DE3301198A1 - N-Arylalkylamine-3-propoxypyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use - Google Patents
N-Arylalkylamine-3-propoxypyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their useInfo
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Abstract
Description
N-Arylalkylamin-3-propoxypyridin-Derivate, Verfahren zuN-Arylalkylamine-3-propoxypyridine derivatives, method too
ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze, die aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel verwendet werden können.Their production, pharmaceutical preparations containing them and their use. The invention relates to new compounds of the general formula I. as well as their physiologically tolerable salts, which can be used as medicaments due to their pharmacological properties.
In der Formel bedeuten R Cyano oder Trifluormethyl R2 und R3 a) Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, b) Phenyl, ggf. mono-, di- oder trisubstituiert mit Halogen C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy R Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil, R5, R6, R7 a) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen b) Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil, Hydroxy c) Halogen, Trifluormethyl.In the formula, R denotes cyano or trifluoromethyl, R2 and R3 a) hydrogen, Halogen, trifluoromethyl, alkyl with 1 to 6 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, b) Phenyl, optionally mono-, di- or trisubstituted with halogen C1-C4-alkyl or C1-C4-alkoxy R is hydrogen or alkoxycarbonyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part, R5, R6, R7 a) straight-chain or branched alkyl with 1 to 6 carbon atoms or alkenyl with 2 up to 6 carbon atoms b) alkoxy with 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part, hydroxy c) halogen, Trifluoromethyl.
Die Substituenten R2 und R3 bzw. R5, R6 und R7 sind gleich oder verschieden. Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxyreste sind geradkettig oder verzweigt. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.The substituents R2 and R3 or R5, R6 and R7 are identical or different. The alkyl, alkenyl and alkoxy radicals are straight-chain or branched. Means halogen Fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die verschiedenen Substituenten die folgenden Bedeutungen haben : R¹ Cyano R² und R³ gleich oder verschieden a) Wasserstoff, Cl, Br, F, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy b) Phenyl, Dimethoxyphenyl R4 Wasserstoff 5 R61 R7 gleich oder verschieden a) Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy b) Chlor, Fluor, Brom sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.Preferred compounds of the formula I are those in which the various Substituents have the following meanings: R¹ cyano R² and R³ are identical or different a) hydrogen, Cl, Br, F, trifluoromethyl, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, Methoxy, ethoxy b) phenyl, dimethoxyphenyl R4 hydrogen 5 R61 R7 identical or different a) methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, Hydroxy b) chlorine, fluorine, bromine and the physiologically acceptable salts of these Links.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R Cyano R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind R4 Wasserstoff R5, R6 und R7 Chlor, C1-C4-Alkyl, Methoxy oder Hydroxy, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Salze.Compounds of the formula I in which R is cyano are very particularly preferred R2 and R3 are hydrogen or methyl, the substituents being identical or different R4 are hydrogen, R5, R6 and R7 are chlorine, C1-C4-alkyl, methoxy or hydroxy, where the substituents are identical or different, and their physiological meanings compatible salts.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Erfindung umfaßt daher die einzelnen optisch aktiven Isomeren der Formel I, sowie Mischungen von Enantiomeren bzw. Diastereomeren und Racemate. Die Abkürzungen R und S werden für die einzelnen Enantiomeren der Formel I benutzt und beziehen sich nur auf die absolute Konfiguration des chiralen Zentrums in der Position 2 des Propoxy-Substituenten. Der Einfachheit halber werden alle erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Formel I wiedergegeben.The compounds of the formula I have an asymmetric carbon atom. The invention therefore includes the individual optically active isomers of the formula I, as well as mixtures of enantiomers or diastereomers and racemates. Abbreviations R and S are for the individual enantiomers of Formula I used and relate only to the absolute configuration of the chiral center in the Position 2 of the propoxy substituent. For the sake of simplicity, all are in accordance with the invention Compounds represented by Formula I.
Die Erfindung umfaßt die freien Basen der Formel (I) sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren. Als Säuren kommen z.B. in Betracht: Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure oder organische Säuren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Methansulfon-, Toluolsulfon-, Oxal-, 4-Aminobenzoe- oder Ascorbinsäure.The invention encompasses the free bases of the formula (I) and physiologically them compatible salts with acids. The following acids come into consideration, for example: Mineral acids such as hydrochloric and hydrobromic acid as well as sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid or organic acids such as formic, vinegar, propionic, succinic, Glycol, milk, apple, methanesulfone, toluenesulfone, oxal, 4-aminobenzoe or Ascorbic acid.
Die Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß man a) ein Pvridin der allsemeinen Formel II worin R , R2 und R3 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen oder eine reaktionsfähige Abgangsgruppe steht, mit einem Oxazolin-Derivat der allgemeinen Formel III worin R5, R6 und R7 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Y für Wasserstoff oder Phenyl steht zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R1 bis R7 die zu Formel I und Y die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und anschließend zu einer Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert, b) ein Glycolamin der allgemeinen Formel V worin R5, R6 und R7 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Basen mit einem Pyridin der Formel II worin R1, R2 und R3 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen oder eine reaktionsfähige Abgangsgruppe steht, zu Verbindungen der Formel 1, worin R4 Wasserstoff bedeutet, kondensiert oder c) ein Epoxid der allgemeinen Formel VI worin R1, R2 und R3 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII R worin R5, R6 und R7 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel I,.worin R4 Wasserstoff bedeutet, umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden zu Verbindungen der Formel I, worin R einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkoxyteil acyliert, und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls mit Säuren in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.The invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to formula (I), which are characterized in that a) a pvridine of the general formula II in which R, R2 and R3 have the meanings given for formula I and X stands for halogen or a reactive leaving group, with an oxazoline derivative of the general formula III in which R5, R6 and R7 have the meanings given for formula I and Y is hydrogen or phenyl to a compound of the general formula IV in which R1 to R7 have the meanings given for formula I and Y have the meanings given for formula III, condensed and then hydrolyzed to a compound of the formula I in which R4 is hydrogen, b) a glycolamine of the general formula V. wherein R5, R6 and R7 have the meanings given for formula I, in the presence of bases with a pyridine of the formula II in which R1, R2 and R3 have the meanings given for formula I and X stands for halogen or a reactive leaving group, condenses to form compounds of the formula 1 in which R4 is hydrogen, or c) an epoxide of the general formula VI wherein R1, R2 and R3 have the meanings given for formula I, with an amine of the general formula VII R in which R5, R6 and R7 have the meanings given for formula I, to compounds of the formula I, where R4 is hydrogen, and the reaction products, if appropriate by methods known per se, to compounds of the formula I in which R is an alkoxycarbonyl radical with 1 to 10 carbon atoms in the alkoxy part are acylated, and the products obtained are converted into the physiologically acceptable acid addition salts, if appropriate with acids.
*bedeutet, In den Ausgangsverbindungen der Formel II steht X vorzugsweise für Chlor, als reaktionsfähige Abgangsgruppe kommt beispielsweise die 2-Thiopyridingruppe in Betracht.* means, X is preferably in the starting compounds of the formula II for chlorine, for example, the 2-thiopyridine group is used as a reactive leaving group into consideration.
Der Rest Y bedeutet in den Verbindungen III vorzugsweise Phenyl.The radical Y in the compounds III is preferably phenyl.
Die Kondensation der Verbindungen mit den allgemeinen Formeln II und III gemäß Verfahren a) wird zweckmäßig in Gegenwart von Basen wie Kalium, tert.-Butanolat, Natrium-oder Kaliumhydrid oder Butyl-Lithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, tert.-Butanol oder anderen Alkoholen durchgeführt. Die bevorzugte. Temperatur für diese Kondensationen liegt zwischen 0° und 85"C. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Normaldruck durchgeführt, es kann auch bei erhöhtem Druck gearbeitet werden.The condensation of the compounds with the general formulas II and III according to method a) is expediently in the presence of bases such as potassium, tert-butoxide, Sodium or potassium hydride or butyl lithium in a suitable solvent such as Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tert-butanol or other alcohols carried out. The preferred one. The temperature for these condensations is between 0 ° and 85 "C. The reaction is usually carried out under normal pressure, but it can also be carried out at elevated pressure Pressure to be worked.
Die Kondensationsprodukte der Formel IV werden durch Hydrolyse z.B. mit Mineralsäuren, Schwefelsäure oder organischen Säuren in Wasser/Alkohol oder Wasser/Aceton-Gemischen in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt. Dabei erhält man das Produkt der Formel I direkt als Salz oder gewinnt es nach Neutralisation als freie Base. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen +100C und +850C durchgeführt.The condensation products of formula IV are obtained by hydrolysis e.g. with mineral acids, sulfuric acid or organic acids in water / alcohol or Converted water / acetone mixtures into compounds of general formula I. Included the product of the formula I is obtained directly as a salt or it is recovered after neutralization as a free base. The hydrolysis is preferably carried out at temperatures between + 100C and + 850C carried out.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III erhält man z.B.The starting compounds of the formula III are obtained e.g.
durch Umsetzung der entsprechenden Glycolamine der Formel V mit einem Aldehyd Y-CHO wie z.B. Benzaldehyd.by reacting the corresponding glycolamines of the formula V with a Aldehyde Y-CHO such as benzaldehyde.
Die Verbindungen der Formel V erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 1,1-Dimethyl-ethylamine mit Glycidol der Formel Das Verfahren b) wird zweckmäßig in Gegenwart von Basen wie Kalium tert.-Butanolat, Natrium- oder Kaliumhydrid oder Butyl-Lithium-in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, tert.-Butanol bei Temperaturen von 0° bis +750C durchgeführt.The compounds of the formula V are obtained, for example, by reacting the corresponding 1,1-dimethylethylamines with glycidol of the formula Process b) is expediently carried out in the presence of bases such as potassium tert-butanolate, sodium or potassium hydride or butyl lithium in a suitable solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tert-butanol at temperatures from 0 ° to + 750 ° C.
Nach Verfahren c) wird ein Epoxid der Formel VI mit einem Amin der Formel VII in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C umgesetzt. Als Lösungsmittel bei dieser Reaktion eignen sich Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Halogen-Kohlenwasserstoffe und Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol. Die Produkte fallen bei diesem Verfahren im allgemeinen als Racemate an.According to method c), an epoxide of formula VI with an amine is the Formula VII in the presence or absence of a solvent, preferably at temperatures implemented between 0 ° and 1000C. Suitable solvents in this reaction are Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, halogenated hydrocarbons and alcohols such as e.g. methanol, ethanol, propanol and isopropanol. The products fall at this one Processes in general as racemates.
Die Epoxide der Formel VI erhält man zweckmäßigerweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Glycidol in Gegenwart von Basen wie Kalium tert.-Butanolat, Natrium-oder Kaliumhydrid in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.The epoxides of the formula VI are expediently obtained by reaction of compounds of the formula II with glycidol in the presence of bases such as potassium tert-butoxide, Sodium or potassium hydride in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
Dimethylformamid als Lösungsmittel und Temperaturen von 0° bis +50"C werden bei dieser Umsetzung bevorzugt.Dimethylformamide as solvent and temperatures from 0 ° to +50 "C are preferred in this implementation.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R4 Wasserstoff ist, können nach konventionellen Methoden z.B. mit Säurechloriden oder Anhydriden acyliert werden.The compounds of general formula I in which R4 is hydrogen can be done using conventional methods, e.g. with acid chlorides or anhydrides be acylated.
Die Verfahrensprodukte können als freie Basen oder in Form ihrer Salze anfallen, und falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Base und anschließende Salzbildung gereinigt werden. Die Überführung der freien Basen in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.The products of the process can be used as free bases or in the form of their salts incurred, and if necessary, by the usual work-up methods, for example by recrystallization or optionally conversion into the free base and then Salt formation to be cleaned. The conversion of the free bases into the physiological Compatible acid addition salts are carried out by generally customary methods.
Wenn man reine optische Isomere der Oxazolidine der allgemeinen Formel III bzw. der Glycolamine der allgemeinen Formel V für die Kondensation verwendet, erhält man ggf. nach Abspaltung der Schutzgruppe die reinen optischen Isomeren der allgemeinen Formel I. Werden racemische Oxazolidine der allgemeinen Formel III bzw. Glycolamine der allgemeinen Formel V benutzt, so ist auch das Produkt der Kondensation-mit den Pyridinen der allgemeinen Formel BI ein Racemat.If one considers pure optical isomers of the oxazolidines of the general formula III or the glycolamines of the general formula V used for the condensation, if necessary, the pure optical isomers of are obtained after the protective group has been split off general formula I. If racemic oxazolidines of the general formula III or Glycolamine of the general formula V is used, so is also the product of the condensation-with the pyridines of the general formula BI a racemate.
Die erhaltenen Racemate der allgemeinen Formel I sowie die Racemate der Glycolamine der allgemeinen Formel V bzw. der Oxazolidine III können mit optisch aktiven Säuren in die Antipoden zerlegt werden. Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze nach der Erfindung in Frage kommen, seien beispielsweise genannt: (+)- und (-)-Weinsäure, (+)- und (-)-Dibenzoylweinsäure, (+)- und (-)-Ditoluylweinsäure, (+)- und (-)-Mandelsäure, (+)- und (-)-Camphersäure, (+)-Campher-ß-sulfonsäure, (+)- und (-) -Bromcamphersulfonsäure und N-(-Nitrobenzoyl)-(+)-glutaminsäure.The resulting racemates of general formula I and the racemates the glycolamines of the general formula V or the oxazolidines III can optically active acids are broken down into the antipodes. As acids, such as those used in manufacturing Optically active salts according to the invention come into question, are for example: (+) - and (-) - tartaric acid, (+) - and (-) - dibenzoyltartaric acid, (+) - and (-) - ditoluyltartaric acid, (+) - and (-) - mandelic acid, (+) - and (-) - camphoric acid, (+) - camphor-ß-sulfonic acid, (+) - and (-) -Bromocamphorsulfonic acid and N - (- nitrobenzoyl) - (+) - glutamic acid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind insbesondere als therapeutische Mittel für die Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen geeignet. Sie weisen u.a. beta-sympatholytische, antihypertensive, antiarrhythmische, vasodilatierende, antianginöse und antithrombotische Eigenschaften auf.The compounds of the invention have valuable pharmacological properties Properties and are particularly useful as therapeutic agents for treatment suitable for cardiovascular diseases. They show beta-sympatholytic, antihypertensive, antiarrhythmic, vasodilating, antianginal and antithrombotic properties on.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations based on them these compounds and their use as medicaments, in particular for treatment of cardiovascular disease.
Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in verschiedenen pharmakologischen Tests gezeigt werden (narkotisierte und wache Ratte bzw. Hund, renaler Hochdruck-Hund, SHR-Ratte etc.). Die antihypertensive Wirkung der Verbindungen wird dabei von einer B-Blockade begleitet. Die untersuchtenVerbindungen zeigen keine d-Blockade. Die beobachtete Vasodilation kann daher nicht auf eine o&Blockade zurückgeführt werden und die bekannten Nebenwirkungen einer auf cGBlockade beruhenden Vasodilation entfallen bei diesen Verbindungen.The antihypertensive effect of the compounds according to the invention can shown in various pharmacological tests (anesthetized and awake Rat or dog, renal hypertensive dog, SHR rat, etc.). The antihypertensive effect of the connections is accompanied by a B-blockade. The compounds examined show no d-blockade. The observed vasodilation cannot therefore refer to a o & blockade and the known side effects of a cGBlockade vasodilation based on these compounds do not apply.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger werden z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke verwendet. Dabei kann die Zubereitung als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungs mittel kommen beispielsweise besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht, wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.The new compounds can either be used alone or with physiological compatible auxiliaries or carriers are used mixed. For an oral The active compounds are used with the substances customary for them mixed and brought into suitable dosage forms by customary methods, such as Tablets, hard capsules, aqueous, alcoholic or oily suspensions or aqueous, alcoholic or oily solutions. Inert carriers are e.g. magnesium carbonate, Milk sugar or cornstarch used. The preparation can be used as a dry or Wet granules take place. As oily carriers or solvents come for example especially vegetable and animal oils into consideration, such as sunflower oil or Cod liver oil.
Eine besondere Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salze mit den dafür üblichen Substanzen in Lösung gebracht. Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z.B. in Frage: physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, wie z.B. Methanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose-oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.A special form of application is intravenous application. For this purpose, the active compounds or their physiologically compatible ones Bred salts with the usual substances in solution. As a solvent of the appropriate physiologically compatible Salts of the active compounds for intravenous administration, for example, the following are possible: physiological saline solutions or alcohols such as methanol, propanediol or glycerine, as well as sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the different named solvents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig in täglichen Dosierungen von 1 bis 500 mg oral bzw. 0,5 bis 50 mg intravenös verabreicht. Die Verbindungen werden vorzugsweise in täglichen Dosierungen von 5 bis 180 mg oral appliziert, eine Tablette oder ein Dragee enthält vorzugsweise 5 bis 90 mg Wirkstoff.The compounds of the invention are useful in daily Doses of 1 to 500 mg orally or 0.5 to 50 mg intravenously. the Compounds are preferably administered orally in daily dosages of 5 to 180 mg applied, a tablet or a dragee preferably contains 5 to 90 mg of active ingredient.
Beispiel 1: 2-(3-/ 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino7-2-hydroxy-1 -propoxy>-3-cyanopyridin-Hydrochlorid a) 3-/ 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino 7-1, 2-dihydroxy-propan Zu einer Lösung von 4,14 g (20 mmol) 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamin in 50 ml Methanol werden 1,48 g (20 mmol) frisch destilliertes Glycidol im Verlauf einer Stunde zugetropft und anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 4,5 g (80 %) 3-/ 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino 7- 1, 2-dihydroxypropan, die bei 173°C (0,1 Torr) übergingen. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet werden.Example 1: 2- (3- / 1,1-Dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino7-2-hydroxy-1 propoxy> -3-cyanopyridine hydrochloride a) 3- / 1,1-dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino 7-1, 2-dihydroxy-propane To a solution of 4.14 g (20 mmol) 1,1-dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamine in 50 ml of methanol 1.48 g (20 mmol) of freshly distilled glycidol are in the course added dropwise one hour and then heated under reflux for 5 hours. To When the reaction has ended, the solvent is stripped off and the residue is in a high vacuum distilled. 4.5 g (80%) of 3- / 1,1-dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino are obtained 7-1, 2-dihydroxypropane which passed over at 173 ° C (0.1 torr). The product can do without further purification can be used for the next step.
b) 2-Phenyl-3-/ 1,1-dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethyl]-5-hydroxymethyl-oxazolidin 4,5 g (16 mmol) Amin gemäß a) werden zusammen mit 35.6 ml Benzaldehyd und 237 mg Benzoesäure in 21 ml Benzol erhitzt * und das entstehende Wasser im Wasserabscheider abgetrennt.b) 2-phenyl-3- / 1,1-dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethyl] -5-hydroxymethyl-oxazolidine 4.5 g (16 mmol) of amine according to a) are added together with 35.6 ml of benzaldehyde and 237 mg Benzoic acid heated in 21 ml of benzene * and the resulting water in the water separator severed.
Nach Beendigung der Reaktion wird mit Toluol verdünnt und mit halb gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der ölige Rückstand wird für 24 Stunden im H.V. getrocknet und ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet. Man erhält 6,4 g zähes Öl.When the reaction is complete, it is diluted with toluene and with half saturated potassium carbonate solution. The organic phase is mixed with MgSO4 dried, the desiccant filtered off and the solvent removed. The oily one Arrears are kept for 24 hours in the H.V. dried and without further purification for the next reaction used. 6.4 g of viscous oil are obtained.
*wird c) 2-(3-/-l,l-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino]-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyanopyridin-Hydrochlorid A In einer Suspension von Natriumhydrid (768 mg einer 50 e Öl Dispersion von Natriumhydrid, gewaschen mit n-Hexan) in 50 ml abs. DMF tropft man bei Raumtemperatur im Verlauf einer Stunde 6,4 g des Oxazolidins (gemäß b)), gelöst in 10 ml DMF, zu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch eine weitere Stunde und gibt dann 2,2 g (16 mmol) 2-Chlor-3-cyanpyridin gelöst in 20 ml DMF langsam zur Reaktionslösung hinzu. Nach Rühren über Nacht ist die Reaktion beendet und das Lösungsmittel wird weitgehend im Hochvakuum entfernt. Dann gießt man den Rückstand auf Eiswasser und extrahiert das Produkt mit Essigester. Die organische Phase wird mit einer Mischung von 2N HCl und Aceton (6:1) einige Male extrahiert. Die wäßrige Lösung erhitzt man auf dem Dampfbad für 2 Stunden und extrahiert nach dem Abkühlen mit Diisopropyläther. Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wird mit MgS04 getrocknet und nach Filtration eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel (SiO2) filtriert (Essigester/CH3OH, 95:5 und 1 % NH3). Die eluierte freie Base wird mit äthanolischer HCl versetzt und das Hydrochlorid aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3.82 g (57 %) vom Schmelzpunkt 204 - 2050C. * becomes c) 2- (3 - / - l, l-Dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino] -2-hydroxy-1-propoxy> -3-cyanopyridine hydrochloride A In a suspension of sodium hydride (768 mg of a 50 e Oil dispersion of sodium hydride, washed with n-hexane) in 50 ml of abs. DMF is added dropwise at room temperature 6.4 g of the oxazolidine (according to b)), dissolved in 10 ml of DMF, are added in the course of one hour. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further hour and then 2.2 g (16 mmol) of 2-chloro-3-cyanopyridine dissolved in 20 ml of DMF slowly added to the reaction solution. After stirring overnight, the reaction is complete and the solvent largely becomes removed in a high vacuum. The residue is then poured into ice water and extracted the product with ethyl acetate. The organic phase is with a mixture of 2N HCl and acetone (6: 1) extracted a few times. The aqueous solution is heated up the steam bath for 2 hours and extracted after cooling with diisopropyl ether. The aqueous solution is made basic with ammonia and exhausted with methylene chloride extracted. The organic phase is dried with MgSO4 and concentrated after filtration. The residue is filtered through silica gel (SiO2) (ethyl acetate / CH3OH, 95: 5 and 1 % NH3). The eluted free base is mixed with ethanolic HCl and the hydrochloride recrystallized from ethanol. 3.82 g (57%) with a melting point of 204-2050C are obtained.
B Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,5 g einer 50 % Öldispersion von Natriumhydrid, gewaschen mit n-Hexan) in 60 ml abs. DMF tropft man bei Raumtemperatur im Verlauf einer Stunde 4.5 g des Glycolamines gemäß a) zu und läßt 2 Stunden nachrühren. Dann tropft man 2.2 g (16 mmol) 2-Chlor-3-cyanpyridin gelöst in 20 ml DMF zu und läßt.nach beendeter Zugabe über Nacht rühren. Das Lösungsmittel wird weitgehend im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Man extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Diisopropyläther und dann erschöpfend mit CH2Cl2.B To a suspension of sodium hydride (1.5 g of a 50% oil dispersion of sodium hydride, washed with n-hexane) in 60 ml of abs. DMF is added dropwise at room temperature 4.5 g of the glycolamine according to a) are added in the course of one hour and the mixture is stirred for 2 hours. 2.2 g (16 mmol) of 2-chloro-3-cyanopyridine dissolved in 20 ml of DMF are then added dropwise and After the addition is complete, stir overnight. The solvent will largely be Stripped off in a high vacuum, and ice water is added to the residue. One extracts the aqueous phase twice with diisopropyl ether and then exhaustively with CH2Cl2.
Die organische Phase wird mit 1/2 ges. NaCl-Lsg. gewaschen und dann mit MgSO4 getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels wird über SiO2 filtriert (Essigester/CH30H; 95:5 und 1 % NH3). Die eluierte freie Base wird wie unter A beschrieben zum Hydrochlorid umgesetzt. The organic phase is saturated with 1/2. NaCl solution washed and then dried with MgSO4. After filtration and concentration of the solvent, it is over SiO2 filtered (ethyl acetate / CH30H; 95: 5 and 1% NH3). The eluted free base will reacted as described under A to the hydrochloride.
Man erhält 2.3 g (33 %) vom Schmelzpunkt 204 - 2050C. 2.3 g (33%) with a melting point of 204-2050C are obtained.
Beispiel 2: 2-<3-(1,1-Dimethyl-2-[3, 5-dichlor-4-methoxyphenyl]-ethylamino)-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyanopyridin-Hydrochlorid 400 mg 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dichlor-4-methoxyphenyl)-ethylamin und 260 mg 2-(2,3-Epoxy-1-propoxy)-3-cyanopyridin*) werden * sieben Stunden bei 50 - 600C zusammengeschmolzen.Example 2: 2- <3- (1,1-Dimethyl-2- [3,5-dichloro-4-methoxyphenyl] -ethylamino) -2-hydroxy-1-propoxy> -3-cyanopyridine hydrochloride 400 mg 1,1-dimethyl-2- (3,5-dichloro-4-methoxyphenyl) -ethylamine and 260 mg 2- (2,3-epoxy-1-propoxy) -3-cyanopyridine *) are melted together for seven hours at 50 - 600C.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Rohprodukt chromatographiert (SiO2; Essigester:CH30H/9:1 und 1 % NH3). Die eluierte freie Base wird wie in Beispiel 1c)A beschrieben in das Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 0.5 g 2-/ 3-(1,1-Dimethyl-2-(3,5-dichlor-4-methoxyphenyl)-ethylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-3-cyano-pyridin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 1660C.After the reaction has ended, the crude product is chromatographed (SiO2; ethyl acetate: CH30H / 9: 1 and 1% NH3). The eluted free base becomes as in Example 1c) A described converted into the hydrochloride. After recrystallization from isopropanol 0.5 g of 2- / 3- (1,1-dimethyl-2- (3,5-dichloro-4-methoxyphenyl) -ethylamino) -2-hydroxy-1-propoxy] -3-cyano-pyridine hydrochloride is obtained from melting point 165 - 1660C.
*während Beispiel 3 : 2-<3-[1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino]-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyano-5-methylpyridin-Hydrochlorid Analog Beispiel 2 werden 2-(2,3-Epoxy-1-propoxy)-3-cyano-5-methylpyridin und 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamin umgesetzt. Man erhält in 48 % Ausbeute 2-/ 3-(l,l-Dimethyl-2-( 3, 5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino)-2-hydroxy-1-propoxy 7-3-cyano-5-methylpyridin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 193 °C (Essigester).* during example 3: 2- <3- [1,1-dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino] -2-hydroxy-1-propoxy> -3-cyano-5-methylpyridine -Hydrochloride 2- (2,3-Epoxy-1-propoxy) -3-cyano-5-methylpyridine and 1,1-dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamine are used analogously to Example 2 implemented. 2- / 3- (l, l-dimethyl-2- (3, 5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino) -2-hydroxy-1-propoxy 7-3-cyano-5-methylpyridine hydrochloride of melting point 193 ° C (ethyl acetate).
Beispiel 4: 2-<3-/ 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamino-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyanopyridin-Hydrochlorid 3.3 g (17.3 mmol) 2-(2,3-Epoxy-1-propoxy)-3-cyanopyridin und 3.9 g (17.3 mmol) 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethoxy-4-*) (David E. Mc Clure, Edward L. Englehardt, Kathleen Mensler, Stella King, alfred S. Saari, Joel R. Huf f and John J.Example 4: 2- <3- / 1,1-Dimethyl-2- (3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl) -ethylamino-2-hydroxy-1-propoxy> -3-cyanopyridine hydrochloride 3.3 g (17.3 mmol) 2- (2,3-epoxy-1-propoxy) -3-cyanopyridine and 3.9 g (17.3 mmol) 1,1-dimethyl-2- (3,5-dimethoxy-4- *) (David E. Mc Clure, Edward L. Englehardt, Kathleen Mensler, Stella King, alfred S. Saari, Joel R. Huf f and John J.
Raldwin, J. Org. Chem. 1979, 44, 1826). Raldwin, J. Org. Chem. 1979, 44, 1826).
hydroxyphenyl)-ethylamin werden 5 Tage bei Raumtemperatur in einer Lösung von 50 ml Acetonitril und 12 ml Wasser gerührt.hydroxyphenyl) ethylamine are 5 days at room temperature in a Stirred solution of 50 ml of acetonitrile and 12 ml of water.
Nach Einengen des Lösungsmittels wird der Rückstand über SiO2 chromatographiert (Essigester/CH30H; 8/2 und 1 % NH3).After the solvent has been concentrated, the residue is chromatographed over SiO2 (Ethyl acetate / CH30H; 8/2 and 1% NH3).
Die eluierte freie Base wird wie in Beispiel 1c)A beschrieben in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 3.7 g 2-[3-(1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamino) -2-hydroxy-1-propoxy-3-cyanopyridin Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 880C (Aceton).The eluted free base is as described in Example 1c) A in the Hydrochloride transferred. 3.7 g of 2- [3- (1,1-dimethyl-2- (3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl) ethylamino) are obtained -2-hydroxy-1-propoxy-3-cyanopyridine hydrochloride, melting point 880C (acetone).
Beispiel 5: (S)-2-<3-/ 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino~7-2-hydroxy-1 -propoxy>-3-cyanopyridin Hydrochlorid a) Zu einer Lösung von 31 g (150 mmol) 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamin in 60 ml Methanol, das 4 g 10 % Pd/C enthält, tropft man 6.5 g (50 mmol) Isopropyliden-<R)-Glyceraldehyd in 75 ml Methanol gelöst hinzu, wobei man Wasserstoff einleitet und die Reaktionstemperatur bei +100C hält. Anschließend erhöht man den Druck auf 10 Atm und hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Danach filtriert man den Katalysator ab, wäscht mit Methanol nach und engt ein. Der Rückstand wird in 80 ml 4N HCl und 20 ml Aceton für eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Man extrahiert mit Ether, stellt basisch mit NaOH und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen mit MgS04 und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Petroläther/ Diisopropyläther (1:1) verrieben, bis ein zähes Öl entsteht - 5.8 g (42 %) - das beim Stehenlassen kristallisiert. Das angefallene (S)-3-/ , 1-Dimethyl-(3,5-dimethyl-4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-1,2-dihydroxypropanol wird ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.Example 5: (S) -2- <3- / 1,1-Dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino ~ 7-2-hydroxy-1-propoxy> -3-cyanopyridine hydrochloride a) To a solution of 31 g (150 mmol) 1,1-dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamine in 60 6.5 g (50 mmol) of isopropylidene (R) glyceraldehyde are added dropwise to ml of methanol containing 4 g of 10% Pd / C dissolved in 75 ml of methanol added, introducing hydrogen and the reaction temperature holds at + 100C. The pressure is then increased to 10 atm and hydrogenated until the Hydrogen uptake has ended. The catalyst is then filtered off and washed with methanol and narrow. The residue is dissolved in 80 ml of 4N HCl and 20 ml of acetone heated on the steam bath for an hour. It is extracted with ether and made basic with NaOH and extracted exhaustively with methylene chloride. After drying with MgS04 and stripping off the solvent, the residue is removed with petroleum ether / diisopropyl ether (1: 1) rubbed in until a viscous oil is produced - 5.8 g (42%) - that when left to stand crystallized. The (S) -3- /, 1-dimethyl- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino] -1,2-dihydroxypropanol obtained is used for the next step without further purification.
b) Analog Beispiel tb) werden 5.8 g des Glycolamines gemäß 5a) umgesetzt, wobei das entstandene Oxazolidin (6.9 g) ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.b) Analogously to example tb), 5.8 g of the glycolamine according to 5a) are reacted, the resulting oxazolidine (6.9 g) being reacted further without further purification will.
c) Analog Beispiel 1c)A werden 6.9 g des Oxazolidins gemäß 5b) mit 2.9 g 2-Chlor-3-cyanopyridin umgesetzt, wobei man nach der in Beispiel lc)A beschriebenen Aufarbeitung und Reinigung 4.6 g (S)-2<-3-[1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino 7-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyano-pyridin Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2280CA α²²D-15.1° (c=1, MeOH) erhält.c) Analogously to Example 1c) A, 6.9 g of the oxazolidine according to 5b) are added 2.9 g of 2-chloro-3-cyanopyridine reacted, using the method described in Example lc) A Work-up and purification 4.6 g (S) -2 <-3- [1,1-dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino 7-2-hydroxy-1-propoxy> -3-cyano-pyridine hydrochloride, melting point 2280CA α²²D-15.1 ° (c = 1, MeOH).
Beispiel 6: (R) -2<3-[1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino]-2-hydroxy-1-propoxy)3-cyanopyridintHydrochlorid Analog Beispiel 5a) wird hier im ersten Schritt Isopropyliden-(S)-Glyceraldehyd*) eingesetzt. Nach analoger Durchführung, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man (R) -2<3-/ 1, 1-Dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino]-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyanopyridin Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2280C.Example 6: (R) -2 <3- [1,1-Dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino] -2-hydroxy-1-propoxy) 3-cyanopyridine hydrochloride Analogously to example 5a) isopropylidene- (S) -glyceraldehyde *) is used here in the first step used. After carrying out the same procedure as described in Example 5, one obtains (R) -2 <3- / 1, 1-dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino] -2-hydroxy-1-propoxy> -3-cyanopyridine Hydrochloride with a melting point of 2280C.
22 + 14 38° (c=1. MeOH) D Weitere nach den oben beschriebenen Methoden dargestellte Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: *) (Michael E. Jung und Teresa J. Shaw, J. Am. Chem. 22 + 14 38 ° (c = 1st MeOH) D Further according to the methods described above The compounds shown are compiled in the following table: *) (Michael E. Jung and Teresa J. Shaw, J. Am. Chem.
Soc. 1980, 102, 6304)
Tabelle
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