the invention and a include dermatologically acceptable carriers.
Geeignete Mittel sind Cremes, Lotionen, Suspensionen, Emulsionen, Salben und Pasten.Suitable agents are creams, lotions, suspensions, emulsions, ointments and pastes.
Ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen Mittel, in denen ein neues, erfindungsgemäßes Chlorhexidinsalz in situ hergestellt wird.Also within the scope of the present invention are agents in which a new chlorhexidine salt according to the invention is in situ is established.
Die nachstehend beschriebenen Formulierungen sollen die erfindungsgemäßen Mittel veranschaulichen, Wenngleich in den einzelnen Formulierungen eine der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wird, so ist doch selbstverständlich, daß stattdessen jede der neuen Verbindungen, und auch eine Mischung solcher Verbindungen, verwendet werden kann.The formulations described below are intended to illustrate the compositions of the invention, albeit in individual formulations one of the new compounds according to the invention is used, it goes without saying that any of the new compounds, as well as a mixture of such compounds, can be used instead.
030045/091030045/091
M/21 111 - 24 -M / 21 111 - 24 -
Die in der nachstehenden Tabelle V aufgeführten Fontiulierungen 1-6 werden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt.The fonts 1-6 listed in Table V below are made by the following general procedure.
In einem Behälter geeigneter Größe löst man den Stearylalkohol in Petrolatum, wobei man erhitzt und vorsichtig rührt. Dann wird die Temperatur auf 62 bis 68 0C eingestellt.In a suitable size container, dissolve the stearyl alcohol in petrolatum while heating and gently stirring. Then the temperature is adjusted to 62 to 68 ° C.
Propylenglycol und etwa 99 % des gereinigten Wasser werden in einem, vorzugsweise mit einem Heizmantel· versehenen Hauptmischgefäß geeigneter Größe vereinigt und gerührt, bis man eine homogene Lösung erhält. Die erhaltene Lösung erhitzt man dann auf 62 bis 68 0C und mischt dann mit großer Geschwindigkeit (vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten Propellermischer, wie Li.ghtnin Modell ARL Luftmischer oder einem ähnlichen Gerat).Dazu gibt man dann langsam das Carbomer. Man mischt weiter mit hoher Geschwindigkeit, bis das Carbomer völlig dispergiert ist (etwa 1 Stunde lang). Anschließend gibt man Natriumlaury!sulfat, Sorbinsäure, und Amphoteric-9 zu, wobei man langsam mischt und die erhaltene Mischung weiter langsam mischt, bis sie homogen ist.Propylene glycol and about 99% of the purified water are combined in a main mixing vessel of suitable size, preferably provided with a heating jacket, and stirred until a homogeneous solution is obtained. The solution obtained was then heated to 62 to 68 0 C and then mixed at high speed (preferably using a suitable propeller mixer such as Li.ghtnin model ARL air mixer or a similar GERAT) .Press is then added slowly, the carbomer. Continue mixing at high speed until the carbomer is fully dispersed (about 1 hour). Sodium lauryl sulfate, sorbic acid and amphoteric-9 are then added, mixing slowly and the mixture obtained further slowly mixing until it is homogeneous.
In einem geeignet großen Behälter erhitzt man das restliche Wasser (etwa 1 %) auf etwa 40 bis 45 C und gibt dann unter raschem Rühren das getrocknete Natriumsulfat zu und rührt weiter, bis man eine klare Lösung erhält. Dann gibt man die klare Natriumphosphatlösung zu der Mischung im. Hauptmischgefäß, wobei man langsam mischt und fährt mit dem Mischen fort, bis man ein glattes Semi-Gel erhält.. Während des langsamen Mischens beginnt man, zu erwärmen und stellt die Temperatur dann auf etwa 62 bis 68 0C ein.The remaining water (approx. 1%) is heated to approx. 40 to 45 ° C. in a suitably large container and then the dried sodium sulfate is added with rapid stirring and the mixture is stirred until a clear solution is obtained. Then you add the clear sodium phosphate solution to the mixture in. Main mixing vessel, mixing slowly and continuing mixing until a smooth semi-gel is obtained. During slow mixing, warming begins and the temperature is then adjusted to about 62 to 68 ° C.
Petrolatum und Stearylalkohol, welche die, ölphase darstellen, gibt man dann langsam in das Hauptmischgefäß, welches die Bestandteile der wässrigen Phase enthält. Während dieser Zugabe mischt man die wässrige Phase mit hoher Geschwindigkeit. Nach weiteren 5 bis 10 Minuten Mischen beginnt man mit dem -Petrolatum and stearyl alcohol, which are the, oil phase, are then slowly added to the main mixing vessel, which contains the constituents of the aqueous phase. During this Addition, the aqueous phase is mixed at high speed. After another 5 to 10 minutes of mixing, start with the -
030045/09U030045 / 09U
M/21 111 - 25 -M / 21 111 - 25 -
Kühlen (vorzugsweise durch Einleiten von kaltem Wasser in den äußeren Mantel des Hauptmischers). Dabei mischt man mit geringer Geschwindigkeit (vorzugsweise unter Verwendung eines die Seitenwände abstreifenden Fegerührers vom Typ Groen oder dergleichen). Man kühlt die Mischung auf etwa 25 bis 30 0C wobei man eine fertige Grundlage erhält.Cooling (preferably by introducing cold water into the outer jacket of the main mixer). Mixing is carried out at a low speed (preferably using a Groen type sweeping stirrer or the like that wipes off the side walls). The mixture is cooled to about 25 to 30 ° C., a finished base being obtained.
Grundlage Eine kleine Menge der fertigen / (ausreichend, um eine zur Verarbeitung nötige Konsistenz zu ergeben: etwa 5 % bei Formulierungen 1 und 4; etwa 10 % bei den Formulierungen 2 und 5 und etwa 15 % bei den Formulierungen 3 und 6)gibt man in einen geeignet großen Behälter. Man fügt das erfindungsgemäße neue Chlorhexidinsalz zu und vermischt es (mit Hilfe eines Spatels oder eines geeigneten Mischer^ bis es in der-fertigen Lotionbase gleichförmig dispergiert ist. Man gibt die Dispersion durch eine Walzmühle (vorzugsweise vom Typ Asra oder dergleichen)bei geeigneter Einstellung/ so daß man eine feine nicht grießige Masse erhält. . Nötigenfalls wiederholt man dieses Verfahren, wobei man ein gemahlenes Konzentrat erhält.Basis A small amount of the finished / (sufficient to make one for To produce the consistency required for processing: approx. 5% for formulations 1 and 4; about 10% for formulations 2 and 5 and about 15% for formulations 3 and 6) are placed in a suitably large container. One adds the invention Add new chlorhexidine salt and mix it (with the help of a spatula or a suitable mixer ^ until it is in the -finished Lotion base is uniformly dispersed. The dispersion is passed through a roller mill (preferably of the Asra or the like) with a suitable setting / so that a fine, non-gritty mass is obtained. . Repeatedly if necessary this procedure to obtain a milled concentrate.
Das gemahlene konzentrat gibt man dann zu der restlichen fertigen Grundlage, vermischt es damit bei geringer Geschwindigkeit (vorzugsweise unter Verwendung eines Feger-Rührers) während einer Stunde oder bis sich eine einheitliche Dispersion gebildet hat.The ground concentrate is then added to the rest of the finished product Base, mix it with it at low speed (preferably using a Feger stirrer) during one hour or until a uniform dispersion has formed.
030045/09U030045 / 09U
Formulierung Formulation
Chlorhexidin— Disorbat Chlorhexidin— Dinalidixat Chlorhexidin —Diphosphanilati Propylene Glycol, USP Petrolatum, USP •Stearyl Alcohol, USP Amphoteric-9 Carbomer-94 Natriumlauryl-Sulfat. USP Sorbi nsäure, NF getrocknetes Natriumphosphat gereinigtes Wasser bis aufChlorhexidine— Disorbate Chlorhexidine— Dinalidixate Chlorhexidine —Diphosphanilati Propylene Glycol, USP Petrolatum, USP • Stearyl Alcohol, USP Amphoteric-9 Carbomer-94 Sodium Lauryl Sulphate. USP sorbic acid, NF dried sodium phosphate purified water except for
No. ].No. ].
1.001.00
12.00
5.84
2.00
0.66
0.20
0.10
0.10
0.1012.00
5.84
2.00
0.66
0.20
0.10
0.10
0.10
Gewichts-% 2 3Weight% 2 3
3.003.00
12.00
5.84
2.00
0.66
0.20
0.10
0.10
0.1012.00
5.84
2.00
0.66
0.20
0.10
0.10
0.10
5.005.00
12.00 5.84 2.00 0.66 0.20 0.10 0.10 0.1012.00 5.84 2.00 0.66 0.20 0.10 0.10 0.10
1.001.00
12.0012.00
22.5022.50
15.003 p.m.
0.660.66
0.500.50
0.100.10
0.100.10
0.250.25
33
1212th
22.5022.50
15.003 p.m.
0.660.66
0.500.50
0.100.10
0.100.10
0.250.25
55
1212th
22.5022.50
15.003 p.m.
0.60.6
0.500.50
o.m o.l η om ol η
0.250.25
100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.nn100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.nn
M/21 111 - 27 -M / 21 111 - 27 -
Die in der nachstehenden Tabelle VI aufgeführten Formulierungen 7, 8 und 9 werden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:Formulations 7, 8 and 9 listed in Table VI below are prepared according to the following general procedure manufactured:
Peg-8 und Milchsäure gibt man in einen geeignet großen Vormischer, vorzugsweise aus Edelstahl, und mischt langsam bis man eine homogene Lösung erhält.Peg-8 and lactic acid are put into a suitably sized premixer, preferably made of stainless steel, and mix slowly until a homogeneous solution is obtained.
Petrolatum, Mineralöl, Lanolinöl, Cetylalkohol, hydriertes
Polyisobuten, Peg-40 Stearat, Benzylalkohol und Natriumlaurylsulfat
gibt man in ein Hauptmischgefäß, das vorzugsweise aus Edelstahl besteht und einen Stahlmantel aufweist (z.B.
Groen Modell TDC/2-20 oder dergl.). Man rührt die Mischung langsam (vorzugsweise mit einem Lightnin Luftmischer oder
ähnlichem, der mit Propellerblättern ausgestattet ist) und erwärmt. Man rührt und erhitzt weiter, bis alle Feststoffe
geschmolzen sind, stellt die Temperatur auf etwa 65 bis 70 0C
ein, mischt etwa 10 Minuten weiter und hört dann mit dem
Erhitzen und Rühren auf. Man kühlt die Mischung (vorzugsweise durch Einleiten von kaltem Wasser in den Außenmantel) und
mischt mit geringer Geschwindigkeit weiter (bevorzugt mit
einem Feger-Rührer, der die Seitenwände abschabt). Dann
läßt man die Mischung auf etwa 4 0 bis 45 0C abkühlen, ohne
mit dem Mischen aufzuhören.Petrolatum, mineral oil, lanolin oil, cetyl alcohol, hydrogenated polyisobutene, Peg-40 stearate, benzyl alcohol and sodium lauryl sulphate are added to a main mixing vessel, which is preferably made of stainless steel and has a steel jacket (e.g.
Large model TDC / 2-20 or similar). The mixture is stirred slowly (preferably with a Lightnin air mixer or similar equipped with propeller blades) and heated. The mixture is stirred and heated further until all solids have melted, the temperature is adjusted to about 65 to 70 ° C., mixing continues for about 10 minutes and then stops
Heat and stir up. The mixture is cooled (preferably by introducing cold water into the outer jacket) and
mixes further at low speed (preferably with
a Feger stirrer that scrapes off the side walls). then
the mixture is allowed to cool to about 40 to 45 ° C. without stopping the mixing.
Die Lösung der Milchsäure und Peg-8 gibt man dann langsam zu den die ölphase bildenden Bestandteilen im Hauptmischer, wobei man konstant weiterrührt. Man mischt und kühlt dann weiter auf eine Temperatur von 25 bis 30 C und erhält so eine fertige Grundlage.The solution of lactic acid and Peg-8 is then slowly added to the Components forming the oil phase in the main mixer, with constant stirring. Mix and then continue to cool a temperature of 25 to 30 C and thus receives a finished Basis.
• Grundlage• Basis
Eine kleine Menge der fertigen / (genügend, um eine verarbeitbare Konsistenz zu erhalten; etwa 5 % bei Formulierung 7, etwa 10 % bei Formulierung 8 und etwa 15 % bei Formulierung 9) gibt man in ein geeignet großes Mischgefäß (beispielsweiseA small amount of the finished / (enough to get a workable consistency; about 5% for formulation 7, about 10% for formulation 8 and about 15% for formulation 9) are poured into a suitably large mixing vessel (for example
030045/0914030045/0914
M/21 111 - 28 -M / 21 111 - 28 -
Hobart Modell A-200D oder dergleichen), gibt das Chlorhexidin-diphosphanilat zu und rührt die Kombination von Chlorhexidin-diphosphanilat und fertiger Grundlage langsam, bis man eine ziemlich einheitlich Dispersion des Salzes erhält. Die Dispersion gibt man durch eine Walzenmühle (vorzugsweise Typ Asra oder dergleichen)und stellt entsprechend ein, so daß maneine feine, nicht-grießige Masse und ein gemahlenes Konzentrat erhält.Hobart model A-200D or the like), gives the chlorhexidine diphosphanilate and stir the combination of chlorhexidine diphosphanilate and finished base slowly until a fairly uniform dispersion of the salt is obtained. The dispersion is passed through a roller mill (preferably Type Asra or the like) and adjusts accordingly, so that you get a fine, non-gritty mass and a ground Concentrate.
Das gemahlene Konzentrat gibt man anschließend zu der fertigen Base und vermischt bei geringer Geschwindigkeit (vorzugsweise unter Verwendung eines Feger-Rühres, der die Seiten abschabt, Typ Green oder dergleichen) etwa 1 Stunde oder bis man eine homogene Dispersion erhält.The ground concentrate is then added to the finished base and mixed at low speed (preferably using a Feger stirrer to scrape off the sides, Green type or the like) for about 1 hour or until a homogeneous dispersion is obtained.
030045/0914030045/0914
VIVI
Formulierung Formulation
Chlorhexidin— Diphosphanilat Mineralöl, USP Peg-8 Lanolin Cetyl Alcohol hydriertes Polvisobuten Peg-40 Stearat Benzyl Alcohol Natriumlauryl Sulfat, USP Milchsäure (88%) Petrolatum USP ,soviel wie erforderlich fürChlorhexidine— Diphosphanilate Mineral Oil, USP Peg-8 Lanolin Cetyl Alcohol Hydrogenated Polvisobutene Peg-40 Stearate Benzyl Alcohol Sodium Lauryl Sulphate, USP Lactic Acid (88%) Petrolatum USP, as much as required for
No,No,
M
VDI.
M.
VD
3 .0003,000
3,000
3.0003,000
3,000
3 .0003,000
3,000
M/21 111 - 30 -M / 21 111 - 30 -
Die in der nachstehenden Tabelle VII aufgeführten Formulierungen 10, 11 und 12 werden nach der folgenden allgemeinen Verfahrensweise hergestellt:Formulations 10, 11 and 12 listed in Table VII below are prepared using the following general procedure manufactured:
Glyceryloleat/Propylenglycol, Peg-7-hydriertes Kastoröl, Sorbitanoleat, Oleoyl-hydriertes tierisches Protein, Arlacel 481, leichtes Mineralöl, hydriertes Polyisobuten, Lanolinalkohol/Mineralöl, Capryl-/Caprin-Triglyceride, Propyl-paraben und Bienenwachs werden in einen ausreichend großen Vormischer, der vorzugsweise aus Edelstahl besteht und einen Außenmantel hat, gegeben. Man erwärmt die Mischung »unter langsamem Mischen (vorzugsweise mit einem Lightnin Modell ARL Luftmischer mit propeller- oder ähnlicher Rührvorrichtung) , stellt die Temperatur auf etwa 75 bis 85 0C ein und erhält dabei eine ölphase.Glyceryl oleate / propylene glycol, peg-7 hydrogenated castor oil, sorbitan oleate, oleoyl hydrogenated animal protein, Arlacel 481, light mineral oil, hydrogenated polyisobutene, lanolin alcohol / mineral oil, caprylic / capric triglycerides, propyl paraben and beeswax are mixed in a sufficiently large premixer , which is preferably made of stainless steel and has an outer jacket. The mixture is heated »with slow mixing (preferably with a Lightnin model ARL air mixer with propeller or a similar stirring device), provides the temperature to about 75 to 85 0 C and an oil phase obtained thereby.
Wasser, Milchsäure, Propylenglycol und getrocknetes Natriumphosphat gibt man ebenfalls in einen Mischer, vorzugsweise aus Edelstahl und mit einem Außenmantel versehen (z.B. Groen Modell TDC/2-20 oder ähnlichen). Während der Zugabe mischt man und erwärmt bei mäßiger Geschwindigkeit (vorzugsweise unter Verwendung eines Lightnin Modell ARL Mischers oder dergleichen). Man mischt, bis man eine klare Lösung erhält,Water, lactic acid, propylene glycol and dried sodium phosphate is also put into a mixer, preferably made of stainless steel and provided with an outer jacket (e.g. Groen Model TDC / 2-20 or similar). Mix and heat at moderate speed (preferably using a Lightnin Model ARL mixer or the like). Mix until a clear solution is obtained,
gibt dann Sorbit, Methyl-paraben und Titandioxyd zu, mischt und erhitzt weiter, bis eine homogene Mischung vorliegt. Man stellt die Temperatur auf e wobei man eine wässriae Phase erhält.then add sorbitol, methyl paraben and titanium dioxide, mix and heat until a homogeneous mixture is obtained. The temperature is set to e, an aqueous phase being obtained.
liegt. Man stellt die Temperatur auf etwa 75 bis 85 C ein,lies. The temperature is set to about 75 to 85 C,
Wenn die Wasser- und ölphasen die richtige Temperatur erreicht haben, gibt man die ölphase langsam unter beständigem . Mischen bei mäßiger Geschwindigkeit zu der Wasserphase (vorzugsweise unter Verwendung eines Lightnin Modell ARL Luftmischers oder einer ähnlichen Vorrichtung), wodurch man eine Emulsion erhält. Dann gibt man das Magnesiumstearat zu der Emulsion und vermischt es etwa 20 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 75 bis 85 0C damit.When the water and oil phases have reached the right temperature, the oil phase is added slowly under constant pressure. Mix at moderate speed to the water phase (preferably using a Lightnin model ARL air mixer or similar device) to form an emulsion. Then adding the magnesium stearate to the emulsion and mixing it for about 20 minutes at a temperature of about 75 to 85 0 C in order.
030D45/09U030D45 / 09U
M/21 111 - 31 -M / 21 111 - 31 -
Dann hört man auf zu erwärmen (vorzugsweise durch Einleiten von kaltem Wasser in den Außenmantel des Hauptmischers), beginnt langsam zu mischen (vorzugsweise unter Verwendung eines Feger-Rührens, wie Groen Modell TDC/2-20 oder einer ähnlichen Vorrichtung), mischt und kühlt weiter, bis die Temperatur etwa 25 bis 30 0C erreicht hat und man eine fertige Base vorliegen hat.Then stop heating (preferably by bubbling cold water into the outer jacket of the main mixer), slowly start mixing (preferably using a Feger stirrer such as Groen Model TDC / 2-20 or similar device), mix and cool continue until the temperature has reached about 25 to 30 0 C and you have a finished base.
Eine kleine Menge der fertigen Base (ausreichen^/um eine verarbeitbare Konsistenz zu erhalten, ca. 5 % bei Formulierung 10, etwa 10 % bei Formulierung 11 und etwa 15 % bei Formulierung 12) gibt man in einen ausreichend großen Behälter. Man fügt das erfindungsgemäße, neue Chlorhexidinsalz zu und mischt mit einem Spatel oder einem ähnlichen Mischer, bis man eine ziemlich gleichförmige Dispersion des Salzes in der Salbenbase erhält. Diese Dispersion gibt man ein- oder mehrmals durch eine Walzenmühle geeigneter Kapazität (vorzugsweise Typ Asra oder dergl.) bei entsprechender Einstellun, so daß man eine feine, nicht ' grießige Masse in einem gemahlenen Konzentrat .erhält.A small amount of the finished base (sufficient ^ / to make one to obtain a workable consistency, approx. 5% for formulation 10, approx. 10% for formulation 11 and approx. 15% for Formulation 12) is placed in a sufficiently large container. The new chlorhexidine salt according to the invention is added and mix with a spatula or similar mixer until a fairly uniform dispersion of the Salt in the ointment base. This dispersion is given one or more times through a roller mill more suitably Capacity (preferably type Asra or the like) with the appropriate setting, so that a fine, not ' gritty mass in a ground concentrate.
Das gemahlene Konzentrat gibt man dann zu der restlichen Grundlage Und mischt es langsam etwa 1 Stunde damit (vorzugsweise unter Verwendung eines Groen Feger-Rührers) bis man eine homogene Dispersion erhält.The ground concentrate is then added to the remaining basis nd mixed slowly for about 1 hour so that (preferably using a Groen Feger stirrer) until a homogeneous dispersion is obtained.
Die in Formulierung 10 verwendete Bezeichnung Arlacel 481 ist eine Handelsbezeichnung der Firma ICI und stellt eine Mischung von Sorbitanoleat, hydriertem Castoröl, Bienenwachs und Stearinsäure dar..The name Arlacel 481 used in formulation 10 is a trade name of ICI and represents a Mixture of sorbitan oleate, hydrogenated castor oil, beeswax and stearic acid.
03004S/09U03004S / 09U
Magnesium Stearat·Magnesium stearate
TitandioxidTitanium dioxide
Methyl-ParabenMethyl paraben
Propyl-ParabenPropyl paraben
getrocknetes Natriumphosphatdried sodium phosphate
Milchsäure, (881) ^txu u.jlu 0.10 <a>Lactic acid, (881) ^ txu u.jlu 0.10 <a>
gereinigtes Wasser, soviel wie erforderlich für 100.00 100.00 100.00 ._*purified water, as much as required for 100.00 100.00 100.00 ._ *
Formulierung Formu l ation
Chlorhexidin- Disorbat s 1.00 -- -- SChlorhexidine disorbate s 1.00 - - S
Chlorhexidin- Dinalidixat -- 3.00Chlorhexidine dinalidixate - 3.00
Chlorhexidin - DiphosphnnilatChlorhexidine - Diphosphnilat
Propylen - GlycolPropylene glycol
Leichtes Mineralöl, UPPLight mineral oil, UPP
hydriertes Polyisobutenhydrogenated polyisobutene
Capryl-/Caprin-TriglycerideCaprylic / capric triglycerides
Peg-7-hydriertes CastorölPeg-7 Hydrogenated Castor Oil
O Lanolin Alcohol/'MineralölO Lanolin Alcohol / 'Mineral Oil
o Arlacel 481 o Arlacel 481
° Sorbit° sorbitol
t" Glyceryl Oleat /Propylene Glycolt "Glyceryl Oleate / Propylene Glycol
ο Sorbitan Oleat·ο Sorbitan Oleate
^ Oleoyl fiydriertes, tierisches Protein^ Oleoyl hydrogenated animal protein
M/21 111 33 M / 21 111 33
Mischungen von Chlorhexidin oder pharmazeutisch verträglichen Chlorhexidinsalzen (z.B. Chlorhexidin-digluconat) mit Nalidixinsäure oder pharmazeutisch verträglichen Nalidixinsäuresalzen zeigen synergistische Wirkung, wenn man sie einsetzt, um das Wachstum von Mikroorganismen, wie klebsiella pneumoniae, enterobacter cloacae und pseudomonas aeruginosa zu verhindern. Die berechneten Synergismus-Indexzahlen zeigen, daß diese Mischungen 35 bis 65 Gew.-% Chlorhexidin oder eines pharmazeutisch verträglichen Chlorhexidinsalzes und 65 bis 35 Gew.-% Nalidixinsäure oder eines nharmazeutisch verträglichen Nalidixinsäuresalzes enthalten sollten. Vorzugsweise sollten diese Mischungen etwa gleiche Gewichtsteile jeder der beiden oben erwähnten pharmazeutisch verträglichen Verbindungen enthalten.Mixtures of chlorhexidine or pharmaceutically acceptable chlorhexidine salts (e.g. chlorhexidine digluconate) with Nalidixic acid or pharmaceutically acceptable nalidixic acid salts show synergistic effects when used, to prevent the growth of microorganisms such as klebsiella pneumoniae, enterobacter cloacae and pseudomonas aeruginosa. The calculated synergism index numbers show that these mixtures contain 35 to 65% by weight of chlorhexidine or a pharmaceutical compatible chlorhexidine salt and 65 to 35 wt .-% nalidixic acid or a pharmaceutically compatible nalidixic acid salt should contain. Preferably, these mixtures should be about equal parts by weight of each of the above contain mentioned pharmaceutically acceptable compounds.
Mischungen von Chlorhexidin oder pharmazeutisch verträglichen Chlorhexidinsalzen (z.B. Chlorhexidin-digluconat) mit Phsophanilsäure oder einem pharmazeutisch vertraglichen Phosphanilsäuresalz zeigen ebenfalls Synergismus, wenn man sie zur Inhibierung des Wachstums von Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus, streptococcus pyogenes, streptococcus faecalis und pseudomonas aeruginosa verwendet. Diese Mischungen können etwa 35 bis 65 Gew.-% Chlorhexidin oder eines pharmazeutisch verträglichen Chlorhexidinsalzes und etwa 65 bis 3 5 Gew.-% Phsophanilsäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Phosphanilsäuresalzes enthalten.Bevorzugt enthaltenMixtures of chlorhexidine or pharmaceutically acceptable chlorhexidine salts (e.g. chlorhexidine digluconate) with Phosphanilic acid or a pharmaceutically acceptable phosphanilic acid salt also show synergism when one they for inhibiting the growth of microorganisms such as Staphylococcus aureus, streptococcus pyogenes, streptococcus faecalis and pseudomonas aeruginosa are used. These mixtures can contain about 35 to 65% by weight of chlorhexidine or a pharmaceutical grade compatible chlorhexidine salt and about 65 to 35% by weight of phosphanilic acid or a pharmaceutically acceptable one Phosphanilic acid salt contain, preferably contained
gleiche
diese Mischungen etwa/Anteile in Gewichtsprozent der oben aufgeführten pharmazeutisch verträglichen Verbindungen .same
these mixtures approximately / parts in percent by weight of the pharmaceutically acceptable compounds listed above.
030045/09U030045 / 09U
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL., PAT.-ANW., 80 |
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Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO. (N.D.GES.D.STAATES DELAWA |
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| D2 | Grant after examination | ||
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