DE3734830A1

DE3734830A1 - Verfahren zur sterilisation von temperaturbelastbaren behaeltern unter reinraumbedingungen

Info

Publication number: DE3734830A1
Application number: DE19873734830
Authority: DE
Inventors: Roland Reiss; Gerd Liskow; Hinrich Gehrke; Walter Luxner; Gerd Schmidt; Dieter Winiarski; Eckehart Lindner; Edgar Sirch; Eckhard Kalbfleisch; Hans Peter Laubert; Peter Kiefer; Johann Franz; Anton Fasse
Original assignee: GILOWY HANS MASCHF; Bayer AG
Current assignee: GILOWY HANS MASCHF; Bayer AG
Priority date: 1987-10-14
Filing date: 1987-10-14
Publication date: 1989-04-27
Also published as: DE3863893D1; KR890006258A; US5064614A; EP0312022A2; JPH01190361A; EP0312022B1; EP0312022A3; KR910002247B1; JPH0649057B2

Description

Die Erfindung geht aus von einem Verfahren zur Trockenhitze-Sterilisation von temperaturbelastbaren Behältern unter Reinraumbedingungen, insbesondere Glasflaschen zur Abfüllung pharmazeutischer Produkte, bei dem die Behälter kontinuierlich über Laminar-Flow-Einheiten in einen Strahlungsofen ein- und ausgeschleust und anschließend durch HOSCH-filtrierte Luft abgekühlt werden, wobei ein Teil der HOSCH-filtrierten Luft am Ausgang des Strahlungsofens abgezweigt wird und in einer turbulenzarmen und geregelten Verdrängungsströmung durch den Strahlungsofen hindurchgeleitet wird.

Ein Verfahren dieser Art mit dem dazugehörigen Strahlungsofen ist in dem deutschen Patent 26 31 352 beschrieben. Das hierin beschriebene Sterilisationsverfahren hat sich im großen und ganzen bewährt, wenn hinsichtlich der maximal zulässigen Partikelzahl Klasse 100, US-Fed. Standard 209 b (bzw. etwa Klasse 3 VDI 2083) niedergelegten Forderungen eingehalten werden soll.

Die neue Ausgabe dieses auch für die pharmazeutische Fertigung relevanten Standards (US-Fed. Standard 209 c) definiert darüber hinaus noch die höherwertige Klasse 10, die mit dem beschriebenen Strahlungsofen erreicht werden soll.

Ausgehend von dieser Zielsetzung liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, das oben beschriebene Trockenhitze- Sterilisierverfahren unter Verwendung eines nach dem Prinzip der turbulenzarmen Verdrängerströmung arbeitenden Strahlungsofen noch weiter zu verbessern.

Diese Aufgabe wird, ausgehend von dem eingangs beschriebenen Verfahren, erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Reinraumbedingungen im Strahlungsofen durch einen Überdruck P₂ gegenüber dem Atmosphärendruck P _AT und eine daraus resultierende Gegenströmung mit einer mittleren Strömungsgeschwindigkeit unterhalb 0,2 m/s aufrechterhalten werden, wobei der Überdruck P₂ im Strahlungsofen gemessen und mit einem Sollwert verglichen wird und der ausgangsseitige Abluftventilator für die HOSCH-filtrierte Kühlluft derart nachgeregelt wird, daß die Abweichung Δ p vom Sollwert minimiert wird, und daß der größte Teil der - vorzugsweise sowohl über als auch unter den Flaschen angeordneten - Strahlungsheizelemente mit konstanter elektrischer Leistung betrieben wird und mit dem verbleibenden Teil der Heizelemente die durch instationäre Betriebszustände verursachten Temperaturschwankungen weggeregelt werden. Dabei sind sämtliche Druckangaben als Überdruck gegenüber dem Atmosphärendruck P _AT zu verstehen.

Aufgrund dieser kombinierten Maßnahmen gelingt es, im Strahlungsofen während der gesamten Betriebsdauer eine ungestörte, turbulenzarme Verdrängungsströmung aufrechtzuerhalten. Es hat sich herausgestellt, daß der Druck im Strahlungsofen als empfindliche und besonders gut zu verarbeitende Meßgröße für die Einhaltung konstanter Strömungsbedingungen bei derart geringen Strömungsgeschwindigkeiten (<0,2 m/s) benutzt werden kann. Die Aufteilung der Heizleistung bei den Strahlungsheizelementen auf eine anteilig überwiegende konstante Last (Grundlast) und eine dagegen wesentlich kleinere Regellast sorgt dafür, daß die die turbulenzarme Gegenströmung störenden Konvektionsströmungen auf das technisch mögliche Minimum reduziert werden.

Vorzugsweise wird der Sollwert für den Überdruck P₂ im Strahlungsofen auf einen Wert 0,2 Pa eingestellt. Hinsichtlich der Strömungsgeschwindigkeit im Strahlungsofen mit einem freien Querschnitt von ca. 0,7 m² wird dabei eine mittlere Reynolds-Zahl unterhalb des kritischen Wertes von 2300 eingehalten.

Gemäß einer Weiterbildung der Erfindung wird die Reinraumklasse im Strahlungsofen mit Hilfe von rasterartig angeordneten, nacheinander auf einen Partikelzähler aufschaltbaren Ansaugtulpen oberhalb der Glasbehälter kontinuierlich überwacht und dokumentiert. Auf diese Weise kann die Reinraumklasse während des gesamten Betriebes zuverlässig überwacht werden.

Zweckmäßigerweise wird außerdem die Sterilisationstemperatur der Glasbehälter pyrometrisch direkt gemessen und bei Unterschreitung einer vorgegebenen Solltemperatur das Transportband angehalten, so daß die Glasbehälter sicher auf die Sterilisationstemperatur gebracht werden können.

Um auch bei An- bzw. Abfahren des Strahlungsofens die Reinraumbedingungen aufrechtzuerhalten, werden die Glasbehälter vorteilhaft in dichter Packung auf dem Transportband durch den Strahlungsofen gefahren und beim Füllen und Leerfahren des Strahlungsofens die Blenden am Aus- bzw. Eingang derart nachgeführt, daß die zu den stationären Reinraumbedingungen gehörenden Druck- und Temperaturwerte im Strahlungsofen weitestgehend konstant bleiben.

Die Verdrängungsströmung störende Konvektionsströmungen können außerdem minimiert werden, wenn die Temperatur über die volle Breite des Strahlungsofens durch zusätzliche, in die Seitenwände integrierte Heizelemente vergleichmäßigt wird. Damit werden auch die Temperaturabweichungen am Sterilisiergut verringert.

Unmittelbar am Austritt der Flaschen aus dem Strahlungsofen herrscht ein relativ großer Drucksprung zwischen dem Druckniveau P₂ des Strahlungsofens und dem in der als Kühlzone ausgebildeten Laminar-Flow-Schleuse vorherrschenden Druck P₃. Durch diesen Drucksprung wird ein Injektionsstrom mit relativ großer Strömungsgeschwindigkeit erzeugt, der zu einer Störung der turbulenzarmen Verdrängungsströmung in diesem Bereich führt. Eine weitere Verbesserung kann daher erreicht werden, wenn das Druckgefälle zwischen Kühlzone und Strahlungsofen über ein eingebautes Laminarisierungsgewebe zusätzlich abgebaut wird, wodurch die in den Strahlungsofen eintretende Gegenströmung schneller beruhigt und vergleichmäßigt wird.

Mit der Erfindung werden folgende Vorteile erzielt:

1. Systematische Partikelmessungen haben ergeben, daß in dem kritischen Bereich oberhalb der Flaschenöffnungen im Strahlungsofen extrem niedrige Partikelzahlen entsprechend VDI 2083 Klasse 2 aufrechterhalten werden können.
2. Aufgrund der meßtechnischen Validierung und Dokumentation konnte auch nachgewiesen werden, daß die oben angegebenen Reinraumbedingungen während des gesamten Betriebes konstant bleiben.
3. Außerdem können sonstige Störgrößen, wie z. B. durch Temperaturinhomogenitäten verursachte Konvektionsströme, sicher abgefangen werden.
4. Die Regelung der Strömungsgeschwindigkeit der Gegenströmung auf der Basis eines Feindrucksensors im Strahlungsofen läßt sich verhältnismäßig einfach technisch realisieren und bietet den Vorteil einer hohen Empfindlichkeit und Genauigkeit (geringe Regelabweichung).
5. Aufgrund der kontinuierlichen Messung und Dokumentation aller wichtigen Betriebsparameter können die Reinraum- und Sterilisationsbedingungen ständig abgesichert und überwacht werden.
6. Des weiteren kann im Vergleich zum Stand der Technik die Heizleistung im Strahlungsofen durch die starke Verringerung des heißen Verlustmassestroms der Luft noch weiter abgesenkt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt damit Energieeinsparungen bei Strahlungsöfen in pharmazeutischen Produktionsanlagen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Zeichnungen und Ausführungsbeispielen näher erläutert. Es zeigt:

Fig. 1 schematisch den Aufbau einer Gesamtanlage zur Strahlungshitzesterilisation von Glasbehältern,

Fig. 2 einen Querschnitt durch den Strahlungshitzetunnel senkrecht zur Transportrichtung der Glasbehälter und

Fig. 3 die Anordnung der Luftansaugstutzen über dem Transportband für die Partikelmessung.

Bei der Anlage zur Durchführung des erfindungsgemäßen Heißsterilisierverfahrens (gemäß Fig. 1) sind vier Zonen vorgesehen, nämlich die Einlaufzone I, die Trocknungs-, Aufheiz- und Sterilisierzone II, die Kühlzone III und die Auslaufzone IV. Die zu sterilisierenden Glasbehälter 1 werden mittels eines Transportbandes durch den die Sterilisierzone II bildenden Strahlungsofen 3 hindurchgeführt. Der Strahlungsofen 3 ist an seiner Ober- und Unterseite mit stabförmigen IR-Heizelementen 4 bestückt. Außerdem sind parallel zu den Seitenwänden weitere elektrische Heizelemente 5 vorgesehen (siehe Fig. 2), die sich nahezu über die gesamte Länge des Strahlungsofens erstrecken und die Glasbehälter 1 gegenüber den nicht beheizten Seitenwänden 6 des Strahlungsofens thermisch abschirmen. Diese Wandschutzheizung trägt zur Vergleichmäßigung der Temperatur im gesamten Ofenquerschnitt bei und verhindert damit störende seitliche Konvektionsströmungen.

Der Einlauf I besteht aus einer Laminar-Flow-Schleuse mit einem Ventilator 7, der ein Hochleistungsschwebstoffilter 8 (HOSCH-Filter) anströmt und am Eingang des Strahlungshitzetunnels 3 senkrecht zur Transportrichtung einen Luftvorhang erzeugt.

Am Eingang und Ausgang des Strahlungsofens 3 befinden sich jeweils höhenverstellbare Blenden 9 und 10, die so eingestellt werden, daß gerade der Querschnitt des Flaschenpakets am Eintritt bzw. Austritt aus dem Ofen freigegeben wird. Die Blende 10 besteht dabei aus einem Laminarisierungsgewebe, dessen Funktion im folgenden noch erläutert wird. Am Eingang des Strahlungsofens 3, d. h. unterhalb der Eintrittsblende 9, wird die Luft mit einem Wrasenabluft-Ventilator 11 abgesaugt.

In der Kühlzone wird mittels der Ventilatoren 12 und der HOSCH-Filter 13 ebenfalls ein Laminar-Flow-Vorhang erzeugt, der zur Abkühlung der heißen, aus dem Strahlungsofen kommenden Glasbehälter 1 dient. Unterhalb des Transportbandes 2 wird hier die Luft mit dem Abluftventilator 14 abgeführt. An die Kühlzone III schließt sich die Auslaufzone IV an, die wiederum mit einem Ventilator 15 und zwei HOSCH-Filtern 16 bestückt ist. Zwischen Kühlzone III und Auslauf IV ist eine weitere höhenverstellbare Blende 17 angeordnet.

Mit einem Strahlungspyrometer 18, das in eine der Seitenwände 6 eingebaut ist (siehe Fig. 2), kann die Sterilisiertemperatur der Glasbehälter 1 im Strahlungsofen kontinuierlich gemessen und überwacht werden. Mit der Verarbeitung dieses Meßwertes kann z. B. bei einer Unterschreitung der Solltemperatur das Transportband 2 vor Einlauf in die Sterilisierstrecke angehalten und die Behälter 1 auf Sterilisiertemperatur gebracht werden.

Außerdem ist vorgesehen, daß die Partikelzahl im Strahlungsofen direkt gemessen und dokumentiert wird. Zu diesem Zweck sind, wie in Fig. 1, Fig. 2 und Fig. 3 gezeigt, im Strahlungsofen 3, oberhalb der Glasbehälter 1 rasterartig verteilt, eine Vielzahl von Luftansaugstutzen (sogenannte Ansaugtulpen) 19 angeordnet, die nacheinander auf einen Partikelzähler geschaltet werden. Dadurch ist eine kontinuierliche Überwachung und Dokumentation der Reinraumbedingungen im Strahlungsofen gewährleistet.

Zusätzlich können in der Einlauf-, Kühl- und Auslaufzone weitere Ansaugtulpen 20 vorgesehen werden (siehe Fig. 1 und Fig. 3).

Von wesentlicher Bedeutung im Hinblick auf die geforderten extrem niedrigen Partikelzahlen im Strahlungsofen (Reinraumklasse 2 nach VDI-Richtlinie 2083, Blatt 1, Seite 4, Tafel 1) sind die Druckverhältnisse im Strahlungsofen 3 und die daraus resultierenden Strömungsfelder sowie die Temperaturen im Strahlungsofen. In der Einlaufzone I herrscht ein leichter Überdruck P _{LF 1} gegenüber dem Atmosphärendruck. Unterhalb der Eintrittsblende 9, wo die Luft durch den Absaugventilator 11 abgesaugt wird, entsteht ein Unterdruck, der mit P₁ bezeichnet wird. Im Strahlungsofen 3 herrscht ein Druckgefälle mit einem sehr flachen Druckgradienten, wobei der Druck im Strahlungsofen von links nach rechts, d. h. mit der Transportrichtung zunimmt. Der unterhalb der Austrittsblende 10 herrschende Druck wird mit P₃ bezeichnet. Der Druck P₃ soll über dem Druck P₂ im Strahlungsofen und dem Druck P₁ am Eintritt liegen. In der Kühlzone III herrscht ein Druck P _KZ, der deutlich über dem Druck P₃ an der Austrittsblende 10 liegt. Der höchste Druck P _{LF 2} wird in der Auslaufzone aufrechterhalten.

Unter diesen Druckbedingungen wird ein kleiner Teil der Luft aus der Kühlzone III abgezweigt und strömt durch die Austrittsblende 10 entgegen der Bewegungsrichtung der Behälter durch den Strahlungsofen hindurch bis zur Abzugsstelle durch den Wrasenabluft-Ventilator 11 abgesaugt wird. Das Druckgefälle zwischen Strahlungsofen und Kühlzone wird so eingestellt, daß die erwähnte Gegenströmung eine Strömungsgeschwindigkeit <0,2 m/s hat. Bei diesen niedrigen Strömungsgeschwindigkeiten ist erfahrungsgemäß die Einhaltung konstanter Strömungsbedingungen im Strahlungsofen schwierig.

Stationäre, stabile Strömungsbedingungen kann man aber selbst bei noch kleineren Strömungsgeschwindigkeiten erreichen, wenn der Überdruck P₂ (gegenüber dem Atmosphärendruck) im Strahlungsofen 3 geregelt wird. Zu diesem Zweck ist der Strahlungsofen 3 etwa in seiner Mitte mit einem Drucksensor 21 ausgerüstet, der als Meßfühler Bestandteil eines Regelkreises ist. Die Regelung erfolgt in der Weise, daß der Drucksensor 21 die Abweichung Δ p von einem voreingestellten Sollwert P₂ feststellt und in Abhängigkeit dieser Abweichung die Drehzahl des Antriebsmotors 22 für den Abluftventilator 14 derart nachgeregelt wird, daß die Abweichung Δ p vom Sollwert minimiert wird. Mit Hilfe des Regelkreises (Sensor 21, Stellglied 22, 14) können der Druck P₂ im Strahlungsofen und damit auch die Strömungsbedingungen sehr genau konstant gehalten werden. Während eine direkte Messung der Strömungsgeschwindigkeit bei derart niedrigen Geschwindigkeiten praktisch nicht mehr möglich ist, erlaubt die beschriebene Druckregelung im Strahlungsofen, eine turbulenzarme Verdrängungsströmung mit einer Geschwindigkeit von nur 5 cm/s bis 10 cm/s sicher aufrechtzuerhalten.

Zur Vergleichmäßigung der Strömung am Austritt des Strahlungsofens 3 besteht die Austrittsblende 10 aus einem Laminarisierungsgewebe, das eine großflächige, druckabbauende Fläche bereitstellt. Auf diese Weise ist bereits am Ausgang des Strahlungsofens die Ausbildung der erforderlichen turbulenzarmen Gegenströmung gewährleistet. Das Laminarisierungsgewebe kann z. B. ein handelsübliches Metall-Sintergewebe sein.

In der Praxis sind normalerweise durch instationäre Betriebszustände verursachte Temperaturschwankungen im Strahlungsofen ohne besondere Vorkehrungen nicht zu vermeiden. Solche Temperaturschwankungen können zu Konvektionsströmungen im Strahlungsofen führen, die sich der verdrängungsarmen Gegenströmung überlagern und diese empfindlich stören. Der Störeinfluß ist um so größer, je niedriger die Strömungsgeschwindigkeit der Verdrängungsströmung im Strahlungsofen ist. Aus diesen Gründen ist zusätzlich eine Regelung für die Heizleistung des Strahlungsofens vorgesehen, wobei der größte Teil der Heizelemente 4 mit konstanter elektrischer Leistung betrieben wird (Grundlast) und mit dem verbleibenden Teil der Heizelemente werden die durch instationäre Betriebszustände verursachten Temperaturschwankungen weggeregelt (Regellast). Die Regellast liegt dabei im Bereich von 10% bis 20% der Gesamtlast.

Beim An- und Abfahren der Anlage und bei sonstigen instationären Betriebszuständen treten naturgemäß Störungen hinsichtlich der Strömungsbedingungen auf. Diese Störungen können minimiert werden, wenn man einmal dafür sorgt, daß die Glasbehälter 1 in dichter Packung auf dem Transportband 2 in den Strahlungsofen 3 gefahren werden und zum anderen beim Füllen und Leerfahren des Strahlungsofens die Blenden 9 und 10 am Eingang bzw. Ausgang derart nachgestellt werden, daß der freie Einströmquerschnitt auf den gleichen Wert gebracht wird wie beim Ein- und Austritt der Flaschen. Dies erleichtert das Konstanthalten des Drucks im Strahlungsofen und damit das Einhalten der turbulenzarmen Gegenströmung.

Beispiel

Standardbetriebsbedingungen für den stationären Betrieb des Strahlungsofens unter Reinraumbedingungen

P _{LF 1}
Druck im LF-Vorhang am Einlauf
P₁	Druck unterhalb der Eintrittsblende 9
P₂	Druck im Strahlungsofen 3
P₃	Druck unterhalb der Austrittsblende 10
P _KZ	Druck in der Kühlzone III oberhalb des Transportbandes 2
P _{LF 2}	Druck im LF-Vorhang am Auslauf IV.

Sämtliche Druckangaben sind als Überdruck gegenüber dem Atmosphärendruck P _AT zu verstehen.

P₂\|0,2 Pa
P _{LF 1}	<2,0 Pa
P₁	P₂
P₃	<P₂
P₃	P_KZ
P _KZ	∼4 Pa
P _{LF 2}	∼10 Pa

Abmessungen des Strahlungsofens (Fig. 2 und 3)

l
=ca. 3,0 m
b	=ca. 1,5 m
h	=ca. 0,5 m

Die Transportgeschwindigkeit des Bandes 2 betrug 16 cm/min. Durch den Wrasenabluft-Ventilator 11 wurde unter diesen Druck- und Temperaturbedingungen und bei diesen Abmessungen des Strahlungsofens ein Luftstrom von 170 m³/h abgesaugt. Im Strahlungsofen konnte damit eine Verdrängungsströmung mit einer Geschwindigkeit von ca. 7 cm/s konstant aufrechterhalten werden. Die Sterilisiertemperatur im Strahlungsofen betrug 280°C.

Claims

1. Verfahren zur Sterilisation von temperaturbelastbaren Behältern unter Reinraumbedingungen, insbesondere Glasflaschen zur Abfüllung parenteraler Arzneimittel, bei dem die Behälter kontinuierlich über Laminar-Flow-Einheiten in einen mit Strahlungswärme arbeitenden Durchlaufsterilisator (Strahlungsofen) ein- und ausgeschleust und anschließend in der Kühlzone durch HOSCH-filtrierte Luft abgekühlt werden, wobei ein Teil der HOSCH-filtrierten Kühlluft abgezweigt und in einer turbulenzarmen Gegenströmung durch den Strahlungsofen hindurchgeleitet wird, die am Eintritt des Strahlungsofens durch einen Wrasenabluft-Ventilator abgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Reinraumbedingungen im Strahlungsofen durch einen Überdruck P₂ gegenüber dem Atmosphärendruck P _AT und eine Gegenströmung mit einer mittleren Strömungsgeschwindigkeit unterhalb 0,2 m/s aufrechterhalten werden, wobei der Überdruck P₂ im Strahlungsofen gemessen und mit einem Sollwert verglichen wird und der ausgangsseitige Abluftventilator für die HOSCH-filtrierte Kühlluft derart nachgeregelt wird, daß die Abweichung Δ p vom Sollwert minimiert wird, und daß der größte Teil der Strahlungsheizelemente mit konstanter elektrischer Leistung betrieben wird (Grundlast) und mit dem verbleibenden Teil der Heizelemente die durch instationäre Betriebszustände verursachten Temperaturschwankungen weggeregelt werden (Regellast), um im Strahlungsofen eine ungestörte, turbulenzarme Verdrängungsströmung aufrechtzuerhalten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Sollwert für den Überdruck P₂ im Strahlungsofen Auf einen Wert 0,2 Pa eingestellt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Leistung des Wrasenabluft- Ventilators am Eintritt in den Strahlungsofen so bemessen wird, daß hinsichtlich der Strömungsgeschwindigkeit im Strahlungsofen eine mittlere Reynolds-Zahl unterhalb des kritischen Wertes von 2300 eingehalten wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reinraumklasse im Strahlungsofen durch Partikelzählung mit Hilfe von rasterartig angeordneten Ansaugtulpen oberhalb der Glasbehälter laufend überwacht und dokumentiert wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Sterilisationstemperatur der Glasbehälter pyrometrisch direkt gemessen wird und bei Unterschreitung der vorgegebenen Solltemperatur das Transportband so lange angehalten wird, bis die Glasbehälter auf die Sterilisationstemperatur aufgeheizt sind.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Glasbehälter in dichter Packung auf dem Transportband durch den Strahlungsofen gefahren werden und daß beim Füllen und Leerfahren des Strahlungsofens die Blenden am Aus- bzw. Eingang derart nachgestellt werden, daß die für die stationären Reinraumbedingungen notwendigen Druck-, Strömungsgeschwindigkeits- und Temperaturwerte im Strahlungsofen weitgehend konstant bleiben.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperaturverteilung über die volle Breite des Strahlungsofens durch zusätzliche, vor den Seitenwänden angeordnete Heizelemente vergleichmäßigt wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Druckdifferenz zwischen Kühlzone und Strahlungsofen über ein Laminarisierungsgewebe abfällt, wodurch die in den Strahlungsofen eintretende Gegenströmung schnellstmöglich über den vollen Austrittsquerschnitt beruhigt und vergleichmäßigt wird.