DE3726945A1 - L-Carnitine derivatives of valproic acid and pharmaceuticals containing these - Google Patents
L-Carnitine derivatives of valproic acid and pharmaceuticals containing theseInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Arneimittel, das L-Carnitinderivate der Val proinsäure enthält und zwar L-Carnitinvalproat und/oder O-Valproyl-L-Car nitin und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon und/oder O-Valproyl-L-Carnitinvalproat.The invention relates to a drug, the L-carnitine derivatives of Val Proic acid contains L-carnitine valproate and / or O-valproyl-L-car nitin and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or O-valproyl-L-carnitine valproate.
Es ist bekannt, Valproinsäure oder dessen Natriumsalz als Arzneimittel vorwiegend zur Behandlung von epileptischen Anfällen und Fieberkrämpfen zu verwenden.It is known to use valproic acid or its sodium salt as a drug mainly for the treatment of epileptic seizures and febrile seizures to use.
Chemisch gehört die Valproinsäure zur Stoffgruppe der niederen Fettsäu ren, die eine n-Propylgruppe als Substituent tragen. Valproinsäure hat die Summenformel C₈H₁₆O₂, ein Molekulargewicht von 144,2 sowie die StrukturformelChemically, valproic acid belongs to the group of lower fatty acids ren which carry an n-propyl group as a substituent. Has valproic acid the empirical formula C₈H₁₆O₂, a molecular weight of 144.2 and the Structural formula
Synonyme Bezeichnungen für Valproinsäure sind 2-Propyl-Pentansäure, 2-Propylvaleriansäure und Di-n-Propylessigsäure.Synonyms for valproic acid are 2-propyl-pentanoic acid, 2-propylvaleric acid and di-n-propylacetic acid.
Die Valproinsäure als Arzneimittel wirkt hemmend auf die Gamma-Amino butyrat-α-Ketoglutarat-Transaminase (GABA-T) und die Succin-Semial dehyd-Dehydrogenase (SSAD) und erhöht so den GABA-Spiegel, wodurch die Erregungsschwelle erhöht wird. Daher wird Valproinsäure bzw. Natrium valproat in Form von Tabletten, magensaftresistenten Tabletten, Säften und/oder Injektions- und Infusionslösungen zur Behandlung von epilep tischen Anfällen und Fieberkrämpfen verwendet.Valproic acid as a drug has an inhibitory effect on the gamma-amino butyrate- α- ketoglutarate transaminase (GABA-T) and the succinic semialdehyde dehydrogenase (SSAD) and thus increases the GABA level, which increases the arousal threshold. Valproic acid or sodium valproate is therefore used in the form of tablets, enteric-coated tablets, juices and / or injection and infusion solutions for the treatment of epileptic seizures and febrile seizures.
Die Dosierung von Valproinsäure bzw. Natriumvalproat beträgt im allge meinen ca. 20 bis 30 mg/kg Körpergewicht, wobei sich Plasmaspiegel an Valproinsäure von 50 bis 100 µg/ml einstellen. Für die therapeutische Anwendung sollte der Plasmaspiegel von Valproinsäure in diesem Bereich liegen.The dosage of valproic acid or sodium valproate is generally mean about 20 to 30 mg / kg body weight, whereby plasma levels Adjust valproic acid from 50 to 100 µg / ml. For the therapeutic The plasma level of valproic acid should be used in this area lie.
Trotz der guten Wirkung hat die Anwendung von Valproinsäure jedoch auch schwerwiegende Nachteile. Als Nebenwirkung können nämlich beispielswei se Lebererkrankungen auftreten, die sogar unter Umständen tödlich enden können. Dieses Risiko tödlicher Lebererkrankungen ist besonders bei der häufig notwendigen Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika deut lich erhöht. Tödliche Lebererkrankungen treten, wenn überhaupt, gewöhn lich während der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Vorgeschichte. Immer muß die Leberfunktion (z. B. Transaminasen, Bilirubin, Gesamteiweiß, Thromboplastin, Fibrinogen) engmaschig überwacht werden.Despite the good effect, the use of valproic acid also has serious disadvantages. As a side effect, for example liver diseases occur that may even be fatal can. This risk of fatal liver disease is particularly high in the combination therapy with other antiepileptics often necessary Lich increased. Fatal liver diseases occur normally, if at all during the first six months of treatment. Take special care is necessary in patients with a history of liver disease. Liver function (e.g. transaminases, bilirubin, total protein, Thromboplastin, fibrinogen) should be monitored closely.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Epilepsie zu entwickeln, das die Vorteile von Val proinsäure hat, ohne deren Nachteile, insbesondere Lebertoxizität, zu besitzen bzw. die Lebertoxizität wesentlich zu verringern.The invention has for its object a drug, in particular for the treatment of epilepsy that takes advantage of Val Proic acid has, without its disadvantages, in particular liver toxicity possess or significantly reduce liver toxicity.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein Arzneimittel
entwickelt wurde, das gekennzeichnet ist durch die Verwendung von
L-Carnitinvalproat und/oder
O-Valproyl-L-Carnitin und/oder
O-Valproyl-L-Carnitinvalproat.This object is achieved in that a drug has been developed which is characterized by the use of
L-carnitine valproate and / or
O-valproyl-L-carnitine and / or
O-valproyl-L-carnitine valproate.
L-Carnitin ist eine körpereigene, natürliche Substanz. L-Carnitin hat die Summenformel C₇H₁₅O₃N und die StrukturformelL-carnitine is an endogenous, natural substance. L-carnitine has the empirical formula C₇H₁₅O₃N and the structural formula
Es handelt sich um ein sogenanntes "inneres Salz" (Betain). Im Organismus kommt Carnitin nur in der L-Form vor. Die spezifische optische Drehung beträgt ca. -31 Grad. Der Einsatz von L-Carnitin zur Behandlung von Fett stoffwechselstörungen ist bekannt. Das unphysiologische D-Carnitin ist dabei praktisch unwirksam. It is a so-called "inner salt" (betaine). In the organism Carnitine only occurs in the L form. The specific optical rotation is approximately -31 degrees. The use of L-carnitine to treat fat Metabolic disorders are known. The non-physiological D-carnitine is practically ineffective.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß als Arzneimittel, ins besondere zur Behandlung der Epilepsie, chemische Verbindungen des L-Carnitins mit Valproinsäure besonders günstige Eigenschaften zeigen und zwar besonders L-Carnitinvalproat und/oder O-Valproyl-L-Carnitin und/oder O-Valproyl-L-Carnitinvalproat.It has now surprisingly been found that as a drug, ins special for the treatment of epilepsy, chemical compounds of the L-Carnitins with valproic acid show particularly favorable properties specifically L-carnitine valproate and / or O-valproyl-L-carnitine and / or O-valproyl-L-carnitine valproate.
L-Carnitinvalproat kann hergestellt werden z. B. durch Umsetzung von L-Carnitin mit Valproinsäure.L-carnitine valproate can be produced e.g. B. by implementing L-carnitine with valproic acid.
L-Carnitinvalproat hat die Summenformel C₁₅H₃₁O₅N, ein Molekularge wicht von 305,4 sowie die folgende Strukturformel:L-carnitine valproate has the empirical formula C₁₅H₃₁O₅N, a molecular ge weight of 305.4 and the following structural formula:
Alternativ kann die Herstellung beispielsweise auch erfolgen durch Ver seifung von Carnitinnitril in Gegenwart von Valproinsäure.Alternatively, the production can also take place, for example, by Ver soaping of carnitine nitrile in the presence of valproic acid.
O-Valproyl-L-Carnitin hat die Summenformel C₁₅H₂₉O₄N, ein Molekularge wicht von 287,4 sowie die folgende Strukturformel:O-valproyl-L-carnitine has the empirical formula C₁₅H₂₉O₄N, a molecular gene weight of 287.4 and the following structural formula:
Auch ein pharmazeutisch verträgliches Salz von O-Valproyl-L-Carnitin, z. B. O-Valproyl-L-Carnitinchlorid und/oder O-Valproyl-L-Carnitinacetat ist verwendbar.Also a pharmaceutically acceptable salt of O-valproyl-L-carnitine, e.g. B. Is O-valproyl-L-carnitine chloride and / or O-valproyl-L-carnitine acetate usable.
O-Valproyl-L-Carnitin oder dessen Salze können beispielsweise aus L-Carni tin und Valproinsäure hergestellt werden, indem aus Valproinsäure zu nächst ein Valproylhalogenid (=Säurehalogenid), bevorzugt Valproylchorid hergestellt wird und dieses Valproylhalogenid mit L-Carnitin (oder L-Car nitinchlorid) in einem Lösungsmittel, das bevorzugt unter organischen Säuren und entsprechenden Anhydriden ausgewählt ist, umgesetzt wird. Das Gemisch wird beispielsweise bei 15 bis 60°C während etwa 4 bis 48 Stunden gehalten, wodurch der Valproinsäureester des L-Carnitins anfällt, nämlich O-Valproyl-L-Carnitin. Dem O-Valproyl-L-Carnitin ist selbstver ständlich auch das entsprechende Salz, z. B. Chlorid oder Acetat, äqui valent.O-valproyl-L-carnitine or its salts can be obtained, for example, from L-carni Tin and valproic acid are made by adding valproic acid next a valproyl halide (= acid halide), preferably valproyl chloride is produced and this valproyl halide with L-carnitine (or L-Car nitin chloride) in a solvent, preferably organic Acids and corresponding anhydrides is selected, is implemented. The mixture is, for example, at 15 to 60 ° C for about 4 to 48 Hours, which results in the valproic acid ester of L-carnitine, namely O-valproyl-L-carnitine. The O-valproyl-L-carnitine is self-ver of course also the corresponding salt, e.g. B. chloride or acetate, equi valent.
Als alternative Herstellungsmethode kann auch beispielsweise angewendet werden die Verseifung des entsprechenden Valproylcarnitinnitrils, z. B. schematisch dargestellt wie folgt:An alternative manufacturing method can also be used, for example the saponification of the corresponding valproylcarnitinitrile, e.g. B. represented schematically as follows:
Selbstverständlich kann auch vom D,L-Carnitinnitril ausgegangen werden und das so erhaltene O-Valproyl-D,L-Carnitinchlorid in die D- und L-Form getrennt werden durch geeignete Verfahren.Of course, D, L-carnitine nitrile can also be assumed and the O-valproyl-D, L-carnitine chloride thus obtained in the D- and L-form be separated by appropriate procedures.
O-Valproyl-L-Carnitinvalproat hat die Summenformel C₂₃H₄₅O₆N, ein Mole kulargewicht von 431,6 und die folgende Strukturformel: O-valproyl-L-carnitine valproate has the empirical formula C₂₃H₄₅O₆N, a mole Specular weight of 431.6 and the following structural formula:
O-Valproyl-L-Carnitinvalproat kann hergestellt werden durch Umsetzung von O-Valproyl-L-Carnitin mit Valproinsäure.O-valproyl-L-carnitine valproate can be produced by reaction of O-valproyl-L-carnitine with valproic acid.
Aus den oben beschriebenen L-Carnitinderivaten der Valproinsäure können in an sich bekannter Weise Arzneimittel in Form von Tabletten, magen saftresistenten Tabletten, Retardtabletten, Kapseln, magensaftresisten ten Kapseln, Retardkapseln, Säften, Injektionslösungen und Infusions lösungen hergestellt werden.From the L-carnitine derivatives of valproic acid described above in a manner known per se, medication in the form of tablets juice-resistant tablets, prolonged-release tablets, capsules, enteric-coated tablets capsules, prolonged-release capsules, juices, solutions for injection and infusions solutions are made.
Diese Arzneimittel werden insbesondere bei Epilepsie eingesetzt, wobei der besondere und überraschende Vorteil darin besteht, daß diese Arznei mittel, obwohl gut wirksam, die Leberfunktion nicht oder nur sehr ge ringfügig beeinflussen.These drugs are used in particular for epilepsy, whereby the special and surprising advantage is that this medicine medium, although effective, liver function not or only very slightly slightly influence.
So zeigt sich, daß bei Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Tier und Mensch, im Gegensatz zur Gabe von Valproinsäure, es nicht oder in nur sehr geringem Maße zu Funktionsstörungen der Leber kommt, die sich beispielsweise in einer Erhöhung des Ammoniaks und der Transaminasen manifestieren.It can be seen that when the compounds according to the invention are administered to animals and humans, in contrast to the administration of valproic acid, not it or in Very little liver dysfunction occurs, which can for example in an increase in ammonia and transaminases manifest.
Dadurch werden überraschenderweise trotz der vorhandenen Wirksamkeit durch die erfindungsgemäßen Verbindungen die entscheidenden Nachteile der Epilepsiebehandlung beseitigt.This surprisingly, despite the existing effectiveness the decisive disadvantages due to the compounds according to the invention of epilepsy treatment eliminated.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß diese in fester, stabiler Form vorliegen, so daß sie problemlos in feste Arzneiformen wie Tabletten und Kapseln verarbeitet werden können. Außerdem sind sie gut wasserlöslich und können daher leicht in Form von Injektionslösungen und Infusionslösungen verarbeitet werden.Another advantage of the compounds according to the invention is that that they are in solid, stable form, so that they can be used without problems can be processed into solid dosage forms such as tablets and capsules can. In addition, they are readily water-soluble and can therefore easily Forms of injection and infusion solutions are processed.
Weitere Einzelheiten der Erfindung werden anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele beschrieben:Further details of the invention will not be apparent from the following restrictive examples:
161,2 g L-Carnitin werden in ca. 1 l Äthylalkohol gelöst und dazu 144,2 g
Valproinsäure gegeben und 1 Stunde gerührt. Der Äthylalkohol wird im
Rotationsverdampfer abgedampft, der erhaltene Rückstand wird aus Iso
propanol/Äthyläther umkristallisiert. Man erhält 295 g (=96% Ausbeu
te) L-Carnitinvalproat.
Analyse: C₁₅H₃₁O₅N
Berechnet:
C 58,99%, H 10,23%, N 4,59%;
Gefunden:
C 58,87%, H 10,29%, N 4,49%.161.2 g of L-carnitine are dissolved in approx. 1 l of ethyl alcohol and 144.2 g of valproic acid are added and the mixture is stirred for 1 hour. The ethyl alcohol is evaporated in a rotary evaporator, the residue obtained is recrystallized from isopropanol / ethyl ether. 295 g (= 96% yield) of L-carnitine valproate are obtained.
Analysis: C₁₅H₃₁O₅N
Calculated:
C 58.99%, H 10.23%, N 4.59%;
Found:
C 58.87%, H 10.29%, N 4.49%.
NMR-Spektrum und IR-Spektrum bestätigen die Analyse.The NMR spectrum and IR spectrum confirm the analysis.
Das so erhaltene L-Carnitinvalproat wird in an sich bekannter Weise in Tabletten, Säfte und Injektionslösungen verarbeitet.The L-carnitine valproate obtained in this way is known in Tablets, juices and injection solutions processed.
19,77 g L-Carnitinchlorid werden in 250 ml Eisessig gelöst und dem Ge
misch werden 18,0 g Valproylchlorid (hergestellt durch Umsetzung von
Valproinsäure mit Thionylchlorid) zugegeben. Es wird 48 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wird aus Isopropanol/Äthyl
äther umkristallisiert, wobei ein reines Produkt erhalten wird.
Ausbeute: 90% der Theorie
Analyse: C₁₅H₃₀O₄NCl
Berechnet:
C 55,63, H 9,34, N 4,33, Cl 10,95;
Gefunden:
C 55,72, H 9,26, N 4,19, Cl 11,08.
19.77 g of L-carnitine chloride are dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and 18.0 g of valproyl chloride (prepared by reacting valproic acid with thionyl chloride) are added to the mixture. The mixture is stirred at room temperature for 48 hours. The residue is recrystallized from isopropanol / ethyl ether, giving a pure product.
Yield: 90% of theory
Analysis: C₁₅H₃₀O₄NCl
Calculated:
C 55.63, H 9.34, N 4.33, Cl 10.95;
Found:
C 55.72, H 9.26, N 4.19, Cl 11.08.
Neben der Analyse bestätigen NMR-Spektrum und IR-Spektrum, daß es sich um O-Valproyl-L-Carnitinchlorid handelt.In addition to the analysis, the NMR spectrum and IR spectrum confirm that it is is O-valproyl-L-carnitine chloride.
Das so erhaltene O-Valproyl-L-Carnitinchlorid wird in an sich bekannter Weise in Hartgelatine-Kapseln und in Infusionslösungen verarbeitet. Aus dem O-Valproyl-L-Carnitinchlorid läßt sich in an sich bekannter Weise (z. B. mittels Ionenaustausches) des Betain herstellen.The O-valproyl-L-carnitine chloride thus obtained is known per se Processed in hard gelatin capsules and in infusion solutions. The O-valproyl-L-carnitine chloride can be known per se Produce betaine in a manner (e.g. by ion exchange).
16,12 g L-Carnitin werden in ca. 100 ml Valproinsäure gelöst und dem
Gemisch werden 18,0 g Valproylchlorid (hergestellt durch Umsetzung von
Valproinsäure mit Thionylchlorid) zugegeben. Es wird 48 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Überschuß an Valproylchlo
rid und Valproinsäure bei 80°C im Vakuum entfernt und auf Raumtempe
ratur abgekühlt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol/Äthyl
äther umkristallisiert, wobei ein reines Produkt von O-Valproyl-L-Car
nitinvalproat erhalten wird.
Die Ausbeute beträgt 41,2 g (95% der Theorie).
Analyse: C₂₃H₄₅O₆N
Berechnet:
C 64,01%, H 10,51%, N 2,32%;
Gefunden:
C 63,91%, H 10,62%, N 2,28%.16.12 g of L-carnitine are dissolved in about 100 ml of valproic acid and 18.0 g of valproyl chloride (prepared by reacting valproic acid with thionyl chloride) are added to the mixture. The mixture is stirred at room temperature for 48 hours. The excess of valproyl chloride and valproic acid is then removed at 80 ° C. in vacuo and cooled to room temperature. The residue thus obtained is recrystallized from isopropanol / ethyl ether, a pure product of O-valproyl-L-car nitinvalproate being obtained. The yield is 41.2 g (95% of theory).
Analysis: C₂₃H₄₅O₆N
Calculated:
C 64.01%, H 10.51%, N 2.32%;
Found:
C 63.91%, H 10.62%, N 2.28%.
NMR-Spektrum und IR-Spektrum bestätigen die Analyse.The NMR spectrum and IR spectrum confirm the analysis.
Das so erhaltene O-Valproyl-L-Carnitinvalproat wird in an sich bekann ter Weise in Tabletten in Injektionslösungen verarbeitet.The O-valproyl-L-carnitine valproate thus obtained is known per se ter processed into tablets in injection solutions.
Ein 1 Jahr altes Kind wurde mit Valproinsäure (25 mg/kg Körpergewicht) und Nitrazepam (0,1 mg/kg Körpergewicht) behandelt.A 1 year old child was treated with valproic acid (25 mg / kg body weight) and nitrazepam (0.1 mg / kg body weight).
Nach 2 Monaten Behandlung zeigte sich ein erhöhtes Blutammoniak von 340 µg/dl sowie eine Erhöhung der Transaminasen (SGOT 120 IU/dl und SGPT 90 IU/dl). Die Valproinsäure-Konzentration betrug 60 µg/ml im Blut. Klinisch zeigten sich die Symptome einer beginnenden Enzephalopathie.After 2 months of treatment, an increased blood ammonia of 340 µg / dl and an increase in transaminases (SGOT 120 IU / dl and SGPT 90 IU / dl). The valproic acid concentration in the blood was 60 µg / ml. The symptoms of the onset of encephalopathy appeared clinically.
Valproinsäure wurde abgesetzt und dem Patienten dafür O-Valproyl-L-Carni tinvalproat in einer Dosierung von 37,5 mg/kg Körpergewicht verabreicht als Saft über 2 Monate. Die Valproinsäure-Konzentration im Blut betrug 63 µg/ml.Valproic acid was discontinued and the patient O-Valproyl-L-Carni Tinvalproat administered in a dosage of 37.5 mg / kg body weight as juice over 2 months. The valproic acid concentration in the blood was 63 µg / ml.
Nach bereits 3 Tagen gingen sowohl Blutammoniak und die Transaminasen auf Normalwerte zurück, klinisch zeigten sich keine Anzeichen einer Enzephalophatie. Das beginnende Leberversagen wurde daher aufgehoben.After 3 days both blood ammonia and the transaminases left returned to normal values, clinically no signs of Encephalopathy. The beginning liver failure was therefore canceled.
Eineiige Zwillinge im Alter von 6 Jahren wurden wegen Epilepsie mit Natriumvalproat (25 mg/kg Körpergewicht) und Phenobarbitol (4 mg/kg Körpergewicht) behandelt.Identical twins aged 6 years have been diagnosed with epilepsy Sodium valproate (25 mg / kg body weight) and phenobarbitol (4 mg / kg Body weight) treated.
Nach dreimonatiger Behandlung zeigten sich bei Patienten klinisch An zeichen einer beginnenden hepatischen Enzephalopathie.After three months of treatment, patients showed clinical signs signs of a beginning hepatic encephalopathy.
Die Blutammoniak-Werte lagen zwischen 140 und 200 µg/dl, die Transamina sen waren stark erhöht (SGOT ca. 2900 IU/dl; SGPT ca. 1500 IU/dl). Die Valproinsäure-Konzentrationen im Blut lagen bei 45 µg/ml.The blood ammonia values were between 140 and 200 µg / dl, the transamina sen were strongly increased (SGOT approx. 2900 IU / dl; SGPT approx. 1500 IU / dl). The valproic acid concentrations in the blood were 45 µg / ml.
Natriumvalproat wurde abgesetzt und statt dessen L-Carnitinvalproat (in Saft-Form) in einer Dosierung von 50 mg/kg Körpergewicht verab reicht über einen Zeitraum von 4 Monaten.Sodium valproate was discontinued and L-carnitine valproate instead (in juice form) in a dose of 50 mg / kg body weight lasts for a period of 4 months.
In beiden Fällen zeigte sich eine deutliche Besserung der klinischen Symptome, sowohl Blutammoniak wie die Transaminasen normalisierten sich, obwohl die Valproinsäure-Konzentration im Blut weiterhin zwischen 40 und 50 µg/ml lag.In both cases there was a clear improvement in the clinical Symptoms, both blood ammonia and transaminases normalized, although the valproic acid concentration in the blood continues to be between 40 and was 50 µg / ml.
Ein sechsjähriger Junge wurde mit Natriumvalproat in einer Dosierung von 30 mg/kg Körpergewicht behandelt. Die Valproinsäure-Konzentration im Blut betrug 55 µg/ml. Nach einmonatiger Behandlung stieg das Blut ammoniak auf 170 µg/dl sowie SGOT auf 1400 IU/dl und SGPT auf 1050 IU/dl.A six year old boy was dosed with sodium valproate of 30 mg / kg body weight. The valproic acid concentration in the blood was 55 µg / ml. After a month of treatment, the blood rose ammonia at 170 µg / dl and SGOT at 1400 IU / dl and SGPT at 1050 IU / dl.
Natriumvalproat wurde abgesetzt und die Behandlung mit O-Valproyl-L- Carnitinchlorid (in Tablettenform) in einer Dosierung von 60 mg/kg Körpergewicht fortgesetzt. Die Valproinsäure-Konzentration im Blut stellt sich auf 58 µg/ml ein.Sodium valproate was discontinued and treatment with O-valproyl-L- Carnitine chloride (in tablet form) in a dosage of 60 mg / kg Body weight continued. The concentration of valproic acid in the blood adjusts to 58 µg / ml.
Nach zweiwöchiger Behandlung mit O-Valproyl-L-Carnitinchlorid hatten sich sowohl Blutammoniak wie Transaminasen normalisiert.After two weeks of treatment with O-valproyl-L-carnitine chloride both blood ammonia and transaminases normalize.
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| DE19873726945 DE3726945A1 (en) | 1987-08-13 | 1987-08-13 | L-Carnitine derivatives of valproic acid and pharmaceuticals containing these |
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