DE3414752C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft eine Phenethanolaminverbindung mit stimulierender Wirkung bei β₂-Adrenorezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ein sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel.
Es ist bekannt, daß bestimmte Phenethanolaminverbindungen entweder stimulierende oder blockierende Wirkungen bei β-Adrenorezeptoren aufweisen. Beispielsweise wird in der GB-PS 12 00 886 eine Gruppe solcher Phenethanolamine der allgemeinen Formel
beschrieben, worin inter alia X₁ für Hydroxyalkyl steht, R₁ und R₂ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R₃ für geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, Aralkyl oder Aryl­ oxyalkyl steht. Eine Verbindung innerhalb dieser besonderen Gruppen wurde für die klinische Verwendung entwickelt. Dies ist Salbutamol [(α¹-tert.-Butylaminomethyl)-4-hydroxy-m- xylol-α¹,α³-diol; X₁ = CH₂OH, R₁ = -H; R₂ = -H; R₃ = t-Butyl, oben]. Diese Verbindung wird derzeit oft für die Behandlung von Zuständen, wie bronchialem Asthma und chronischer Bronchitis, verschrieben. Der Erfolg von Salbutamol beruht auf seinem Wirkungsprofil, insbesondere der Potenz, gekuppelt mit einer selektiven stimulierenden Wirkung bei β₂-Adre­ norezeptoren.
Alle β₂-Stimulantien, die derzeit in der klinischen Praxis verwendet werden, besitzen den Nachteil, daß sie eine relativ kurze Wirkungsdauer aufweisen, wenn sie durch Inhalation verabreicht werden. Ein β₂-Stimulans mit relativ langer Wirkungsdauer wäre daher ein wesentlicher Fortschritt bei der Behandlung von bronchialem Asthma und verwandten Krank­ heiten.
Bei der Suche nach neuen β-Stimulantien mit vorteilhaften Eigenschaften hat die Anmelderin ein neues Phenethanolamin­ derivat, das sich von der Gruppe der in der GB-PS 12 00 886 beschriebenen Verbindung strukturell unterscheidet und bei Versuchen eine potente, selektive, stimulierende Wirkung bei β₂-Adrenorezeptoren gezeigt hat und das zusätzlich ein vorteilhaftes Wirkungsprofil aufweist, gefunden.
Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung 4-Hydroxy-α¹- [[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol der Formel
und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
Die Verbindung der Formel (I) besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Kohlenstoffatom der
Die erfindungsgemäße Verbindung umfaßt alle Enantiomeren und ihre Gemische einschließlich der Racemate. Die Verbindung, in der das Kohlenstoffatom in der
in R-Konfiguration vorliegt, ist bevorzugt.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I) umfassen Säureadditionssalze, die sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie das Hydro­ chlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Methansulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Fumarat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat, Tricarballylat, Hydroxynaphthalincarboxylat, zum Beispiel 1-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphthalincarboxylat, oder Oleat. Die Verbindung kann ebenfalls Salze mit geeigneten Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind die Alkalimetall- (zum Beispiel Natrium- und Kalium-) und die Erdal­ kalimetall- (zum Beispiel Calcium- und Magnesium-)salze.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine selektive sti­ mulierende Wirkung bei β₂-Adrenorezeptoren, die außerdem ein besonders bevorzugtes Profil aufweisen. Die stimulierende Wirkung wurde an Meerschweinchen erläutert, an denen gezeigt werden konnte, daß die Verbindung eine Relaxation der PGF2α-kontraktierten, isolierten Trachea verursacht. Bei einem anderen Test wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung einen Schutz gegenüber einer Histamin-induzierten Broncho-Konstriktion aufweist, wenn sie durch Inhalation oder auf oralem Weg dem Meerschweinchen in bewußtem Zustand verabreicht wird. In beiden Versuchen hat die erfindungsgemäße Verbindung eine besonders lange Wirkungsdauer gezeigt. Die selektive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde bei der Ratte oder bei Meerschweinchen erläutert. Es wurde gezeigt, daß die Verbindung dort nur geringe oder keine Wirkung auf bei Ratten oder Meerschweinchen isolierte linke Atria (β₁-Adrenorezeptor-Gewebe) bei Konzentrationen aufweisen, bei denen sie eine Relaxation der PGF2 α-kontraktierten, isolierten Trachea verursachen. Es wurde weiterhin gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung die ana­ phylaktische Freigabe von Spasmagenen und Inflammagenen von sensibilisierten Humangeweben, zum Beispiel Lungenfragmenten, inhibieren.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, welche mit einer reversiblen Luftwege-Obstruktion assoziiert sind, wie Asthma und chronische Bronchitis.
Die erfindungsgemäße Verbindungkann ebenfalls für die Be­ handlung von frühzeitigen Wehen, Depressionen und kongestivem Herzversagen verwendet werden und ist ebenfalls nützlich für die Behandlung von inflammatorischen und allergischen Hautkrankheiten, Psoriasis, proliferativen Hautkrank­ heiten, Glaucoma und bei der Behandlung von Zuständen, bei denen eine Erniedrigung der gastrischen Azidität vorteilhaft ist, insbesondere bei der Geschwürbildung im Magen- und Verdauungstrakt.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann für die Verabreichung auf irgendeine geeignete Weise formuliert sein. Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die die Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze enthalten und die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zubereitet sind. Solche Mittel können zusammen mit physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien, gegebenenfalls mit zusätzlichen medizinischen Mitteln bzw. Arzneimitteln, vorliegen.
Die Verbindung kann in einer Form zubereitet sein, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen oder für die orale, bukkale, parenterale, topische (einschließlich nasale) oder rektale Verabreichung geeignet sind. Die Ver­ abreichung durch Inhalation oder Einblasen ist bevorzugt.
Für die Verabreichung durch Inhalation wird die erfindungs­ gemäße Verbindung zweckdienlich in Form einer Aerosolspray- Präsentation von unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten Treibstoffmittels, wie Dichlordifluor­ methan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlen­ dioxid oder andere geeignete Gase, oder aus einer Vernebe­ lungsvorrichtung abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil für die Abgabe einer abgemessenen Menge vorsieht.
Alternativ kann die erfindungsgemäße Verbindung für die Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen in Form eines trockenen Pulvers, zum Beispiel als Pulvergemisch aus der Verbindung und einem geeigneten Pulver-Grundstoff, wie Lactose oder Stärke, vorliegen. Das Pulvergemisch kann in Dosiseinheitsform, zum Beispiel in Form von Kapseln oder Patronen aus beispielsweise Gelatine, oder in Form von Blasenpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mit Hilfe einer Inhalationsvorrichtung oder eines Einblasgeräts abgegeben werden kann.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, die nach bekannten Verfahren mit annehmbaren Verdünnungsmitteln bzw. Arzneimittel-Trägerstoffen hergestellt werden.
Für die bukkale Verabreichung kann das Mittel in Form von Tabletten, Tropfen oder Lutschbonbons vorliegen, die auf bekannte Weise zubereitet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch für die parenterale Verabreichung verwendet werden. Zubereitungen für die Injektionen können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Mehr-Dosisbehältern mit zugegebenen Konservierungsmitteln vorliegen. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln vorliegen und können Zubereitungs-Hilfsmittel, wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem, pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Für die topische Verwendung können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in Form von Salben, Lotionen oder Cremes, die in an sich bekannter Weise zubereitet werden, zum Beispiel mit einem wäßrigen oder öligen Grundstoff, im allgemeinen durch Zugabe geeigneter Verdickungsmittel und/oder Lösungsmittel, vorliegen. Für die nasale Anwendung können die Mittel in Form eines Sprays vorliegen, welches beispielsweise als wäßrige Lösung oder Suspension oder als Aerosol unter Verwendung geeigneter Treibmittel zubereitet wurden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann ebenfalls in rektalen Mitteln, wie Suppositorien oder Retentions-Klistieren, vorliegen, zum Beispiel solchen, die bekannte Suppositorien- Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Wenn die pharmazeutischen Mittel für die orale, bukkale, rektale oder topische Verabreichung verschrieben werden, können sie in an sich bekannter Weise mit Formen, die eine kontrollierte bzw. verzögerte Freigabe ermöglichen, asso­ ziiert sein.
Eine vorgeschlagene tägliche Dosismenge an aktiver Verbindung für die Behandlung von Menschen beträgt 0,0005 mg bis 100 mg, wobei diese geeigneterweise in Form einer einzigen Dosis verabreicht werden kann. Die genaue verwendete Dosis wird natürlich von dem Alter und dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen. Eine geeignete Dosis für die Verabreichung durch Inhalation beträgt 0,0005 mg bis 10 mg, für die orale Verabreichung 0,02 mg bis 100 mg und für die parenterale Verabreichung 0,001 bis 2 mg.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach einer Reihe von Verfahren, wie im folgenden erläutert, hergestellt werden. Bei den folgenden beschriebenen allgemeinen Verfahren (1) bis (3) kann die letzte Stufe der Reaktion die Entfernung einer Schutzgruppe sein. Geeignete Schutzgruppen und ihre Entfernung werden bei dem folgenden allgemeinen Verfahren (4) erläutert.
Entsprechend dem allgemeinen Verfahren (1) kann die Verbindung der Formel (I) durch Alkylierung hergestellt werden. Es können alle bekannten Alkylierungsverfahren verwendet werden.
Somit kann beispielsweise bei einem Verfahren (a) die Ver­ bindung der Formel (I) durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (II)
hergestellt werden, worin R³, R⁵ und R⁶ je ein Wasserstoff­ atom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R⁴ für ein Wasser­ stoffatom steht, gefolgt von Entfernung irgendeiner möglicher­ weise vorhandenen Schutzgruppe.
Die Alkylierungsreaktion (a) kann unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel (III)
erfolgen, worin L eine abspaltbare Gruppe, zum Beispiel ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, bedeutet.
Die Alkylierung erfolgt bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Säurefängers, zum Beispiel von anorganischen Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, oder Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid oder Pro­ pylenoxid. Die Reaktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton, zum Beispiel Butanon oder Methylisobutylketon, einem substituierten Amid, zum Beispiel Dimethylformamid, oder einem chlorierten Kohlen­ wasserstoff, zum Beispiel Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Entsprechend einem weiteren Beispiel (b) eines Alkylierungs­ verfahren wird die Verbindung der Formel (I) durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (II), wie zuvor definiert, worin R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine bei den Reaktionsbedingungen darin umwandelbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV)
in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, gegebenenfalls unter Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, hergestellt.
Beispiele geeigneter Gruppen, die durch R⁴ dargestellt werden und in ein Wasserstoffatom überführbar sind, sind Aryl­ methylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl und Benzhydryl.
Geeignete Reduktionsmittel umfassen Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Raney-Nickel oder Rhodium, auf einem Träger, wie Aktivkohle, unter Verwendung eines Alkohols, zum Beispiel Ethanol, oder eines Esters, zum Beispiel Ethylacetat, oder eines Ethers, zum Beispiel Tetrahydrofuran, oder von Wasser als Reaktions-Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Lösungs­ mitteln, zum Beispiel einem Gemisch aus zwei oder mehreren der soeben beschriebenen, bei Normal- oder erhöhter Temperatur und Druck, zum Beispiel 20 bis 100°C und 1,01 bis 10,1 bar.
Alternativ kann, wenn einer oder beide der Substituenten R³ und R⁴ Wasserstoffatome bedeuten, das Reduktionsmittel ein Hydrid sein, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithium-alu­ miniumhydrid. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion mit diesen Reduktionsmitteln werden in Abhängigkeit von dem besonderen verwendeten Hydrid gewählt, aber die werden Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, oder Ether, wie Diethylether oder tert.-Butylmethylether, oder Tetrahydrofuran umfassen.
Wenn eine Verbindung der Formel (II), worin R³ und R⁴ beide für Wasserstoffatome stehen, verwendet wird, kann das Zwischen­ imin der Formel (V) erhalten werden
worin R⁶ und R⁵ die bei Formel (II) gegebene Bedeutung be­ sitzen.
Auf die Reduktion des Imins unter Verwendung der obenbe­ schriebenen Bedingungen folgt erforderlichenfalls die Ent­ fernung irgendwelcher Schutzgruppen, wobei man die Verbindung der Formel (I) erhält.
Wenn es erwünscht ist, ein geschütztes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II) zu verwenden, ist es besonders bevorzugt, Wasser­ stoff und einen Metallkatalysator, wie oben beschrieben, bei Schutzgruppen R³, R⁵ und R⁶ zu verwenden, welche unter diesen Reduktionsbedingungen in ein Wasserstoffatom überführt werden können, wobei die Stufe für eine getrennte Abspaltung der Schutzgruppen vermieden wird. Geeignete Schutzgruppen dieser Art sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl und α-Methylbenzyl.
Bei einem zweiten allgemeinen Verfahren (2) kann eine Ver­ bindung der Formel (I) durch Reduktion hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I) durch Reduktion eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (VI)
hergestellt werden, worin R⁵ die bei der allgemeinen Formel (II) gegebene Bedeutung besitzt und mindestens einer der Substituenten X, X¹, X², X³ und X⁴ eine reduzierbare Gruppe bedeutet und der andere bzw. die anderen die geeigneten Bedeutungen wie folgt besitzen, nämlich X = CH₂OR⁶, X¹ = -CH(OH)-, X² = -CH₂NR³, X³ = -(CH₂)₅- und X₄ = -(CH₂)₃-, und gegebenenfalls Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen.
Geeignete reduzierbare Gruppen sind solche, worin X für die Gruppe -CO₂R⁷ (worin R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet) oder -CHO steht; X¹ für eine Gruppe -C=O steht; X² für eine Gruppe -CH₂NY- (worin Y eine in ein Wasserstoffatom durch katalytische Hydrierung umwandelbare Gruppe, zum Beispiel eine Arylmethylgruppe, wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl, bedeutet) oder eine Imin (-CH=N-)-Gruppe oder eine Gruppe -CONH- steht und X³ für eine Gruppe -CO(CH₂)₄- oder eine Gruppe -CH₂X⁵- steht, worin X⁵ für C2-7-Alkenylen oder C2-7-Alkinylen steht, oder worin X²-X³- eine Gruppe -CH₂N=CH(CH₂)₄- bedeutet und X⁴ für C2-6-Alkenylen oder C2-6-Alkinylen steht. Bei einer geeigneten Ausführungsform des Reduktionsverfahrens kann die Gruppe R⁵ eine bei den verwendeten Reduktionsbedingungen in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe sein, zum Beispiel eine Arylmethylgruppe, wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl.
Die Reduktion kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln bewirkt werden, die zweckdienlich für die Reduktion von Carbonsäuren, Aldehyden, Estern, Ketonen, Iminen, Aminen, Ethylenen, Acetylenen oder geschützten Aminen eingesetzt werden. Wenn zum Beispiel X in der allgemeinen Formel (VI) die Gruppe -CO₂R⁷ oder -CHO bedeutet, kann diese in eine Gruppe -CH₂OH unter Verwendung eines Hydrids, wie Diboran, oder eines Komplex-Metallhydrids, wie Lithium-aluminium- hydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, Na­ triumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumtri­ ethylborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie in einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, bei einer Temperatur von 0°C bis Rückflußtemperatur reduziert werden.
Wenn X¹ in der allgemeinen Formel (VI) eine -C=O-Gruppe bedeutet, kann diese in eine -CH(OH)-Gruppe unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie zuvor bei dem Verfahren (1), Teil (b), beschrieben, reduziert werden. Alternativ kann das Reduktionsmittel, zum Beispiel ein Hydrid, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Lithium-aluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)- aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumhydrid, sein.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wo es geeignet ist, in einem Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, erfolgen.
Wenn X² in der allgemeinen Formel (VI) eine CH₂NY-Gruppe oder die Gruppe -CH=N- bedeutet oder wenn -X²-X³ für -CH₂N=CH(CH₂)₄- bedeutet, kann die Reduktion zu der -CH₂NH- oder -CH₂NH(CH₂)₅-Gruppe unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie zuvor bei dem Verfahren (1), Teil (b), beschrieben, erfolgen. Alternativ kann, wenn X² oder -X²-X³ die Gruppe -CH=N- oder -CH₂N=CH(CH₂)₄- bedeutet, diese in eine -CH₂NH- oder -CH₂NH(CH₂)₅-Gruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels und der soeben für die Reduktion von X¹, wenn dieses eine -CO=O-Gruppe darstellt, beschriebenen Bedingungen reduziert werden.
Wenn X² oder X³ in der allgemeinen Formel (VI) eine -CONH- oder -CO(CH₂)₄-Gruppe bedeutet, kann diese in die Gruppe -CH₂NH- oder -(CH₂)₅- unter Verwendung eines Hydrids, wie Diboran, oder eines Komplex-Metallhydrids, wie Lithium-alu­ miniumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminium­ hydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Diethylether, reduziert werden.
Wenn X³ in der allgemeinen Formel (VI) eine Gruppe -CH₂X⁵- bedeutet, kann diese in eine Gruppe -(CH₂)₅- unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin oder Palladium, auf einem Träger, wie Holzkohle, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol oder Methanol, oder einem Ester, zum Beispiel Ethylacetat, oder einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, bei normaler oder erhöhter Temperatur und Druck erfolgen.
Wenn X⁴ für C2-6-Alkenylen oder C2-6-Alkinylen steht, kann dieses in -(CH₂)₃- unter Verwendung von Wasserstoff und eines Katalysators, wie soeben beschrieben, reduziert werden. Bei dieser Ausführungsform des Reduktionsverfahrens sind geeignete Ausgangsmaterialien der Formel (VI) solche, worin -CH₂X⁵- und/oder X⁴ jeweils eine -C=C- oder -C≡C-Bindung enthalten. Wenn beide ungesättigte Bindungen enthalten, können diese gleich oder unterschiedlich sein.
Besondere Beispiele für das Reduktionsverfahren sind solche, worin die Verbindung der Formel (I) aus einer entsprechenden Verbindung, worin -(CH₂)₆- für CH₂CH=CH(CH₂)₃-, -CH₂C≡C(CH₂)₃-, -(CH₂)₃CH=CHCH₂- oder -(CH₂)₃C≡CCH₂- steht, hergestellt werden. Gemäß weiteren Beispielen wird eine Verbindung der Formel (I) durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung, worin -(CH₂)₄ für -CH₂CH=CH-CH₂, -CH₂C≡CCH₂, -CH₂CH₂CH=CH- oder -CH₂CH₂C≡C- steht, hergestellt.
Bei dem soeben beschriebenen Reduktionsverfahren können die Gruppen X und R⁵ in der Verbindung der Formel (VI) zusammen zweckdienlich eine Gruppe
bedeuten, worin R⁸ und R⁹, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten. Nach Beendigung der Reduktion erfolgt die Spaltung dieser Gruppe unter Verwendung von beispiels­ weise einer verdünnten Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser, bei Normaltemperatur, wobei man die Verbindung der Formel (I) erhält.
Entsprechend einem weiteren allgemeinen Verfahren (3) kann die Verbindung der Formel (I) durch Reaktion einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel (VII)
worin Z für eine Gruppe
steht,
wobei L, R⁵ und R⁶ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII)
worin Y¹ ein Wasserstoffatom oder eine durch katalytische Hydrierung darin umwandelbare Gruppe bedeutet, und nachfolgende Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, die möglicherweise vorhanden sein können, wie im folgenden beschrieben, hergestellt werden.
Geeignete Y¹-Gruppen, die in ein Wasserstoffatom überführbar sind, umfassen Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl.
Die Reaktion kann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs­ mittels, zum Beispiel eines Alkohols, wie Ethanol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, zum Beispiel Chloroform, eines substituierten Amids, zum Beispiel Dimethylformamid, oder eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückfluß­ temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie eines organischen Amins, zum Beispiel Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, wie Natirumcarbonat, durch­ geführt werden.
Die Zwischen-Amine der allgemeinen Formel (VIII) und ihre Säureadditionssalze sind neue Verbindungen und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (4) wird die Verbindung der Formel (I) durch Abspaltung der Schutzgruppe eines geschützten Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (IX)
erhalten, worin R³, R⁵ und R⁶ die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, ausgenommen, daß mindestens einer der Substituenten R³, R⁵ und R⁶ eine Schutzgruppe bedeutet. Die Schutzgruppe kann irgendeine bekannte Schutzgruppe sein, zum Beispiel eine in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973), beschriebene. Beispiel geeigneter Hydroxyl-Schutzgruppen, die durch R⁵ und R⁶ dargestellt werden, sind Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, und Tetrahydropyranyl. Beispiele geeigneter Amino-Schutzgruppen, die durch R³ dargestellt werden, sind Aralkylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, sowie Acylgruppen, wie Trichloracetyl oder Trifluoracetyl.
Die Abspaltung der Schutzgruppe unter Bildung der Verbindung der Formel (I) kann unter Verwendung an sich bekannter Verfahren erfolgen. Wenn beispielsweise R⁵, R⁶ und/oder R³ eine Aralkylgruppe bedeutet, kann diese durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (zum Beispiel Palladium- auf-Aktivkohle) gespalten werden. Wenn R⁵ und/oder R⁶ für Tetrahydropyranyl stehen, kann diese Gruppe durch Hydrolyse bei sauren Bedingungen gespalten werden. Durch R³ dargestellte Arylgruppen können durch Hydrolyse, zum Beispiel mit einer Base, wie Natriumhydroxid, entfernt werden oder eine Gruppe, wie Trichloracetyl oder Trifluoracetyl, kann durch Reduktion mit beispielsweise Zink oder Essigsäure entfernt werden.
Bei einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens (4) zur Abspaltung der Schutzgruppen können R⁵ und R⁶ zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, wie in einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R⁸ und R⁹ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verbindung der Formel (I) kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel (X) mit verdünnter Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder einem Alkohol, wie Ethanol, bei normaler oder erhöhter Temperatur erhalten werden.
Bei den oben beschriebenen allgemeinen Verfahren (1) bis (4) kann die Verbindung der Formel (I) in Form eines Salzes, zweckdienlich in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, erhalten werden. Gewünschtenfalls können diese Salze unter Verwendung an sich bekannter Verfahren in die entsprechende freie Base überführt werden.
Physiologisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure oder Base in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Chloro­ form, Ethylacetat, oder einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol, hergestellt werden.
Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen einschließlich anderer physiologisch annehmbarer Salze der Verbindung der Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Wenn ein spezifisches Enantiomeres der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, kann dieses durch Aufspaltung eines Gemisches aus Enantiomeren der Verbindung der Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Bei einem Beispiel kann eine geeignete optisch aktive Säure zur Bildung von Salzen mit einem Gemisch der Enantiomeren einer Verbindung der Formel (I) verwendet werden. Das entstehende Gemisch der isomeren Salze kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation in die diastereoisomeren Salze getrennt werden, aus denen das gewünschte Enantiomere der Verbindung der Formel (I) durch Umwandlung in die entsprechende freie Base isoliert werden kann.
Alternativ können die Enantiomeren der Verbindung der Formel (I) aus den geeigneten optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung der in der vorliegenden Anmeldung be­ schriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Geeignete Verfahrne zur Herstellung der Zwischenprodukte, die bei den obigen allgemeinen Verfahren verwendet werden, werden im folgenden erläutert. In der folgenden Erläuterung besitzen R³, R₄, Y und Y¹, Z, X, X¹, X², X³ und L, sofern nicht anders angegeben, die obigen Definitionen. Hal bedeutet ein Halogenatom. Wenn ein Zwischenprodukt mit geschützten Hydroxyl- und/oder Aminogruppen hergestellt werden soll, kann dieses unter Verwendung an sich bekannter Verfahren zur Einführung von Schutzgruppen hergestellt werden, zum Beispiel jene, die von McOmie beschrieben werden (vgl. obiges Verfahren (4)).
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzung von 4-Phenyl-1-butanol mit einem disubstituierten Alkan der allgemeinen Formel (XII)
L(CH₂)₆L¹ (XII)
worin L¹ die zuvor für L gegebene Bedeutung besitzt und L und L¹ gleich oder unterschiedlich sein können; gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Di­ methylformamid, bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt, indem man zunächst das Anion des Alkohols erzeugt, indem man zum Beispiel Natrium, Natriumhydrid oder eine starke Base, wie Natrium­ hydroxid, oder einen Phasentransferkatalysator, wie Tetra­ butylammoniumsulfat, zugibt. Gegebenenfalls kann man ein Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, zusetzen. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperaturen oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Verfahren hergestellt werden, die analog sind zu jenen, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Aldehyd-Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch Oxidation eines Alkohols der Formel (XIII)
mit einem Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorbromat, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, hergestellt werden. Der Alkohol der Formel (XIII) kann aus den Verbindungen der Formel (III) beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumacetat und anschließende Hydrolyse des Produktes mit beispielsweise Natriumhydroxid hergestellt werden.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), die bei dem allgemeinen Verfahren (2) hergestellt werden, können nach einer Reihe von Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise kann man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI), worin X¹ eine Gruppe -C=O bedeutet, aus einem Haloketon der Formel (XV)
durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII) herstellen. Die Reaktion kann in einem kalten oder heißen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, tert.-Butyl­ methylether, Dioxan, Chloroform, Dimethylformamid, Aceto­ nitril oder einem Keton, wie Butanol oder Methylisobutylketon, oder einem Ester, zum Beispiel Ethylacetat, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethyl­ amin, Natriumcarbonat oder einem anderen Säurefänger, wie Propylenoxid, durchgeführt werden. Wenn -(CH₂)⁶- und/oder -(CH₂)₄- in dem Amin der Formel (VIII) eine ungesättigte Bindung enthalten, wird ein Zwischenprodukt der Formel (VI), worin X³ für -CH₂X⁵- und/oder X⁴ für C2-6-Alkenylen oder C2-6-Alkinylen stehen, bei diesem Verfahren erhalten.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), worin X¹ eine Gruppe -C=O bedeutet, können zu dem entsprechenden Zwischenprodukt, worin X¹ eine Gruppe -CH(OH)- bedeutet, unter Verwendung von beispielsweise einem Metallhydrid, wie Natrium­ borhydrid, in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, reduziert werden.
Iminoketone der allgemeinen Formel (VI), d. h. Verbindungen, worin X² eine Gruppe -CH=N- bedeutet, können aus einem Phenylglyoxalderivat der Formel (XVI)
durch Umsetzung mit einem Amin der Formel (VIII), worin Y¹ für ein Wasserstoffatom steht, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran oder einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, bei Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur erhalten werden. Die Phenylglyoxalderivate der Formel (XVI) können aus einem Haloketon der Formel (XV) durch die Einwirkung eines Dialkylfulfoxids, wie Dimethylsulfoxid, hergestellt werden.
Wenn X und R⁵ in dem Glyoxal der Formel (XVI) zusammen eine Gruppe
bedeuten, wird das Iminoketon der Formel (VI) unter Verwendung dieses Verfahrens gebildet, welches anschließend unter Verwendung eines Metallhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, unter Bildung einer Verbindung der Formel (X) reduziert werden kann.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), worin X³ eine Gruppe -CO(CH₂)m- bedeutet, können durch Acylierung eines Amins der Formel (XVII)
unter Verwendung eines Esters oder eines aktivierten Derivats einer Säure der Formel (XVIII)
hergestellt werden. Geeignete aktivierte Derivate sind das Säurechlorid, ein Anhydrid oder Imidazolid. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydro­ furan, Benzol oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt werden. Die Säure (XVIII) kann direkt eingesetzt werden, wenn ein Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodi­ imid, zugesetzt wird.
Die Säure der Formel (XVIII) kann durch Behandlung eines Alkohols der Formel (XIII) mit einem geeigneten Oxidations­ mittel, zum Beispiel Pyridiniumdichromat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erhalten werden.
Zwischenprodukte der Formel (VI), worin -X²-X³ für -CH₂N=CH(CH₂)₄- steht, können durch Umsetzung eines Amins der Formel (XVII), worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, einer Verbindung der Formel (IV) in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (VI), worin X² für -CONH- steht, können durch Umsetzung eines Amins der Formel (VIII) mit einer Säure der Formel (XIX)
in Anwesenheit eines Kupplungsmittels wie Dicyclohexylcarbo­ diimid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII), worin Z für eine Gruppe
steht, können aus einem Halogenketon der Formel (XX)
durch Reduktion unter Verwendung von beispielsweise einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, hergestellt werden.
Das Halogenatom kann ersetzt werden, wobei man andere Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhält, worin Z eine Gruppe
bedeutet, wobei L eine austretende Gruppe mit Ausnahme eines Halogenatoms darstellt.
Verbindungen der Formel (VII), worin Z für
steht, können aus der entsprechenden Verbindung, worin Z für
steht, durch Behandlung mit einer Base, zum Bei­ spiel einem Amin, bei dem es sich zum Beispiel um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) handeln kann, oder einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel (VIII), worin Y¹ eine in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem Amin YNH₂ hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie einem Keton, zum Beispiel Butanon oder Methylisobutylketon, einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, oder einem substituierten Amid, zum Beispiel Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Natriumcarbonat, oder einem organischen Amin, zum Beispiel Triethyl­ amin oder N,N-Diisopropylethamin, bei Temperaturen zwischen 0°C und Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann eine nachfolgende Reaktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie Platin, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, erfolgen, wobei man eine Verbindung der Formel (VIII) erhält, worin Y¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Alternativ können Amine der Formel (VIII) durch reduktive Alkylierung eines Amins Y¹NH₂, worin Y¹ für eine in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV) und gewünschtenfalls anschließende Umwandlung der Y¹-Gruppe in ein Wasserstoffatom, wie soeben beschrieben, hergestellt werden.
Die Reaktion kann mit Wasserstoff in Abwesenheit oder An­ wesenheit eines Lösungsmittels, wie einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, mit einem Metallkatalysator, wie Platin oder Palladium, oder unter Verwendung eines komplexen Metall­ hydrids, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, erfolgen.
Die Verbindung der Formeln (II), (IV), (XVII), (XIX) und (XX) sind entweder bekannte Verbindungen oder können analog denjenigen Verfahren erhalten werden, wie sie bei der Herstellung der bekannten Verbindungen zur Anwendung kommen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. RT bedeutet Raumtemperatur. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wird über SiO₂ durch­ geführt; "getrocknet" bedeutet das Trocknen unter Verwendung von Magnesiumsulfat, sofern nicht anders angegeben.
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DMF - Dimethyl­ formamid; THF - Tetrahydrofuran; EA - Ethylacetat; ER - Diethylether; CX - Cyclohexan; HX - Hexan; BR - Salzlösung; Flash-Säulenchromatographie (FCS) - an Siliciumdioxid; TLC EN - TLC über Triethylamin-desaktiviertem SiO₂. Die für die Chromatographie und TLC verwendeten Eluierungs­ mittel sind die folgenden:
[A] - CX-ER (19 : 1)
[B] - CX-ER (9 : 1)
[C] - ER-CX-Triethylamin (60 : 40 : 1)
[D] - CX-ER (1 : 4)
[E] - CX-EA (19 : 1)
[F] - CX-ER (4 : 1)
[G] - ER
[H] - EA
[I] - EA-Methanol-Triethylamin (9 : 1 : 0,1)
[J] - CX-ER (7 : 3)
[K] - CX-EA (9 : 1)
[L] - CX-ER (3 : 1)
[M] - EA-CH₂OH-NH₃ (9 : 1 : 0,1)
[N] - EA-CH₃OH (9 : 1)
[O] - CX-ER (1 : 1).
Zwischenprodukt 1
ist α¹-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol.
Zwischenprodukt 2 [4-[(6-Bromhexyl)-oxy]-butyl]-benzol
6,5 g einer 46%igen NaH-Dispersion in Öl werden portionsweise zu einer Lösung aus 15,0 g 4-Phenyl-1-butanol und 48,8 g 1,6-Dibromhexan in 200 ml THF unter Stickstoff gegeben. Die entstehende Suspension wird 27 h am Rückfluß erhitzt und mit 80 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird mit 2×200 ml ER extrahiert und die getrockneten Extrakte werden verdampft, wobei ein orangefarbenes Öl zurückbleibt. Das Öl wird an einer Säule aus 800 ml Si­ liciumoxid [A] gereinigt, wobei man ein gelbes Öl erhält, welches bei der Destillation 15,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl ergibt, Kp. 90 bis 95°C/0,133×10-3 bar (0,1 mmHg).
Zwischenprodukt 3 N-[6-(4-Phenylbutoxy)-hexyl]-benzolmethanamin
Eine Lösung von Benzylamin (16,64 g) und dem Zwischenprodukt 2 (11,27 g) in THF (45 ml) wird bei Raumtemperatur 4 Tage gehalten, mit ER (450 ml) verdünnt, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält ein farbloses Öl, welches durch [FCS] [C] gereinigt wird, wobei man die Titel­ verbindung (9,94 g) als farbloses Öl erhält.
Analyse für C₂₃H₃₃NO
gefunden: C: 81,60; H: 10,1; N: 4,2
berechnet: C: 81,35; H: 9,80; N: 4,15%.
Zwischenprodukt 4 1-[4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]-2-[6-(4-phenylbutoxy)- hexyl]-(phenylmethyl)-amino]-ethanon
Eine Lösung von 2-Brom-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]- ethanon (1 g), Zwischenprodukt 3 (1,4 g) und N,N-Diiso­ propylethylamin (0,8 g) in THF (10 ml) wird bei 23°C während 3 Tagen gehalten. Das Gemisch wird mit ER (60 ml) verdünnt, mit 8%iger NaHCO₃ (50 ml) und BR (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein Öl erhält. die Reinigung durch [FCD] (40 g) [D] ergibt die Titelver­ bindung als viskoses gelbes Öl (1,68 g). TLC [D] Rf 0,42.
Beispiel 1 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]- 1,3-benzoldimethanol
Eine Lösung aus 8,9 g Zwischenprodukt 1, 4,0 g Kalium­ jodid, 5 ml Triethylamin und 250 ml DMF wird bei 70°C tropfenweise mit 7,5 g Zwischenprodukt 3 behandelt. Die Lösung wird 1 h bei 65 bis 70°C erwärmt und DMF unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und die entstehende Emulsion mit 3×300 ml EA extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2 · 50 ml Wasser und 50 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft. Verreiben des Rückstands mit 200 ml ER/10% EA während 16 h ergibt eine Suspension, aus der 2,6 g der Titelverbindung als weißer Feststoff gesammelt werden, Fp. 75,5 bis 76,5°C, TLC [M] Rf,0,2.
Beispiel 2 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]- 1,3-benzoldimethanol-benzoatsalz
Eine Lösung aus 2,3 g Verbindung von Beispiel 1 in 5 ml EA von 40°C wird zu einer Lösung von 0,7 g Benzoesäure in 5 ml EA bei 40°C gegeben. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und EA aus dem resultierenden Feststoff dekantiert. Der Feststoff wird mit 3×5 ml ER gewaschen und aus EA um­ kristallisiert, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 117 bis 117,5°C.
Beispiel 3 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]- 1,3-benzoldimethanol-2-hydroxybenzoat (Salz)
Eine Lösung von 0,83 g 2-Hydroxybenzoesäure in 10 ml warmem Isopropanol wird zu 2,50 g der Verbindung von Beispiel 1 in 10 ml Isopropanol gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gealtert, dann wird das Produkt gesammelt, mit 3×5 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet, wobei man das Titelsalz als farblosen Feststoff erhält, Fp. 134 bis 135°C.
Die folgenden Salze (Beispiele 4 bis 7) werden auf ähnliche Weise aus der Verbindung des Beispiels 1 hergestellt.
Beispiel 4 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]- 1,3-benzoldimethanol-4-chlorbenzoat (Salz)
Das Produkt schmilzt bei 117 bis 119°C, teilweise erneut verfestigt und erneutes Schmelzen bei 134°C.
Beispiel 5 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]- 1,3-benzoldimethanol-4-hydroxybenzoat (Salz)
Fp. 136,5 bis 138°C.
Beispiel 6 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]- 1,3-benzoldimethanol-1-hydroxy-2-naphthalincarboxylat (Salz)
Fp. 137 bis 138°C
Beispiel 7 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]- 1,3-benzoldimethanol-3-hydroxy-2-naphthalincarboxylat (Salz)
Fp. 135 bis 137°C.
Beispiel 8 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]- 1,3-benzoldimethanolsulfat (2 : 1) (Salz)
613 mg 98%ige (Gew./Gew.) Schwefelsäure gibt man zu 10 ml Ethanol und ein Teil der Lösung (5,2 ml) wird zu einer warmen Lösung aus 2,5 g der Base der Verbindung von Beispiel 1 in 10 ml Ethanol gegeben. Beim Stehenlassen in einem Kolben mit offenem Hals während 24 h scheiden sich aus der Lösung weiße Nadeln ab, die abfiltriert, mit 2×5 ml Ethanol gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet werden, wobei man 1,89 g des Titelsalzes erhält, Fp. 117,5 bis 119,5°C.
Beispiel 9 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]- 1,3-benzoldimethanol
Eine Lösung des Zwischenprodukts 4 (0,4 g) in absolutem Ethanol (25 ml) wird bei 23°C und Atmosphärendruck über 10%igem Palladium-auf-Kohle (0,2 g) und 10%igem Platin- auf-Kohle- (0,2 g) Katalysator hydriert. Das Gemisch wird durch Hyflo filtriert und eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Die Reinigung durch [FCTS] (20 g) [N] ergibt ein Öl, welches beim Verreiben mit ER die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,21 g), Fp. 76,5 bis 77,5°C, ergibt. Misch-Schmelzpunkt mit dem Produkt von Beispiel 1 = 75,5 bis 76,5°C.
TLC EN [N] Rf 0,31.
Die stimulierende Wirkung an β₂-Adrenorezeptoren der erfindungsgemäßen Verbindung wurde wie folgt bestimmt.
Präparation von trachealen Streifen bei Meerschweinchen
Tracheale Ringe werden in einer Superfusions- bzw. Superschmelz-Vorrichtung montiert und kontinuierlich mit oxygenierter, physiologischer (Krebs's) Lösung, die Indomethacin (2,4×10-6 M) und Atropin (4×10-7 M) enthält, bei 37°C mit einer Rate von 2 ml/min bespült. Änderungen in der Spannung der Präparation werden unter Verwendung eines isometrischen Spannungsmessers bestimmt (isometric strain gauge). Die Präparationen werden für die Testdauer unter Einschluß von Prosta­ glandin F₂α (2,9×10-6 M) in dem Superfusionsfluid kontraktiert. Zwei Bolus-Dosiseffektkurven gegenüber dem Standard, Isoprenalin, (1×10-12 bis 1×10-9 Mol) werden zu Beginn jedes Versuchs in kumulativer Art erhalten, wobei die Relaxation, die man mit jedem erhält, das eigene Maximum erreichen konnte, bevor das nächste Inkrement zugegeben wurde. Bei Fertigstellung dieser Dosis-Effektkurve konnte ausreichend Zeit vergehen, so daß sich das Gewebe erholen konnte (15 bis 30 min). Nach dieser Zeit wurden aufeinanderfolgende Konzentra­ tions-Wirkungskurven zunächst für Isoprenalin und dann für die Testverbindung aufgestellt. Diese wurden wie folgt bestimmt: Eine niedrige Konzentration (Isoprenalin 3×10-10 M; Testverbindung 1×10-10 M) wird infundiert, bis irgendein erhaltenes Ansprechen sein Maximum erreicht, dann wird die Infusion beendet und das Gewebe kann sich während maximal 30 min erholen. Nach dieser Zeit wird das Verfahren unter Verwendung sich progressiv erhöhender Konzentrationen des Agonisten wiederholt und auf diese Art und Weise wurden gesamte Konzentrations- Wirkungskurven erhalten. Die Potenz wurde durch Vergleich der Konzentrations-Wirkungskurve mit derjenigen der zuvor für Isoprenalin erhaltenen bestimmt und als äquipotente Konzentration (Isoprenalin = 1) angegeben,
wurde berechnet.
Die Dauer der Wirkung wurde ebenfalls für jedes Ansprechen berechnet und ist die Zeit, die von Beendigung der Infusion bis zur 50%igen Wiederherstellung erforderlich ist.
Graphische Aufstellungen wurden für diese Zeiten gegenüber der Ansprechgröße gemacht und aus diesen wurden die Zeiten für 50%iges maximales Ansprechen bestimmt.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung, einen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion zu ergeben, wurde unter Verwendung des folgenden Tests erläutert.
Test an bewußten Meerschweinchen
Das Prinzip dieses Verfahrens ist, daß die Bronchokonstriktion zu einer Abnahme im Tidalvolumen führt und somit zu einer Erhöhung in der Respirations- bzw. Atmungs­ geschwindigkeit. Meerschweinchen wurden in einen Ple­ sythmographen für den gesamten Körper, d. h. eine Kammer, die mittels eines Kragens in zwei Teile - eine Kopf- und eine Körperkammer - getrennt ist, gegeben. Druckänderungen in der Körperkammer werden mittels eines Niedrig­ drucktransducers gemessen, der eine kontinuierliche, lineare Aufzeichnung der Atmungsgeschwindigkeit mittels eines momentanen Meßgeräts, das mit einem Schreibaufzeichnungs­ gerät verbunden ist, gibt. Die Kopfkammer wird mit einer Expansionskammer verbunden, in die ein Histamin- Aerosol aus einer Lösung mit gegebener Konzentration (normalerweise 5 mg/ml) während einer vorbestimmten Zeit (normalerweise 10 bis 15 sec) eingeleitet wird. Gegen Ende dieser Zeit wird das Aerosol abgedreht, aber das Meerschweinchen bleibt in Kontakt mit dem als Aerosol verbreiteten Histamin, bis in der Expansionskammer die Respi­ rationsgeschwindigkeit um 40% zugenommen hat, oder während insgesamt 4 min, welcher Zeitpunkt eher ist. Der Grad der Bronchokonstriktion wird als Fläche unter der Kurve der Atmungsgeschwindigkeit gemessen. Meerschweinchen wurden in Intervallen angeregt, bis ihr Ansprechen bei der Geschwindigkeit konstant ist, dann wurde ihnen eine Dosis der Testverbindung entweder als Aerosol oder oral verabreicht und das Ansprechen auf Histamin wurde erneut zuerst 30 min nach der Dosis und dann in Intervallen bis zu 24 h nach der Dosis bestimmt. Durch Prüfen eines Bereichs von Dosismengen der Testverbindung wird die Dosis Beziehung für den maximalen Schutz bestimmt und die Zeit (bis zu 24 h) für das Ansprechen auf die Reizung mit Histamin bis zum Zurückkehren auf dem Schutz mit der vorgetesteten Verbindung wurde bestimmt. Jede Dosis einer jeden Testverbindung wurde bei mindestens vier Tieren bestimmt.

Claims (4)

1. 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-me­ thyl]-1,3-benzoldimethanol der Formel und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
2. 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-me­ thyl]-1,3-benzoldimethanol-1-hydroxy-2-naphthalincarboxylat- Salz.
3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung des Anspruchs 1 zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Arzneimittel-Verdünnungsstoff enthält.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 1 oder eines der physiologisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (1) (a) ein Amin der allgemeinen Formel: worin R³, R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Form: worin L eine abspaltbare Gruppe darstellt, alkyliert oder
  • (1) (b) ein Amin der allgemeinen Formel (II), worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine bei den Reaktionsbedingungen darin umwandelbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel: in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert und anschließend möglicherweise vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder
  • (2) ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel: worin R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht und mindestens einer der Substituenten X, X¹, X², X³ und X⁴ eine reduzierbare Gruppe bedeutet, wobei X für die Gruppe -CO₂R⁷, worin R⁷ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder für -CHO steht, X¹ für eine Gruppe -C=O steht, X² für eine Gruppe -CH₂NY-, wobei Y durch die katalytische Hydrierung in ein Wasserstoffatom umwandelbare Benzyl-, Benzhydryl- oder α-Methylbenzylgruppe bedeutet, oder eine Imin-(-CH=N-)-Gruppe oder eine Gruppe -CONH- steht, X³ für eine Gruppe -CO(CH₂)₄- oder eine Gruppe -CH₂X⁵- steht, worin X⁵ für C2-7-Alkenylen oder C2-7-Alkinylen steht, oder worin X²-X³- eine Gruppe -CH₂N=CH(CH₂)₄- bedeutet und X⁴ für C2-6-Alkenylen oder C2-6-Alkinylen steht, und die andere Gruppe oder Gruppen folgende Bedeutung besitzen:
    X = -CH₂OR⁶; X¹ = -CH(OH)-; X² = -CH₂NR³; X³ = -(CH₂)₅-; und X⁴ = -(CH₂)₃-, wobei R⁶ und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein geschütztes Derivat davon reduziert und anschließend möglicherweise vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder
  • (3) eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin Z für die Gruppe steht und R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe stehen und L eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel: worin Y¹ ein Wasserstoffatom oder eine durch katalytische Hydrierung in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe bedeutet, umsetzt und anschließend vorhandene Schutzgruppen ent­ fernt,
    und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung des Anspruchs 1 oder ein Salz davon in ein physiologisch annehmbares Salz überführt.
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SG (1) SG12289G (de)
SK (1) SK278120B6 (de)
ZW (1) ZW6584A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
KR850007422A (ko) 1984-04-17 1985-12-04 원본미기재 펜에탄올아민 화합물의 제조방법
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
EP0220054A3 (de) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolaminderivate
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0223410A3 (de) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolaminderivate
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0278727A3 (de) * 1987-02-10 1990-03-14 Glaxo Group Limited 1-(4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-2-(substituierte amino)ethanol-Derivate und ihre Verwendung bei der Behandlung von Lungenkrankheiten
US4937268A (en) * 1987-03-12 1990-06-26 Glaxo Group Limited Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH0228141A (ja) * 1987-11-13 1990-01-30 Glaxo Group Ltd フェネタノールアミン誘導体
NZ227365A (en) * 1987-12-18 1990-10-26 Glaxo Group Ltd Aromatic amino ethers and pharmaceutical compositions
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
CA2024789C (en) * 1989-09-07 2001-02-06 Malcolm Johnson Compounds for the treatment of inflammation and allergy
AU644094B2 (en) * 1989-09-08 1993-12-02 Glaxo Group Limited Medicaments
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
EP0422889A3 (en) * 1989-10-10 1991-08-28 Glaxo Group Limited Phenethanolamine compounds
YU48707B (sh) 1990-03-02 1999-07-28 Glaxo Group Limited Aparat za inhaliranje - inhalator
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
AU1229892A (en) * 1992-02-11 1993-09-03 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
ATE171169T1 (de) * 1993-12-10 1998-10-15 Novartis Ag Substituierte oxazolidine mit stimulierende wirkung auf beta-adrenergic rezeptoren
GB9507768D0 (en) 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
EE9700372A (et) 1995-04-14 1998-06-15 Glaxo Wellcome Inc. Beklometasoondipropionaadi doseeriv inhalaator
EE03997B1 (et) * 1995-04-14 2003-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Albuterooli doseeriv inhalaator
EP1547636A1 (de) 1995-04-14 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Dosierinhalator für Salmeterol
RO119117B1 (ro) 1995-04-14 2004-04-30 Glaxo Wellcome Inc. Inhalator cu doză fixă pentru fluticazon propionat
AU4967997A (en) * 1996-12-02 1998-06-29 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivates, and process for preparing the same
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
IL139907A0 (en) * 1998-06-01 2002-02-10 Verbiscar Anthony J Topical transdermal treatments
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
EP1169019B1 (de) 1999-04-14 2003-02-26 Glaxo Group Limited Pharmazeutische aerosolformulierung
PL200923B1 (pl) * 1999-08-21 2009-02-27 Nycomed Gmbh Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0014546D0 (en) 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
AU2001275760B2 (en) * 2000-08-05 2005-03-17 Glaxo Group Limited 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl) oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid S-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
EP1318952A2 (de) 2000-09-18 2003-06-18 Glaxo Group Limited Beschichteter kanister für einen dosierinhalator
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1366025B1 (de) 2001-03-08 2007-06-27 Glaxo Group Limited Agonisten von beta-adrenorezeptoren
IL157580A0 (en) * 2001-03-20 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation drug combination
ATE381537T1 (de) * 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
HUP0400070A2 (hu) * 2001-04-30 2004-04-28 Glaxo Group Limited 17alfa-helyzetben ciklusos észtercsoportot tartalmazó androsztán-17béta-karbotiosav-észter-származékok mint gyulladásgátló szerek, eljárás a vegyületek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7238680B2 (en) * 2001-06-01 2007-07-03 Rosen Steven E Topical compositions for veterinary uses
ATE417606T1 (de) 2001-09-14 2009-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate zur behandlung von erkrankungen der atemwege
MXPA04002400A (es) * 2001-09-14 2004-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Sales de acidos salicilicos, metodos para su preparacion y su uso como medicamentos.
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
EP1483231A1 (de) * 2002-03-04 2004-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue salmeterol-zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
US7378438B2 (en) * 2002-04-19 2008-05-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
JP2005523920A (ja) * 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
JP2005527618A (ja) 2002-05-28 2005-09-15 セラヴァンス インコーポレーテッド アルコキシアリールβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
AR041724A1 (es) 2002-10-28 2005-05-26 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de fenetanolamina y su utilizacion en composiciones farmaceuticas
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
AU2003293361A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-29 Glaxo Group Limited Drug delivery system with vented mouthpiece
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1615881A2 (de) * 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl und verwandte verbindungen mit beta2 adrenergic-rezeptor agonistischer und muscarin-rezeptor antagonistischer aktivität
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
ES2329133T3 (es) * 2003-05-28 2009-11-23 Theravance, Inc. Compuestos azabicicloalcanicos como antagonistas de receptores de muscarinicos.
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
ES2449718T3 (es) 2003-08-11 2014-03-20 Glaxo Group Limited Inhalador de dosis farmacéutica medida y procedimiento relacionados con el mismo
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
JP2007504123A (ja) * 2003-08-29 2007-03-01 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド Ｉｖ型ホスホジエステラーゼの阻害剤
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
WO2005053647A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Medical product containing tiotropium
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
JP2007528889A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 シプラ・リミテッド 吸入製剤
CN1984876A (zh) * 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
JP2008507532A (ja) * 2004-07-21 2008-03-13 セラヴァンス， インコーポレーテッド ジアリールエーテルβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト
EP1786762A2 (de) * 2004-09-10 2007-05-23 Theravance, Inc. Amidin-substituierte arylanilinverbindungen
EP1949891A1 (de) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Verfahren zur Herstellung von Suspensionsaerosolformulierungen, wobei die Partikel durch Fällung im Innenkanister gebildet werden
US9808423B2 (en) 2004-10-12 2017-11-07 Generics [Uk] Limited Preparation of suspension aerosol formulations
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
EP1934219A1 (de) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituierte pyrazolo-[3,4-b]-pyridine als phosphodiesterase-inhibitoren
PL1937626T3 (pl) 2005-10-17 2016-08-31 Generics Uk Ltd Sposób i związki do otrzymywania salmeterolu
BRPI0617673C1 (pt) * 2005-10-19 2012-05-22 Ranbaxy Lab Ltd composições de inibidores de fosfodiesterase do tipo iv
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
US7731106B2 (en) * 2006-01-04 2010-06-08 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
US20070219223A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-20 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
JP5399902B2 (ja) 2006-08-22 2014-01-29 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
EP2066661A2 (de) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesteraseinhibitoren
MX2009003100A (es) * 2006-09-22 2009-05-11 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de fosfodiesterasa tipo iv.
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
EP1958947A1 (de) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitoren für Phosphodiesterase Typ 4
PT2124944E (pt) * 2007-03-14 2012-05-17 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo[3,4-b]piridina como inibidores de fosfodiesterase
EP2124943A1 (de) * 2007-03-14 2009-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridinderivate als phosphodiesterasehemmer
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
JP5603248B2 (ja) 2007-12-21 2014-10-08 エンダセア， インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
US20100055045A1 (en) * 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
WO2009134524A2 (en) * 2008-02-26 2009-11-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2111861A1 (de) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Zusammensetzungen von Phosphodiesterase-IV-Hemmern
WO2009137819A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
EP2127641A1 (de) * 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Mikronisierbare Form von Salmeterolxinafoat
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (de) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one für die Behandlung von Lungenfunktion
EP2228368A1 (de) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Verfahren zur Herstellung von 5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on
US20110132357A1 (en) 2009-05-29 2011-06-09 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods & systems for respiratory delivery of two or more active agents
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
WO2011056684A2 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
KR101820542B1 (ko) 2009-11-11 2018-01-19 호라이라 인코포레이티드 조직을 치료하고 협착을 제어하기 위한 방법, 기구 및 장치
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
NZ603136A (en) 2010-05-10 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Bifunctional quinoline derivatives
WO2011143106A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bi - functional pyrazolopyridine compounds
BR112013002370A2 (pt) 2010-07-30 2017-06-20 Ranbaxy Laboratories Ltd composto, composição farmacêutica e processo de preparação de um composto
WO2012032546A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
EA201390404A1 (ru) 2010-09-24 2013-09-30 Ранбакси Лабораториз Лимитед Ингибиторы матричной металлопротеиназы
EP2578570A1 (de) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Neues Verfahren zur Herstellung von 5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on mittels neuen Synthesezwischenstoffen
EP2641900A1 (de) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Neuartige polymorphe Kristallformen von 5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on, Heminapadisylat als Agonist des beta2-adrenergen Rezeptors
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
EP2968152B2 (de) 2013-03-15 2022-06-22 Pearl Therapeutics, Inc. Verfahren und systeme zum konditionieren von teilchenförmigen kristallinen materialien
PL2815739T3 (pl) 2013-06-17 2020-04-30 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Sposób napełniania kompozycją do inhalacji
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt
CA3226153A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
WO2024006226A1 (en) * 2022-06-26 2024-01-04 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
EP0021636B1 (de) * 1979-06-16 1982-12-01 Beecham Group Plc Sekundäre Amine, ihre Herstellung und Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
KR850007422A (ko) * 1984-04-17 1985-12-04 원본미기재 펜에탄올아민 화합물의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol

Also Published As

Publication number Publication date
MY102087A (en) 1992-03-31
ATA129184A (de) 1989-11-15
AU573212B2 (en) 1988-06-02
AR245687A1 (es) 1994-02-28
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
IE840965L (en) 1984-10-18
DK158092A (da) 1992-12-30
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
PT78443A (pt) 1984-05-01
AT390611B (de) 1990-06-11
MX9203226A (es) 1992-07-01
GB2140800B (en) 1987-09-23
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
GB2176476B (en) 1987-12-31
DK175083B1 (da) 2004-05-24
KE3864A (en) 1989-05-19
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
SK278120B6 (en) 1996-02-07
NO159016B (no) 1988-08-15
GR79925B (de) 1984-10-31
PH21574A (en) 1987-12-11
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
DK158092D0 (da) 1992-12-30
SE8402188L (sv) 1984-10-19
FI85011C (fi) 1992-02-25
NL188406C (nl) 1992-06-16
ES531722A0 (es) 1985-06-01
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
NZ221999A (en) 1988-11-29
NL8401258A (nl) 1984-11-16
CA1335999C (en) 1995-06-20
ZW6584A1 (en) 1985-04-17
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
SE462594B (sv) 1990-07-23
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
IE57237B1 (en) 1992-06-17
NZ207885A (en) 1988-11-29
SG12289G (en) 1989-07-07
KR840009063A (ko) 1984-12-24
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
IL71569A0 (en) 1984-07-31
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
SK402891A3 (en) 1995-07-11
PT78443B (en) 1986-08-28
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
IT1199112B (it) 1988-12-30
LU88265I2 (de) 1994-02-03
NO159016C (no) 1988-11-23
US5243076A (en) 1993-09-07
IL71569A (en) 1987-10-30
DE3448452C2 (de) 1994-01-05
FI85011B (fi) 1991-11-15
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
HU200160B (en) 1990-04-28
JPH0569817B2 (de) 1993-10-01
US5091422A (en) 1992-02-25
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
US5126375A (en) 1992-06-30
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
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