DE3414752A1 - Phenethanolamin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Phenethanolamin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3414752A1
DE3414752A1 DE19843414752 DE3414752A DE3414752A1 DE 3414752 A1 DE3414752 A1 DE 3414752A1 DE 19843414752 DE19843414752 DE 19843414752 DE 3414752 A DE3414752 A DE 3414752A DE 3414752 A1 DE3414752 A1 DE 3414752A1
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Description

4424 AW/My
GLAXO GROUP LIMITED London W1Y 8DH, England
Phenethanolamin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Phenethanolamin-Verbindungen mit stimulierender Wirkung bei ß2-Adrenorezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende, pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung auf dem medizinischen Gebiet.
Es ist bekannt, daß bestimmte Phenethanolamin-Verbindungen entweder stimulierende oder blockierende Wirkungen bei ß-Adrenorezeptoren aufweisen. Beispielsweise wird in der GB-PS 1 200 886 eine Gruppe solcher Phenethanolamine der allgemeinen Formel
HO -</
R1
:.■-.· ■.·. Ο4 14/ Ji
-ΟΙ beschrieben, worin inter alia X1 für Hydroxyalkyl steht, R1 und R2 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R-* für geradkettiges oder verzweigtes C, g-Alkyl, Aralkyl oder Aryloxyalkyl steht. Eine Verbindung innerhalb dieser besonderen Gruppen wurde für die klinische Verwendung entwickelt. Dies ist Salbutamol [(α -tert.-Butylaminomethyl)-4-hydroxy-m-xylol-ct , or-diol; X1 = CHoOH, R1 = -H; R2 = -H; R, = t-Butyl, oben]. Diese Verbindung wird derzeit oft für die Behandlung von Zuständen, wie bronchialem Asthma und chronischer Bronchitis, verschrieben. Der Erfolg von Salbutamol beruht auf seinem Wirkungsprofil, insbesondere der Potenz, gekuppelt mit einer selektiven, stimulierenden Wirkung bei ß2-Adrenorezeptoren.
Alle ß2-Stimulantien, die derzeit in der klinischen Praxis verwendet werden, besitzen den Nachteil, daß sie eine relativ kurze Wirkungsdauer aufweisen, wenn sie durch Inhalation verabreicht werden. Ein ß2-Stimulans mit relativ langer Wirkungsdauer wäre daher ein wesentlicher Fortechritt bei der Behandlung von bronchialem Asthma und verwandten Krankheiten.
Bei der Suche nach neuen ß-Stimulant!en mit vorteilhaften Eigenschaften hat die Anmelderin eine neue Gruppe von Phenethanolamin-Derivaten gefunden, die sich von der Gruppe der in der GB-PS 1 200 886 beschriebenen Verbindungen strukturell unterscheiden und die bei den Versuchen eine potente, selektive, stimulierende Wirkung bei ß2-Adrenorezeptoren gezeigt haben und die zusätzlich ein vorteilhaftes Wirkungsprofil aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
: -: ; -: .; 34H752
HOCH2 1
HO -// \\-CHCH9NHC(CH9) -0-(CH9)„-Ar (I)
\ _ /t t ι & Iu c. Ti
N— OH R2
worin
m für eine ganze Zahl von 2 bis 8 steht und η für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von m + η 4 bis 12 beträgt ;
Ar für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, C, ,-Alkyl- oder C, ,-Alkoxygruppen, oder durch eine Alkylendioxy-Gruppe der Formel -0(CH2) 0-, worin ρ für 1 oder 2 steht, substituiert sein kann; und
1 2
R und R jeweils für ein Wasserstoffatom oder
eine C1 ,-Alkylgruppe stehen, mit der Maßgabe, daß die
12 Gesamtsumme der Kohlenstoffatome von R und R nicht mehr als 4 beträgt;
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z.B. Hydrate).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das 1 2 Kohlenstoffatom der -CH-Gruppe, und wenn R und R unter-
OH
schiedliche Gruppen sind, das Kohlenstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen somit alle Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Gemische einschließlich der Racemate. Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in der -CH-Gruppe in R-Konfiguration
OH
vorliegt, sind bevorzugt.
-ιοί In der allgemeinen Formel (i) kann die Kette -(CH2)mbeispielsweise -(CH2J^-, -(CHg)4-, -(CH2J5-, -(CH2J6- oder -(CK2).-,- sein und die Kette -(CH2) - kann beispielsweise -(CH2J2-, -(CH2J5-, -(CH2J4-, -(CH2J5- oder
(CH2)g- sein·
Bevorzugt ist die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in den Ketten -(CH2Jm- und -(CH2Jn- 6 bis einschließlich und kann beispielsweise 7, 8, 9 oder 10 betragen. Verbindungen, worin die Gesamtsumme von m + η 7, 8 oder 9 beträgt, sind besonders bevorzugt.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, worin m für 3 und η für 6 oder m für 4 und η für 3» 4 oder 5 oder m für 5 und η für 2, 3, 4 oder 5 oder m für 6 und η für 2 oder 3 stehen.
1 2
R und R können beispielsweise jeweils für Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen stehen, mit der 1 2 Ausnahme, daß, wenn einer der Substituenten R und R eine Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
Somit kann beispielsweise R für ein Wasserstoffatom
ρ oder eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe stehen. R kann beispielsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen.
1 ?
R und R sind bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe.
30
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, worin
1 p
R und R beide Wasserstoffatome bedeuten. Bei einer anderen, bevorzugten Gruppe von Verbindungen steht R für ein Wasserstoffatom und R für eine C1 ,-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe. Bei einer weiteren,
:.:. 34U752
1 2
bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind R und R beide Methylgruppen.
R1
Die Kette -C (CH2 ^0(CHg)n- in der allgemeinen Formel (I) 2
kann beispielsweise -(CH2)^O(CH2)^-, (CH2)50(CH2)2-,
CH3
-(CH2)5O(CH2)3, -(CH2J5O(CH2)^-, -CH(CH2) ^0( CH^3-,
CH3 CH3 CH3
-CH(CH2)40(CH2)4-, -CH(CH2)5O(CH2)3-, -CH(CH2) ^(CH^
CH3 R1
-C(CH2)50(CH2)2- oder -CH(CH2)50(CH2)2- sein, worin R1 CH3
für Methyl, Ethyl oder Propyl steht.
Beispiele für mögliche Substituenten, die an der durch Ar dargestellten Phenylgruppe vorhanden sein können, sind Brom-, Jod- oder bevorzugt Chlor- oder Fluoratome oder Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppen. Im allgemeinen ist Ar bevorzugt eine unsubstituierte Phenylgruppe. Gemäß einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform ist Ar eine Phenylgruppe, die durch einen Substituenten, bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom oder eine
Methoxy- oder Methylgruppe, substituiert ist.
Geeignete, physiologisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen Säureadditionssalze, die sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie Hydrochloride, Hydrobromide, SuI-fate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, Benzoate, 4-Methoxybenzoate, 2- oder 4-Hydroxybenzoate, 4-Chlorbenzoate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Ascorbate, Salicylate, Acetate, Fumarate, Succinate, Lactate,
Glutarate, Gluconate, Tricarballylate, Hydroxynaphthalincarboxylate, ζ. B. 1-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphthalincarboxylate, oder Oleate. Die Verbindungen können
.:. 34 14 Ι5Δ
ebenfalls Salze mit geeigneten Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind die Alkalimetall- (z.B. Natrium und Kalium) und die Erdalkalimetall(z.B. Calcium- und Magnesium) -Salze .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine selektive, stimulierende Wirkung bei ß2-Adrenorezeptoren, die außerdem ein besonders bevorzugtes Profil aufweisen. Die stimulierende Wirkung wurde an Meerschweinchen erläutert, an denen gezeigt werden konnte, daß die Verbindungen eine Relaxation der PGF2cc-kontraktierten,isolierten Trachea verursachen. Bei einem anderen Test wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Schutz gegenüber einer Histamin-induzierten Broncho-Konstriktion aufweisen, wenn sie durch Inhalation oder auf oralem Weg den Meerschweinchen in bewußtem Zustand verabreicht wurden. In beiden Versuchen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine besonders lange Wirkungsdauer gezeigt. Die selektive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei der Ratte oder bei Meerschweinchen erläutert. Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen dort nur geringe oder keine Wirkung auf bei Ratten oder Meerschweinchen isolierte linke Atria (ß--Adrenorezeptor-Gewebe) bei Konzentrationen aufweisen, bei denen sie eine Relaxation der PFGpa-kontraktierten, isolierten Trachea verursachen. Es wurde weiterhin gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die anaphylaktische Freigabe von Spasmagenen und Inflammagenen von sensibilisierten Humangeweben, z.B. Lungenfragmenten, inhibieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, welche mit einer reversiblen Luftwege-Obstruktion assoziiert sind, wie Asthma und chronische Bronchitis.
34H752
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls für die Behandlung von frühzeitigen Wehen, Depressionen und kongestivem Herzversagen verwendet werden und sind ebenfalls nützlich für die Behandlung von inflammatorischen und allergischen Hautkrankheiten, Psoriasis, proliferativen Hautkrankheiten, Glaucoma und bei der Behandlung von Zuständen, bei denen eine Erniedrigung der gastrischen Azidität vorteilhaft ist, insbesondere bei der Geschwürbildung im Magen- und Verdauungstrakt.
Eine besonders wichtige Gruppe von Verbindungen im Hinblick auf ihre vorteilhaft lange Wirkungsdauer, die sie bei den Versuchen gezeigt haben, besitzt die Formel (Ia)
HOCH0 Λ
^r R1
HO- ^Jy -CHCH2NHC ( CH2 ) m«0- ( CH£ ) n~Ar (Ia )
OH R2
worin
R und R die bei der allgemeinen Formel (i) definierte Bedeutung aufweisen,
m für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht und Ar für eine Phenylgruppe oder durch eine Methoxy- oder Methylgruppe oder besonders bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe steht; und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate, wobei in jedem Fall die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in den Ketten ~(CH2^m~ 1^ "*^Ci*2^n~ eine Sanze Zahl von 7 bis einschließlich 10, vorzugsweise 7, 8 oder 9, beträgt .
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) ist die
stehen.
1 2
ist die, worin R und R jeweils für ein Wasserstoffatom
*-r ι -τ /
ι Bei einer weiteren, bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) steht R für ein Wasserstoffatom oder
2
eine Methylgruppe und R für eine Methylgruppe.
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) stehen R und R jeweils für ein Wasserstoffatom und Ar bedeutet eine Phenylgruppe oder eine durch eine Methoxygruppe oder besonders bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt die Formel (Ia), worin R und R jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, m für 4 oder 5 steht, η für 2, 3 oder 4 steht und Ar eine Phenylgruppe oder eine durch «in Chlor- oder Fluoratom oder eine Methoxy- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihr· physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
Besonders wichtige Verbindungen sind:
4-Hydroxy-a -[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-a -[[[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl ]-amino ]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-a -[[[6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino]· methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-a -[[[5-(4-phenylbutoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-a -[[[1-methyl-6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-a -[[[i-methyl-5-(3-phenylpropoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-a -[[[i-methyl-5-(4-phenylbutoxy)-pentyl]-amino ]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-a1 -[[[1-ethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; α -[[[1,i-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
α1-[[[6-[2-(4-Fluorphenyl)-ethoxy]-1-methylhexyl]-amino ]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-a -[[[6-[3-(4~methoxyphenyl)-propoxy]-1-methylhexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-a -[[[1-methyl-6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino!-methyl!-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-a -[[[6-[2-(4-methylphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; α -[[[6-[2-(3-Chlorphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-a1-[[[6-[2-(4-methoxyphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino!-methyl!-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
α -[[[6-[3-(4-Fluorphenyl)-propoxy!-hexyl]-amino!-methyl!-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze.
-ΙΟΙ Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate für die Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit reversibler Luftwege-Obstruktion bei Menschen oder Tieren einhergehen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate und Mittel, die sie enthalten, zusammen mit Instruktionen für ihre Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit reversibler Luftwege-Obstruktion bei Menschen oder Tieren einhergehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung auf irgendeine geeignete Weise formuliert sein. Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate enthalten und die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zubereitet sind. Solche Mittel können zusammen mit physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten, gegebenenfalls mit zusätzlichen medizinischen Mitteln bzw. Arzneimitteln, vorliegen. .
Die Verbindungen können in einer Form zubereitet sein, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen oder für die orale, bukkale, parenterale, topische (einschließlich nasale) oder rektale Verabreichung geeignet sind. Die Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen ist bevorzugt.
30
Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosol-Sprayrepräsentation von unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan,
Dichlortetrafluorethan,Kohlendioxid oder andere geeignete Gase, oder aus einer Vernebelungsvorrichtung abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil für die Abgabe einer abgemessenen Menge vorsieht.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen in Form eines trockenen Pulvers, z.B. als Pulvergemisch aus der Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, vorliegen. Das Pulvergemisch kann in Dosiseinheitsform, z.B. in Form von Kapseln oder Patronen aus beispielsweise Gelatine, oder in Form von Blasenpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mit Hilfe einer Inhalationsvorrichtung oder eines Einblasgeräts abgegeben werden kann.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, die nach bekannten Verfahren mit annehmbaren Verdünnungsmitteln bzw. Arzneimittelträgerstoffen hergestellt werden.
Für die bukkale Verabreichung kann das Mittel in Form von Tabletten, Tropfen oder Lutschbonbons vorliegen, die auf bekannte Weise zubereitet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die parenterale Verabreichung verwendet werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Mehr-Dosis-Behältern mit zugegebenen Konservierungsmitteln vorliegen. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln vorliegen und können
* ι Zubereitungshilfsmittel, wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Für die topische Verabreichung können die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Mittel in Form von Salben, Lotionen oder Cremes, die in an sich bekannter Weise zubereitet werden, z.B. mit einem wäßrigen oder öligen Grundstoff, im allgemeinen durch Zugabe geeigneter Verdickungsmittel und/oder Lösungsmittel, vorliegen. Für die nasale Anwendung können die Mittel in Form eines
!5 Sprays vorliegen, welches beispielsweise als wäßrige Lösung oder Suspension oder als Aerosol unter Verwendung geeigneter Treibmittel zubereitet wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in rektalen Mitteln, wie Suppositorien oder Retentionsklistierenfvorliegen, z.B. solchen, die bekannte Suppositoriengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Wenn die pharmazeutischen Mittel für die orale, bukkale, rektale oder topische Verabreichung verschrieben werden, können sie in an sich bekannter Weise mit Formen, die eine kontrollierte bzw. verzögerte Freigabe ermöglichen, assoziiert sein.
Eine vorgeschlagene, tägliche Dosismenge an aktiver Verbindung für die Behandlung von Menschen beträgt 0,0005 mg bis 100 mg, wobei diese geeigneterweise in Form einer einzigen Dosis verabreicht werden kann. Die genaue, verwendete Dosis wird natürlich von dem Alter und dem Zu-
. 34U752
stand des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen. Eine geeignete Dosis für die Verabreichung durch Inhalation beträgt 0,0005 mg bis 10 mg, für die orale Verabreichung 0,02 mg bis 100 mg und für die parenterale Verabreichung 0,001 bis 2 mg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe von Verfahren, wie im folgenden erläutert, herge-
1 2 stellt werden, wobei m, n, Ar, R und R die bei der allgemeinen Formel (I) gegebene Bedeutung haben, sofern nichts anderes angegeben ist. Bei den im folgenden beschriebenen, allgemeinen Verfahren (1) bis (3) kann die letzte Stufe der Reaktion die Entfernung einer Schutzgruppe sein. Geeignete Schutzgruppen und ihre Entfernung werden bei dem folgenden, allgemeinen Verfahren (4) erläutert.
Entsprechend dem allgemeinen Verfahren (1) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Alkylierung hergestellt werden. Es können alle bekannten Alkylierungsverfahren verwendet werden.
Somit kann beispielsweise bei einem Verfahren (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (il)
R60CH2
Bpο -(/ \\_ CHCH2NR3R^ (II)
0H
■35 κ g
hergestellt werden, worin R , R"^ und R Je ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R für ein Wasserstoffatom steht, gefolgt von Entfernung irgendeiner möglicherweise vorhandenen Schutzgruppe.
OH I -t /
Die Alkylierungsreaktion (a) kann unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel (III)
LCH(CHp)nO(CH9) Ar (III)
R^
erfolgen, worin L eine abspaltbare bzw. Leavinggruppe, z.B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, bedeutet.
Die Alkylierung erfolgt bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Säurescavengers (Säurefängers), z.B. von anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, organischen Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, oder Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid. Die Reaktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton, z.B. Butanon oder Methylisobutylketon, einem substituierten Amid, z.B. Dimethylformamid, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Entsprechend einem weiteren Beispiel (b) eines Alkylierungsverfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (II)» wie zuvor definiert, ausgenommen, daß R für ein Wasserstoffatora oder eine bei den Reakti ons bedingungen darin umwandelbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
R2C0(CH2)m-0-(CH2)nAr (IV)
34H752
in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, gegebenenfalls unter Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, hergestellt.
4 Beispiele geeigneter Gruppen, die durch R dargestellt werden und in ein Wasserstoffatorn überführbar sind, sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl und Benzhydryl.
Geeignete Reduktionsmittel umfassen Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Raneynickel oder Rhodium, auf einem Träger, wie Aktivkohle, unter Verwendung eines Alkohols, z.B. Ethanol, oder eines Esters, z.B. Ethylacetat, oder eines Ethers, z.B. Tetrahydrofuran, oder von Wasser als Reaktionslösungsmittel oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln, z.B. einem Gemisch aus zwei oder mehreren der soeben beschriebenen, bei Normal- oder erhöhter Temperatur und Druck, z.B. 20 bis 1000C und 1 bis 10 Atmo-Sphären.
Alternativ kann, wenn einer oder beide der Substituenten
3 4
R und R Wasserstoffatome bedeuten, das Reduktionsmittel ein Hydrid sein, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithium-aluminiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion mit diesen Reduktionsmitteln werden in Abhängigkeit von dem besonderen, verwendeten Hydrid gewählt, aber sie werden Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, oder Ether, wie Diethylether oder tert.-Butylmethylether, oder Tetrahydrofuran umfassen.
"3 4 Wenn eine Verbindung der Formel (II), worin Rv und R beide für Wasserstoffatome stehen, verwendet wird, kann das Zwischenimin der Formel (V) erhalten werden
R60CH2
R5O -<^3" CHCH2N=C(CH2)m-0-(CH2)nAr (V)
6 ς 0H r2
worin R und R die bei Formel (II) gegebene Bedeutung besitzen.
Auf die Reduktion des Imins unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen folgt erforderlichenfalls die Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält.
Wenn es erwünscht ist, ein geschütztes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) zu verwenden, ist es besonders bevorzugt, Wasserstoff und einen Metallkatalysator,
■55 5 6 wie oben beschrieben, bei Schutzgruppen R , R^ und R zu verwenden, welche unter diesen Reduktionsbedingungen in ein Wasserstoffatom überführt werden können, wobei die Stufe für eine getrennte Abspaltung der Schutzgruppen vermieden wird. Geeignete Schutzgruppen dieser Art sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl und α-Methylbenzyl.
Bei einem zweiten, allgemeinen Verfahren (2) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Reduktion hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Reduktion eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (VI)
"
>- X1-X2-X3-CHo0CHoX4-Ar (VI)
hergestellt werden, worin R die bei der allgemeinen Formel (II) gegebene Bedeutung besitzt und mindestens einer der Substituenten X, X1, X2, X3 und X4 eine re-
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duzierbare Gruppe bedeutet und der andere bzw. die anderen die geeigneten Bedeutungen wie folgt besitzen, nämlich X = CH2OR6, X1 = -CH(OH)-, X2 = -CH2NR3, X3 =
-CR1R2CCH2)J11-1- und X^ = ~(CH2^n-i'» und geSebenenfalls Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen.
Geeignete, reduzierbare Gruppen sind solche, worin X für die Gruppe -CO2R' (worin R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet) oder -CHO steht; X1 für eine Gruppe -C=O steht; X2 für eine Gruppe -CH2NY- (worin Y eine in ein Wasserstoffatom durch katalytische Hydrierung umwandelbare Gruppe, z.B. eine Arylmethylgruppe, wie Benzyl, Benzhydryl oder <x-Methylbenzyl, bedeutet) oder eine Imin(-CH=N-)-Gruppe oder eine Gruppe -CONH- steht und Jp für eine Gruppe
12 5 -CO(CH2) ^- oder eine Gruppe -CR R X- steht, worin
X^ für C2_y-Alkenylen oder C2_y-Alkinylen steht, oder worin Χ2-χ3- eine Gruppe -CH2N=CR2(CH2) ^ bedeutet und X für C2_6-Alkenylen oder C2_g-Alkinylen steht. Bei einer geeigneten Ausführungsform des Reduktionsverfahrens kann die Gruppe Rr eine bei den verwendeten Reduktionsbedingungen in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe sein, z.B. eine Aralymethylgruppe, wie Benzyl, Benzhydryl oder oc-Methylbenzyl.
Die Reduktion kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln bewirkt werden, die zweckdienlich für die Reduktion von Carbonsäuren, Aldehyden, Estern, Ketonen, Iminen, Amiden, Ethylenen, Acetylenen und geschützten Aminen eingesetzt werden. Wenn z.B. X in der allgemeinen
•γ
Formel (Vl) die Gruppe -CO2R' oder -CHO bedeutet, kann diese in eine Gruppe -CH2OH unter Verwendung eines Hydrids, wie Diboran, oder eines Komplexmetallhydrids, wie Lithium-aluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diisobutylalu-
miniumhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, ζ. Β. Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur von O0C bis zur Rückflußtemperatur reduziert werden.
Wenn X in der allgemeinen Formel (VI) eine -C=0-Gruppe bedeutet, kann diese in eine -CH(OH)-Gruppe unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie zuvor bei dem Verfahren (1), Teil (b), beschrieben, reduziert werden. Alternativ kann das Reduktionsmittel, z.B. ein Hydrid, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Lithium-aluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumhydrid, sein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wo es geeignet ist^in einem Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, erfolgen.
Wenn X in der allgemeinen Formel (VI) eine CHONY-Gruppe oder die Gruppe -CH=N- bedeutet oder wenn -X-X"^ für -CH2N=CR2(CH2)J11-1 bedeutet, kann die Reduktion zu der -CH2NH- oder -CH2NHCHR (CH2)Jn-1-GrUpPe unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie zuvor bei dem Verfahren (1), Teil (b), beschrieben,
2 2 3 erfolgen. Alternativ kann, wenn X oder -X -X^ die Gruppe -CH=N- oder -CH2N=CR2(CH2) ^ bedeutet, diese in eine -CH2NH- oder CH2NHCHR2(CH2)Jn-1-Gruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels und der soeben für die Reduktion von X1, wenn dieses eine -C=0-Gruppe darstellt, beschriebenen Bedingungen reduziert werden.
Wenn X oder X.D in der allgemeinen Formel (VI) eine -CONH- oder -CO(CH2) 1-Gruppe bedeutet, kann diese in
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die Gruppe -CH2NH- oder ~CH2^CH2^m-1 u*1*61* Verwendung eines Hydrids,wie Diboran, oder eines Komplexmetallhydrids, wie Lithium-aluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, reduziert werden.
Wenn X in der allgemeinen Formel (VI) eine Gruppe
12 5
-CR R X- bedeutet, kann diese in eine Gruppe -CR R (CHp)- 1 unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin oder Palladium auf einem Träger, wie Tierkohle, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol oder Methanol, oder einem Ester, z. B. Ethylacetat, oder einem Ether, ζ. Β.
Tetrahydrofuran, bei normaler oder erhöhter Temperatur und Druck erfolgen.
L
Wenn X für C2_g-Alkenylen oder C2_g-Alkinylen steht, kann dieses In-(CH2) - unter Verwendung von Wasserstoff und eines Katalysators, wie soeben beschrieben, reduziert werden. Bei dieser Ausführungsform des Reduktionsverfahrens sind geeignete Ausgangsmaterialien der Formel (VI) solche, worin CR1R2X5 und/oder X jeweils eine -C=C- oder -C=C-Bindung enthalten. Wenn beide ungesättigte Bindungen enthalten, können diese gleich oder unterschiedlich sein.
Besondere Beispiele für das Reduktionsverfahren sind solche, worin eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin -(CH2),^ für -(CH2),-- steht, aus einer entsprechenden Verbindung, worin -(CH2)m für -CH=CH(CH2)^-, -C=C(CH2)3-, -(CH2)2CH=CHCH2- oder -(CH2)2CrCCH£- steht, hergestellt werden. Gemäß weiteren Beispielen wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin -(CH2) für -(CH2)^- oder -(CH2),- steht, durch Reduktion einer
entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin -(CHg)n- für -CH2CH=CH-CH2, -CH2C=CCH2, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH2C=C-, -CH2CH=CH oder -CH2C=C-steht, hergestellt.
Bei dem soeben beschriebenen Reduktionsverfahren können die Gruppen X und R in der Verbindung der Formel (VI)
zusammen zweckdienlich eine Gruppe \^ OCH2- bedeuten,
8 Q
worin R und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten. Nach Beendigung der Reduktion erfolgt die Spaltung dieser Gruppe unter Verwendung von beispielsweise einer verdünnten Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser, bei Normaltemperatur, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält.
Entsprechend einem weiteren, allgemeinen Verfahren (3) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
R6OCH2
r50 -A\\- ζ (VII)
^=L/^
worin Z für eine Gruppe -CH - CH0 oder -CHCH0L steht,
Nn/ OH
5 6
wobei L, R^ und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII) R1
Y1NHC(CH0) -0-(CHp) -Ar (VIII)
R2
worin Y1 ein Wasserstoffatom oder eine durch katalytisch^ Hydrierung dazu umwandelbare Gruppe bedeutet, und nachfolgende Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, die möglicherweise vorhanden sein können, wie im folgenden beschrieben, hergestellt werden.
Geeignete Y -Gruppen, die in ein Wasserstoffatom überführbar sind, umfassen Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl oder oc-Methylbenzyl.
Die Reaktion kann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels , ζ. E eines Alkohols,wie Ethanol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Chloroform, eines substituierten Amids, z.B. Dimethylformamid, oder eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie eines organischen Amins, z.B. Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat, durchgeführt werden.
Die Zwischen-Amine der allgemeinen Formel (VIII) und ihre Säureadditionssalze sind neue Verbindungen und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Aminen der allgemeinen Formel (VIII) sind solche, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Gruppen der Formeln R1
C(CH2)m und (CH2)n 7 bis einschließlich 13 beträgt. R2
Gemäß einem weiteren, allgemeinen Verfahren (4) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Abspaltung der Schutzgruppe eines geschützten Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (IX)
R6OCH9 Λ
\JL R
R5O -<^\> -CHCH0NR3C(CH0) -0-(CH0)„-Ar (IX) \— / ι <- ι o <- m c. τι
— OH R2
erhalten, worin R , R und R die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, ausgenommen, daß mindestens einer der Substituenten R , R^ und R eine Schutzgruppe bedeutet.
- 23 -
Die Schutzgruppe kann irgendeine bekannte Schutzgruppe sein, z.B. eine in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.F.W.McOmie (Plenum Press, 1973), beschriebene. Beispiele geeigneter Hydroxyl-
5 6 Schutzgruppen, die durch R^ und R dargestellt werden, sind Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, und Tetrahydropyranyl. Beispiele geeigneter Amino-Schutzgruppen, die durch R^ dargestellt werden, sind Aralkylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, sowie Acylgruppen, wie Trichloracetyl oder Trifluoracetyl.
Die Abspaltung der Schutzgruppe unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann unter Verwendung an sich bekannter Verfahren erfolgen. Wenn beispielsweise R , R und/oder Rr eine Aralkylgruppe bedeuten, kann diese durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (z.B. Palladium-auf-Aktivkohle) gespalten werden. Wenn R^ und/oder R für Tetrahydropyranyl stehen, kann diese Gruppe durch Hydrolyse bei sauren Bedingungen gespalten werden. Durch R·^ dargestellte Acylgruppen können durch Hydrolyse, z.B. mit einer Base, wie Natriumhydroxid entfernt werden, oder eine Gruppe, wie Trichloracetyl oder Trifluoracetyl, kann durch Reduktion mit beispielsweise Zink und Essigsäure entfernt werden.
Bei einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens (4)
5 6
zur Abspaltung der Schutzgruppen können R und R zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, wie in einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
R8 OCH2 1
0 -/^\\- CHCH2NHC (CH2)m-0-(CH2)nAr (X) 9 ^/ OH R2
Q Q
worin R und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel (X) mit verdünnter Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, wie Ethanol, bei normaler oder erhöhter Temperatur erhalten werden.
Bei den oben beschriebenen, allgemeinen Verfahren (1) bis (4) kann die Verbindung der Formel (I) in Form eines Salzes, zweckdienlich in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, erhalten werden. Gewünschtenfalls können diese Salze unter Verwendung an sich bekannter Verfahren in die entsprechende freie Base überführt werden.
Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure oder Base in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Chloroform, Ethylacetat oder einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, hergestellt werden.
Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen einschließlich anderer physiologisch annehmbarer Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Wenn ein spezifisches Enantiomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), das ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, hergestellt werden soll, kann dieses
durch Aufspaltung eines Gemisches aus Enantiomeren der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (i) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
5
Bei einem Beispiel kann eine geeignete, optisch aktive Säure zur Bildung von Salzen mit einem Gemisch der Enantiomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendet werden. Das entstehende Gemisch der isomeren Salze kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation in die diastereoisomeren Salze getrennt werden, aus denen das gewünschte Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umwandlung in die entsprechende freie Base isoliert werden kann.
Alternativ können die Enantiomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, aus den geeigneten, optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen, allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (i) zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, können spezifische Diastereoisomere oder Enantiomere davon aus einem geeigneten, asymmetrischen Ausgangsmaterial oder durch Trennung eines geeigneten Gemisches aus Isomeren unter Verwendung der soeben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Geeignete Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte, die bei den obigen allgemeinen Verfahren verwendet werden, werden im folgenden erläutert. In der folgenden Er-
1 2 "3S 4 läuterung besitzen Ar, m, n, R , R , R , R , Y und
Y1, Z, X, X1, X2, X3 und L, sofern nicht anders angege-
: 34H752
ben, die obigen Definitionen. Hal bedeutet ein Halogenatom. Wenn ein Zwischenprodukt mit geschützten Hydroxyl- und/oder Aminogruppen hergestellt werden soll, kann dieses unter Verwendung an sich bekannter Verfahren zur Einführung von Schutzgruppen hergestellt werden, z.B. jene, die von McOmie beschrieben werden [vergl.obiges Verfahren (4)].
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzung eines Alkohols der allgemeinen Formel (XI)
Ar(CH2)n0H (XI)
mit einem disubstituierten Alkan der allgemeinen Formel (XU)
LCH2(CH2)mL1 (XII)
worin L die zuvor für L gegebene Bedeutung besitzt und L und L gleich oder unterschiedlich sein können; gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt, indem man zunächst das Anion des Alkohols der allgemeinen Formel (XI) erzeugt, indem man z.B. Natrium, Natriumhydrid oder eine starke Base, wie Natriumhydroxid, oder einen Phasentransferkatalysator, wie Tetrabutylammoniumsulfat, zugibt. Gegebenenfalls kann man ein Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, zusetzen. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) und (XII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Verfahren hergestellt werden, die analog sind zu jenen, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
ο -τ ι -τ ι
Aldehyd-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV),
ρ
worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch
Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel (XIII) Ar(CH2)n0(CH2)mCH20H (XIII)
mit einem Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorchromat, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B . Dichlormethan, hergestellt werden.
Die Alkohole der Formel (XIII) können aus den Verbindungen der Formel (III) beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumacetat und anschließende Hydrolyse des Produktes mit beispielsweise Natriumhydroxid hergestellt werden.
Zwischen-Ketone der Formel (IV), worin R für eine Alkylgruppe steht, können durch Umsetzung eines Grignard-Komplexes eines Halogenids der Formel (XIV)
Ar(CH2)n0(CH2)mHal (XIV)
mit einem Acylhalogenid R2COCl oder Anhydrid (R2CO)2O in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Die Halogenide der Formel (XIV) können durch Alkylierung eines Alkohols der Formel (XI) mit einem disubstituierten Alkan der Formel L(CH2)mHal, wie oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) beschrieben, hergestellt werden. Verbindungen L(CH2) Hai sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Verbindungen hergestellt werden, die analog denjenigen sind, wie sie für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
34H752
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), die bei dem allgemeinen Verfahren (2) verwendet werden, können nach einer Reihe von Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise kann man Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), worin X eine Gruppe -C=O bedeutet, aus einem Haloketon der Formel (XV)
R5O -(Ζ \\- COCH2HaI " (XV)
durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII) herstellen. Die Reaktion kann in einem kalten oder heißen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril oder einem Keton, wie Butanol oder Methylisobutylketon, oder einem Ester, z.B. Ethylacetat, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Natriumcarbonat oder einem .anderen Säurescavenger, wie Propylenoxid, durchgeführt werden. Wenn -(CH2)m- und/oder -(CH2)n- in dem Amin der Formel (VIII) eine ungesättigte Bindung enthalten, wird ein Zwischenprodukt der Formel (VI), worin X3 für -CR1R2X5- und/oder X für C2_g-Alkenylen oder C2_g-Alkinylen stehen, bei diesem Verfahren erhalten.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (Vl), worin X eine Gruppe -C=O bedeutet, können zu dem entsprechenden Zwischenprodukt, worin X eine Gruppe -CH(OH)- bedeutet, unter Verwendung von beispielsweise einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, z. B. Ethanol, reduziert werden.
Iminoketone der allgemeinen Formel (VI), d.h. Verbindüngen, worin X eine Gruppe -CH=N- bedeutet, können aus
O Μ·
- 34 einem Phenylglyoxal-Derivat der Formel (XVI)
R5O -</ \\- COCHO
(XVI)
durch Umsetzung mit einem Amin der Formel (VIII), worin Y für ein Wasserstoffatom steht, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran oder einem Alkohol, z. B. Ethanol, bei Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur erhalten werden. Die Phenylglyoxal-Derivate der Formel (XVI) können aus einem Haloketon der Formel (XV) durch die Einwirkung eines Dialkylsulfoxids, wie Dimethylsulfoxid, hergestellt werden.
Wenn X und Rr in dem Glyoxal der Formel (XVI) zusammen
R8
eine Gruppe \ - OCH9- bedeuten, wird das Iminoketon R9^K
der Formel (Vl) unter Verwendung dieses Verfahrens gebildet, welches anschließend unter Verwendung eines Metallhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, unter Bildung einer Verbindung der Formel (X) reduziert werden kann.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), worin X eine Gruppe -C0(CH2)m- bedeutet, können durch Acylierung eines Amins der Formel (XVII )
R5O -</ \>- X1CH2NHR3 (XVIl)
unter Verwendung eines Esters oder eines aktivierten Derivats einer Säure der Formel (XVIII)
2n2m2H (XVIII)
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hergestellt werden. Geeignete, aktivierte Derivate sind das Säurechlorid, ein Anhydrid oder Imidazolid. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt werden. Die Säuren (XVIII) können direkt eingesetzt werden, wenn ein Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid,zugesetzt wird.
Säuren der Formel (XVIII) können durch Behandlung eines Alkohols der allgemeinen Formel (XIII) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z.B. Pyridiniumdichromat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erhalten werden.
Zwischenprodukte der Formel (VI), worin -X -X- für -CH0N=CR (CH0)_ Λ steht, können durch Umsetzung eines
C. C- m** I -y
Amins der Formel (XVII), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV), in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (VI), worin X für -CONH-steht, können durch Umsetzung eines Amins der Formel (VIII) mit einer Säure der Formel (XIX)
(XIX)
in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII), worin Z für eine Gruppe -CHC^HaI steht, können aus einem Haloketon der Formel OH
R60CH2
(XX)
durch Reduktion unter Verwendung von beispielsweise einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, hergestellt werden.
Das Halogenatom kann ersetzt werden, wobei man andere Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhält, worin Z eine Gruppe -CHCH2L bedeutet, wobei L eine aus-
OH
tretende Gruppe jnit Ausnahme eines Halogenatoms darstellt.
Verbindungen der Formel (VII), worin Z für -CH - CH2
0 steht, können aus der entsprechenden Verbindung, worin Z für CHCH2L steht, durch Behandlung mit einer Base, OH
z.B. einem AmIn, bei dem es sich z.B. um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) handeln kann, oder einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel (VIII), worin Y eine in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe bedeutet und
1 ?
R und R beide Wasserstoffatome sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III),
ο
worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Amin
p hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie einem Keton, z.B. Butanon oder Methylisobutylketon, einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, oder einem substituierten
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Amid, z.B. Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Natriumcarbonat, oder einem organischen Amin, z.B. Triethylamin oder Ν,Ν-Diisopropylethylamin, bei Temperaturen zwischen O0C und Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann eine nachfolgende Reaktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie Platin, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol, erfolgen, wobei man eine Verbindung der Formel (VIII) er-
hält, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet.
Alternativ können Amine der Formel (VIII), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch reduktive Alkylierung
1 1
eines Amins Y NHp, worin Y für eine in ein Wasserstoff atom umwandelbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV) und gewünschtenfalls anschließende Um-
Wandlung der Y -Gruppe in ein Wasserstoffatom, wie soeben beschrieben, hergestellt werden.
Die Reaktion kann mit Wasserstoff in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol, mit einem Metallkatalysator, wie Platin oder Palladium, oder unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Alkohol, z.B. Ethanol, erfolgen.
Ein Verfahren, bei dem man die Amine der Formel (VIII)
1 2
erhält, worin R und R beide Alkylgruppen sein können verwendet eine Säure der Formel (XXI)
HO9CC(CH0) 0(CH0) Ar (XXI) ei. 1 c οι ε. n
R2
Die Säure wird via ihr Chlorid und Azid gemäß einer
Curtius-Reaktion in das Amin der Formel (VIII), worin Y ein Vfasserstoffatom bedeutet, überführt. Die Reaktion umfaßt die thermische Umlagerung des Azids in ein Isocyanat, welches durch Behandlung mit einer anorganischen Base, z.B. wäßrigem Natriumhydroxid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, hydrolysiert wird.
Die Säuren der Formel (XXI) können durch Alkylierung der Säure (XXII)
R1
CHCO5H (XXII)
R2
via ihr Dilithioderivat mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIV) in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, wie O0C bis Umgebungstemperatur, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln (II), (IV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) und (XXII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können analog denjenigen Verfahren erhalten werden, wie sie bei der Herstellung der bekannten Verbindungen zur Anwendung kommen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in 0C angegeben; RT bedeutet Raumtemperatur. Die DünnschichtChromatographie (TLC) wird über SiOp durchgeführt; "getrocknet" bedeutet das Trocknen unter Verwendung von Magnesiumsulfat, sofern nicht anders angegeben.
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DMF Dimethylformamid; THF - Tetrahydrofuran; EA - Ethylacetat; ER - Diethylether; CX - Cyclohexan; HX - Hexan; BR - Salzlösung; Flash-Säulenchromatographie (FCS) - an
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Siliciumdioxid [FCTS] - an Triethylamin-desaktiviertem Siliciumdioxid; TLC EN - TLC über Triethylamin-desaktiviertem Si'O^. Die für die Chromatographie und TLC verwendeten Eluierungsmittel sind die folgenden:
[A] - CX-ER (19:1) [B] - CX-ER (9:1)
[C] - ER-CX-Triethylamin (60:40:1)
[D] - CX-ER (1:4) [E] - CX-EA (19:1) [F] - CX-ER (4:1) [G] - ER [H] - EA
[I]- EA-Methanol-Triethylamin (9:1:0,1)
[J] - CX-ER (7:3) [K] - CX-EA (9:1)
[L] - CX-ER (3:1) [M] - EA-CH2OH-NH3 (9:1:0,1) [N] - EA-CH3OH (9:1) [0] - CX-ER (1:1).
Zwischenprodukt 1
ist α -(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol.
Zwischenprodukt 2 Γ 2-Γ (6-Bromhexvl)-oxv1-ethvl "!-"benzol Ein Gemisch aus 20 g Phenethy!alkohol, 195 g 1,6-Dibromhexan und 3,0 g Tetrabutylammoniumbisulfat in 100 ml einer 50%igen (Gew/Vol) NaOH-Lösung wird 4 h bei 65 bis 70°C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in 400 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 300 ml CX extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden im Vakuum eingedampft; man erhält eine gelbe Flüssigkeit, die durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt wird, wobei man 26 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhält, Kp. 110°C/0,1 mm, TLC (EA) Rf 0,62.
- 4u -
Zwischenprodukt 5
[4-Γ(6-Bromhexyl)-oxy!-butyl1-benzol 6,5 g einer 46%igen NaH-Dispersion in Öl werden portionsweise zu einer Lösung aus 15,0 g 4-Phenyl-1-butanole und 48,8 g 1,6-Dibromhexan in 200 ml THF unter Stickstoff gegeben. Die entstehende Suspension wird 27 h am Rückfluß erhitzt und mit 80 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird mit 2 χ 200 ml ER extrahiert und die getrockneten Extrakte werden verdampft, wobei ein orangefarbenes Öl zurückbleibt. Das Öl wird an einer Säule aus 800 ml Siliciumdioxid [A] gereinigt, wobei man ein gelbes Öl erhält, welches bei der Destillation 15,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl ergibt, Kp.90 bis 95°/0,1 mrnHg.
Zwischenprodukt 4
ist α -[[Bis-(phenylmethyl)-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Zwischenprodukt 5
3-[[(6-Bromhexyl)-oxy]-propyl!-benzol 3,00 g 3-Phenylpropanol und 16,10 g (10,2 ml) 1,6-Dibromhexan werden 30 h schnell bei RT mit 0,5 g Tetra-nbutylammoniumhydrogensulfat und 16 ml 12,5 M wäßrigem NaOH verrührt. Das Gemisch wird mit 80 ml Wasser verdünnt, mit 3 x 100 ml ER extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 80 ml ^O und 80 ml BR gewaschen. Die getrockneten Extrakte werden eingedampft und das verbleibende Öl wird durch [FCS], Eluierung mit CX (eine Säule voll), gefolgt von EA-CX (1:20), gereinigt, wobei man 5,35 g der Titelverbindung als farbloses öl erhält.
Analyse: für C15H2^BrO
berechnet: C 60,2% H 7,75% Br 26,7% gefunden : 60,25 7,8 26,45.
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Zwischenprodukt 6
1- (Λ-[(6-Bromhexyl)-oxy!-butyl]-2-methoxvbenzol 1,36 g einer 46%igen NaH-Dispersion in öl werden portionsweise zu einer Lösung von 5,0 g 2-Methoxybenzolbutano1 und 13,8 g 1,6-Dibromhexan in 50 ml THF gegeben. Die Suspension wird 20 h am Rückfluß erhitzt und vorsichtig mit 20 ml Wasser behandelt. Die entstehende Emulsion wird mit 2 χ 50 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes öl zurückbleibt. Das Öl wird auf einer Säule von 600 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [Α] gereinigt, wobei man 5,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [B] Rf 0,2.
Zwischenprodukt 7
Benzolhexanol
20 g (3-Brompropy1)-benzol in 75 ml THF werden tropfenweise zu 2,43 g Magnesium mit einer Geechwindigkeit gegeben, so daß ein mäßiges Erhitzen am Rückfluß beibehalten wird. Die Mischung wird 2 h bei RT gerührt und tropfenweise mit 10 g Oxetan versetzt. Die entstehende Emulsion wird 2 h bei RT und 16 h bei Rückflußtemperatur gerührt und in 100 ml einer gesättigten, wäßrigen NH^Cl-Lösung gegossen. Das Gemisch wird mit 3 x 75 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes Öl verbleibt. Destillation des Öls liefert 6,05 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit, Kp.100 bis 105°/0,4 mmHg, TLC [θ] Rf 0,3.
Zwischenprodukt 8
2-[(4-Chlorbutyl)-oxy]-tetrahvdropyran
15,5 g Dihydropyran gibt man tropfenweise bei RT zu einem Gemisch von 20 g 4-Chlorbutanol und 1 Tropfen (18 M) Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wird 30 min gerührt und mit 100 ml Wasser, 50 ml (1M) wäßriger NaHCO^-Lösung und 50 ml BR gewaschen. Die getrocknete Flüssigkeit wird
unter verringertem Druck erhitzt, wobei 31,9 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit zurückbleiben, TLC [L] Rf 0,5.
Zwischenprodukt 9
2-[[4-[(6-Phenylhexyl)-oxy1-butyl]-oxy j-tetrahydropyran 3,85 g NaH werden portionsweise zu einem Gemisch von 5,5 g Zwischenprodukt 25, 30 g Zwischenprodukt 8, 1 g Kaliumiodid und 50 ml THF gegeben. Das Gemisch wird 28 h am Rückfluß erhitzt und vorsichtig mit 100 ml Wasser behandelt. Die entstehende Emulsion wird mit 3 x 100 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes öl verbleibt. Überschüssiges Zwischenprodukt 8 wird aus dem Gemisch bei 80°/0,4 mmHg destilliert und der Rückstand auf einer Säule aus 300 ml Siliciumdioxid [b] gereinigt, wobei man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,7 g als farbloses Öl erhält, TLC [B] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 10
4-f"(6-Phenvlhexyl)-oxyl-butan-1-ol Eine Lösung von 2,65 g Zwischenprodukt 9 in 20 ml Methanol und 10 ml 80%iger Essigsäure wird 20 h bei RT gerührt. Zu der Lösung gibt man 2M wäßriges NaOH bis zur 5 basischen Reaktion. Die Mischung wird 2 h am Rückfluß erhitzt und Methanol verdampft. Die entstehende Emulsion wird mit 2 χ 50 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei 2,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl verbleiben, TLC [θ] Rf 0,3.
Zwischenprodukt 11
4- Γ (6~Phenylh'exyl) -oxy ]-butan-1 -ol-methansulf onat 0,4 g Methansulfonylchlorid werden bei 0° tropfenweise zu einer Lösung von 0,8 g Zwischenprodukt 10 und 0,5 g Triethylamin in 5 ml CH2Cl2 gegeben. Das Gemisch wird
25 min bei RT gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 20 ml gesättigter, wäßriger NaHCO,-Lösung und 20 ml BR gewaschen. Die getrocknete (Na2SO^) organische Phase wird eingedampft, wobei 1,0g der Titelverbindung als gelbes Öl zurückbleibt.
Zwischenprodukt 12
2-[2-Γ(6-Bromhexyl)-oxy!-ethyl 1-1,3-dimethylbenzol
4.2 g einer 46%igen NaH-Dispersion in Öl werden portionsweise zu einer Lösung von 6,0 g 2,6-Dimethylbenzolethanol und 19,52 g 1,6-Dibromhexan in 50 ml THF unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird 18 h am Rückfluß erhitzt und vorsichtig mit 20 ml Wasser behandelt. Die entstehende Emulsion wird mit 3 x 100 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes Öl verbleibt. Überschüssiges 1,6-Dibromhexan wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand an einer Säule aus 300 ml Siliciumdioxid [B] gereinigt, wobei man 6,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, Kp.
110 bis 115°/0,4 mmHg.
Die folgenden Zwischenprodukte werden auf ähnliche Weise wie das Zwischenprodukt 5 hergestellt.
Zwi s chenpro dukt 13
4-Γ Γ(6-Bromhexyl)-oxy!-butyl]-1-methoxybenzol
3.3 g, Kp. 180 bis 190°/0,5 Torr, aus 8 g 1,6-Dibromhexan und 2 g 4-(4-Methoxyphenyl)-butanol.
Zwischenprodukt 14
5- Γ Γ ( 5-Brompentyl) -oxy Ί-pentyl 1-benzol 3,2 g, Kp.185 bis 195°/0,3 Torr, aus 8,5 g 1,5-Dibrompentan und 2 g Benzolpentanol.
Zwischenprodukt 15 1 - [2- [ (6-Bromhexyl) »oxy "l-ethylM-chlorbenzol 4,0 g, Kp.169°/0,8 Torr, aus 8,65 g 1,6-Dibromhexan und
3,0 g 4-Chlorbenzolethanol. b
Zwischenprodukt 16
1- Ϊ3- Γ(6-Bromhexyl)-oxy]-propyl]-4-fluorbenzol
2,22 g, Kp.170°/0,7 Torr, aus 8,82 g 1,6-Dibromhexan und
2,0 g Zwischenprodukt 10
Zwischenprodukt 17
Ϊ2- Γ(8-Bromoctyl)-oxy1-ethyl1-benzol 4,3 g, TLC [B] Rf 0,3, aus 13,4 g 1,8-Dibromoctan und
20 g Benzolethanol. 15
Zwischenprodukt 18
[5-Γ6-(Bromhexyl)-oxy1-pentyl]-benzol 2,7 g, TLC [B] Rf 0,3, aus 9,0 g 1,6-Dibromhexan und
2,0 g Benzolpentanol. 20
Zwischenprodukt 19
1-Γ 2-Γ(6-Bromhexyl)-oxy 1-ethylΊ-4-ethylbenzol 2,6 g, TLC [B] Rf 0,25, aus 9,8 g 1,6-Dibromhexan und
2,0 g 4-Ethylbenzo!ethanol. 25
Zwischenprodukt 20
[3-Γ(7-Bromheptyl)-oxy]-propyl]-benzol 2,05 g aus 3,83 g 1,7-Dibromheptan und 1,08 ml 3-Phenylpropanol.
Analyse: für C16H25BrO berechnet: C 61,35% H 8,05% gefunden : 62,6 8,4.
Zwischenprodukt 21 5-[4-Γ(6-Bromhexyl)-oxy1-butyl]-1,3-benzodioxolan
3,2 g, TLC CX-EA (4:1) Rf 0,43, aus 9,5 g 1,6-Dibromhexan und 2,5 g Zwischenprodukt 26.
Zwischenprodukt 22
1-[2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-ethyl1-3-chlorbenzol 4,12 g, TLC ER-HX (1:79) Rf 0,16, aus 11,71 g 1,6-Dibromhexan und 2,5 g 3-Chlorbenzolethanol.
Zwischenprodukt 23
1-[3-Γ(6-Bromhexyl)-oxy]-propyl]-2-fluorbenzol 4,71 g, TLC Er-CX (1:79) Rf 0,22, aus 14,28 g 1,6-Dibromhexan und 3,0 g 3-(2-Fluorphenyl)-1-propanol.
Zwischenprodukt 24
4-Fluorbenzolpropanol
Ein Grignard-Reagens wird aus 8,0 g 4-Brom-1-fluorbenzol, 1,10g Magnesiumspänen und einem kleinen Kristall Jod in 40 ml THF hergestellt. 2,3 g Oxetan in 10 ml THF gibt man bei RT zu und erhitzt das Reaktionsgemisch über Nacht am Rückfluß. Die gekühlte Lösung wird in 100 ml wäßriges, gesättigtes NH^Cl gegossen, mit 2 χ 150 ml ER extrahiert und die vereinigten, getrockneten (Na2SO^) Extrakte werden eingedampft. Das verbleibende Öl wird durch Flash-Chromatographie über Silikagel (Merck 9285, 5,0 cm breite Säule) unter Elution mit Er-CX (1:5 -> 1:3) gereinigt. Das verbleibende Öl wird weiter durch Destillation gereinigt, wobei man 3,15 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, Kp. 150°/0,8 Torr.
Zwischenprodukt 25
(E/Z)-4-ri,3-Benzodloxol-5-vl1-3-butenol (E;Z = 3:2) 6,5 ml einer 1,6 M n-Butylllthium-Lösung in HX werden im Verlauf von 5 min zu einer gerührten Suspension von 4,8 g [3-(1-Methoxy-1-methylethoxy)-propyl]-triphenylphosphoniumbromid in 25 ml trockenem THF bei 0° unter Stickstoff
gegeben. Die Mischung wird 45 min bei 0° gerührt, mit einer Lösung von 1,2g Piperonal in 5 ml trockenem THF behandelt und 1 h bei 0 bis 23° gerührt. 70 ml ER werden zugesetzt, das Gemisch wird durch Siliciumdioxid filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, das in einem Gemisch von THF-H2O-2M Chlorwasserstoffsäure 25:5:1 (31 ml) gelöst und 0,5 h bei 23° gehalten wird. Die Mischung wird mit 30 ml 8%igem NaHCO-, verdünnt, mit 2 χ 50 ml ER extrahiert und der Extrakt mit 50 ml BR gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 1,05 g des Titelalkohols als gelbes öl erhält (E:Z-Verhältnis = 3:2), TLC [θ] Rf 0,22.
Zwischenprodukt 26
1^-Benzodioxol-^-butanol
Eine Lösung von 3,5 g Zwischenprodukt 25 und 50 ml absolutem Ethanol wird bei RT und Atmosphärendruck über 200 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Die Absorption von Wasserstoff (392 ml) hört nach 45 min auf, die Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man 3,5 g des Titelalkohols als farbloses Öl erhält, TLC EA-CX (3:2) Rf 0,49.
Die folgenden Zwischenprodukte werden auf ähnliche Weise wie das Zwischenprodukt 5 hergestellt.
Zwischenprodukt 27 [4-(4-Brombutoxy)-butyl!-benzol
2,44 g, TLC [K] Rf 0,68, aus 8,6 g 1,4-Dibrombutan und 2 g Benzolbutanol.
Zwischenprodukt 28 Γ 5-(4-Brombutoxy)-pentyl 1-benzo1
2,46 g, TLC [K] Rf 0,58, aus 7,89 g 1,4-Dibrombutan und 2 g Benzolpentanol.
Zwischenprodukt 29 Γ2-Γ(7-Bromheptyl)-oxy!-ethyl1-benzol 6,2 g, TLC CX-ER (40:1) Rf 0,29, aus 10,5 g 1,7-Dibrom-
heptan und 50 g Benzolethanol. 5
Zwischenprodukt 30
^ ·~Ε2-[(5-Brompentyl)-oxy!-ethyl]-4-ethylbenzol 2,19 g, TLC [K] Rf 0,48, aus 7,8 g 1,5-Dibrompentan und
1»7 g 4-Ethylbenzolethanol. 10
Zwischenprodukt 51
1-[2-Γ(6-Bromhexyl)-oxy1-ethylJ-4-methylbenzol 8,51 g, TLC [K] Rf 0,56, aus 24,2 g 1,6-Dibromhexan und 4,5 g 4-Methylbenzo!ethanol.
Zwischenprodukt 32
r2-(4-Brombutoxy)-ethyl1-benzol 2,85 g, TLC [K] Rf 0,41» aus 10,6 g 1,4-Dibrombutan und 2 g Benzolethanol.
Zwischenprodukt 3^
Γ2-Γ(5-Brompentyl)-oxy!-ethyl]-benzol 3,8 g, TLC [K] Rf 0,46, aus 11,3 g 1,5-Dibrompentan und 2 g Benzolethanol.
Zwischenprodukt 34
[5-Γ(5-Brompentyl)-oxy1-propyl!-benzol 2,8 g, TLC [K] Rf 0,44, aus 10,2 g 1,5-Dibrompentan und 2 g Benzolethanol.
Zwischenprodukt ^5 [4-Γ(5-Brompentyl)-oxy!-butyl!-benzol Man rührt 5,80 g 4-Phenylbutanol in 52 ml 1,5-Dibrompentan und 50 ml 5N NaOH-Lösung, gibt 0,87 g Tetrabutylammoniumbisulfat zu und rührt die Reaktionsmischung 72 h
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bei RT. (Nach 42 h wird die NaOH-Schicht durch eine frische Lösung ersetzt.) Die beiden Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase mit 3 x 50 ml ER extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten werden getrocknet (Na2SO^) und eingedampft, wobei man eine klare Flüssigkeit erhält. Überschüssiges 1,5-Dibrompentan wird durch Destillation bei 6O°/1,OO mmHg entfernt. Der Rückstand wird an 30 g Siliciumdioxid (70-230 mesh)-Säule unter Verwendung von CX als Elutionsmittel mit einer langsam sich erhöhenden Menge an ER chromatographiert, bis man die Titelverbindung erhält, welche beim Verdampfen 3,26 g farbloses Öl ergibt, TLC CX-ER (99:1) Rf 0,15.
Zwischenprodukt 36
1 -ΪΖ- Γ(6-Bromhexyl)-oxy1-ethyl]-4-methoxybenzol 5,0 g 4-Methoxybenzolethanol und 23,7 g 1,6-Dibromhexan werden 16 h bei RT schnell mit 0,94 g Tetra-n-butylammoniumbisulfat und 30 ml 12,5M wäßriger NaOH-Lösung verrührt. Die Mischung wird mit 125 ml Wasser verdünnt, mit 3 x 150 ml ER extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 125 ml Wasser, 125 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 24,6 g eines Öls erhält. Das Öl wird mittels [FCSJ unter Elution mit ER-CX (0:100 ■* 4:96) gereinigt; man erhält 8,30 g Titelverbindung als farbloses Öl, TLC CX-ER (40:1) Rf 0,33.
Zwischenprodukt 37
7-r2-(Phenylethoxy)1-2-heptanon
Eine Lösung von 2,0 g Zwischenprodukt 33 in 15 ml ER wird tropfenweise zu 0,18 g Magnesium gegeben. Die Mischung wird 1 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und während 40 min bei -78° zu 1,4 g Essigsäureanhydrid in 10 ml ER gegeben. Die Suspension wird 2 h bei -78° ge-
.:.:- . "■ - ' 341475
rührt, auf -10° erwärmt und mit 20 ml gesättigter, wäßriger NELCl-Lb'sung behandelt. Die Mischung wird mit 2 χ 25 ml ER extrahiert und der Extrakt mit 20 ml 5%igem NaOH und 20 ml BR gewaschen. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule aus 100 ml Siliciumdioxid [L] gereinigt, wobei man 0,70 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [L] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 38 7-r4-(Phenylbutoxy)1-2-heptanon 1,15 g»aus 3,0 g Zwischenprodukt 35 und 2 g Essigsäureanhydrid,» TLC [L] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 39 6-(^-Phenylpropoxy)-2-hexanon 1,3 g,aus 3,5 g Zwischenprodukt 45 und 2,6 g Essigsäureanhydrid, TLC [L] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 40 6-(4-Phenylbutoxy)-2-hexanon 1,3 g, aus 3,0 g Zwischenprodukt 27 und 2,3 g Essigsäureanhydrid, TLC [L] Rf 0,35.
Zwischenprodukt 41 8-(2-Phenvlethoxy)-3-octanon 4,35 g, aus 7,0 g Zwischenprodukt 33 und 6,53 g Propionsäureanhydrid, TLC CX-ER (7:1) Rf 0,22.
Zwischenprodukt 42 9-(2-Phenylethoxy)-4-nonanon 2,25 g, aus 5,0 g Zwischenprodukt 33 und 6,75 g Buttersäureanhydrid, TLC [B] Rf 0,2.
Zwischenprodukt 43 7-r2-(4-Fluorphenvl)-ethoxy]-2-heptanon
T IT/ Vi-
1,88 g, aus 6,0 g Zwischenprodukt 46 und 4,2 g Essigsäureanhydrid, Kp. 172°/0,7 Torr.
Zwischenprodukt 44
7-r3-(4-Methoxyphenyl)-propoxy1-2-heptanon 2,17 g, aus 5,5 g Zwischenprodukt 47 und 3,66 g Essigsäureanhydrid, TLC [F] Rf 0,18.
Zwischenprodukt 45
[ [^--(4-Brombutoxy) ]-propyl !-benzol Ein Gemisch aus 2 g 3-Phenylpropanol, 0,5 g Tetrabutylammoniumbisulfat, 9,5 g 1,4-Dibrombutan und 11 ml 5O96igem NaOH wird 22 h bei RT gerührt, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 250 ml ER extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 250 ml Wasser und 250 ml BR gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein farbloses öl erhält. Reinigung durch [FCS][120 g] unter Elution mit CX, gefolgt durch [K] ergibt 2,72 g der Titelverbindung als farbloses Öl, TLC CX-EA (1:9) Rf 0,51.
Zwischenprodukt 46
1-Γ 2-Γ(5-Brompentyl)-oxy1-ethyl ]-4-fluorbenzol 10,0 g 4-Fluorbenzolethanol, 29 ml 1,5-Dlbrompentan, 3,2 g (9 mMol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 109 ml wäßriges 12,5 M NaOH werden über Nacht bei RT heftig gerührt. Die Mischung wird mit 400 ml Wasser verdünnt, mit 3 x 200 ml ER extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte werden eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mittels [FCS] unter Elution mit CX-ER (10OiO 4 100:6) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 14,37 g erhält, TLC (ER-CX 19:1), Rf 0,22.
: 34U752
Zwischenprodukt 47
1~[3-[(5-Brompentyl) -»oxy ]-propyl 1-4-methoxybenzol 7»5 g 4-Methoxybenzolpropanol und 30,5 g 1,5-Dibrompentan werden 16 h bei RT schnell mit 1,02 g Tetra-nbutylammoniumbisulfat und 36 ml 12,5 M wäßrigem NaOH verrührt. Die Mischung wird mit 170 ml V/asser verdünnt, mit 3 x 200 ml ER extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 170 ml Yiasser und 170 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 34,8 g eines Öls erhält. Das Öl wird durch [FCS] unter Elution mit ER-CX (0:100 -> 4:96) gereinigt, wobei man 8,83 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC (CX-Er 79:1) Rf 0,1.
Zwischenprodukt 48
1,1-Dimethyl-^-(3-phenylpropoxy)-2-pentinamin 8»5 g 1,1-Dimethylpropargylamin werden tropfenweise bei -33° zu einer Suspension von 1,7 g Lithamid (aus Lithium) in 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Die Mischung wird 90 min gerührt und eine Lösung von 21,5 g [3-(2-Bromethoxy)-propyl!-benzol in 30 ml ER zugetropft. Die Suspension wird 4 h gerührt und Ammoniak kann über Nacht verdampfen. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser behandelt und mit 3 x 100 ml ER extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei man 3»0 g der Titelverbindung als farbloses öl erhält, Kp. 160 bis 165°/0,2 mmHg, TLC (ER) Rf 0,3.
Zwischenprodukt 49
α -[[[1,1-Dimethyl-5-(3-phenylpropoxy)-2,E-pentenyl]-aminol-methyli-4-hydroxy-i,3-benzoldlmethanol Eine Lösung von 3>3 g Methyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoat, 2,9 g Zwischenprodukt 48 und 1,55 g N,N-Diisopropylethylamin in 50 ml wird 3 hai Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml ER
I τ ι w
— S ? —
gelöst, filtriert und tropfenweise zu einer Suspension von 2 g LiAlH, in 100 ml ER bei 0° unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird 1 h bei 0° und 1 h bei RT gerührt und vorsichtig mit 10 ml Wasser behandelt. Die B Mischung wird mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit festem KHCO, auf pH 8 basisch gestellt. Die ER-Schicht wird abdekantiert und mit wäßrige Aufschlämmung mit 3 x 500 ml CHCl, extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft, wobei ein orangefarbenes Öl verbleibt. Das Öl wird an einer Säule aus 300 ml Siliciumdioxid unter Elution mit EA-Methanol-Triethylamin (93:7:1) gereinigt, wobei man 0,88 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 108 bis 109°, TLC [M] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 50
1,1-Dimethyl-7-(2-phenylethoxy)-heptansäure n-Butyllithium in HX (1,6 M; 172 ml) gibt man tropfenweise bei -78° unter Stickstoff zu 27,5 g Diisopropylamin in 40 ml THF. Die Mischung wird auf 0° erwärmt, 45 min gerührt und tropfenweise mit 12,0 g Isobuttersäure versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 h bei RT gerührt und 25,Og Zwischenprodukt 33 werden zugetropft» Die Mischung wird 16 h bei RT gerührt, langsam mit 350 ml (2M) Chlor-Wasserstoff säure behandelt und mit 2 χ 250 ml ER extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule aus 300 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [B] gereinigt, wobei man 17,0 g der Titelverbindung als farbloses öl erhält, TLC [L] Rf 0,35.
Zwischenprodukt 51
1,1-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexylcarbaminsaure, Phenylmethylester
3,26 g Ethylchlorformiat in 10 ml Aceton werden bei 0° zu einer Lösung von 8,0 g Zwischenprodukt 50 und 3,03 g
Triethylamin in 100 ml Aceton und 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 40 min bei 0° gerührt und tropfenweise mit 2,25 g Natriumazid in 25 ml V/asser versetzt. Die entstehende Suspension wird 30 min bei RT gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 200 ml Toluol extrahiert. Der getrocknete (Na2SO^) Extrakt wird auf die Hälfte seines Volumens eingedampft, 2 h bei 70 bis 80° erhitzt und Toluol unter vermindertem Druck entfernt. Das entstehende Isocyanat in 20 ml Benzylalkohol wird 60 h bei 80 bis 83° erhitzt und der Benzylalkohol unter verringertem Druck (1 Torr) entfernt. Der Rückstand wird auf einer Säule von 300 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) unter Elution mit CX-ER (17:3) gereinigt, wobei man 7,45 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [L] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 52
1,1-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexanamin Eine Lösung von 6,8 g Zwischenprodukt 51 in 100 ml Ethanol wird 40 min über 0,5 g 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft, wobei man 4,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
Zwischenprodukt 53
Methy1-5-[2-(dimethylamine)-1-hydroxyethylj-2-(phenylmethoxy)-benzoat
156 ml Dimethylamin (33% in Ethanol) gibt man zu einer gerührten Suspension von 105,8 g Methyl-5-(bromacetyl)-2-(phenylmethoxy)-benzoat in 1 1 absolutem Ethanol und 1 1 THF. Die entstehende Lösung wird 2 h bei RT gerührt, mit 25 g NaBH^ behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und 500 ml Wasser werden zu dem Rückstand zugetropft. Die Mischung wird mit 2 χ 500 ml EA extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und BR gewaschen, getrocknet
(Νβρ50,) und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wird zweimal mittels [FCS) unter Elution mit EA-Methanol-Triethylamin (80:20:1) gereinigt, wobei man 59,8 g der Titelverbindung als rehfarbenen Feststoff erhält, Fp.
79 bis 81°.
Zwischenprodukt 54
(R)~Methyl-5-[2-(dimethylamine)-1-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)~benzoat-[S-(R ,R )-2,3-bis-[(4-methylbenzoyl)-oxyj-butandioat (1:1) (Salz) 50 g Zwischenprodukt 53 in 250 ml heißem Methanol werden mit 60 g (-)-Di-p-toluoyl-weinsäure-monohydrat in 250 ml heißem Methanol vermischt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und dreimal aus Methanol (25 ml/g) umkristallisiert, wobei man 16,4 g der Titelverbindung als weiße Nadeln erhält, Fp. 169 bis 170°, [a]^8»2 = -103,3° (c = 0,51 in CH3OH).
Zwischenprodukt 55
(R)-Methyl-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)-benzoat
16,4 g Zwischenprodukt 54 werden zwischen 175 ml EA und 8,4 ml 6N Ammoniumhydroxid in 175 ml Wasser geteilt.
Die organische Schicht wird mit 2 χ 100 ml 8%igem NaHCO;, und BR gewaschen, getrocknet (Na2$0^) und im Vakuum konzentriert, wobei man 7,9 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhält, TLC (EA-Methanol-Triethylamin 80:20:1) Rf 0,23.
Zwischenprodukt 56
(R)-ß~Hydroxy-3-(methoxycarbonyl)~N,N,N-trimethyl-4-(phenylmethoxy)-benzolethanaminium.iodid 7,85 g Zwischenprodukt 55 und 17,5 ml Methyljodid in 55 ml Aceton werden 3 h unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und
34H752
der Rückstand mit 100 ml CHCl, versetzt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet (12,2 g). Umkristallisation aus Methanol liefert 4,5 g der Titelverbindung als grauweißen Feststoff, Fp. 85 bis 120°, [cc]2,0'2 = -32,2° (c = 0,7 in DMSO).
Zwischenprodukt 57 (R)-Methyl~5-oxiranyl-2-(phenylmethoxy)-benzoat Eine warme Suspension des Zwischenproduktes 56 in 200 ml trockenem Acetonitril wird mit 5,5 g Tetramethylammoniumfluorid-bimethanol-Solvat behandelt und 2,5 h unter Rückfluß und kontinuierlicher Entfernung des Destillats gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Semi-Feststoff konzentriert100 ml trockener ER werden zugesetzt und die Mischung wird erneut filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, welches mittels [FCS] unter Slution mit CX-EA-Triethylamin (80:20:1) gereinigt wird, wobei man 1,98 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, [cc]Jp'5 = +19,9° (c = 0,86 in Benzol), TLC (CX-EA-Triethylamin 80:20:1) Rf = 0,14.
Zwischenprodukt 58
5 (R)-Methyl-5-[1-hydroxy-2-[(phenylmethyl)-[6-(3-phenyl-•propoxv)-hexvl1-amino1-ethvll-2-(phenylmethoxy)-benzoat 1,9 g Zwischenprodukt 57 und 2,17 g Zwischenprodukt 22 (freie Base) in 50 ml Methanol werden 6 h unter Stickstoff und Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl durch [FCS] unter Elution mit CX-EA-Triethylamin 75:25:1 gereinigt, wobei man 2,1 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhält, [ct]^6 = -62,4° (c = 0,74 in CHCl3) TLC (CX-EA-Triethylamin 80:20:1) Rf = 0,12.
Zwischenprodukt 60
(Rj-ß-Hydroxy^-imethoxycarbonylJ-NfN-trimethyl^-iphenvlmethoxy)-benzolethanaminium.1odid 7,85 g Zwischenprodukt 55 und 17,5 ml Methyljodid in 55 ml Aceton werden 3 h unter Rückfluß und Stickstoff gerührt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml CHCl* versetzt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und im.Vakuum getrocknet (12,2 g). Umkristallisation aus Methanol liefert 4,5 g der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff, Fp. 85 bis 120°, [a]^0*2 = -32,2° (C = 0,7 in DMSO).
Zwischenprodukt 61
(R)-Methyl-5-oxiranyl-2-(phenylmethoxy)-benzoat Eine wanne Suspension von Zwischenprodukt 60 in 200 ml trockenem Acetonitril wird mit 5,5 g Tetramethylammoniumfluorid-bismethanol-Solvat behandelt und unter Rückfluß 2,5 h unter kontinuierlicher Entfernung des Destillats gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Semi-Feststoff konzentriert. 100 ml trockener ER werden zugesetzt und das Gemisch wird erneut filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, welches durch [FCS] unter Elution mit CX-EA-Triethylamin (80:20:1) gereinigt wird, wobei man 1,98 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, [α]ρ»-> = +19,9° (c = 0,86 in Benzol), TLC (CX-EA-Triethylamin 80:20:1) Rf = 0,14.
Zwischenprodukt 62
propoxy)-hexyl ]-amino]-ethyl1-2-(phenylmethoxy)-benzoat 1,9 g Zwischenprodukt 61 und 2,17 g Zwischenprodukt 64 (freie Base) in 50 ml Methanol werden 6 h unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird im
34H752
Vakuum entfernt und das verbleibende Öl durch [FCS] unter Elution mit CX-EA-Triethylamin (75:25:1) gereinigt, wobei man 2,1 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhält, [a]|6 = -62,4° (c = 0,74 in CHCl3) TLC (CX-EA-Triethylamin 80:20:1) Rf 0,12.
Zwischenprodukt 63
(R)-(-)-4-(Phenyljnethoxy)-a1-[[(phenylmethyl)-[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl^-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol 2,0 g Zwischenprodukt 62 in 40 ml trockenem THF gibt man unter Stickstoff bei RT zu einer gerührten Suspension von 300 mg LiAlH^ in 40 ml trockenem THF. Die Reaktionsmischung wird in ein auf 80° vorerhitztes Ölbad gegeben und 5 min unter Rückfluß gerührt. Die gekühlte Mischung wird vorsichtig mit 40 ml Wasser und 40 ml ER behandelt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase erneut mit 50 ml ER extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Wasser und BR gewaschen, getrocknet (Na2SO^) und im Vakuum eingeengt. [FCS] unter Verwendung von CX-EA-Triethylamin (66:33:1) als Elutionsmittel liefert 1,70 g der Titelverbindung als klares, farbloses Öl, [a]^1= -64,6° (c = 0,6 in CHCl3), TLC (CX-EA-Triethylamin 66:33:1) Rf 0,15.
Zwischenprodukt 64
N-[6-(3-Phenylpropoxy)-hexyl]-benzolmethanaminhydrobromid 317 g Zwischenprodukt 5 werden bei einer Temperatur von 115 bis 125°C unter Rühren und Stickstoff zu III6 ml Benzylamin gegeben. Überschüssiges Benzylamin wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 1280 ml Methylisobuty!keton behandelt, die Temperatur auf 50° eingestellt und 115 ml 47%ige (Gew./ Vol.) Bromwasserstoffsäure in 800 ml Wasser werden bei 55 bis 55° zugesetzt. Die wäßrige Phase wird entfernt und die organische Lösung bei 50° mit 3 x 800 ml Wasser
JH I H / ν;ί.
gewaschen.. Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck und Kristallisation des Rückstands aus Propan-2-ol erhält man 318 g des Hydrobromidsalzes, Fp. 135 bis 136°.
Beispiel 1
4-Hydroxy-oc -[[[6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino]-methyl]« 1,3-benzoldimethanol, Hydrat
Ein Gemisch aus 0,93 g Zwischenprodukt 1, 1,6 g Zwischenprodukt 2, 1 ml Pyridin und 25 ml DMF wird 2 Wochen bei RT stehengelassen. Die entstehende Lösung wird eingedampft und der Rückstand auf einer Säule aus 250 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [i] unter Bildung eines gelben Öls gereinigt. Das Öl wird mit ER verrieben, wobei man 0,20 g der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff erhält, Fp. 89 bis 91°, TLC [M] Rf 0,1.
Beispiel 2
4-Hydroxy-a -[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl"]-1r3-benzoldimethanol
Eine Lösung aus 8,9 g Zwischenprodukt 1, 4,0 g Kaliumiodid, 5 ml Triethylamin und 250 ml DMF wird bei 70° tropfenweise mit 7,5 g Zwischenprodukt 3 behandelt. Die Lösung wird 1 h bei 65 bis 70° erwärmt und DMF unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und die entstehende Emulsion mit 3 x 300 ml EA extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2 χ 50 ml Wasser und 50 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft. Verreiben des Rückstands mit 200 ml ER/ 10% EA während 16 h ergibt eine Suspension, aus der 2,6 g der Titelverbindung als weißer Feststoff gesammelt werden, Fp. 75,5 bis 76,5°, TLC [M] Rf 0,2.
B e i s ρ ie I 3
4-Hydroxy-a -[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-benzoatsalz
34U752
Eine Lösung aus 2,3 g Verbindung von Beispiel 2 in 5 ml EA von 40° wird zu einer Lösung von 0,7 g Benzoesäure in 5 ml EA bei 40° gegeben. Die Lösung wird auf 0° abgekühlt und EA aus dem resultierenden Feststoff dekantiert. Der Feststoff wird mit 3 x 5 ml ER gewaschen und aus EA umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 117 bis 117,5°.
Beispiel 4
4-Hydroxy-oc -[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino ]-methyl]-
1 ^-benzoldimethanol^-hydroxybenzoat (Salz)
Eine Lösung von 0,83 g 2-Hydroxybenzoesäure in 10 ml warmem Isopropanol wird zu 2,50 g der Verbindung von Beispiel 2 in 10 ml Isopropanol gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gealtert, dann wird das Produkt gesammelt, mit 3 x 5 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet, wobei man das Titelsalz als farblosen Feststoff erhält, Fp.134 bis 135°.
Die folgenden Salze (Beispiele 5 bis 8) werden auf ähnliche Weise aus der Verbindung des Beispiels 2 hergestellt .
Beispiel 5
4-Hydroxy-cc -[ [ [6-(4-phenylbutoxy) -hexyl ]-amino ]-methyl ]-1,3-benzoldimethano1-4-chlorbenzoat (SaIz) Das Produkt schmilzt bei 117 bis 119°, teilweise erneut
verfestigt und erneutes Schmelzen bei 134'
Beispiel 6
4-Hydroxy-oc -[ [ [6-(4-phenylbutoxy) -hexyl ]-amino ]-methyl ]■ 1,^-benzoldirnethanol-4-hvdroxybenzoat (Salz) Fp. 136,5 bis 138°.
Beispiel 7
4-Hydraxy-oc -[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl ]-amino]-methyl ]-1,3-benzoldimethanol-1 -hydroxy-2-naphthalincarboxylat (Salz)
Fp. 137 bis 138°.
Beispiel 8
4-Hydroxy-cc -[ [[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-3-hydroxy-2-naphthalincarboxylat
(Salz)
Fp. 135 bis 137°.
Beispiel 9
4-Hydroxy-a ~[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino ]-methyl]-
1,3-benzoldimethanolsulfat (2:1) (Salz)
613 mg 98%ige (Gew./Gew.) Schwefelsäure gibt man zu 10 ml Ethanol und ein Teil der Lösung (5,2 ml) wird zu einer warmen Lösung aus 2,5 g der Base der Verbindung von Beispiel 2 in 10 ml Ethanol gegeben. Beim Stehenlassen in einem Kolben mit offenem Hals während 24 h scheiden sich aus der Lösung weiße Nadeln ab, die abfiltriert, mit 2 χ 5 ml Ethanol gewaschen und bei 50° im Vakuum getrocknet werden, wobei man 1,89 g des Titelsalzes erhält,
Fp. 117,5 bis 119,5°.
B e i s ρ ie I 10
4-Hydroxy-a -[[[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]-amino]-methyl ]-1,3-benzoldlmethanol
Ein Gemisch aus 0,84 g Zwischenprodukt 1, 1,0 g Zwischenprodukt 5, 0,95 ml (0,706 g) N,N-Diisopropylethylamin und 7,3 ml DMF wird 1 h bei 80° erwärmt. Die klare, braune Lösung wird mit 75 ml Wasser verdünnt, mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert und dann mit festem KHCO-* bis pH 8 basisch gestellt. Die trübe, wäßrige Phase wird mit 2 χ 75 ml EA extrahiert und die verei-
34U752
nigten Extrakte werden nacheinander mit 75 ml Wasser und 35 ml BR gewaschen. Die vereinigten, getrockneten (NapSO^) Extrakte werden eingedampft und das zurückbleibende Öl wird durch [FCS] [i] gereinigt. Nach Verreiben mit 25 ml ER erhält man 0,279 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 77 bis 78°, TLC [i] Rf 0,13.
Beispiel 11
4-Hydroxy-oc -[[[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]-amino ]-me-
thyli-1,3-benzoldimethanol-sulfat (2:1) Salz
Eine Lösung von 0,3 g konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml Ethanol gibt man zu einer warmen Lösung von 2,4 g der Base des Beispiels 10 in 10 ml Ethanol. 1,9 g des Titelsalzes fallen als weißer Feststoff aus, Fp. 111 bis 112°.
B e i s ρ ie I 12
4-Hydroxy-oc -[[[6-[4-(2-methoxyphenyl)~butoxy]-hexyl ]-
amino ]-methyl]-1 .3-benzoldimethanol
2,0 g Zwischenprodukt 6 gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 2,13 g Zwischenprodukt 1, 5 ml Triethylamin und 0,95 g Kaliumiodid in 50 ml DMF bei 70°. Die Lösung wird 1 h bei 70 bis 75° erhitzt und zu 800 ml Wasser gegeben. Die entstehende Emulsion wird mit 3 x 200 ml EA extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein orangefarbenes öl zurückbleibt. Das Öl wird auf einer Säule von 150 ml Siliciumdioxid [I] gereinigt, wobei ein farbloses Öl verbleibt. Das Öl wird aus EA kristallisiert, wobei man 0,80 g der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff erhält, Fp. 52 bis 54°, TLC [M] Rf 0,2.
B e i s ρ ie I 13
4-Hydroxy-a -[[[4-[(6-phenylhexyl)-oxy]-butyl ]-amino ]-methyl ]-1,3-benzoldimethanol
1,0 g Zwischenprodukt 11 gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 1,2 g Zwischenprodukt 1 und 2 ml Triethylamin in 30 ml DMF bei 60°. Die Lösung wird 4 h bei 60 bis gerührt und zu 500 ml Wasser gegeben. Die entstehende Emulsion wird mit 3 x 150 ml EA extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein braunes Öl zurückbleibt. Das Öl wird auf einer Säule von 150 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [i] gereinigt, wobei ein gelbes Gummi zurückbleibt. Das Gummi wird erneut auf einer Säu-Ie von 50 ml Siliciumdioxid (Merck 9335) unter Elution mit EA-Methanol (93:7) gereinigt, wobei ein farbloses Öl verbleibt. Verreiben des Öls mit 10 ml ER liefert 0,07 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. bis 77°, TLC [M] Rf 0,15.
Beispiel 14
α -[[C6-[2-(2,6-Dimethylphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino ]-methyl ]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol, Hemihydrat 2,0 g Zwischenprodukt 12 gibt man tropfenweise bei 60° zu einer Lösung von 2,34 g Zwischenprodukt 1, 0,9 g Kaliumiodid und 4 g Triethylamin in 60 ml DMF. Die Lösung wird 1 h bei 60 bis 70° gerührt und zu 800 ml Wasser gegeben. Die Emulsion wird eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt. Reinigung des Öls auf einer Säule von 100 ml Siliciumdioxid [i] liefert ein farbloses Öl. Verreiben dieses Öls mit 25 ml ER ergibt einen Feststoff, welcher aus EA kristallisiert wird. Man erhält 0,43 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 83 bis 86°, TLC [M] Rf 0,15.
Die folgenden Beispiele werden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10 aus Zwischenprodukt 1 und den anderen, in der Tabelle aufgeführten Zwischenprodukten erhalten.
341475:
Beispiel 15 4-Hydroxy-a1-[[[6-[4-(4-methoxyphenyl)-butoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 16 4-Hydroxy-a -[[[5-[(5-phenylpentyl)-oxy]-pentyl]-aminoJ-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 17 α1-[C[6-[2-(4-Chlorphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 18 α -[[[6-[3-(4-Fluorphenyl)-propoxy]-hexyl]-amino!-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 19 4-Hydroxy-a1-[[8-[(2-phenylethoxy)-octyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol. 15
Beispiel 20 4-Hydroxy-a -[[[6-[(5-phenylpejityl)-oxy]-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 21 α1-[[[6-[2-(4-Ethylphenyl)-ethoxy]-hexyl]-ο amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 22 4-Hydroxy-a -[[[7-(3-phenylpropoxy)-heptyl]-amino1-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 23 α1-ΓΓΓ6-Γ4-(ΐt3-Benzodioxol-5-yl)-butoxy]- · hexylj-amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 24 a1-[[[6-[2-(3-Chlorphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino j-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 25 4-Hydroxy-a -[[[6-(phenylmethoxy)-hexyl]-amino!-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 26 α -[[[6-[3-(2-Fluorphenyl)-propoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 27 4-Hydroxy-a1 - [ [ [ (4-phenylbutoxy)-butyl ]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 28 4-Hydroxy-cc -[[[[4-(5-phenylpentyl)-oxy Ιο butyl ]-amino]~methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 29 4-Hydroxy-oc1 -[[7-[(2-phenylethoxy)-heptyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 30 α1-[[[5-[2-(4-Ethylphenyl)-ethoxy]-pentyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 31 4-Hydroxy-a1-[[[6-[2-(4-methylphenyl)-ethoxy ]-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol. 15 Beispiel 32 4-Hydroxy-a1-[[[4-(2-phenylethoxy)-butyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 33 4-Hydroxy-a1-[[[5-(2-phenylethoxy)-pentyl]-amino ]-methyl]-1^-benzoldimethanol-hydrochlorid.
Beispiel 34 4-Hydroxy-a -[[[5-(3-phenylpropoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-1,^-benzoldimethanol-hydrochlorid.
■ : 34U752
65 -
Beisp. Zwischenprodukt Chromatographie- Elutionsmittel 89:10:1 Fp, °C
EA-Methanol-NEt, 89:10:1
9O:1O:1+ 89:10:1
15 13 85:15:1+ 4:1:0+ 81 - 82
16 14 89:10:1 89:10:1 66 - 67
17 15 89:10:1 79:20:1 89 - 91
18 16 17 keine Chromatographie 89:10:1 63 - 67
19 18 + KJ 3:1:0+ 97 - 99
20 19 + KJ 7:10:1 75 - 77
21 20 90:10:1 96 - 99
22 21 3:1:0+ 72 - 75
23 22 3:1:0+ 68 - 70
24 ++ 4:1:0+ 76 - 78
25 23 3:1+ 66-67 69 - 70
26 27 3:1+ 50-56 79 - 81
27 28 63 - 68
28 29 66 - 71
29 30 80 - 81
30 31 75 - 78
31 32 88,5-93,5
32 33 75 - 78 ·
33 34 (Hydrochlorid)
34 (Hydrochlorid)
+ Das Siliciumdioxid wurde mit NEt, desaktiviert 1-[(6-Bromhexyl)-oxy]-methyl]-benzol.
Beispiel
4-Hydroxy-oc -[ [ [5- (4-phenylbutoxy) -pentyl ]-amino ]-methyl ]-1,5-benzoldimethanol Ein Gemisch aus 1,15 g Zwischenprodukt 1, 1O ml DMF, 1,2 g Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 0,9 g Zwischenprodukt 35 wird. 2 h bei 75° erhitzt. Die Mischung wird mit 150 ml Wasser verdünnt, mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert, mit festem KHCO, auf pH 8 basisch gestellt und mit 2 χ 80 ml EA extrahiert. Die Extrakte
werden mit 50 ml Wasser, 50 ml BR gewaschen, getrocknet (Na2SO^) und im Vakuum eingedampft, wobei man ein öl erhält, welches durch [FCTS] unter Verwendung von EA-Methanol-Triethylamin (85/15/1) als Eluierungsraittel gereinigt wird. Man erhält das Produkt in Form eines Öls, das in 15 ml warmem EA gelöst und abgekühlt wird, wobei man 0,35 g der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff erhält, Fp. 117 bis 119°, TLC EN (EA-CH3OH 17:3) Rf 0,32.
B e i s ρ ie I 36
4-Hydroxy-a -[[[6-[2-(4-methoxyphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino1-methyl]-1,3-benzoldlmethanol Eine Mischung von 0,95 g Zwischenprodukt 1, 1,50 g Zwischenprodukt 36 und 1,35 ml N,N-Diisopropylethylamin in 11 ml DMF (über Molekularsieben getrocknet) wird 1 h unter Stickstoff bei 80° erhitzt. Die klare, braune Lösung wird mit 36 ml 8%iger NaHCO,-Lösung basisch gestellt und die trübe Mischung mit 3 x 110 ml EA extrahlert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 110 ml Wasser und 50 ml BR gewaschen, getrocknet (Na2SO^) und eingedampft. 2,43 g des entstehenden Öls werden durch [FCS] [l] gereinigt, wobei man einen Feststoff erhält, der nach Verreiben mit 25 ml ER 0,582 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergibt, Fp. 101 bis 102°.
Analyse: für C24H35N05
berechnet: C 69,05% H 8,45% N 3,35%
gefunden : 68,65 8,55 3,35. 30
Beispiel 37
4-Hydroxy-a -[[[1-methyl-6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino 1-methvl1-1,3-benzoldimethanol Eine Lösung von 0,94 g Zwischenprodukt 4 und 0,6 g Zwischenprodukt 37 in 40 ml Ethanol wird 20 h über 10%igem
Palladium-auf-Aktivkohle (0,25 g) und 5%igem Platin-auf-Aktivkohle (0,25 g) hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 50 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [i] gereinigt, wobei man ein farbloses Öl erhält. Verreiben des Öls mit 10 ml ER liefert 0,3 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 63 bis 76°, TLC [M] Rf 0,2.
Beispiel 38
4-Hydroxy-a -[[[1-methyl-6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-i,3-benzoldlmethanol Eine Lösung aus 1,39 g Zwischenprodukt 4 und 1,0 g Zwischenprodukt 38 in 40 ml Ethanol wird 26 h über 0,2 g 1Obigem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,2 g 5%igem PIatin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule aus 100 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [i] gereinigt, wobei man 0,62 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 57 bis 60°, TLC [M] Rf 0,2.
B e i s ρ ie I 39
4-Hydroxy-a -[[[1-methyl-5-(3-phenylpropoxy)-pentyl]-amino1-methyl1-1,^-benzo!dimethanol Eine Lösung von 1,6 g Zwischenprodukt 4 und 1,0 g Zwischenprodukt 39 in 60 ml Ethanol wird 20 h über 0,3 g 1Obigem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,3 g 5%igem PIatin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule von 90 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [i] gereinigt, wobei man ein farbloses öl erhält. Verreiben des Öls mit 20 ml ER liefert 0,8 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 86 bis 93°, TLC [M] Rf 0,25.
Beispiel 40
4-Hydroxy-a -[[[1-ethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexylj-amino ]· methyl]-1,3-benzoldlmethanol
Eine Lösung aus 1,0g Zwischenprodukt 41 und 2,19 g Zwischenprodukt 4 in 60 ml absolutem Ethanol wird bei RT und Atmosphärendruck über einem Gemisch aus 200 mg Palladium-auf-Kohle-Ktalysator und 200 mg Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach 18 h wird die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Reinigung durch [FCTS] (120 g) mit EA-Methanol-Triethylamin (95:5:1) als Eluierungsmittel ergibt 480 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 82 bis 84°, TLC EN (EA-Methanol 19:1) RF 0,37.
B e i s p ie I 41
4-Hydroxy-a -[[[1-methyl-5-(4-phenylbutoxy)-pentyl]-amino ]-methyl]-1,3-benzoldimethanol Eine Lösung aus 1,45 g Zwischenprodukt 4 und 1,0 g Zwischenprodukt 40 in 60 ml Ethanol wird 20 h über 0,3 g 10bigem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,3 g 5&Lgem PIatin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule von 100 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [i] gereinigt, wobei man ein farbloses öl erhält. Verreiben des Öls mit 20 ml ER liefert 0,9 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 64 bis 66°, TLC [M] Rf 0,2.
Beispiel 42
4-Hydroxy-a -[ [ [5- (2-phenylethoxy)-1 -propylpentyl ]-amino "l-methyl ]-1,3-benzoldimethanol-benzoatsalz Eine Lösung aus 2,77 g Zwischenprodukt 4 und 2,0 g Zwischenprodukt 42 in 120 ml Ethanol wird 22 h über 0,25 g 10bigem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,45 g 5%igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft,
34U75:
- ό9 -
Der Rückstand wird auf einer Säule aus 150 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) unter Elution mit EA-Methanol-Triethylamin (19:1:0,1) gereinigt, wobei man 0,5 g eines farblosen Öls erhält. Das Öl in 5 ml CHCl, wird zu 0,2 g Benzoesäure in 5 ml CHCl, gegeben und das CHCl, wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 x 25 ml ER verrieben, wobei man 0,36 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 67 bis 69°, TLC [M] Rf 0,35.
Beispiel 43
α -C[[6-[2-(4-Fluorphenyl)-ethoxy]-1-methylhexyl]-amino1-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol 623 mg Zwischenprodukt 43 und 896 mg Zwischenprodukt in 20 ml Ethanol werden über 0,3 g zuvor reduziertem 5%igem Platinoxid-auf-Kohle und 0,35 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Kohle (50%ige Paste mit Wasser) hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt (Hyflo) und der Rückstand mittels [FCS] unter Elution mit EA-Methanol-Triethylamin (94:5:1 - 89:10:1) gereinigt, wobei man nach Verreiben mit ER 652 mg der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff erhält, Fp. 60 bis 62°. Analyse: für C^H-^FNO^
berechnet: C 68,7% H 8,-15% N 3,35% gefunden : 68,75 8,45 3,25.
Beispiel 44
4-Hydroxy-cc1 - [ [ [ 6- [3-(4-methoxyphenyl) -propoxyl ]-1 -methylhexyl ]-amino 1-methyl 1-1,3-benzoldimethanol Eine Lösung aus 1,45 g Zwischenprodukt 44 und 0,954 g Zwischenprodukt 4 in 0,311 g Essigsäure und 22 ml Methanol wird bei RT mit 0,228 g Natriumcyanoborhydrid behandelt. Die Mischung wird 16 h gerührt und in 30 ml 8%iges wäßriges NaHCO, gegossen und mit 3 x 30 ml EA extrahiert. Die vereinigten, getrockneten (Na2SO^) Ex-
trakte werden verdampft, wobei man 1,06 g eines Öls erhält, welches mittels [FCS] [i] gereinigt wird. Das entstehende öl wird mit 25 ml ER verrieben und eingedampft, wobei man 0,713 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 75 bis 77°, TLC [i] Rf 0,19.
Beispiel 45
α -[C[1»1-Dimethyl-5-(3-phenylpropoxy)-pentyl]-amino ]-methyl ]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol Eine Lösung aus 0,70 g Zwischenprodukt 49 in 35 ml Ethanol wird 30 min über 0,2 g 5?6igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit CX-ER 9:1 verrieben, wobei man 0,51 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 67 bis 69°.
TLC [M] Rf 0,3.
Beispiel 46
α1-[[[1,1 -Dimethy 1-6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino ]-methyl-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol Eine Lösung von 2,2 g Methyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoat, 2,0 g Zwischenprodukt 52 und 1,16 g N,N-Diisopropylethylamin in 40 ml EA wird 3 h am Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand in 50 ml ER wird filtriert und das Filtrat in eine Suspension von 1,6g LiAlH^ und 100 ml ER bei 0° eingetropft. Die Mischung wird 2 h bei RT gerührt, vorsichtig mit 10 ml Wasser behandelt, mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit festem KpCO, auf pH 8 basisch gestellt. Die entstehende Aufschlämmung wird mit 4 χ 200 ml CHCl* extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule aus 150 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) gereinigt, wobei man 0,3 g der Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff erhält, Fp. 68 bis 71°, TLC [M] Rf 0,2.
3AU75:
Beispiel 47
(R) - (-) -4-Hydroxy-cc1 - [ [ [ 6- (3-phenylpropoxy) -hexyl ]-amino1-methyl1-1,3-benzoldimethanol 750 mg Zwischenprodukt 63 in 60 ml absolutem Ethanol werden über 150 mg vorreduziertem 10bigem Palladiumoxidauf-Kohle (50%ige Paste) hydriert. Nach 2 h hört die Wasserstoffaufnähme (70 ml) auf. Der Katalysator wird mittels Filtration durch Hyflo entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels [FCS] unter Verwendung von EA-Methanol-Triethylamin 80:20:1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 270 mg der Titelverbindung als sehr viskoses Öl erhält, spezifische Rotation [cc]™ = -25,7° (C = 0,3 CHCl3) TLC (EA-Methanol-Triethylamin 80:20:1) Rf 0,22.
Analyse: für C^H-^NO^
berechnet: C 71,79% H 8,79% N 3,49% gefunden : 71,44 8,34 3,40.
Die stimulierende Wirkung von ß2-Adrenorezeptoren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt.
Präparation von trachealen Streifen bei Meerschweinchen Tracheale Ringe werden in einer Superfusions- bzw. Superschmelz-Vorrichtung montiert und kontinuierlich mit oxygenierter, physiologischer (Kreb's) Lösung, die Indomethacin (2,4 χ 10~6 M) und Atropin (4 χ 10~7 M) enthält, bei 37° mit einer Rate von 2 ml/min bespült. Änderungen in der Spannung der Präparation werden unter Verwendung eines isometrischen Spannungsmessers bestimmt (isometric strain gauge). Die Präparationen werden für die Testdauer unter Einschluß von Prostaglandin F2Ct (2,9 x 10 M) in dem Superfusionsfluid kontraktiert. Zwei Bolus-Dosiseffektkurven gegenüber dem Standard, Isoprenalin, (1 χ 10 bis 1 χ 10~^ Mol)
werden zu Beginn jedes Versuchs in kumulativer Art erhalten, wobei die Relaxation, die man mit jedem erhält, das eigene Maximum erreichen konnte, bevor das nächste Inkrement zugegeben wurde. Bei Fertigstellung dieser B Dosis-Effektkurve konnte ausreichend Zeit vergehen, so daß sich das Gewebe erholen konnte (15 bis 30 min). Nach dieser Zeit wurden aufeinanderfolgende Konzentrations -Wirkungskurven zunächst für Isoprenalin und dann für die Testverbindung aufgestellt. Diese wurden wie folgt bestimmt: Eine niedrige Konzentration (Isoprenalin 3 χ 10"10 M; Testverbindung :1 χ 1O"10 M) wird infundiert, bis irgendein erhaltenes Ansprechen sein Maximum erreicht, dann wird die Infusion beendigt und das Gewebe kann sich während maximal 30 min erholen. Nach dieser Zeit wird das Verfahren unter Verwendung sich progressiv erhöhender Konzentrationen des Agonisten wiederholt und auf diese Art und Weise wurden gesamte Konzentrations-Wirkungskurven erhalten. Die Potenz wurde durch Vergleich der Konzentrations-Wirkungskurve mit derjenigen der zuvor für Isoprenalin erhaltenen bestimmt und als äquipotente Konzentration (Isoprenalin =1) angegeben,
50 Testverbindung
d.h. V T wurde berechnet.
ECc0 Isoprenalin
Die Dauer der Wirkung wurde ebenfalls für jedes Ansprechen berechnet und ist die Zeit, die von Beendigung der Infusion bis zur 50%igen Wiederherstellung erforderlich ist.
Graphische Aufstellungen wurden für diese Zeiten gegenüber der Ansprechgröße gemacht und aus diesen wurden die Zeiten für 50&Lges maximales Ansprechen bestimmt.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, einen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion zu
34U75
ergeben, wurde unter Verwendung des folgenden Tests erläutert .
Test an bewußten Meerschweinchen
Das Prinzip dieses Verfahrens ist, daß die Bronchokonstruktion zu einer Abnahme im Tidalvolumen führt und somit zu einer Erhöhung in der Respirations- bzw. Atmungsgeschwindigkeit. Meerschweinchen wurden in einen PIesythmographen für den gesamten Körper, d.h. eine Kammer, die mittels eines Kragens in zwei Teile - eine Kopf- und eine Körperkammer - getrennt ist, gegeben. Druckänderungen in der Körperkammer werden mittels eines Niedrigdrucktransducers gemessen, der eine kontinuierliche, lineare Aufzeichnung der Atmungsgeschwindigkeit mittels eines momentanen Meßgeräts, das mit einem Schreibauf zeichnungsgerät verbunden ist, gibt. Die Kopfkammer wird mit einer Expansionskammer verbunden, in die ein Histamin-Aerosol aus einer Lösung mit gegebener Konzentration (normalerweise 5 mg/ml) während einer vorbestimmten Zeit (normalerweise 10 bis 15 see) eingeleitet wird. Gegen Ende dieser Zeit wird das Aerosol abgedreht, aber das Meerschweinchen bleibt in Kontakt mit dem als Aerosol verbreiteten Histamin, bis in der Expansionskammer die Respirationsgeschwindigkeit um 40% zugenommen hat, oder während insgesamt 4 min, welcher Zeitpunkt eher ist. Der Grad der Bronchokonstriktion wird als Fläche unter der Kurve der Atmungsgeschwindigkeit gemessen. Meerschweinchen wurden in Intervallen angeregt, bis ihr Ansprechen bei der Geschwindigkeit konstant ist, dann wurde ihnen eine Dosis der Testverbindung entweder als Aerosol oder oral verabreicht und das Ansprechen auf Histamin wurde erneut zuerst 30 min nach der Dosis und dann in Intervallen bis zu 24 h nach der Dosis bestimmt. Durch Prüfen eines Bereichs von Dosismengen der Testverbindung wird eine Dosis-Beziehung für den maximalen Schutz bestimmt und die Zeit (bis zu
24 h) für das Ansprechen auf die Reizung mit Histamin bis zum Zurückkehren auf den Schutz mit der vorgeteste· ten Verbindung wurde bestimmt. Jede Dosis einer jeden Testverbindung wurde bei mindestens vier Tieren bestimmt
341475
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Ausdruck "aktiver Bestandteil" wird in der vorliegenden Anmeldung verwendet, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu bezeichnen, und kann beispielsweise die Verbindung des Beispiels 2 sein.
Tabletten
Diese können nach üblichen Verfahren, wie Naßgranulierung oder direkte Kompression, hergestellt werden. A. Direkte Kompression
mg/Tablette
aktiver Bestandteil 2,0
mikrokristalline Cellulose USP 196,5
Magnesiumstearat BP 1 ,5
Kompressionsgewicht 200,0
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Verdünnungsmitteln vermischt und unter Verwendung von Lochstanzen mit einem Durchmesser von 7 mm gepreßt«
Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu mikrokristalliner Cellulose oder das Kompressionsgewicht ändert und geeignete Lochstanzen verwendet.
- 76 B-Nasse Granulierung
mg/Tablette
aktiver Bestandteil 2,0
Lactose BP 151,5
Stärke BP 30,0
vorgelatinierte Maisstärke BP 15,0
Magnesiumstearat BP . 1,5
Kompressionsgewicht 200,0
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Stärke und vorgelatinierter Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die Granulate werden dann zu Tabletten unter Verwendung von Lochstanzen mit einem Durchmesser von 7 mm gepreßt.
Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Lactose oder das Kompressionsgewicht ändert und geeignete Lochstanzen verwendet.
C. Für die bukkale Verabreichung mg/Tablette
aktiver Bestandteil 2,0
Lactose BP 94,8
Saccharose BP 86,7
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0
Magnesiumstearat BP 1,5
Kompressionsgewicht 200,0
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose, Saccharose und Hydroxypropylmethy!cellulose vermischt. Geeignete Volumina an ge-
341475
mg/Kapsel ,0
2 ,0
97 »ο
1
- 77 -
reinigtem Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granulate gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die Granulate werden dann unter Verwendung geeigneter Lochstanzen zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten können mit einem filmbildenden, geeigneten Material, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren beschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.
Kapseln
aktiver Bestandteil
Stärke 150O+
Magnesiumstearat BP
Füllgewicht 100,0
+ Eine Form einer direkt verpreßbaren Stärke
Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit den Verdünnungsmitteln vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Größe Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung abgefüllt. Anderer Dosen können durch Änderung des Füllgewichts und gegebenenfalls Änderung der Kapselgröße auf geeignete Weise hergestellt werden.
Suppositorien
aktiver Bestandteil 2,0 mg
Witepsol H15+ bis zu 1,0g
+ Eine im Handel erhältliche Qualität von Adeps solidus Ph.Eur.
Eine Suspension des aktiven Bestandteils in geschmolzenem Witepsol wird hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in Suppositorienformen von 1 g Größe eingefüllt.
Injektion für die intravenöse Verabreichung
mg/ml
aktiver Bestandteil 0,5 mg
Natriumchlorid BP nach Bedarf
Wasser für Injektionszwecke BP bis zu 1,0 ml
Zur Einstellung der Tonizität der Lösung wird Natriumchlorid zugesetzt und der pH-Wert kann unter Verwendung einer Säure oder eines Alkalis auf den Wert für die optimale Stabilität und/oder zur Erleichterung der Lösung des aktiven Bestandteils eingestellt werden. Alternativ kann man geeignete Puffersalze verwenden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe abgefüllt und diese werden durch Schmelzen des Glases verschlossen. Die Injektion wird durch Hitze in einem Autoklaven unter Verwendung eines der annehmbaren Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter Inertatmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgefüllt werden.
Inhalationspatronen
mg/Patrone
aktiver Bestandteil, mikronisiert 0,200
Lactose BP bis zu 25,0
Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich vor dem Vermischen mit Lactose für die normale Tablettenerzeugung in einer Hochenergiemischvorrichtung mikronisiert. Das Pulvergemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung eines Pulverinhalationsgeräts, wie dem Glaxo-Rotahaler, verabreicht.
341475
Sirup
Dieser kann entweder eine saccharosehaltige oder eine saccharosefreie Zubereitung sein.
A.Saccharosesirup
aktiver Bestandteil Saccharose BP Glycerin BP
Puffer
Geschmacksstoff Farbstoff
Konservierungsstoff
gereinigtes Wasser BP
bis zu
mg/5 Ql Dosis
2,0
■2750,0 500,0
nach Bedarf 5,0 ml
15 Der aktive Bestandteil, Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff und Konservierungsmittel werden in etwas Wasser gelöst und dann wird Glycerin zugesetzt. Das restliche Wasser wird zum Auflösen der Saccharose erhitzt und dann abgekühlt. Die beiden Lösungen werden vereinigt, das
20 Volumen wird eingestellt und sie werden vermischt. Der erhaltene Sirup wird durch Filtration geklärt.
B. Saccharosefreier Sirup
aktiver Bestandteil Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskositäts-Typ 4000) Puffer
Geschmacksstoff
Farbstoff
Konservierungsmittel
Süßungsmittel
gereinigtes Wasser BP
bis zu
ml Dosis
2,0 22,5
nach Bedarf 5,0 ml
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, gekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung 35 vermischt, welche den aktiven Bestandteil und die
- ÖO -
Komponenten der Zubereitung enthält. Die erhaltene Lösung wird auf ein Volumen eingestellt und dann wird vermischt. Der hergestellte Sirup wird durch Filtration geklärt.
Abgemssene Dosis für ein unter Druck stehendes Aerosol
A. Suspensionsaerosol mg/abgemessene
Dosis		 pro Dose mg
mikronisierter, aktiver
Bestandteil		 0,100 26,40 mg
Ölsäure BP 0,010 2,64 S
Trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 S
Dichlordifluormethan BP 61,25 14,70
Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 150C vermischt und das mikronisierte Arzneimittel wird in die Lösung in einer Hochschermischvorrichtung eingemischt. Die Suspension wird in Aerosoldosen aus Aluminium abgemessen und geeignete Meßventeile, die 85 mg der Suspension abgeben, werden auf die Dosen geschraubt und das Dichlordifluormethan wird unter Druck durch Ventile in die Dosen eingefüllt.
B. Lösungsaerosol
BP mg/abgemessene
Dosis		 pro Dose ag
aktiver Bestandteil BP 0,100 24,0 r g
Ethanol BP 7,500 2,80 g
Trichlorfluormethan 18,875 4,53 g
Dichlordifluormethan 48,525 11,65
34U75
- 01 -
Ölsäure BP oder ein geeignetes oberflächenaktives Mittel, z.B. Span 85 (Sorbitantrioleat) kann ebenfalls mitverwendet werden.
Der aktive Bestandteil wird in dem Ethanol zusammen mit der gegebenenfalls verwendeten Ölsäure oder dem oberflächenaktiven Mittel gelöst. Die alkoholische Lösung wird in einen geeigneten Aerosolbehälter abgefüllt und anschließend wird das Trichlorfluormethan zugegeben. Geeignete Meßventile werden auf die Behälter aufgeschraubt und Dichlordifluormethan wird unter Druck durch die Venteile in diese eingefüllt.

Claims (1)

  1. 3AU752
    4424 AW/My
    GLAXO GROUP LIMITED London W1Y 8DH, England
    Phenethanolamin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel (I) HOCH9 Λ
    OH -<^)- CHCH2NHC(CH2)m-0-(CHg)n-Ar (I)
    ^1-^ OH RS
    worin
    m für eine ganze Zahl von 2 bis 8 steht und η für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von m + η 4 bis 12 beträgt;
    Ar für eine Phenylgruppe steht, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, C1 ,-Alkyl- und C, ,-Alkoxygruppen, oder durch eine Alkylendioxygruppe der Formel -0(CH2) 0-, worin ρ für 1 oder 2 steht, substituiert sein kann; und
    1 2
    R und R , die gleich oder unterschiedlich sein
    können, je ein Wasserstoffatom oder eine C1 ,-Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme
    1 2
    der Kohlenstoffatome in R und R nicht mehr als 4 beträgt ;
    und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m für 3 und η für 6 stehen; oder m für 4 und η für 3, 4 oder 5; oder rn für 5 und η für 2, 3, 4 oder 5; oder m für 6 und η für 2 oder 3 stehen.
    3· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtsumme von m + η 7» 8, 9 oder beträgt.
    4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3»
    1 2 dadurch gekennzeichnet, daß R und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
    5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, die durch einen Substituenten, ausgewählt unter Chlor- und Fluoratomen, Methoxy- und Methylgruppen, substituiert ist.
    6. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
    H0CH2 R1
    HO -<7\\- CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar (Ia) ^-S C-H R2
    worin
    R und R die bei der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen;
    m für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht und η für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von m + η 7 bis einschließlich 10 beträgt; und
    34H752
    Ar für Phenyl oder durch eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom substituierte Pheny!gruppe steht;
    und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
    7. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) nach
    Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasser-2
    stoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
    8. Verbindungen der allgemeinen Formel (la) nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R und R » die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, m für 4 oder 5 steht, η für 2, 3 oder 4 steht und Ar Phenyl oder durch ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methoxy- oder Methylgruppe substituiertes Phenyl bedeutet.
    9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, insbesondere
    4-Hydroxy-oc - [ [ [ 6- (4-phenylbutoxy) -hexyl ]-amino ]-methyl ]-1,3-benzoldimethanol;
    4-Hydroxy-oc -[[[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol;
    4-Hydroxy-oc - [ [ [6- (2-phenylethoxy) -hexyl ]-amino ]-methyl]-1,3-benzoldimethanol;
    4-Hydroxy-oc -[[[5-(4-phenylbutoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-i,3-benzoldimethanol;
    4-Hydroxy-oc1 - [ [ [ 1 -methyl-6- ( 2-phenylethoxy) hexyl]-amino]-methyl]-i,3-benzoldimethanol;
    4-Hydroxy-cc -[[[1-methyl-5-(3-phenylpropoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol;
    -; .. Ot IH / J
    4-Hydroxy-a -[[[1-raethyl-5-(4-phenylbutoxy)-pentylJ-aminoJ-methylJ-1,3-benzoldimethanol;
    4-Hydroxy-a -[[[1-ethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexyl ]-amino]-methylJ-1,3-benzoldimethanol; B a1-[[[i ,1-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexylJ-araino J-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol;
    a1 -[[[6-[2-(4-Fluorphenyl)-ethoxy]-1-methylhexyl ]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol; 4-Hydroxy-a -[[[6-[3-(4-methoxyphenyl)-propoxyJ-1-methylhexylJ-amino]-methylJ-1,3-benzoldimethanol;
    4-Hydroxy-a -[[[1-methyl-6-)4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methylJ-1,3-benzoldimethanol;
    4-Hydroxy-a -[[[6-[2-(4-methy!phenyl)-ethoxy J-hexylj-amino]-methyl]-i,3-benzoldimethanol; a1-[[[6-[2-(3-Chlorphenyl)-ethoxy J-hexylj-amino ]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol;
    4-Hydroxy-a -[[[6-[2-(4-methoxyphenyl)-ethoxyJ-hexylJ-amino J-methylJ-1,3-benzoldimethanol;
    a-[[[6-[3-(4-Fluorphenyl)-propoxy J-hexylJ-amino J-methylJ-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol; und ihre physiologisch annehmbaren Salze.
    10. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Arzneimittel-Verdünnungsstoff enthält.
    11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß
    (1) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,
    34U752
    ein Amin der allgemeinen Formel (II)
    R6OCH2
    R5O -^y -CHCH2NR3R4 (II) ^ OH
    (worin R3, R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R für ein Wasserstoffatom steht) mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (III)
    10
    LCH2(CH2)m0(CH2)nAr (III)
    R2
    (worin m, n, R und Ar die in Anspruch 1 gegebene -Bedeutung besitzen und L eine abspaltbare Gruppe darstellt) oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ϊν)
    R2C0(CH2)m-0-(CH2)nAr (IV)
    (worin R , m, η und Ar die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen) in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert und anschließend irgendwelche möglicherweise vorhandenen Schutzgruppen entfernt; oder
    (2) ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI)
    25 *
    R50-</~\\-X1-X2-X3-CH20CH2X4-Ar (VI)
    (worin η und Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe
    1 2 steht und mindestens einer der Substituenten X, X , X ,
    3 4
    X und X eine reduzierbare Gruppe bedeutet und die andere Gruppe oder Gruppen folgende Bedeutung besitzen; X = -CH2OR6; X1 = -CH(OH)-; X2 = -CH2NR3; und X3 = -CR1R2(CH0) m Λ\ und X4 = -(CH0),, Λ-, wobei R6, R3, R2, R und m die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen)
    oder ein geschütztes Derivat davon reduziert und anschließend irgendwelche möglicherweise vorhandenen Schutzgruppen entfernt; oder
    (3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
    (VII) (worin Z für die Gruppe -CH - CH2 oder -CHCH0L steht,
    ίο so/ Oh
    wobei B? und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe stehen und L eine abspaltbare Gruppe bedeutet) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII)
    R1
    Y1NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar (VIII)
    R2
    (worin Y ein Wasserstoffatom oder eine durch katalytische Hydrierung dazu umwandelbare Gruppe bedeutet und
    1 2
    R , R , m, η und Ar die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben) umsetzt und anschließend irgendwelche vorhandenen Schutzgrupp entfernt; oder
    (4) aus einem geechützten Derivat der allgemeinen Formel (IX) c
    Rb0CH2 R1
    -CHCHoNR3C(CH0)m-0-(CHo)„-Ar OH R2 (IX)
    (worin R , R , m, η und Ar die in Anspruch 1 gegebene Be-
    •z cz f.
    deutung haben und R , R-^ und R jeweils eine Schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, vorausgesetzt, daß mindestens einer eine Schutzgruppe darstellt) die Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzesdavon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon überführt.
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