DE3432573A1 - Hydrogel-zusammensetzung zur kontrollierten und gleichmaessigen freigabe von biologisch aktiven wirkstoffen - Google Patents

Hydrogel-zusammensetzung zur kontrollierten und gleichmaessigen freigabe von biologisch aktiven wirkstoffen

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DE3432573A1 DE19843432573 DE3432573A DE3432573A1 DE 3432573 A1 DE3432573 A1 DE 3432573A1 DE 19843432573 DE19843432573 DE 19843432573 DE 3432573 A DE3432573 A DE 3432573A DE 3432573 A1 DE3432573 A1 DE 3432573A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Hydrogelen aus Polymergemischen, die durch Mikrophasen unterteilt sind, wie sie in der US-PS 4 300 820 beschrieben sind, zur kontrollierten Freigabe biologisch aktiver Materialien.
Der Zweck eines Abgabesystems zur kontrollierten Freigabe, von Arzneimitteln oder biologisch^ aktiven Mitteln ist es, den Wirkstoff oder das Mittel an der zu behandelnden Stelle, d.h. dem Zielorgan oder -gewebe, in therapeutisch wirksamen Konzentrationen während einer längeren Zeitspanne verfügbar zu machen.
Im Gegensatz dazu erfordert die konventionelle orale oder intravenöse Verabreichung von Arzneimitteln häufig wiederholte Gaben, was zu Arzneimittelkonzentjiationen im Plasma führt, die anfänglich hoch sind, aber schnell aufgrund von Verdünnung im Körper, metabolischem Abbau und Ausscheidungsprozessen abfallen. Dieses ergibt eine zeitabhängige Kombination von erwünschten und unerwünschten Effekten. Die den konventionellen Arzneimittelverabreichungsweisen inhärenten Probleme können durch das erfindung.sgemäße Abgabesystem zur kontrollierten Freigabe von pharmazeutischen oder biologisch wirksamen Mitteln drastisch vermindert werden.
Abgabesysteme zur kontrollierten Freigabe von. Arzneimitteln bestehen im allgemeinen aus einem Arzneimittel und einem Polymer, welches die Wirkstofffreigabegesohwindigkeit kontrolliert, indem es als Diffusionsmembran wirkt. Die meisten Systeme zur kontrollierten Freigabe von Wirkstoffen können in eine der folgenden Klassen eingeordnet werden: Monolith-Typ (Matrix), Reservoir-Typ (Depot) ! oder kombinierter Monolith-Reservoir-Typ.
:
In einem Matrix-Freigabesystem ist der Wirkstoff in einem Polymer gleichmäßig verteilt oder gelöst.
Ein System vom Reservoir-Typ besteht aus einer Polymerkapsel, die mit dem Arzneimittel gefüllt ist. Die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aus dem Matrixsystem ist proportional zur Konzentration des Wirkstoffs im Polymer; daher ist sie nicht konstant, sondern folgt einer Kinetik erster Ordnung. Reservoirsysteme sind hingegen in der Lage, nahezu konstante Abgabegeschwindigkeiten, d.h. Kinetik nullter Ordnung, zu gewährleisten. Jedoch ist die Möglichkeit einer verhängnisvollen plötzlichen Freigabe aufgrund mechanischen Versagens oder eines winzigen Loches im System ein Hauptnachteil der Systeme vom Reservoir-Typ.
Hydrogele, die im allgemeinen mit Wasser gequollene dreidimensionale Netzwerke vernetzter hydrophiler Polymere sind, sind als Membran- und/oder Matrixmaterialien zur ■ kontrollierten Freigabe von Arzneimitteln wegen ihrer ausgezeichneten biologischen Verträglichkeit, ihrem weichen und elastomeren Charakter und ihrer hohen Permeabilität für kleine Moleküle besonders geeignet.
Die Art der Vernetzungen in stabilen oder permanenten Hydrogelen ist im allgemeinen vom kovalenten Typ, obwohl ionische Vernetzungen in Polyelektrolytkomplexen auch gefunden werden. Einige Hydrogele aus Block- und Pfropfcopolymeren, die eine hydrophob-hydrophile Mikrophasenmorphologie besitzen, sind beschrieben worden (US-PS 4 085 168, US-PS 4 095 877, J.Biomed. Materials Res., 11, 787 (1977), J. Appl. Polymer Sei., 22, 369 (1978)). In diesen Hydrogelen sind die hydrophoben und die hydrophilen Phasen miteinander
durch kovalente Bindungen verbunden. 35
Die kontrollierte Freigabe von Progesteron, einem Kontrazeptivum, aus monolithischen Hydrogel-Systemen, ist untersucht worden ("Hydrogel Devices for Controlled Drug Release", Ph.D. Dissertation, U. of Utah, Utah, 1980"), und zwar unter Verwendung von Homopolymeren und Copolymeren von 2-Hydroxyethylmethacrylat, Methoxyethylmethacrylat und Methoxyethoxyethylmethacrylat. Es wurde gezeigt, daß die Freigabe des Progestrons aus diesen Hydrogelen der erwarteten Kinetik erster Ordnung folgt.
Die kontrollierte Freisetzung von Fluorid durch Hydrogele aus Poly-(2-hydroxyethylmethacrylat) zur Behandlung von Karies ist beschrieben worden (ACS Symp. Series 31, Am. Chem. Soc, Washington, D.C, S. 180 (1976)).
Die Freigabegeschwindigkeiten von Erythromycin und Erythromycinestolat aus Hydrogelmatrizen aus N-Vinylpyrrolidoncopolymeren als Funktion der Copolymerzusammensetzung ist beschrieben worden (J.Appl. Polymer Sei., 23, 2089 (1979)).
Die US-PS 4 277 582 offenbart ein Zweikomponentenhydrogelsystem, das aus einem Macromer, wie Polyalkylenoxid mit reaktiven Vinylendgruppen, vernetzten Polymeren und Copolymeren aus hydrophilen Monomeren, wie Hydroxyethylitiethacrylat, Vinylpyrrolidon usw. gebildet ist. Auch die Verwendung dieser Zweikomponentenhydrogele als Carrier zur kontrollierten Abgabe pharmazeutisch wirksamer Stoffe oder Mittel ist beschrieben worden.
Aus der US-PS 3 9 68 2 01 sind Zusammensetzungen in Gestalt
fester geformter Körper zur verzögerten Freigabe von Medikamenten im Auge bekannt; diese bestehen aus: a) einer lipophilen Substanz, z.B. einem Paraffinwachs; b) einem wasserlöslichen oder quellbaren Polymer, z.B. Polyvinylpyrrolidon, Dextran usw.;
c) einem wasserunlöslichen lipophilen Polymer, z.B. Polyethylen, Copolymer aus Ethylen und Vinylacetat, Poly-(butylmethacrylat); und
d) einem Arzneimittel zur opthalmologischen Anwendung. 5
Die US-PS 3 458 622 beschreibt die Herstellung von Tabletten, aus denen die Medikamentsubstanz mit kontrollierter Geschwindigkeit während bis zu 8 Stunden abgegeben wird. Gemäß dieser Offenbarung wird das Medikament mit einer Mischung aus polymerem Vinylpyrrolidon und einem hydrophilen Carboxyvinylpolymer vermischt.
Da die meisten Hydrogel-Zusammensetzungen des Standes der Technik, die zur kontrollierten Freigabe von Arzneimit- **5 teln verwendet werden, durch eine Einphasen-Morphologie gekennzeichnet sind, kann man annehmen, daß die Freigabegeschwindigkeiten der gelösten Wirkstoffe aus den Matrizen aus diesen Hydrogelen einer Kinetik erster Ordnung folgen,
d.h. mit der Zeit kontinuierlich abnehmen. 20
Aufgabe der Erfindung ist es, zur Überwindung der genannten Nachteile ein Hydrogel aus einem Polymergemisch, das Mikrophasen aufweist, zur kontrollierten Abgabe von biologisch aktiven Materialien oder dergleichen vorzuschlagen. Zur
2^ Aufgabe gehört es auch, die Abgabe des Mittels über eine längere Zeitspanne hinweg dadurch zu kontrollieren, daß man in geeigneter <Weise die chemischen Zusammensetzungen und die Anteile der polymeren Bestandteile, die die Hydrogelmischungen bilden, variiert. Weiterhin gehört es zur Aufgabe der Erfindung/ nahezu konstante Abgabegeschwindigkeiten, ähnlich denen eines Reservoir-System, unter Beibehaltung der Vorzüge eines Matrix-Systems, d.h. Vermeidung einer unkontrollierten oder plötzlichen Freisetzung aufgrund von mechanischem Brechen oder einem winzigen Loch im System, zu erreichen.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird eine Hydrogelzusammensetzung zur kontrollierten und gleichmäßigen Freigabe eines Arzneimittels oder biologisch aktiven Mittels vorgeschlagen, die durch
a) eine wasserlösliche nicht vernetzte Polymerkomponente,
b) ein wasserunlösliches nicht vernetztes Copolymer und
c) ein freizugebendes Mittel
gekennzeichnet ist, wobei die wasserlösliche und die wasserunlösliche polymere Komponente sowie das freizugex ® bende Mittel in einem polymeren Gemisch als Dispersion vorliegen, deren Struktur Mikrophasenbereiche aufweist.
Ferner wird die Verwendung von Hydrogelen aus thermoplastischen Polymergemischen, die hydrophile und hydrophobe
""^ Mikrophasenbereiche beinhalten, als geeignetes Systeme zur kontrollierten Freigabe von biologisch aktiven Mitteln, wie Arzneimitteln, antibakteriellen Mitteln, Kontrazeptiva, Insektiziden, Fungiziden, Geschmacksstoffen, Duftstoffen oder dergleichen vorgeschlagen. Die zur kontrollierten Freigabe verwendete Formulierung beinhaltet das aktive Mittel, das sich zwischen den beiden polymeren Phasen in Abhängigkeit von seinem Verteilungskoeffizienten verteilt.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Figuren näher 2^ erläutert; es zeigen:
Figur 1 eine schematische Darstellung der Morphologie des erfindungsgemäßen Polymergemisches;
Figur 2 eine graphische Darstellung der relativen Abgabegeschwindigkeiten von Hydrocortison aus verschiedenen erfindungsgemäßen Hydrogelzusammensetzungen;
Figur 3 eine graphische Darstellung der Abgabegeschwindigkeiten von Progesteron aus einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
— Q —
Die erfindungsgemäßen Hydrogelzusammensetzungen sind
als Systeme zur kontrollierten Freigabe von pharmazeutischen 5
oder anderen biologisch aktiven Wirkstoffen oder freisetzbaren Materialien geeignet. Sie sind Mischungen von entweder einem wasserlöslichen Homopolymer eines N-Vinyllactams oder einem wasserlöslichen Copolymer eines N-Vinyllactams mit 1 bis 90 Mol.% eines copolymerisierbaren Monomers • mit olefinischer Ungesättigtheit und einem wasserunlöslichen Copolymer.' Das letztere wasserunlösliche Copolymer kann bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers zu 50 bis 90 Gew.%, aus einem hydrophoben, wasserunlöslichen, olefinisch
ungesättigten Monomer, zu 2 bis 12 Gew.% aus einem olefinisch 15
ungestättigten Monomer mit Säuregruppen und zu 0 bis 50 Gew.% aus einem hydrophilen, olefinisch ungesättigten Monomer, das frei von Säuregruppen ist, bestehen.
Des weiteren sind die obigen Gemische durch eine Morphologie charakterisiert, die durch Mikrophasen unterteilt ist, in der die überwiegende Polymerkomponente die kontinuierliche Phase und die in geringerem Maße vorhandene Polymerkomponente die disperse Phase bildet.
Die Polymergemische, in Figur 1 mit (10) bezeichnet, sind optisch klar und im wesentlichen frei von Trübung, was darauf hinweist, daß die Gemische trotz der Tatsache, daß das N-Vinyllactamhomopolymer oder -copolymer wasserlöslich ist und das andere Copolymer wasserunlöslich ist, homogen sind. Elektronenmikroskopische Untersuchungen der Gemischmorphologie bei starken Vergrößerungen zeigen die Gegenwart von Mikrophasenbereichen (12) aus wasserunlöslichem Material, deren Durchmesser 4000 A oder weniger beträgt und die
in der kontinuierlichen Phase (14) aus wasserlöslichem 35
Vinyllactampolymer oder -copolymer dispergiert sind.
Die Gegenwart dieser Mikrophasenbereiche aus der wasserunlöslichen Copolymerkomponente verhindert die Auflösung des Polymers der kontinuierlichen Phase in Wasser, führt aber, im Gegensatz zur kovalenten Vernetzung von Polymeren nicht dazu, daß das Hydrogel die Eigenschaft der Thermoplastizität verliert. Statt dessen ist das Hydrogelgemisch so beschaffen, daß es unter mäßigen Drucken bei niedriger
O ''
Temperatur wie 150 C, in manchen Fällen sogar niedriger, wiederholt modelliert oder geformt werden kann. Die modellierte oder geformte Hydrogelzusammensetzung behält ihre Gestalt bei Raumtemperatur, abgesehen von der Verzerrung durch Aufquellen mit Wasser.
Das erfindungsgemäße Prinzip des Abgabesystems zur kontrollierten Freisetzung biologisch aktiver Mittel beruht auf der Verwendung der Mikrophasenbereiche aus der dispersen Polymerphase als Depots oder Reservoirs für die Arzneimittel
oder die anderen freizugebenden Materialien. In einer 20
wässrigen Umgebung dient die hydratisierte kontinuierliche Phase als Membran zur Kontrolle der Diffusionsgeschwindigkeit des aktiven Mittels in das das Hydrogelgemisch umgebende Medium. Das hydratisierte Zweiphasen-Polymergemisch dient
also als "Depot-Membran"-System.
25
Wenn das aktive Mittel oder das Arzneimittel äußerst wasserlöslich ist, dann ist zur Kontrolle der Freigabe des Mittels über einen längeren Zeitraum hinweg eine
Hydrogelgemischzusammensetzung bevorzugt, bei der die 30
hydrophobe Polymerkomponente die kontinuierliche Phase ist. In bestimmten Fällen kann jede der Polymerkomponenten die kontinuierliche Phase sein, in Abhängigkeit von den Merkmalen des freizusetzenden Mittels. Andererseits kann im Fall eines kaum wasserlöslichen Mittels oder Wirkstoffs
zur Kontrolle der Freigabe des Mittels während einer längeren Zeitspanne die Hydrogelgemischzusammensetzung bevorzugt .sein, bei der die hydrophile Polymerkomponente
die kontinuierliehe Phase ist.
5
Um aus diesem hydrophil-hydrophoben Zweiphasen-Hydrogel-Polymergemisch ein optimales Depot-Membran-System zu bilden, d.h. um eine Kinetik nullter Ordnung zu erzielen, sollte die chemische Natur der Polymerkomponenten des Gemisches so sein, daß der Verteilungskoeffizient des biologisch aktiven oder pharmazeutischen Wirkstoffs bezüglich der beiden Phasen optimiert ist, d.h. die Konzentration des Wirkstoffs in der dispersen Phase muß viel größer sein als seine Konzentration
in der kontinuierlichen Phase.
15
Des weiteren kann, in Abhängigkeit von der chemischen Natur des aktiven oder pharmazeutischen Wirkstoffs oder der freizusetzenden Zusammensetzung oder des freizusetzenden Materials, die Freigabegeschwindigkeit durch eine geeignete Wahl der hydrophoben oder hydrophilen Merkmale der Polymer-. komponenten sowie ihrer relativen Anteile im Gemisch kontrolliert und in die Nähe einer Kinetik nullter Ordnung gebracht werden.
Die N-Vinyllactame, deren Homopolymere und Copolymere erfindungsgemäß verwendet werden können, haben z.B. die folgende Struktur:
' N i
I
CH=CH;
in der X eine Alkylenbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeutet, wie in l-Vinyl-2-pyrrolidon, l-Vinyl-5-methyl-
2-pyrrolidon, l-Vinyl-2-piperidon und N-Vinyl-^-caprolactam. 35
Zu den copolymerisierbaren Monomeren, mit denen die N-Vinyllactame copolymerisiert werden können, um Copolymere zu bilden, die 10 bis 99, vorzugsweise 25 bis 99 Mol.% N-Vinyllactam und entsprechend 1 bis 90, vorzugsweise 1 bis 7 5 Mol.% des Comonomers enthalten, gehören N,N-Dimethylacrylamid, Glycerylmethacrylat, Diethylen- oder Triethylenglykolmonomethacrylat oder andere hydrophile Monomere, wie auch Vinylacetat, Alkylacrylat oder -methacrylat, Vinylalkylether, Acrylnitril, Vinylchlorid oder andere hydrophobe Monomere.
Im Fall der Monomeren wie Vinylacetat, die selbst wasserunlösliche Homopolymere bilden, liegt die obere Grenze für ^ die Menge an Monomer, die zur Bildung des angestrebten wasserlöslichen Copolymers verwendet werden kann, viel niedrier als im Falle der Monomeren wie Ν,Ν-Dimethylacrylamid, die wasserlösliche Homopolymere bilden. Diese Homopolymere oder Copolymere können Molekulargewichte von 10 000 bis ^O 1 000 000 oder mehr haben, aber diejenigen mit Molekulargewichten von etwa 100 000 bis 1 000 000 sind bevorzugt. Auch sind Homopolymere und Copolymere von l-Vinyl-2-pyrrolidon bevorzugt.
" Zu den wasserunlöslichen Copolymeren, die als Gemisch mit dem Vinyllactampolymer oder -copolymer in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden können, gehören wasserunlösliche Copolymere eines hydrophoben, wasserunlöslichen, olefinisch ungesättigten Monomers, wie Alkylester von Acryl- oder Methacrylsäure, in denen die Alkylgruppe 1 bis 16 Kohlenstoffatome hat, Styrol, Acrylnitril, Vinylacetat, Vinylbutyrat, Vinylchlorid, Vinylidenchlorid, Ethylen, Propylen, Butylen, Butadien und andere polymerisierbare Alkadiene, Vinylalkylether und Vinylalkylketone, in denen die Alkylreste 3 oder mehr Kohlenstoffatome haben, und dergleichen.
Die Copolymere enthalten als weiteres wesentliches Monomer auch ein olefinisch ungesättigtes Monomer, das eine Säuregruppe enthält, wie eine Carbonsäure-, Sulfonsäure- oder Phosphonsäuregruppe; zu den geeigneten sauren Monomeren gehören Acrylsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, 2-Sulfoethylmethacrylat, 1-Phenylvinylphosphonsäure und dergleichen. Das dritte Monomer ist aus einer Gruppe von hydrophilen, olefinisch ungesättigten Monomeren ausgewählt, besitzt einen Löslichkeitsparameter oberhalb von ll^Kalorien/cm / und ist frei von sauren Gruppen, wie Methacrylamid, Acrylamid, Hydroxyethylmethacrylat, Diethylen- oder Triethylenglykolmonomethacrylat, Glycerylmethacrylat usw.
Im Falle von jedem der drei Typen von Monomeren kann eine Mischung aus 2 oder mehreren individuellen Monomeren desselben Typs verwendet werden.
Die relativen Anteile der verschiedenen Monomere in dem ^Q wasserunlöslichen Copolymer können in weiten Grenzen variieren? das hydrophobe wasserunlösliche olefinisch ungesättigte Monomer kann 50 bis 90 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers, ausmachen, während das eine Säuregruppe enthaltende olefinisch ungesättigte 2^ Monomer 2 bis 12 Gew.% ausmachen kann; das hydrophile olefinisch ungesättigte Monomer kann 0 bis 50 Gew.% ausmachen. Die genauen Verhältnisse der drei Monomertypen sind durch die im jeweiligen Fall erforderliche hydrophob-hydrophile Balance bestimmt. In vielen Fällen ist zur Erreichung dieser Balance der Einsatz von 15 bis 45 % eines hydrophilen Monomers erforderlich.
So ist im Falle einer bevorzugten Klasse von wasserunlöslichen Copolymeren die Menge an Methylmethacrylat (oder Styrol oder 2-Ethylhexylacrylat) 55 bis 70 Gew.%, bezogen auf
das Copolymer-Gesamtgewicht, die Menge an Acrylsäure 2 bis 12 Gew.% und die Menge an Methacrylamid 25 bis 43 Gew.%.
Im Fall eines anderen bevorzugten wasserunlöslichen Copolymers ist die Menge an n-Butylmethacrylat 55 bis 80 Gew.%/. bezogen auf das Copolymer-Gesamtgewicht, die Menge an Acrylsäure 2 bis 12 Gew.% und die Menge an Methacrylamid 15 bis 35 Gew.%.
Im Fall eines weiteren bevorzugten wasserunlöslichen Copolymers ist die Menge an Methylmethacrylat 88 bis 90 Gew.% des gesamten Copolymers, während 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure, der einzige weitere Monomerbestandteil, 2 bis 12 Gew.% ausmacht. In diesem Fall ist das ' * Vorhandensein eines nicht sauren hydrophilen Comonomers nicht wesentlich.
Im Fall eines weiteren wasserunlöslichen Copolymers beträgt die Menge n-Butylmethacrylat 50 bis 78 Gew.% des gesamten
*® Copolymers, die Menge an Acrylsäure 2 bis 12 Gew.% und die Menge an hydrophilem p-Styrolsulfonamid 20 bis 35 Gew.%. Bei einem weiteren wasserunlöslichen Copolymer beträgt die Menge an n-Butylmethacrylat 55 bis 70 Gew.,% des Copolymer-Gesamtgewichts, Acrylsäure ist zu 2 bis
2^ 12 % und Hydroxyethylmethacrylat ist zu 25 % bis 43 % vorhanden.
Die relativen Anteile des wasserlöslichen Polymers oder Copolymers und des wasserunlöslichen Copolymers in dem Gemisch können in einem weiteren Bereich variieren, d.h.
bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches, etwa 10 bis 90 %, der ersteren oder der letzteren Polymerkomponente betragen. Der optimale Anteil jeder Komponente innerhalb des obigen Bereiches variiert in Abhängigkeit von folgenden Faktoren:
Dem Verteilungskoeffizienten des Arnzeimittels oder aktiven
Wirkstoffs; der angestrebten Freigabegeschwindigkeit; der Löslichkeit des Wirkstoffs in der Mischung; und der Löslichkeit des Wirkstoffs in der umgebenden wässrigen
Flüssigkeit.
5
Der Verteilungskoeffizient des Wirkstoffs oder Arzneimittels in den beiden Phasen, d.h. der kontinuierlichen und der dispersen, kann nicht nur durch die chemischen Zusammensetzungen der beiden polymeren Komponenten, sondern auch durch den wahlweisen Einschluß eines geeigneten wasserlöslichen flüssigen Weichmachers in das Polymergemisch beeinflußt werden, wie Ethylenglykol, Diethylenglykol, Glycerin oder flüssigen Polyethylenoxiden.
"*** Die Menge des wahlweise zu verwendenden wasserlöslichen Weichmachers kann von 0 bis 50 Teilen je 100 Teile, vorzugsweise von 0 bis 40 Teilen, bezogen auf die vereinigten Gewichte der polymeren Komponenten, variieren.
Die aktiven Mittelzusammensetzungen oder Materialien, die zur Freigabe eingearbeitet werden, sollen vorzugsweise nicht polymer und nicht stark sauer oder basisch sein. Aktive Mittel, die mit den Polymerkomponenten des Hydrogelgemisches starke Wechselwirkungen eingehen, werden nicht leicht freigesetzt und können sogar die Bildung der angestrebten Mikrophasenmorphologie in dem Hydrogelgemisch stören.
Die Menge an freisetzbarem aktiven Mittel, die dem Hydrogelgemisch einverleibt ist, variiert in weiten Grenzen in
^O Abhängigkeit von dem besonderen Mittel, der angestrebten biologischen Aktivität und der Zeitspanne, über die hinweg das Mittel freigegeben werden soll. Die Konzentration des aktiven Mittels in dem Hydrogelgemisch beträgt vorzugsweise weniger als 30 Gew.% des Hydrogelgemisches. Es ist wahrscheinlich, daß hohe Wirkstoffbeladungen die
angestrebte Mikrophasenmorphologie des Hydrogelgemisches und die resultierenden Freigabegeschwindigkeiten nachteilig beeinflussen.
Viele der zur kontrollierten Freigabe geeigneten therapeutischen Wirkstoffe sind in der US-PS 4 277 582 (Spalten 10 und 11) und der US-PS 3 732 865 (Spalten 10 und 11) beschrieben. Darüber hinaus können Mittel zur Geburtenkon-
-IO trolle, wie Anti-Fertilitätsmittel wie Progesteron, Levonorgestrel oder Ethinylestradiol und Spermizide, z.B. 9-Nonoxynol, Harnstoff und Gossypol (ein polyphenolischer Farbstoff, der aus der Baumwollpflanze extrahiert wird), antibakterielle Mittel, Geschmacksstoffe, Duftstoffe,
-j 5 Fluoride, wie auch Fungizide, Insektizide und Herbizide und andere Schädlingsbekämpfungsmittel in geeigneter Weise den erfindungsgemäßen Hydrogelzusammensetzungen einverleibt werden. Weitere Beispiele für biologisch aktive Mittel, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sein können, sind in der US-PS 3 660 563 (siehe die Spalten 3 bis 7) beschrieben.
Es wird auch in Betracht gezogen, daß die vorliegende Erfindung in geeigneter Weise zur kontrollierten Freigabe von nicht bioaktiven Chemikalien oder anderen Substanzen in einer nicht biologischen und/oder industriellen Anwendung verwendet werden kann. Ein in Betracht gezogener Fall ist die kontrollierte Abgabe eines katalytischen Mittels an eine Reaktionsmischung.
Die das aktive Mittel enthaltende Hydroge!mischung kann
durch Auflösung des Mittels zusammen mit den polymeren Komponenten des Gemisches in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden, wie 2-Methoxyethanol, N,N-Dimethyl-3g formamid oder Methanol, und anschließende Entfernung
des Lösungsmittels durch Verdampfen, vorzugsweise unter Vakuum bei 600C bis 1000C.
Aus dem das freizusetzende Mittel enthaltenden Hydrogelgemisch kann ein Körper der gewünschten Form oder das gewünschte System (Folie, Schlauch, Stäbchen, usw.) durch Verfahren wie Schmelzextrudieren, Formung oder Gießen (solution casting) hergestellt werden.
Auch kann eine Vielzahl von Substraten mit der gewünschten Form oder Struktur mit der Zusammensetzung beschichtet werden.
Im Falle von Arzneimitteln sind die Hydrogelzusammensetzungen und/oder Systeme zur kontrollierten Freigabe ideal zur Anwendung in Körperhöhlen geeignet, wie zur oralen, occularen, vaginalen und rectalen Verabreichung. Folien aus dem Hydrogelgemisch, die bestimmte Arzneimittel wie Nitroglycerin enthalten, können zur perkutanen Abgabe oder Absorption durch die Schleimhaut des Mundes, etwa im buccalen Bereich, geeignet sein.
Im folgenden werden die in den Figuren 2 und 3 gezeigten Untersuchungsergebnisse diskutiert.
Bei den untersuchten Mitteln wurde die deutlichste Änderung, d.h. Abnahme der Freigabegeschwindigkeit des Hydrocortisons, beobachtet, als der Anteil des wasserlöslichen Copolymers in der Hydrogelmischung von 50 auf 30 % erniedrigt wurde.
Diese Ergebnisse können durch die Mikrophasenmorphologie des Gemisches und durch die relativen Löslichkeiten, d.h. den Verteilungskoeffizienten des Hydrocortisons in den polymeren Komponenten des Gemisches erklärt werden.
Da Hydrocortison wasserlöslich ist, wird erwartet, daß es in dem wasserlöslichen Copolymer relativ besser löslich ist als in dem wasserunlöslichen Copolymer.
Von den drei untersuchten Gemischzusammensetzungen kann nur diejenige, die 30 % des wasserlöslichen Copolymers enthält, dieses Copolymer als disperse Phase enthalten. Daher sind Mikrophasen-"Depots" des Hydrocortisons nur in dieser Zusammensetzung wahrscheinlich, wobei die kontinuierliche Phase aus dem wasserunlöslichen Copolymer als geschwindigkeitskontrollierende Membran dienen kann. Bei den beiden anderen Zusammensetzungen wird das Hydrocortison von einer Matrix aus dem wasserlöslichen Copolymer, das die kontinuierliche Phase bildet, freigegeben. Daher war die Freigabegeschwindigkeit des Hydrocortisons im ersten Fall deutlich niedriger als in den letzten beiden
Fällen.
15
Beispiele
Es wurden Freigabegeschwindigkeiten für zwei Steroide, nämlich Hydrocortison und Progesteron, aus Polymergemisch- 2® Hydrogelen nach Äquilibrierung in einem großen Wasserüberschuß als Funktion der Zeit untersucht. In allen Fällen betrug der Anteil des Steroids bezogen auf das Gesamtgewicht des Steroids und der polymeren Komponenten 10 %. Die Polymeren Komponenten waren
(χ) ein wasserlösliches Copolymer, das 30 Mol.% N-
Vinyl-2-pyrrolidon und 70 Mol.% N,N-Dimethylacrylamid enthielt, und
(ii) ein wasserunlösliches Copolymer aus 73 Gew.% n-Butylmethacrylat, 22 Gew.% Methacrylamid und 5 Gew.% Acrylsäure, bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers .
Die die Steroide enthaltenden Hydrogele aus Polymergemischen wurden auf die oben beschriebene Weise und wie in der ÜS-PS 300 820 offenbart unter Verwendung von 2- Methoxyethanol als
- 19 -
Lösungsmittel hergestellt. Runde Scheiben mit einem Durchmesser von 19 mm und einer Dicke von 0,66 mm wurden durch ein konventionelles Druckformungsverfahren bei 177°C hergestellt.
In jedem Fall wurde die Scheibe in ungefähr 500 ml destilliertes Wasser bei 22° gelegt, wobei kontinuierlich mäßig bewegt wurde. Die Freigabegeschwindigkeiten der Steroide wurden durch Bestimmung der Änderung ihrer Konzentration in dem umgebenden wässrigen Medium verfolgt, die durch Ultraviolettspektroskopie beobachtet wurde.
Beispiel It Hydrocortison
Die Freigabegeschwindigkeiten (siehe Figur 2) dieses relativ wasserlöslichen Wirkstoffs variierten von Stunden im Falle des hydrophileren Gemischs (70 % wasserlösliches Copolymer) bis zu 2 Wochen bei dem weniger hydrophilen Gemisch (30 % wasserlösliches Copolymer).
Beispiel 2; Progesteron
Die Geschwindigkeiten der Freigabe (siehe Figur 3) des Progesterons, das weniger wasserlöslich als Hydrocortison ist, aus dem Hydrogelgemisch, das 30 % wasserlösliches Copolymer enthielt, wurden 2 Wochen lang verfolgt, wobei während dieses Zeitraums ungefähr 30 % des darin enthaltenen Steroides schrittweise freigesetzt wurden.
"SiO
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Claims (8)

Patentansprüche
1. Hydrogel-Zusammensetzung zur kontrollierten und gleichmäßigen Freigabe eines Arzneimittels oder biologisch aktiven Mittels, gekennzeichnet durch:
a) eine wasserlösliche nicht vernetzte Polymerkomponente,
b) ein wasserunlösliches nicht vernetztes Copolymer und
c) ein freizugebendes Mittel,
wobei die wasserlösliche und die wasserunlösliche polymere Komponente sowie das freizugebende Mittel in einem polymeren Gemisch als Dispersion vorliegen, deren Struktur Mikrophasenbereiche aufweist.
2. Hydrogelzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das freizugebende Mittel ein biologisch aktives Mittel und die wasserlösliche Polymerkomponente ein Homopolymer eines N-Vinyllactams ist.
3. Hydrogel-Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das freizugebende Mittel ein biologisch aktives Mittel und die wasserlösliche Polymerkomponente ein Copolymer eines N-Vinyllactams ist.
4. Hydrogel-Zusammensetzung nach Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche Polymerkomponente des weiteren zu 1 bis 90 Mol.% aus einem copolymerisierbaren Monomeren mit olefinischer Ungesättigtheit besteht,
5. Hydrogel-Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das freizugebende Mittel einem Depot-Membran-System einverleibt und aus diesem freisetzbar ist.
6. Hydrogel-Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder
3, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Copolymer bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers 5,0 bis 90 Gew.%, eines hydrophoben, wasserunlöslichen/ ' s olefinisch ungesättigten Monomers, 2 bis Ϊ2 Gew.% eines olefinisch ungesättigten Monomers mit. einer Säuregruppe und 0 bis 50 Gew.% eines hydrophilen
'if
olefinisch ungesättigten Monomers, das frei von Säuregruppen ist, enthält.
7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche und die wasserunlösliche Polymerkomponente sowie das freizugebende Mittel in einem polymeren Gemisch in hydratisiertem Zustand als Dispersion vorliegen, deren Struktur Mikrophasenberexche aufweist.
8. Verwendung einer Hydrogelzusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in einem System zur kontrollierten und gleichmäßigen Freigabe eines Arzneimittels oder biologisch aktiven Mittels verwendet wird.
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SE (1) SE461502B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0241178A1 (de) * 1986-03-25 1987-10-14 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Arzneimittel zur Behandlung periodontaler Erkrankungen
DE3617158A1 (de) * 1986-05-22 1987-11-26 Beiersdorf Ag Transdermales arzneimittel
DE4341156C1 (de) * 1993-12-02 1995-02-23 Wacker Chemie Gmbh Verwendung von in Wasser redispergierbaren Kunststoffdispersionspulvern als Arzneimittelträger
WO1997046094A1 (de) * 1996-06-04 1997-12-11 Bayer Aktiengesellschaft Formkörper, die agrochemische wirkstoffe freisetzen

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2576213B1 (fr) * 1985-01-21 1989-02-24 Cortial Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation prolongee
US4883669A (en) * 1985-02-25 1989-11-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
DE3517080A1 (de) * 1985-05-11 1986-11-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Komponente fuer therapeutische wirkstoffabgabesysteme
IE59361B1 (en) * 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
US4971790A (en) * 1986-02-07 1990-11-20 Alza Corporation Dosage form for lessening irritation of mocusa
US4867969A (en) * 1986-02-07 1989-09-19 Alza Corporation Hydrogel formulation for administering non-steroidal drugs
US5145682A (en) * 1986-05-30 1992-09-08 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration
US4965253A (en) * 1987-10-14 1990-10-23 University Of Florida Viscoelastic material for ophthalmic surgery
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5133992A (en) * 1988-03-21 1992-07-28 Eastman Kodak Company Colloidally stabilized suspension process
EP0347145A3 (de) * 1988-06-14 1990-10-24 University Of Utah Research Foundation Heterogene interpenetrierende Polymernetzwerke zur gesteuerten Arzneistofffreisetzung
US4931287A (en) * 1988-06-14 1990-06-05 University Of Utah Heterogeneous interpenetrating polymer networks for the controlled release of drugs
US5073381A (en) * 1988-08-15 1991-12-17 University Of Akron Amphiphilic networks
US5270358A (en) * 1989-12-28 1993-12-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company Composite of a disperesed gel in an adhesive matrix
ES2062900B1 (es) * 1991-07-29 1995-07-01 Univ Madrid Nac Educacion Hidrogeles de polimero heterociclico, su procedimiento de obtencion y su utilizacion como pastillas insolubles reguladoras del ph.
WO1993009713A1 (en) * 1991-11-15 1993-05-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Biomedical electrode provided with two-phase composites conductive, pressure-sensitive adhesive
US5352448A (en) * 1992-07-20 1994-10-04 Purdue Research Foundatioin Oral administration of antigens
DE69310887T2 (de) * 1992-07-29 1998-01-22 Baxter Int Pharmazeutische behälter und medizinische geräte mit hydrophilen, proteinverträglichen oberflächen
US5840338A (en) * 1994-07-18 1998-11-24 Roos; Eric J. Loading of biologically active solutes into polymer gels
US5603955A (en) * 1994-07-18 1997-02-18 University Of Cincinnati Enhanced loading of solutes into polymer gels
DE19629468A1 (de) * 1996-07-11 1998-01-15 Schering Ag Transdermale therapeutische Systeme
US6566406B1 (en) 1998-12-04 2003-05-20 Incept, Llc Biocompatible crosslinked polymers
US8003705B2 (en) 1996-09-23 2011-08-23 Incept Llc Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors
US5814329A (en) * 1996-11-12 1998-09-29 Polytherapeutics, Inc. Hydrophilic polystyrene graft copolymer vehicle for intravaginal administration of pharmacologically active agents
DE19753298A1 (de) 1997-12-01 1999-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
CA2320259C (en) 1998-04-27 2006-01-24 Surmodics, Inc. Bioactive agent release coating
US20020188037A1 (en) * 1999-04-15 2002-12-12 Chudzik Stephen J. Method and system for providing bioactive agent release coating
US6632457B1 (en) * 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
AU2003213459A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd External medicine for wounds
US7097850B2 (en) 2002-06-18 2006-08-29 Surmodics, Inc. Bioactive agent release coating and controlled humidity method
US20040111144A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Lawin Laurie R. Barriers for polymeric coatings
US7250475B2 (en) * 2003-06-26 2007-07-31 Symyx Technologies, Inc. Synthesis of photoresist polymers
US20050152855A1 (en) * 2003-09-19 2005-07-14 Damian Hajduk Materials for enhanced delivery of hydrophilic active agents in personal care formulations
US20050244459A1 (en) 2004-04-06 2005-11-03 Dewitt David M Coating compositions for bioactive agents
US8148560B2 (en) * 2005-09-23 2012-04-03 Teva Women's Health, Inc. Vaginal tablets comprising misoprostol and methods of making and using the same
US8636753B2 (en) * 2006-02-08 2014-01-28 Tyrx, Inc. Temporarily stiffened mesh prostheses
CA2677532A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Incept, Llc Polymerization with precipitation of proteins for elution in physiological solution
CN201075472Y (zh) * 2007-05-28 2008-06-18 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电连接器
US9125807B2 (en) * 2007-07-09 2015-09-08 Incept Llc Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery
US8745133B2 (en) * 2008-03-28 2014-06-03 Yahoo! Inc. System and method for optimizing the storage of data
WO2010093873A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Incept, Llc Drug delivery through hydrogel plugs
US8961501B2 (en) 2010-09-17 2015-02-24 Incept, Llc Method for applying flowable hydrogels to a cornea
US10226417B2 (en) 2011-09-16 2019-03-12 Peter Jarrett Drug delivery systems and applications

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085168A (en) * 1971-02-22 1978-04-18 Cpc International Inc. Chemically joined, phase separated self-cured hydrophilic thermoplastic graft copolymers and their preparation
US4277582A (en) * 1978-03-03 1981-07-07 Ciba-Geigy Corporation Water-insoluble hydrophilic copolymers
SU806037A1 (ru) * 1978-04-06 1981-02-23 Всесоюзный Кардиологический Научныйцентр Amh Cccp Антиангинальное средство
SE448544B (sv) * 1979-12-05 1987-03-02 Kendall & Co Vattenabsorberande komposition och anvendning derav som berare for ett lekemedel
SU1243627A3 (ru) * 1979-12-05 1986-07-07 Дзе Кендалл Компани (Фирма) Гелеобразующа композици
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4423099A (en) * 1980-07-28 1983-12-27 Ciba-Geigy Corporation Membrane modified hydrogels
JPS5776046A (en) * 1980-10-27 1982-05-12 Kendall & Co Water absorbing composition

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0241178A1 (de) * 1986-03-25 1987-10-14 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Arzneimittel zur Behandlung periodontaler Erkrankungen
DE3617158A1 (de) * 1986-05-22 1987-11-26 Beiersdorf Ag Transdermales arzneimittel
DE4341156C1 (de) * 1993-12-02 1995-02-23 Wacker Chemie Gmbh Verwendung von in Wasser redispergierbaren Kunststoffdispersionspulvern als Arzneimittelträger
WO1997046094A1 (de) * 1996-06-04 1997-12-11 Bayer Aktiengesellschaft Formkörper, die agrochemische wirkstoffe freisetzen
AU712017B2 (en) * 1996-06-04 1999-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Shaped bodies which release agrochemical active substances
US6528079B2 (en) 1996-06-04 2003-03-04 Bayer Aktiengesellschaft Shaped bodies which release agrochemical active substances
US6680065B2 (en) 1996-06-04 2004-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Shaped bodies which release agrochemical active substances

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Publication number Publication date
BR8404409A (pt) 1985-07-30
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GB2147002B (en) 1987-11-11
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SE8404568L (sv) 1985-03-16
ES535923A0 (es) 1986-05-16
NZ209323A (en) 1987-04-30
NL8402833A (nl) 1985-04-01
PT79192A (en) 1984-10-01
IT8448836A0 (it) 1984-09-13
BE900581A (fr) 1985-03-14
ES8607357A1 (es) 1986-05-16
SE461502B (sv) 1990-02-26
ATA290884A (de) 1991-07-15
IT8448836A1 (it) 1986-03-13
GB8423416D0 (en) 1984-10-24
DK410984D0 (da) 1984-08-28
CA1232201A (en) 1988-02-02
DK410984A (da) 1985-03-16
AU577056B2 (en) 1988-09-15
US4693887A (en) 1987-09-15
GB2147002A (en) 1985-05-01
IT1178430B (it) 1987-09-09
FR2551976B1 (fr) 1988-06-10
AU3226884A (en) 1985-03-21

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