DE3326641A1 - 5,6-Dihydro-11H-morphanthridin-6-ones, their preparation and medicaments containing these - Google Patents
5,6-Dihydro-11H-morphanthridin-6-ones, their preparation and medicaments containing theseInfo
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Abstract
Description
5,6-Dihydro-11-H-morphantridin-6-one, ihre Herstellung5,6-Dihydro-11-H-morphantridin-6-ones, their preparation
und diese enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft 5,6-Dihydro-11-H-morphantridin-6--one, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende therapeutische Mittel und ihre Verwendung als Arzneimittel.and medicaments containing them. The invention relates to 5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one, Process for their preparation, therapeutic agents containing them and their Use as a medicine.
Es ist bekannt, daß tricyclische Ringsysteme vom Typ des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2.3-b][1.4]benzodiazepin-6-ons wertvolle Eigenschaften besitzen (Arzneim.-Forsch. 27, 356 (1977); DE-OS 27 24 501, DE-OS 27 24 478), die der Behandlung von Magen- und Duodenalulcera dienen.It is known that tricyclic ring systems of the 5,11-dihydro-6H-pyrido [2.3-b] [1.4] benzodiazepin-6-one type have valuable properties (Arzneimittel-Forsch. 27, 356 (1977); DE-OS 27 24 501, DE-OS 27 24 478), which are used for the treatment of gastric and duodenal ulcers.
Es wurde nun gefunden, daß 5,6-Dihydro-11-H-morphantridin-6-one der Formel I in der R1 und R2 Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder Trifluormethylreste bedeuten, R3 einen Piperazin-1-yl-5 Piceridin-l-yl- oder Morpholin-l-yl-Rlng darstellt, wobei das 4-ständige Stickstoffatom des Piperazin-Ringes substituiert sein kann durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 3 C-Atomen oder durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor, Chlor, Netn'oxy oder Methyl substituiert sein kann, oder R3 einen Aminoalkyloxyrest mit 2 bis 4 C-Atomen Alkylrest bedeutet, wobei das Aminstickstoffatom Bestandteil eines Morpholin-Ringes ist, der durch ein oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.It has now been found that 5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-ones of the formula I in which R1 and R2 are hydrogen atoms, halogen atoms, alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms or trifluoromethyl radicals, R3 is a piperazin-1-yl-5-piceridin-l-yl or morpholin-l-yl ring, the 4- permanent nitrogen atom of the piperazine ring can be substituted by an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyalkyl radical with 2 to 3 carbon atoms or by a phenyl group which can be substituted by fluorine, chlorine, netn'oxy or methyl, or R3 denotes an aminoalkyloxy radical with 2 to 4 carbon atoms, the amine nitrogen atom being part of a morpholine ring which can be substituted by one or two methyl groups, and the physiologically acceptable acid addition salts thereof have valuable pharmacological properties.
Die Reste R1 und R2 sind vorzugsweise Wasserstoff.The radicals R1 and R2 are preferably hydrogen.
Für den Rest R3 seien speziell genannt: 4-Methyl-piperazin-l-yl, 4-Ethyl-piperazin-1-yl, 4-(2-Hyaroxy-ethyl)-piperazin-l-yl, 4-Phenyl-piperazin-1-yl, Morpholin-l-yl, 2-Morpholin- 1-yI-ethoxy, 3-Mor?holin-l-yl--propoxy, 2-(3,5-cis-Dimethyl-morpholin-1-yl)-ethoxy, 2-(3,5-trans-Dimethyl-morpholin-1-yl)-ethoxy.The following are specifically mentioned for the radical R3: 4-methyl-piperazin-1-yl, 4-ethyl-piperazin-1-yl, 4- (2-Hyaroxy-ethyl) -piperazin-1-yl, 4-Phenyl-piperazin-1-yl, Morpholin-1-yl, 2-Morpholin- 1-yI-ethoxy, 3-Mor? Holin-1-yl-propoxy, 2- (3,5-cis-dimethyl-morpholin-1-yl) -ethoxy, 2- (3,5-trans-dimethyl-morpholin-1-yl) -ethoxy.
Besonders bevorzugt ist dabei der 4-Methyl-piperazin-1-yl-und der 2-Morpholin-1-yl-ethoxy-Rest.Particularly preferred is 4-methyl-piperazin-1-yl and 2-morpholin-1-yl-ethoxy radical.
Die folgenden Verbindungen sind als besonders wirksam zu nennen: 11-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carboxamidomethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-on 11-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-carboxamidomethyl-5,6-dihydro-ll-e-morphantridin-5-on 11-(2-Morpholin-l-yl)-echoxyearoonylmethyl-5,6-dihydro-- 11-H-morphantridin-6-on Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel T werden hergestellt, in dem man a) eine Verbindung der Formel II in der R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und Z eine nukleofuge Abgangsgruppe darstellt, mit einem Amin bzw. Aminoalkohol HR3, worin R3 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) - falls R3 einen Aminoalkyloxyrest mit 2 bis 4 C-Atomen im Alkylrest bedeutet, wobei das Aminstickstoffatom Bestandteil eines Morpholin-Ringes ist, der durch ein oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann - eine Verbindung der Formel III worin al ei Halogenatom und n eine Zahl zwischen 1 und 3 bedeutet, mit dem entsprechenden Amin unter nukleophiler Substitution des Halogens umsetzt oder c) eine Verbindung der Formel IV worin R1> R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, katalytisch hydriert und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologlsch verträglichen Säure überführt.The following compounds are particularly effective: 11- (4-methyl-piperazin-1-yl) -carboxamidomethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one 11- (4-phenyl-piperazin- 1-yl) -carboxamidomethyl-5,6-dihydro-II-e-morphantridin-5-one 11- (2-morpholin-1-yl) -echoxyearoonylmethyl-5,6-dihydro-11-H -morphantridin-6 -on The compounds of the formula T according to the invention are prepared by a) a compound of the formula II in which R1 and R2 have the meanings given and Z is a nucleofugal leaving group, with an amine or amino alcohol HR3, in which R3 has the meaning given, reacts or b) - if R3 is an aminoalkyloxy radical with 2 to 4 carbon atoms in the alkyl radical , the amine nitrogen atom being part of a morpholine ring which may be substituted by one or two methyl groups - a compound of the formula III in which al ei halogen atom and n is a number between 1 and 3, reacts with the corresponding amine with nucleophilic substitution of the halogen, or c) a compound of the formula IV in which R1> R2 and R3 have the meanings given, catalytically hydrogenated and the compound thus obtained is optionally converted into the acid addition salt of a physiologically acceptable acid.
Die Umsetzung a) erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines Moläquivalents eines tertiären Amins wie z.B. Triethylamin in einem inerten Losungsmittel, wie einem acyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dloxan, oder einem polaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylformamid, bei Temperaturen von 0 bis 150 0C, bevorzugt Raumtemperatur, und ist im allgemeinen innerhalb von 3 bis 10 Stunden beendet.The reaction a) is expediently carried out in the presence of a molar equivalent a tertiary amine such as triethylamine in an inert solvent such as an acyclic saturated ether, in particular tetrahydrofuran or Dloxan, or a polar aprotic solvent, preferably diethylformamide, at temperatures from 0 to 150 0C, preferably room temperature, and is generally within Completed 3 to 10 hours.
Gegebenenfalls kann auch in Gegenwart einer überschüssigen Menge des verwendeten Anins bzw. Aminoalkohols HR3, der gleichzeitig als Lösungsmittel und gegebenenfalls als säurebindendes Mittel dient, gearbeitet werden.Optionally, in the presence of an excess amount of the used anine or amino alcohol HR3, which at the same time as a solvent and optionally serves as an acid-binding agent, are worked.
Als nukleofuge Gruppen Z kommen in 3etracht: Chlor, Brom, Iod und Alkylcarbonyloxy.As nucleofugal groups Z come into consideration: chlorine, bromine, iodine and Alkylcarbonyloxy.
wDie Reaktion b) wird in einer überschüssigen Menge des entsprechenden Amins, das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, bei' Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise bei 110°C, oder in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.wThe reaction b) is used in an excess amount of the corresponding Amine, which also serves as a solvent, at 'temperatures between 50 and 150 ° C, preferably at 110 ° C, or carried out in an inert organic solvent.
Die Hydrierung c) erfolgt am besten im Autoklaven unter 50 - 100 bar Wasserstoffdruck mit Hilfe von Edelmetallkatalysatoren in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 20 und 10000.The hydrogenation c) is best carried out in an autoclave under 50-100 bar Hydrogen pressure with the help of noble metal catalysts in the presence of an inert organic solvent at temperatures between 20 and 10,000.
Die Verbindungen der Formel I werden in der Regel in Form von Kristallen erhalten und können durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungsaitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, oder einem niedrigen Ester, vorzugsweise Essigsäureethylester, umkristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.The compounds of formula I are usually in the form of crystals and can be obtained by recrystallization from the usual organic solvents, preferably from a lower alcohol such as ethanol, or a lower ester, preferably Ethyl acetate, recrystallized or purified by column chromatography will.
Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen in das Säureadditionssalz einer physiolowisch verträglichen Säure überführt. Ais übliche physiologisch verträglich organische oder anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosporsäure oder Schwefelsäure sowie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Adipnnsäure oder Benzoesäure. Weitere Säuren können beispielsweise dem J. pharm. Sciences 66, 1 (1977) entnommen werden. The compounds according to the invention obtained are optionally used converted into the acid addition salt of a physiologically acceptable acid. Ais Usual physiologically compatible organic or inorganic acids come, for example into consideration hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid as well Oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, Salicylic acid, adipic acid or benzoic acid. Other acids can, for example the J. pharm. Sciences 66, 1 (1977).
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter eise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, ethanol oder 'Propanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon oder einem Ether wie Diethyleth'er, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. The acid addition salts are generally better known per se alternatively by mixing the free base or its solutions with the corresponding acid or their solutions in an organic solvent, for example a lower one Alcohol such as methanol, ethanol or 'Propanol or a lower one Ketone such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone or an ether such as Diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane obtained.
Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Mixtures of the above can also be used for better crystal separation Solvents can be used.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden erhalten, indem man ein 11-Carboxymethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-on der Formel V in der R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen naben, in üblicher Weise mit überschüssigem Thionylchlorid bei Raumtemperatur in das Carbonsäurechlorid überführt.The starting compounds of the formula II are obtained by adding an 11-carboxymethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one of the formula V in which R1 and R2 have the meanings given, converted into the carboxylic acid chloride in the customary manner with excess thionyl chloride at room temperature.
Die Verbindungen der Formel V werden durch Verseifung der entsprechenden Ester, z.B. des Methylesters, mit alkoholischer Alkalilauge bei 40 bis 9000 erhalten.The compounds of the formula V are by saponification of the corresponding Esters, e.g. of the methyl ester, obtained with alcoholic alkali at 40 to 9000.
Diese Ester werden hergestellt durch katalytische Hydrierung der entsprechenden ungesättigten 11-Alkoxycarbonylmethylen-5,6-dihydro-morphantridin-6-one, die in der DE-OS 29 18 832 beschrieben sind. Die Hydrierung erfolgt am besten lin Autoklaven unter 50 - 150 bar Wasserstoffdruck mit Hilfe von Edelmetallkatalysatoren in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C.These esters are produced by catalytic hydrogenation of the corresponding unsaturated 11-alkoxycarbonylmethylene-5,6-dihydro-morphantridin-6-ones, which in DE-OS 29 18 832 are described. The hydrogenation is best carried out in an autoclave under 50 - 150 bar hydrogen pressure with the help of noble metal catalysts in the presence an inert organic solvent at temperatures between 20 and 1000C.
'Die Verbindungen III erhält man durch Umsetzung der Verbindungen II mit einem Halogenalkohol der Formel Hal-(CH2)n--OH, worin Hal ein Halogenatom und n eine Zahl zwischen 2 und 4 bedeutet. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder einem Überschuß des Halogenalkohols bei 20 bis 1000r durchgeführt werden.'The compounds III are obtained by reacting the compounds II with a halogen alcohol of the formula Hal- (CH2) n - OH, in which Hal is a halogen atom and n is a number between 2 and 4. The reaction can take place in an inert organic Solvent or an excess of the haloalcohol carried out at 20 to 1000r will.
Die Verbindungen der Formel IV sind in der DE-OS 31 13 094 und DE-OS 32 12 794 beschrieben. The compounds of the formula IV are in DE-OS 31 13 094 and DE-OS 32 12 794.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie eignen sich pharmako-therapeutisch besonders zur Behandlung von Xrankeitszuständen, die mit einer pathologisch gesteigerten Magensekretion einhergehen, z.B. Magen- und Duodenalulcera. The compounds according to the invention and their physiologically tolerable ones Acid addition salts have valuable pharmacological properties. You own pharmaco-therapeutic especially for the treatment of xrannity, the are associated with a pathologically increased gastric secretion, e.g. gastric and Duodenal ulcers.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher weiter Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I oder deren physiologisch verträgliches Säureadditionssalz enthalten, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer pathologisch gesteigerten Magensekretion einhergehen. The present invention therefore further relates to medicaments the one compound of the formula I or its physiologically acceptable acid addition salt as well as the use of the new compounds in the treatment of disease states, which are associated with a pathologically increased gastric secretion.
Die neuen Verbindungen können in den -blichen galenischen Applikationsformen, fest oder flüssig, angewendet werden, wie Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, pulvers Granulate, Dragees, Suppositorien oder Lösungen. Diese werden in üblichter Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettenspren'itteln, Fließregulierungsmitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, waulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln undlcder Antioxidantien verarbeitet werden '(vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thiemwe--Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.%. The new compounds can be used in the usual galenic application forms, solid or liquid, such as tablets, film-coated tablets, capsules, powder Granules, coated tablets, suppositories or solutions. These are made in the usual way manufactured. The active ingredients can be mixed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet dispensers, Flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, waulsifiers, Solvents, retardants and antioxidants are processed '(see. H. Sucker et al: Pharmaceutical Technology, Thiemwe - Verlag, Stuttgart, 1978). The administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in one Amount from 0.1 to 99% by weight.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis 5 bis 100, vorzugsweise 10 bis 80 mg.The dosage of the compounds according to the invention depends on the age, The condition and weight of the patient and the type of application. Usually the daily dose of active ingredient is 5 to 100, preferably 10 to 80 mg.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.The present invention is accomplished by the following working examples explained in more detail.
Beispiel 1 11-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carboxamidomethyl-5,6-di hydro-ll-Ei-morphantridin-6-on a. Herstellung des Ausgangsproduktes 20,0 g (72 mM) 11-Carbomethoxymethylen-5,6-dihydro-morphantridin-6-on wurden in 500 ml Methanol heiß gelöst und mit 2,0 0 Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt. Nach Überführung in einen Rührautoklaven wurde der Ansatz 12 h bei 100 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert.Example 1 11- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -carboxamidomethyl-5,6-dihydro-II-egg-morphantridin-6-one a. Preparation of the starting product 20.0 g (72 mM) 11-carbomethoxymethylene-5,6-dihydro-morphantridin-6-one were dissolved in 500 ml of hot methanol and treated with 2.0 0 palladium on carbon (10%) offset. After transfer to a stirred autoclave, the batch was heated to 100 for 12 h hydrogenated bar hydrogen pressure and room temperature.
Nach Filtrieren wurde die Produktlösung eingeengt. Man erhielt 19,1 0 (94 %) 11-Carbomethoxymethyl-5,6-dihydro--11-H-morphantridin-6-on, Schmp. 141-143°C.After filtering, the product solution was concentrated. 19.1 was obtained 0 (94%) 11-carbomethoxymethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one, m.p. 141-143 ° C.
35,0 g (125 mM) 11-Carbomethoxymethyl-5,6-dihydro-11-H--morphantridin-6-on in 150 ml Ethanol wurden mit 200 ml 10%iger Natronlauge versetzt und 2 h bei RückSlußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen filtrierte man das Reaktionsgemisch und engte im Wasserstrahlvakuum auf etwa die Hälfte ein. Anschließend stellte man unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure sauer und saugte die ausfallenden Kristalle unter gutem Nachwaschen mit Wasser ab. Man isolierte 31,9 g (96 %) cis,trans-ll-Carboxymethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-on Schmp. 273-275°C.35.0 g (125 mM) 11-carbomethoxymethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one 200 ml of 10% sodium hydroxide solution were added in 150 ml of ethanol and the mixture was heated at the reflux temperature for 2 h touched. After cooling, the reaction mixture was filtered and concentrated in a water-jet vacuum to about half. Then one put under Ice cooling with conc. Hydrochloric acid acidic and sucked the precipitating crystals with thorough washing with water. 31.9 g (96%) of cis, trans-II-carboxymethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one were isolated M.p. 273-275 ° C.
13,0 g (49 mM) der so erstellten Verbindung wurden mit 60 ml Thionylchlorid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Innerhalb 1 h trat Lösung ein. Nach weiterem einstündigem Rühren zog man das Thionylchlorid im blpumpenvakuum ab, nahm den Rückstand mit wenig Toluol auf und zog das Lösungsmittel wiederum vollständig ab. Das verbleibende 11-Chlorcarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-on (Ausbeute 99 %) war genügend rein für die weitere Umsetzung.13.0 g (49 mM) of the compound thus prepared were mixed with 60 ml of thionyl chloride added and stirred at room temperature. Solution occurred within 1 hour. After further stirring for one hour, the thionyl chloride was removed in a pump vacuum, and the residue was taken with a little toluene and the solvent was again removed completely. The remaining 11-chlorocarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one (yield 99%) was sufficient purely for further implementation.
b. Herstellung des Endproduktes 14,0 g (49 mM) 11-Chlorcarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H--morphantridin-6-on in 100 ml Dimethylformamid wurden unter gutem Rühren portionsweise mit 5,6 g (56 mM) N-Methylpiperazin und 4,9 g (49 mNl) Triethylanin versetzt und 2 h unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht und vollständigem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum nahm man den Rückstand in 400 ml Wasser auf, ließ 1 h gut nachrühren und stellte mit 10 %iger Natronlauge auf pri 9. Die ausfallenden hellen Festkörper wurden abgesaugt, gut mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Man isolierte 13,6 g (80 %) 11-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carboxamidomethyl-5,6-dinyaro-ll-H-morphantridin-6-on als helle Festkörper, Schmp. 238-240°C (Ethanol).b. Preparation of the end product 14.0 g (49 mM) 11-chlorocarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one in 100 ml of dimethylformamide were added a little at a time with 5.6 g (56 mM) N-methylpiperazine and 4.9 g (49 ml) triethylanine were added and the mixture was added for 2 h under a nitrogen atmosphere stirred at room temperature. After standing overnight and distilling off completely of the solvent in vacuo, the residue was taken up in 400 ml of water, 1 Stir well h and adjusted with 10% sodium hydroxide solution to pri 9. The precipitating light-colored solids were filtered off with suction, washed thoroughly with water and dried. 13.6 g (80%) of 11- (4-methyl-piperazin-1-yl) -carboxamidomethyl-5,6-dinyaro-II-H-morphantridin-6-one were isolated as a light-colored solid, m.p. 238-240 ° C. (ethanol).
'Analog Beispiel 1 wurden hergestellt: 2. 11-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-carboxamidomethyl-5,6--dihydro-11-H-morphantridin-6-on, Schmp. 193-195°C 3. 11-[4-(2-Hydroxy)-ethyl-piperazin-l-yl]-carboxamido--methyl-5 , 6-dihydro-11-H-morphantridin-6-on, Schmp. 256-258°C 4. 11-(4-Phenyl-piperazin-l-yl)-carboxamadomRtnyl-D,6--dihydro-11-H-morphantridin-6-on, Schmp. 254-256°C 5. 11-(Morpholin-1-yl)-carboxamidomethyl-5,6-dihydro--11-H-morphantridin-6-on, Schmp. 218-2190C 6. 3-Methyl-11-(4-methyl-piperazin-1-yl)-carboxamidomethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-on . H2O, Schmp. 222-223°C Beispiel 7 11-(2-Morpholin-1-yl)-ethoxycarbonylmethyl-5,6-dihydro--11-H-morphantridin-6-on a. Herstellung des Ausgangsproduktes 11-(2-Chlor)-ethoxycarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H--morphantridin-6-on 8,2 g (29 mM) 11-Chlorcarbonylmethyl-5,6-dihydro-11--H-morphantrizin-5-on wurden portionsweise in 25 ml 2-Chlorethanol unter Rühren bei Raumtemperatur eingetragen (leicht exotherme Reaktion). Man ließ das Reaktionsgemisch noch 5 h weiterrühren und goß ar.-schließend auf eiswasser. Der halbkristalline Niederschlag wurde abgesaugt und gut mit Wasser ausgewa- schen. Das Rohprodukt wurde anschließend in 400 ml Methylenchlorid gelöst und mit Wasser und 0,5 N Natronlauge gewaschen. Trocknen und Einengen der organischen Phase lieferte 9,0 g (94 %) Rohprodukt als ö1, das für die weitere Umsetzung genügend rein war.The following were prepared analogously to Example 1: 2. 11- (4-Ethyl-piperazin-1-yl) -carboxamidomethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one, Mp. 193-195 ° C 3. 11- [4- (2-Hydroxy) -ethyl-piperazin-1-yl] -carboxamido-methyl-5 , 6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one, m.p. 256-258 ° C 4. 11- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -carboxamadomRtnyl-D, 6 - dihydro-11-H -morphantridin-6-one, Mp. 254-256 ° C 5. 11- (morpholin-1-yl) -carboxamidomethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one, M.p. 218-2190C 6. 3-Methyl-11- (4-methyl-piperazin-1-yl) -carboxamidomethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one . H2O, m.p. 222-223 ° C. Example 7 11- (2-Morpholin-1-yl) -ethoxycarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one a. Preparation of the starting product 11- (2-chloro) -ethoxycarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one 8.2 g (29 mM) of 11-chlorocarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantrizin-5-one were added a little at a time to 25 ml of 2-chloroethanol with stirring at room temperature (slightly exothermic reaction). The reaction mixture was allowed to stir for a further 5 hours and then poured it on ice water. The semi-crystalline precipitate was filtered off with suction well balanced with water ting. The crude product was then dissolved in 400 ml of methylene chloride and washed with water and 0.5 N sodium hydroxide solution. Drying and concentration of the organic phase gave 9.0 g (94%) of the crude product ö1, which was sufficiently pure for further implementation.
b. Herstellung des Endproduktes 3,1 g (9,4 mM) 11-(2-Chlor)-ethoxycarbonylmethyl-5,6--dihydro-ll-H-morphantridin-6-on wurden mit 9 ml Morpholin 3 h bei 11000 gerührt. Nach dem Abkühlen löst man das dunkle Reaktionsgemisch in ca. 200 ml Methylenchlorid und wusch dreimal mit Wasser (pH-rA'ert der wäßrigen Phase wurde dabei auf 8 bis 9 gestellt) aus. Trocknen und Einengen der organischen Phase lieferte das Rohprodukt als dunkles bl. Anschließend reinigte man das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 95/5).b. Preparation of the end product 3.1 g (9.4 mM) 11- (2-chloro) -ethoxycarbonylmethyl-5,6-dihydro-II-H-morphantridin-6-one were stirred at 11,000 for 3 h with 9 ml of morpholine. After cooling down, you solve that dark reaction mixture in about 200 ml of methylene chloride and washed three times with water (pH-rA'ert of the aqueous phase was set to 8 to 9). Drying and Concentration of the organic phase yielded the crude product as a dark bl. Afterward the crude product was purified by column chromatography (silica gel, mobile phase methylene chloride / methanol 95/5).
Man isolierte 1,7 g (48 %) farblose Kristalle, Schmp. 72-74°C. 1.7 g (48%) of colorless crystals, melting point 72 ° -74 ° C., were isolated.
Analog erhielt man: 8. 11-(3-Morpholin-l-yl)-propoxyearsonllmetnylen-5,ó--dihydro-morphantridin-6-on, Schmp. 75-77°C 9 11-[2-(3,5-cis-Dimethyl-morpholin-1-yl)]-ethoxycarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-on, Schmp. 64-66°C 10. 11-[2-(3,5-trans-Dimethyl-morpholin-1-yl)]-ethoxycarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-on, Schmp. 61-63 ll. 3-Methyl-11-(2-morpholin-1-yl)-ethoxycarbonySmethyl--5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-on, Schmp. 72-74°C Beispiel 12 11-(4-Methyl-piper2zin-l-yl)-cæ^boxamidomethyl-5,6-dihydro-ll-H-morphantridin-6-on 3,5 g (10 mM) 11-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carboxamidomethylen-5,6-dihydro-morphantridin-6-on (cis, trans-Isomerengemisch) wurden in 120 ml Methanol heiß gelöst und mit 0,8 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt. Nach Oberführung in einen Rührautoklaven wurde der Ansatz 15 h bei 100 bar Wasserstoffdruck und bei 500C hydriert. Nach Filtrieren wurde die Produktlösung eingeengt. Man erhielt 3,5 g (100 %) 11-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carboxamidomethyl-5,6-dihydro 11-H-morphantridin-6-on, Schmp. 237-238°C.The following was obtained analogously: 8. 11- (3-Morpholin-l-yl) -propoxyearsonylmetnylen-5, ó - dihydro-morphantridin-6-one, Mp. 75-77 ° C 9 11- [2- (3,5-cis-dimethyl-morpholin-1-yl)] -ethoxycarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one, Mp. 64-66 ° C 10. 11- [2- (3,5-trans-dimethyl-morpholin-1-yl)] -ethoxycarbonylmethyl-5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one, M.p. 61-63 ll. 3-methyl-11- (2-morpholin-1-yl) -ethoxycarbonySmethyl - 5,6-dihydro-11-H-morphantridin-6-one, Melting point 72-74 ° C. Example 12 11- (4-Methyl-piper2zin-1-yl) -cae ^ boxamidomethyl-5,6-dihydro-II-H-morphantridin-6-one 3.5 g (10 mM) 11- (4-methyl-piperazin-1-yl) -carboxamidomethylene-5,6-dihydro-morphantridin-6-one (cis, trans isomer mixture) were dissolved in 120 ml of hot methanol and 0.8 g Palladium on charcoal (10%) was added. After being transferred into a stirred autoclave the batch is hydrogenated at 100 bar hydrogen pressure and at 50 ° C. for 15 hours. After filtering the product solution was concentrated. 3.5 g (100%) of 11- (4-methyl-piperazin-1-yl) -carboxamidomethyl-5,6-dihydro were obtained 11-H-morphantridin-6-one, m.p. 237-238 ° C.
Beispiel 13 Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt: 40 ing Substanz des 3eispiels 1 120 mg maisstärke 13,50 mg Gelatine 45 mg Milchzucker 22,5 mg Talk 2,25 mg Aerosil # (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch feiner Verteilung) 6,75 ing Kartoffelstärke (als 6iger :Kleister) Beispiel 14 In üblicher Weise werden Dragees folgender Zusæ=mensetzung hergestellt: 20 mg Substanz des Beispiels 1 60 mg Kernmasse 60 mg Verzuckerungsmasse Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Luviskol # VA 64 (Vinylpyrtolidon--Vinylacetat-Mischpolymerisat 60:40, vgl. Pharm. Ind. 1962, 586). Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden anschließend mit einem magensaftresistenten Überzug versehen.EXAMPLE 13 Tablets are made in the usual way in a tablet press The following composition is pressed: 40 ing of the substance of Example 3, 120 mg of corn starch 13.50 mg gelatine 45 mg lactose 22.5 mg talc 2.25 mg Aerosil # (chemically pure Silicic acid in submicroscopic fine distribution) 6.75 ing potato starch (as 6er: paste) Example 14 In the usual way, coated tablets are made as follows Composition prepared: 20 mg substance of example 1 60 mg core mass 60 mg Saccharification mass The core mass consists of 9 parts of corn starch and 3 parts of lactose and 1 part Luviskol # VA 64 (vinyl pyrtolidone - vinyl acetate copolymer 60:40, see Pharm. Ind. 1962, 586). The saccharification mass consists of 5 parts cane sugar, 2 parts of corn starch, 2 parts of calcium carbonate and 1 part of talc. The so produced Dragees are then provided with an enteric coating.
Beispiel 15 10 g Substanz des Beispiels 1 (freie Base) werden in 5000 ml Wasser unter Zusatz von NaCl suspendiert und mit 1 N HCl auf pH 6,0 eingestellt, so daß eine blutisotonische Lösung entsteht. Jeweils 5 ml der Lösung werden in Ampullen gefüllt und sSerilisiert.Example 15 10 g of the substance from Example 1 (free base) are used in 5000 ml of water suspended with the addition of NaCl and adjusted to pH 6.0 with 1 N HCl, so that a blood isotonic solution is formed. In each case 5 ml of the solution are in ampoules filled and sSerilized.
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|---|---|---|---|---|
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| US6433165B1 (en) * | 1998-01-21 | 2002-08-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7271176B2 (en) | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7732459B2 (en) | 2002-11-13 | 2010-06-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
-
1983
- 1983-07-23 DE DE19833326641 patent/DE3326641A1/en not_active Withdrawn
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6433165B1 (en) * | 1998-01-21 | 2002-08-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6329385B1 (en) | 1998-01-21 | 2001-12-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7271176B2 (en) | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US8653096B2 (en) | 2001-11-21 | 2014-02-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US9663537B2 (en) | 2001-11-21 | 2017-05-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use |
| US8058287B2 (en) | 2001-11-21 | 2011-11-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7732459B2 (en) | 2002-11-13 | 2010-06-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US8394817B2 (en) | 2002-11-13 | 2013-03-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US9334283B2 (en) | 2002-11-13 | 2016-05-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use thereof |
| US7977350B2 (en) | 2002-11-13 | 2011-07-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
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