DE3822459C2 - Pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen von therapeutisch wirksamen jedoch wasserunlöslichen Polypeptiden, welche eine kontinuierliche, gesteuerte und anhaltende Freigabe von derartigen Peptiden bewirken, wenn sie in eine physiologische Umgebung vermittels eines Implantates oder von Injektionen unter die Haut oder in den Muskel von Tieren oder Menschen gebracht werden.
Die Erfindung ist weiterhin durch die Verwendung von biologisch abbaubaren und biologisch verträglichen Polymeren und Copolymeren als Matrix gekennzeichnet, in welcher die wasserunlöslichen Polypeptide dispergiert, eingeschlossen oder eingekapselt sind.
Die Notwendigkeit der Herbeiführung langanhaltender Freigabe von Peptiden für die parenterale Verabreichung ist vor längerer Zeit bereits erkannt worden (cf. T.M.S. Chang "Biodegradable Semipermeable Microcapsules containing enzymes, hormones, vaccines and other biologicals" in J. Bioengineering 1, 25 [1976]; R. Langer "Controlled Release of Macromolecules" in Chemtech, February 1982, pp 98-105; F.G. Hutchinson and B.J. A. Furr "Biodegradable carriers for the sustained release of polypeptides" in TIBTECH, April 1987 [vol. 5] pp 102-106).
Derartige Formulierungen, jedoch auf wasserlösliche Polypeptide angewendet, sind in der EP-A 0 052 510 "Microencapsulation of water soluble polypeptides" und in der EP-A 0 058 481 "Continuous release pharmaceutical compositions" beschrieben worden.
Bei bekannten Zusammensetzungen mit kontinuierlicher Peptid-Freigabe (EP-A2 0 211 267) werden solche Peptidsalze eingesetzt, die von hause aus eine hohe Wasserlöslichkeit haben.
Das neue, überraschende und vollkommen unerwartete Merkmal gemäß der vorliegenden Erfindung beruht auf der Tatsache, daß therapeutisch zweckmäßige Zusammensetzungen mit lang anhaltender und gesteuerter Freigabe durch Verwendung von im wesentlichen wasserunlöslichen Peptiden in vorteilhafter Weise erhalten werden können, welche eine unmeßbar kleine Löslichkeit in wäßriger Lösung bei Raum- oder Körpertemperaturen haben und dennoch eine wirksame und gesteuerte Freigabe derartiger Peptide ergeben, wenn ihre Zusammensetzung in einer physiologischen, im wesentlichen wäßrigen Umgebung parenteral verabreicht werden.
Es ist eine neue und überraschende Konsequenz der vorliegenden Erfindung, daß Polypeptide, welche normalerweise in der Natur oder wenn sie synthetisch hergestellt werden, wasserlöslich sind in vorteilhafter Weise durch Bildung unlöslicher Zusatzsalze wasserunlöslich gemacht werden können, beispielsweise mit Embonsäure, Gerbsäure, Stearinsäure und anderen nicht-toxischen wasserunlöslichen Säuren, vor ihrer Mikroverkapselung oder Dispersion in einer biologisch abbaubaren Polymermatrix.
Die Verwendung von geringlöslichen oder wasserunlöslichen Derivaten ist bekannt, und zwar auch auf dem Feld der Peptide (vergl. Schally et al. US-Patent 40 10 125, Spalte 7, Zeile 25), wenn langsam freigebende Depot-Dosageformen benötigt werden.
Wenn jedoch biologisch abbaubare Polymere, wie beispielsweise Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale und dergl. als Medikamenttransportsystem eingesetzt werden, hat die Freigabe der Peptide in kontinuierlicher Art und Weise zwangsläufig eine bemerkenswerte Wasserlöslichkeit erfordert. Versuchsberichte haben gezeigt, daß der biologische Abbau von Polymeren (beispielsweise von Polylactiden und Polylactid-Co-Glykoliden) zur Wasseraufnahme und Erzeugung von wasserhaltigen Kanälen oder Poren führt, aus welchen die Peptide austreten, weil sie wasserlöslich sind.
Die erfinderische Erkenntnis, daß Peptide aus Matrizen und Mikrokapseln in einem in höchstem Maße erwünschten Freigabemuster freigegeben werden können, wenn deren Wasserlöslichkeit praktisch auf das Null-Niveau verringert worden ist, ist vollkommen überraschend und widerspricht den Lehren des Standes der Technik. Insbesondere ist gemäß der Erfindung gefunden worden, daß die Freigabe gewisser Peptide, beispielsweise von D-Trp⁶-LHRH, aus polymeren Matrizen hinsichtlich der Gleichförmigkeit und der Dauer besser ist, je mehr das Zusatzsalz des Peptides wasserunlöslich ist.
"Wasserunlöslichkeit" ist hierbei als derjenige Betrag an Peptid definiert worden, welcher in Lösung gemessen werden kann, wenn das Salz vier Stunden in destilliertem Wasser bei Temperaturen von 40°C oder darunter dispergiert oder verrührt wird, wobei ein solcher Betrag bei 25 mg/l oder darunter (0 bis 25 ppm) liegt.
Es ist in höchstem Maße erwünscht, biologisch aktive Polypeptide kontinuierlich und für eine langandauernde Zeitspanne, von einer Woche bis zu mehreren Monaten, zu verabreichen. Es ist auch in höchstem Maße erwünscht, daß das Freigabemuster gesteuert wird, beispielsweise um ungleichmäßige Freigaben des Peptides zu Beginn, in der Mitte oder am Ende des therapeutischen Behandlungszyklusses zu vermeiden. Es ist oft gefunden worden, daß Peptide aus biologisch abbaubaren Matrizen stoßförmig freigegeben werden (sog. Burst-Effekt), und zwar entweder zu Beginn des Zyklusses oder an dessen Ende, wenn die Polymermatrix durch Hydrolyse zerstört worden ist.
Ein bemerkenswertes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Steuerung des Freigabemusters, und insbesondere eine Verringerung des anfänglichen Stoßeffektes. Das wasserunlösliche Peptid wird in einem geringeren Ausmaß als seine wasserunlöslichen Derivate freigegeben, wodurch auf diese Art und Weise eine verlängerte Freigabezeit entsteht und eine Überdosierung des Patienten vermieden wird. Durch Umformen eines normalerweise wasserlöslichen Peptids in ein unlösliches, kann gemäß der Erfindung der anfängliche Stoßeffekt (d. h. die Menge des innerhalb der ersten 24 Stunden freigegebenen Peptides) auf weniger als 30% der Gesamtdosis begrenzt werden.
Beispiel I
50 g eines Copolymers aus D,L-Lactid und Glykolid mit einem 50/50 Molar-Verhältnis von D,L-Lactid zu Glykolid und einem mittleren Molekulargewicht von 50 000 wird in 950 g Methylenchlorid gelöst.
Die Lösung wird durch ein Milliporen-Filter hindurchgeführt, um teilchenförmige Stoffe und Pyrogene zu entfernen. 1 g D-Trp⁶-LHRH-Embonsäuresalz wird dieser Lösung zugegeben und mittels eines hochwirksamen Scherwirkungsmischers dispergiert.
Die erzeugte Mischung wird in einen rotierenden Verdampfer gebracht, und der größte Teil des Methylenchlorids wird unter Vakuum entfernt. Die gebildete dicke Dispersion wird auf eine Glasplatte gegossen und mittels eines einstellbaren Schiebers verteilt, der auf 0,7 mm eingestellt ist.
Nach Lufttrocknen wird der gebildete Film während einer Zeitspanne von 48 Stunden unter Vakuum getrocknet und sodann durch eine 0,8 mm große Öffnung bei 70°C unter Druck extrudiert. Die sich ergebenden Stangen werden mit Hilfe einer Tieftemperatureinrichtung bei -40°C zermahlen.
Das gebildete granulatförmige Material wird durch ein 180 µ-Sieb hindurchgesiebt, die unterseitige Fraktion wird gesammelt und durch Aussetzen einer Gammastrahlung zwischen 2,5 und 2,8 Mrad sterilisiert.
Beispiel II
Das gleiche Verfahren, wie beim Beispiel I angegeben, wird durchgeführt, indem D-Trp⁶-LHRH-Embonsäuresalz durch D-Trp⁶-LHRH-Stearinsäuresalz ersetzt wird.
Beispiel III
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel I wird mit dem Embonsäuresalz von
als wasserunlösliches Peptid durchgeführt.
Beispiel IV
Das Verfahren nach Beispiel I wird auf eines der folgenden wasserunlöslichen Salze der Embonsäure angewendet:
D-Nal (2)⁶ LHRH-Embonsäuresalz
D-Ser (0-tBu)⁶-des Gly¹⁰-Azgly¹⁰-LHRH-Embonsäuresalz
D-Ser (But)⁶ LHRH (1-9) Ethylamid-Embonsäuresalz
D-Leu⁶-des Gly¹⁰-LHRH Ethylamid-Embonsäuresalz
Beispiel V
Das Verfahren nach den Beispielen I bis IV wird mit D,L-Lactid-Co-Polyglykolid-Polymeren angewendet, bei welchen das molare Verhältnis 67% D,L-Lactid, 33% Glykolid, 75% D,L- Lactid, 25% Glykolid oder 100% D,L-Lactid betrug.
Beispiel VI
Das Verfahren nach den Beispielen I bis V wurde mit den wasserunlöslichen Embonsäuresalzen, Gerbsäure- oder Stearinsäuresalzen von einem oder mehreren der folgenden Peptide durchgeführt: Oxytocin, Vasopressin, ACTH, Calcitonin, epidermaler Wachstumsfaktor, Prolactin, Inhibin, Interferon, LHRH. Somatostathin, Insulin, Glucagon, atrialer Natriuretikfaktor, Endorphin, Renininhibitor, GHRH, Peptid-T oder synthetischen Analogen und Modifikationen der vorgenannten Peptide.
Freigabemuster in Tieren (Ratten)
Ein typisches Freigabemuster einer implantierten Formulierung von D-trp⁶-LHRH-Embonsäuresalz in Ratten war: ng/ml von durch Messung der Radioaktivität ermittelter D-Trp⁶-LHRH in Plasma (Mittelwert von 6 Ratten) : (t₀)
0,04, (1 hr) 7,74, (6 hrs) 0,80, (Tag 2) 0,85, (Tag 4) 0,77, (Tag 7) 0,25, (Tag 11) 0,12, (Tag 14) 0,11, (Tag 18) 0,11, (Tag 21) 0,14, (Tag 25) 0,18.
Die vorangehend beschriebenen Beispiele schränken die vorliegende Erfindung hinsichtlich der wasserunlöslichen Peptide und der biologisch abbaubaren Polymere nicht ein.
Die in der EP-A 0 211 267 genannten Peptidsalze wurden hinsichtlich der Wasserlöslichkeit mit Peptidsalzen der vorliegenden Anmeldung verglichen:
Die Versuche wurden bei 25°C durchgeführt. Als Standard wurde eine Lösung von 5 bis 6 mg des Peptidsalzes in 50 ml Wasser verwendet. 10 mg des im Peptid unlöslichen Salzes wurden auf 10 ml mit destilliertem Wasser ergänzt und über eine Stunde gerührt. Nach Stabilisierung (15 Minuten bei 25°C) wurde die Suspension zentrifugiert und analysiert.
Die erhaltenen Konzentrationen gehen aus der folgenden Tabelle hervor:
Als Ergebnis ist festzustellen, daß die Wasserlöslichkeiten der in der EP-A 0 211 267 genannten Peptidsalze bemerkenswert höher sind als die der Peptidsalze, die in der vorliegenden Anmeldung genannt worden sind.

Claims (11)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine Matrix aus einem biologisch abbaubaren Polymeren und einem wasserunlöslichen in der Matrix dispergierten Peptidsalz, wobei das Polymere aus der Gruppe der Polylactide, der Polyglykolide, der Copolymeren von Milch- und Glykolsäure und Mischungen von diesen ausgewählt worden ist, und das Peptidsalz eine Löslichkeit von nicht mehr als 25 mg/l aufweist, wenn es über vier Stunden in destilliertem Wasser bei 40°C oder darunter dispergiert und gerührt wird und, wobei die Zusammensetzung in einer wäßrigen physiologischen Umgebung das Peptid kontinuierlich über eine Zeitspanne von wenigstens einer Woche, jedoch nicht mehr als 30% der Gesamtmenge des Peptids innerhalb der anfänglichen 24 h freigibt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Peptid ein pharmazeutisch akzeptables Salz von LHRH oder einem synthetisch aufbereiteten Analogen ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch akzeptable Salz aus der Gruppe der Embonsäure-, Gerbsäure- und Stearinsäuresalze ausgewählt ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Peptid ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Oxytocin, Vasopressin, ACTH, Calcitonin, dem epidermalen Wachstumsfaktor, Prolactin, Inhibin, Interferon, Somatostatin, Insulin, Glucagon, dem atrialen Natriuretikfaktor, Endorphin, einem Renininhibitor, Wachstumshormon-Freigabehormon, Peptid T und synthetischen Analogen und Modifikationen von diesen ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Peptid das Embonsäuresalz von D-Trp⁶-LHRH ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Peptid das Embonsäuresalz von ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von injizierbaren Teilchen mit einer Größe von (1 bis 500 µ) hat.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in fester durch Gammabestrahlung sterilisierter und für die subcutane Implantation geeigneter Form vorliegt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Gammastrahlung sterilisiert und in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger suspendiert ist, der für die parenterale Verabreichung zweckmäßig ist.
10. Verfahren zur Aufbereitung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch Dispergieren eines wasserunlöslichen Peptidsalzes in eine Lösung aus Polylactid, Polyglykolid, einem Copolymeren aus Milch- und Glykolsäure oder einer Mischung derartiger Polymere, durch Entfernen des Lösungsmittels durch Trocknen und durch Umformen der sich ergebenden Mischung in feste, für die parenterale Injektion oder subcutane Implantation geeignete Partikel.
11. Verfahren zur Aufbereitung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch Dispergieren eines wasserunlöslichen Peptidsalzes in eine Lösung aus Polylactid, Polyglycolid, einem Copolymeren aus Milch- und Glykolsäure oder einer Mischung derartiger Polymere, Hinzufügen eines Koazervationsmittels, Eingießen der resultierenden Mikrokapseln in eine pharmazeutisch akzeptable, härtende Flüssigkeit und durch Aufsammeln der Mikrokapseln aus der Suspension.
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