DE3830749A1 - MEDICAMENT IN THE FORM OF HIGH MEDICAL CONCENTRATED CONCENTRATES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF - Google Patents

MEDICAMENT IN THE FORM OF HIGH MEDICAL CONCENTRATED CONCENTRATES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

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DE3830749A1
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Anne Marie Delargy
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Abstract

A pharmaceutical composition in the form of beads which may be prepared by an extrusion-spheronization technique and contains more than 80% by weight drug. 1 to 15% by weight non-lipophilic binder-plasticizer, such as microcrystalline cellulose to achieve required plasticity for processing, 0.5 to 12% by weight of a starch-based excipient such as sodium starch glycolate or pregelatinized starch to control water/fluid distribution and thereby inhibit agglomeration during processing, and optionally a water-soluble binder such as hydrolyzed gelatin to make the final beads less friable. During processing a granulating agent such as ethanol/water may be added to improve blend properties and control during spheronization.

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel in Form von Perlen oder Kügelchen, die einen Arzneistoff in einer Menge von mindestens 80 Gew.-% enthalten, und ein verbessertes Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to medicaments in the form of beads or Beads containing a drug in an amount of at least 80 wt .-%, and an improved method to their production.

Die Extrusion/Bildung von Kügelchen ist ein verhältnismäßig kompliziertes Verfahren, das zur Herstellung von Arzneimitteln in Form von Perlen oder Kügelchen (0,5 bis 1,5 mm Durchmesser) verwendet wird. Das Herstellungsverfahren umfaßt das Trockenmischen des Arzneistoffs mit dem Excipiens, das Feuchtgranulieren der Masse (wäßrig oder nicht-wäßrig), das Extrudieren durch ein Sieb mit einer bestimmten Siebgröße und die Ausbildung von Kügelchen. Beim Extrudieren wird eine feuchte Masse in zylindrische Stränge gepreßt. Zur Erzeugung von Kügelchen werden die zylindrischen Stränge in einen "Kugelformer" gegeben, eine Vorrichtung mit einer rotierenden Scheibe. Die zylindrischen Stränge werden unter Einwirkung der rotierenden Scheibe in kurze Stränge zerteilt, die durch die schleudernde/schnürende Wirkung zu Kügelchen ausgebildet werden.The extrusion / formation of beads is a relative one complicated process for the preparation of medicines in the form of beads or beads (0.5 to 1.5 mm Diameter) is used. The production process comprises dry blending the drug with the excipient, wet granulation of the mass (aqueous or non-aqueous), extruding through a sieve of a certain sieve size and the formation of globules. When extruding a moist mass is pressed into cylindrical strands. to Generation of globules are the cylindrical strands in given a "Kugelformer", a device with a rotating Disc. The cylindrical strands are under Action of the rotating disk divided into short strands, the by the hurling / lacing effect to beads be formed.

Für dieses Verfahren muß das Gemisch des Arzneistoffs und des Excipiens einen hohen Grad an Formbarkeit aufweisen, um die Extrusion und Ausbildung von Kügelchen zu ermöglichen. Zur Erhaltung der notwendigen Formbarkeit wird Avicel® (mikrokristalline Cellulose verschiedener Sorten wie PH 101, PH 102, PH 103, PH 105, RC 591, RC 581, oder CL-611) mit dem Gemisch versetzt. Auch die Flüssigkeit, die für das feuchte Mischen verwendet wird, verleiht dem Gemisch Formbarkeit. Je feuchter die Masse ist, desto formbarer wird sie. Die Menge an Flüssigkeit muß jedoch vorsichtig kontrolliert werden, da ein Verklumpen (Anhäufen) des zu feuchten Extrudates während der Ausbildung von Kügelchen auftreten kann. For this procedure, the mixture of the drug and of the excipient have a high degree of plasticity to to allow the extrusion and formation of beads. To maintain the necessary moldability Avicel® (microcrystalline Cellulose of different varieties like PH 101, PH 102, PH 103, PH 105, RC 591, RC 581, or CL-611) with the Mixed mixture. Also the liquid that is moist for Mixing gives the mixture formability. ever the moister the mass, the more malleable it becomes. The amount However, liquid must be carefully controlled because a clumping (accumulation) of the extrudate too moist during the formation of globules can occur.  

Es zeigt sich, daß das Gemisch des Arzneistoffs mit dem Excipiens für eine befriedigende Formbarkeit zur Ermöglichung der Extrusion und Ausbildung von Kügelchen nicht mehr als 75 bis 80 Gew.-% des Arzneistoffs und mindestens 15 bis 20 Gew.-% mikrokristalline Cellulose enthalten sollte.It turns out that the mixture of the drug with the excipient for a satisfactory formability to enable the extrusion and formation of beads not more than 75 to 80% by weight of the drug and at least 15 to 20 Wt .-% microcrystalline cellulose should contain.

Das bekannte Verfahren zum Extrudieren/Ausbilden von Kügelchen ist ausreichend, um Kügelchen mit einem Arzneistoffgehalt von bis zu 75% bis 80% herzustellen. Es werden jedoch Kügelchen benötigt, die mindestens 80% Arzneistoff enthalten. Es zeigte sich z. B., daß 70% bis 75% Erythromycin und 15% bis 20% mikrokristalline Cellulose enthaltende Erythromycinkügelchen aufgrund des hohen Anteils an mikrokristalliner Cellulose nicht die erwünschte Auflösungsgeschwindigkeit aufweisen. Ferner paßt die Arzneistoffdosis nicht gut in Kapseln der Größe 0.The known method for extruding / forming beads is sufficient to contain beads with a drug content up to 75% to 80%. It will, however Beads containing at least 80% drug are needed. It showed z. B. that 70% to 75% erythromycin and 15% to 20% microcrystalline cellulose containing Erythromycin beads due to the high proportion of microcrystalline Cellulose does not have the desired dissolution rate respectively. Further, the drug dose will fit not good in size 0 capsules.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel in Form von Kügelchen zur Verfügung zu stellen, dieThe invention is based on the object medicines in To provide form of beads that

  • a) mindestens 80% Arzneistoff enthalten,a) contain at least 80% of the drug,
  • b) die gewünschte Auflösungsgeschwindigkeit haben undb) have the desired dissolution rate and
  • c) ohne weiteres mit Verfahren zur Extrusion/Ausbildung von Kügelchenc) readily with extrusion / formation processes globule

hergestellt werden können.can be produced.

Es ist überraschend und unerwartet, daß Kügelchen, die mindestens 80% Arzneistoff enthalten, ohne weiteres hergestellt werden können. Bisher hatte man nämlich angenommen, daß Probleme mit der Formbarkeit während der Extrusion und/oder Verklumpung während der Ausbildung von Kügelchen auftreten.It is surprising and unexpected that beads that at least 80% drug, readily prepared can be. So far one had assumed, that problems with moldability during extrusion and / or clumping during the formation of beads occur.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel liegt in Form von Kügelchen vor, enthält mindestens 80 Gew.-% Arzneistoff und maximal 15 Gew.-% und vorzugsweise weniger als etwa 10 Gew.-% eines nicht-lipophilen Bindemittel-Weichmachers, wie mikrokristalline Cellulose. Zum Errreichen der gewünschten Auflösungsgeschwindigkeit wird ein Excipiens auf Stärkebasis, wie Natriumstärkeglykolat oder vorgelierte Stärke, zum Binden und Plastifizieren des Gemisches und zur Kontrolle der Wasser-/Flüssigkeitsverteilung verwendet, wodurch eine Verklumpung während der Weiterverarbeitung verhindert wird. Gegebenenfalls kann ein wasserlösliches Bindemittel, wie hydrolysierte Gelatine, zur Reduzierung der Brüchigkeit in den fertigen Kügelchen verwendet werden. Wie nachstehend erläutert, wird ein Granulierungsmittel, wie ein Gemisch von Äthanol/Wasser während der Herstellung zugegeben, um die Eigenschaften des Gemisches zu verbessern.The medicament according to the invention is in the form of beads before, contains at least 80 wt .-% drug and maximum 15% by weight, and preferably less than about 10% by weight. a non-lipophilic binder plasticizer, such as microcrystalline  Cellulose. To achieve the desired resolution speed becomes a starch-based excipient, like Sodium starch glycolate or pregelatinised starch, for binding and plasticizing the mixture and controlling the water / liquid distribution used, causing a clumping during further processing is prevented. Possibly may be a water-soluble binder, such as hydrolyzed Gelatin, to reduce the brittleness in the finished Beads are used. As explained below, becomes a granulating agent, such as a mixture of ethanol / water added during production to the properties to improve the mixture.

Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur Herstellung des vorstehend beschriebenen Arzneimittels in Form von Kügelchen zur Verfügung gestellt. Das Verfahren umfaßt das Mischen des Arzneistoffs mit dem Bindemittel-Weichmacher in Mengen von maximal 15 Gew.-% des fertigen Produktes und mit einem Excipiens auf Stärkebasis und gegebenenfalls einem in Wasser löslichen Bindemittel und einem Granulierungsmittel (wäßrig und/oder nicht-wäßrig, wie Wasser/Äthanol) zur Bildung einer feuchten Masse. Die feuchte Masse wird zu einem Extrudat gepreßt und sodann zu Kügelchen geformt. Die Kügelchen werden sodann getrocknet und gegebenenfalls wie nachstehend beschrieben beschichtet.The invention further provides a process for the production the above-described medicine in the form of beads made available. The method involves mixing of the drug with the binder plasticizer in Quantities of a maximum of 15 wt .-% of the finished product and with a starch-based excipient and optionally one water-soluble binder and a granulating agent (aqueous and / or non-aqueous, such as water / ethanol) for Formation of a moist mass. The wet mass becomes too pressed an extrudate and then formed into beads. The Beads are then dried and optionally as coated below.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß in Anwesenheit eines Bindemittel-Weichmachers, wie mikrokristalline Cellulose, in Mengen von maximal 15 Gew.-% und vorzugsweise maximal 10 Gew.-%, zwar die Formbarkeit der feuchten Masse vermindert, aber die gewünschte Auflösungsgeschwindigkeit der Kügelchen erhalten wird. Die Anwesenheit eines Excipiens auf Stärkebasis, wie Natriumstärkeglykolat, verleiht dem Gemisch Eigenschaften einschließlich der Verformbarkeit, so daß eine wirksame Extrusion und Ausbildung der Kügelchenform ohne Verklumpung gewährleistet wird. Durch die Anwesenheit des wasserlöslichen Bindemittels, wie hydrolysierte Gelatine, wird die Menge an Flüssigkeit kontrolliert, so daß eine Verklumpung während der Ausbildung der Kügelchen vermieden wird. Die Anwesenheit des wäßrigen/nichtwäßrigen Granulierungsmittels ermöglicht eine weitere Kontrolle des Verfahrens zur Ausbildung von Kügelchen. Dem vorstehend beschriebenen Gemisch werden auf diese Weise Eigenschaften verliehen, die sowohl eine Extrusion des Produktes als auch eine kontrollierte Ausbildung von Kügelchen ermöglichen. Dies wird selbst mit einem hohen Arzneistoffgehalt von mindestens 80 Gew.-% und unter Verwendung sehr geringer Mengen eines Bindemittel-Weichmachers, wie mikrokristalline Cellulose erreicht.Surprisingly, it was found that in the presence of a Binder plasticizer, such as microcrystalline cellulose, in Quantities of at most 15 wt .-% and preferably not more than 10 Wt .-%, while the moldability of the wet mass is reduced, but the desired dissolution rate of the beads is obtained. The presence of a starch-based excipient, such as sodium starch glycolate gives the mixture properties including ductility, so that a effective extrusion and formation of the bead form without Clumping is ensured. Due to the presence of the water-soluble binder, such as hydrolyzed gelatin,  The amount of liquid is controlled so that a clumping avoided during the formation of the beads becomes. The presence of the aqueous / nonaqueous granulating agent allows further control of the process for the formation of beads. The above-described Mixture are given properties in this way, which both an extrusion of the product and a allow controlled formation of beads. This even with a high drug content of at least 80 wt .-% and using very small amounts of a Binder plasticizer, such as microcrystalline cellulose achieved.

Die erfindungsgemäßen Kügelchen enthalten 80 bis etwa 96 Gew.-% eines Arzneistoffes und vorzugsweise 80 bis etwa 94 Gew.-% eines Arzneistoffs. Zu den Arzneistoffen, die hierfür verwendet werden können, gehören Angiotensin converting Ezym-Inhibitoren einschließlich substituierter Prolinderivate, wie die in der US-PS 41 05 776 beschriebenen Verbindungen, wobei Captopril, d. h. 1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionyl]- L-prolin bevorzugt wird, Mercaptoacylprolinäther oder -thioäther, wie die in der US-PS 43 16 906 beschriebenen Verbindungen, wobei Zofenopril bevorzugt wird und Carboxyalkyldipeptidderivate, wie die in der US-PS 43 74 829 beschriebenen Verbindungen, wobei Enalapril, d. h. N-(1-Ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin bevorzugt wird.The beads of the invention contain from 80% to about 96% by weight of a drug and preferably from 80% to about 94% by weight of a drug. To the drugs, for this can be used include angiotensin converting enzyme inhibitors including substituted proline derivatives, such as the compounds described in US Pat. No. 4,105,776, wherein captopril, d. H. 1 - [(2S) -3-mercapto-2-methylpropionyl] - L-proline is preferred, mercaptoacylproline ether or thioether, such as the compounds described in US Pat. No. 4,316,906, wherein zofenopril is preferred and carboxyalkyldipeptide derivatives, such as those described in US-PS 43 74 829 Compounds wherein enalapril, d. H. N- (1-ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl) -L-alanyl-L-proline is preferred.

Beispiele anderer Angiotensin converting Enzym-Inhibitoren umfassen die in der US-PS 41 68 267 beschriebenen Phosphinylalkanoylproline, die phosphinylalkanoyl-substituierten Proline einschließlich Fosinopril, die in der US-PS 43 37 201 beschrieben werden, die 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-propyl-aminosäurenderivate, die in der US-PS 42 48 883 beschrieben oder beansprucht werden, die Phosphonamidate, die in der US-PS 44 32 971 beschrieben oder beansprucht werden und die Phosphonate, die in der US-PS 44 52 790 beansprucht oder beschrieben werden, wie (S)-1-[6-Amino- 2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphonyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L- prolin. Die erfindungsgemäßen Kügelchen können andere Arzneistoffe, die im oberen Teil des Darms absorbiert werden, einschließlich Antihypertensiva, wie Nifedipin und Verapamil, Diuretica, wie Hydrochlorthiasid, Bendroflumäthiasid oder Chlorthalidon, Beta-Blocker, wie Propranolol HCl, oder Antibiotika, wie Erythromycin, beta-Lactame, wie Penicilline, Makrolide oder Lincosamide, enthalten.Examples of other angiotensin converting enzyme inhibitors include the phosphinylalkanoylprolines described in US Pat. No. 4,168,267, the phosphinylalkanoyl-substituted Proline including fosinopril described in US-PS 43 37 201 describe the 1- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -propyl-amino acid derivatives, in US-PS 42 48 883 described or claimed, the phosphonamidates, described or claimed in US-PS 44 32 971 and the phosphonates described in US Pat. No. 4,552,790 be claimed or described, such as (S) -1- [6-amino 2 - [[hydroxy (4-phenylbutyl) -phosphonyl] oxy] -1-oxohexyl] -L-  proline. The beads of the invention may contain other drugs, which are absorbed in the upper part of the intestine, including antihypertensives, such as nifedipine and verapamil, Diuretica, such as hydrochlorothiazide, bendroflumethiazide or chlorthalidone, beta-blockers, such as propranolol HCl, or Antibiotics, such as erythromycin, beta-lactams, such as penicillins, Macrolides or lincosamides.

Der nicht-lipophile Bindemittel-Weichmacher liegt in einer Menge von etwa 1 bis mindestens 12 Gew.-%, jedoch weniger als 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht eines Kügelchens vor, vorzugsweise in einer Menge von etwa 2 bis 8 Gew.-% des Kügelchens. Ein bevorzugter Bindemittel-Weichmacher für die erfindungsgemäßen Kügelchen ist mikrokristalline Cellulose. In einem solchen Fall dient das Bindemittel ebenso als Excipiens. Es können jedoch auch andere Bindemittel allein oder zusammen mit bekannten Excipientien verwendet werden. Solche Bindemittel können hydrophile Polymere oder Hydrocolloide sein, die aus mit Wasser quellbaren polymeren Substanzen, wie Cellulosepolymere oder Gummen, gebildet werden.The non-lipophilic binder plasticizer is in one Amount of about 1 to at least 12 wt .-%, but less as 15% by weight, based on the weight of a bead, preferably in an amount of about 2 to 8% by weight of the bead. A preferred binder plasticizer for the The beads of the invention are microcrystalline cellulose. In such a case, the binder also serves as an excipient. However, other binders may be used alone or used together with known excipients. Such Binders can be hydrophilic polymers or hydrocolloids be made of water-swellable polymeric substances, such as cellulosic polymers or gums.

Das Excipiens auf Stärkebasis wird verwendet, um die gesamten Eigenschaften des Gemisches einschließlich der Qualität der zu extrudierenden feuchten Masse und des erhaltenen Extrudates zu verbessern und um eine kontrollierte Ausbildung von Kügelchen zu ermöglichen. Es wird angenommen, daß das Excipiens die Verfügbarkeit von Feuchtigkeit im Gemisch beeinflußt. Während der Extrusion ist genügend Wasser (oder andere Flüssigkeit) vorhanden, um das Gemisch zu plastifizieren und gleitfähig zu machen. Während der Ausbildung der Kügelchen jedoch scheint das Excipiens den Aufbau von Wasser/Flüssigkeit an der Oberfläche des Kügelchens zu verhindern, wodurch eine Verklumpung vermieden wird. Das Excipiens liegt in einer Menge von etwa 0,5 bis 12 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Kügelchens vor. Natriumstärkeglykolat wird als Excipiens für die erfindungsgemäßen Kügelchen bevorzugt. Andere geeignete Excipienten umfassen Maisstärke, vorgelierte Stärke (Stärke 1500), vernetzte Carboxymethylcellulose und vernetztes Polyvinylpyrrolidon.The starch-based excipient is used to make the whole Properties of the mixture including the quality the wet mass to be extruded and the resulting To improve extrudates and to have a controlled education to allow of beads. It is believed that the excipiens the availability of moisture in the mixture affected. During the extrusion is enough water (or other liquid) to plasticize the mixture and to make it lubricious. During the training of Globules, however, the excipiens appear to build up water / liquid to prevent the surface of the bead whereby a clumping is avoided. The excipient is in an amount of about 0.5 to 12 wt .-%, preferably from about 1 to 10 wt .-%, based on the weight of Bead in front. Sodium starch glycolate is called as excipient for the beads of the invention are preferred. Other suitable  Excipients include corn starch, pregelatinized starch (starch 1500), crosslinked carboxymethylcellulose and crosslinked polyvinylpyrrolidone.

Das wasserlösliche Bindemittel ist gegebenenfalls anwesend, um die Menge an Flüssigkeit in der feuchten Masse zu reduzieren, um die Formbarkeit zu verbessern, um eine Verklumpung während der Ausbildung der Kügelchen zu verhindern und um Kügelchen zu erhalten, die weniger brüchig sind, als herkömmliche Kügelchen. In bevorzugten Ausführungsformen liegt das inWasser lösliche Bindemittel in einer Menge von etwa 0,2 bis etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Kügelchens, vor. Beispiele geeigneter wasserlöslicher Bindemittel umfassen hydrolysierte Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose mit niedriger Viskosität, wobei hydrolysierte Gelatine bevorzugt wird.The water-soluble binder may be present, to reduce the amount of liquid in the wet mass, to improve the formability, a clumping during the formation of the globules to prevent and to obtain globules that are less fragile than conventional ones Beads. In preferred embodiments the water-soluble binder in an amount of about From 0.2 to about 5 weight percent, and preferably from about 0.5 to about 3 Wt .-%, based on the weight of the bead before. Examples suitable water-soluble binders include hydrolyzed Gelatin, polyvinylpyrrolidone and hydroxypropylmethylcellulose with low viscosity, wherein hydrolyzed Gelatin is preferred.

Das gegebenenfalls verwendete wasserlösliche Bindemittel wird in einer Granulierflüssigkeit gelöst, die vorzugsweise Wasser ist, oder in einer Lösung aus Wasser und Äthanol enthaltend 0 bis etwa 75 Gew.-% Äthanol und vorzugsweise 0 bis etwa 30 Gew.-% Äthanol. Andere Granulierflüssigkeiten einschließlich Isopropanol, Methanol oder andere geeignete organische Lösungsmittel können ebenso verwendet werden.The optionally used water-soluble binder is dissolved in a granulating liquid, preferably Water is or containing in a solution of water and ethanol 0 to about 75% by weight of ethanol, and preferably 0 to about 30% by weight of ethanol. Other granulating liquids including Isopropanol, methanol or other suitable organic Solvents may also be used.

Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Kügelchen umfaßt einen Kern, enthaltend etwa 80 bis 95 Gew.-% des Arzneistoffs, etwa 2 bis 5 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 2 bis etwa 5 Gew.-% des auf Stärke basierenden Excipiens, wie Natriumstärkeglykolat oder vorgelierte Stärke, und gegebenenfalls etwa 0,5 bis 3,5 Gew.-% eines in Wasser löslichen Bindemittels, das vorzugsweise hydrolysierte Gelatine ist, bezogen auf das Gewicht des Kerns.A preferred bead according to the invention comprises a Core containing about 80 to 95% by weight of the drug, about 2 to 5 wt% microcrystalline cellulose, about From 2% to about 5% by weight of the starch-based excipient, such as sodium starch glycolate or pregelatinized starch, and optionally about 0.5 to 3.5 wt .-% of a water-soluble Binder, which is preferably hydrolyzed gelatin, based on the weight of the core.

Spezielle Beispiele für gegebenenfalls vorhandene inerte Füllstoffe sind Lactose, Saccharose, Mannit und Xylit. Specific examples of inert possibly present Fillers are lactose, sucrose, mannitol and xylitol.  

Zur Ausbildung der Kügelchen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden der Arzneistoff und bestimmte Excipientien gründlich mit einem Granulierungsmittel, wie Wasser oder Äthanol/Wasser (bis zu 3 : 1), gegebenenfalls enthaltend ein wasserlösliches Bindemittel, wie hydrolysierte Gelatine, zu einer feuchten Masse vermischt. Dazu wird beispielsweise ein üblicher Mischer verwendet. Die feuchte Masse wird dann zu einem Extrudat verpreßt, wobei z. B. ein Nica- oder Luwa oder ein anderer Typ eines Extruders verwendet wird. Das Extrudat wird dann zur Ausbildung von Kügelchen eines geeigneten Größenbereichs durch einen "Spheronizer" von Nica oder Luwa gegeben. Die Kügelchen werden dann in einem Trockenofen oder in einem Fließbetttrockner getrocknet. Gegebenenfalls können die Kügelchen beschichtet werden, z. B. mit einer Lösung oder Dispersion aus Filmbildnern und Weichmachern in einem Trog oder einem Fließbett.For the formation of the beads according to the method of the invention become the drug and certain excipients thoroughly with a granulating agent, such as water or Ethanol / water (up to 3: 1), optionally containing one water-soluble binder, such as hydrolyzed gelatin a damp mass mixed. This is for example a used conventional mixer. The wet mass then becomes too pressed an extrudate, wherein z. As a Nica or Luwa or another type of extruder is used. The extrudate then becomes suitable for forming beads Size range by a "Spheronizer" of Nica or Luwa given. The beads are then placed in a drying oven or dried in a fluid bed dryer. If necessary, you can the beads are coated, e.g. B. with a solution or Dispersion of film formers and plasticizers in a trough or a fluidized bed.

Die so hergestellten Kügelchen können zur Bereitstellung von Arzneimitteln in harte Kapselschalen gefüllt werden, Die erhaltenen Arzneimittel können in einer Einzeldosis oder in mehrfachen Dosen von 5 bis 300 mg, vorzugsweise von 6,25 bis etwa 250 mg 1- bis 4mal täglich verabreicht werden.The beads thus prepared may be used to provide Medicaments are filled into hard capsule shells, The obtained Medicines can be given in a single dose or in multiple doses of 5 to 300 mg, preferably from 6.25 to about 250 mg administered 1 to 4 times a day.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1Example 1

Ein Arzneimittel in Form von Kügelchen enthaltend 92,5% Erythromycin mit der nachstehenden Zusammensetzung wurde folgendermaßen hergestellt:A medicine in the form of beads containing 92.5% Erythromycin having the following composition prepared as follows:

Bestandteilcomponent Gew.-%Wt .-% Erythromycinerythromycin 92,592.5 Na-stärkeglykolat (Primojel)Na-starch glycolate (Primojel) 33 Mikrokristalline Cellulose*) (Avicel pH 101-Bindemittel/Weichmacher)Microcrystalline cellulose *) (Avicel pH 101 binder / plasticizer) 3,53.5 *) Hydrolysierte Gelatine (Bindemittel/mit dem Granulierungsmittel als 5% Vol.-% Lösung)*) Hydrolyzed gelatin (binder / with the granulating agent as 5% by volume solution) 11

Die vorstehenden Bestandteile werden gemischt und mit Wasser/25% Äthanol als Granulierungsflüssigkeit in einem Planetenmischer zu einer feuchten Masse geknetet. Die feuchte Masse wird durch einen Nica E140 Extruder zu einem Extrudat (ca. 1 mm Durchmesser) gepreßt. Das Extrudat wird dann durch einen Nica "Spheronizer" gegeben, um Perlen zu erhalten. Die Perlen werden dann bei 50°C in einem Trockenofen oder einem Fließbetttrockner getrocknet. Ein Teil der so erhaltenen Perlen wird in pharmazeutische Kapseln mit fester Schale gefüllt. Es wird ein erfindungsgemäßes Arzneimittel erhalten.The above ingredients are mixed and mixed with water / 25% Ethanol as granulating liquid in a planetary mixer kneaded to a moist mass. The damp Mass becomes an extrudate through a Nica E140 extruder (about 1 mm diameter) pressed. The extrudate is then through given a Nica "Spheronizer" to get pearls. The Beads are then stored at 50 ° C in a drying oven or a Dried fluidized bed dryer. Part of the pearls thus obtained is filled into solid shell pharmaceutical capsules. A pharmaceutical according to the invention is obtained.

Beispiel 2example 2

Ein Arzneimittel in Form von Kügelchen enthaltend Erythromycin mit der nachstehenden Zusammensetzung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt.A drug in the form of globules containing erythromycin with the following composition was prepared according to Example 1 produced.

Bestandteilcomponent Gew.-%Wt .-% Erythromycin Base USPErythromycin Base USP 87,587.5 Natriumstärkeglykolatsodium starch 22 vorgelierte Stärkepregelled strength 77 Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 3,53.5

Der Kern wird gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedoch unter Verwendung von Wasser als Granuliermittel.The core is prepared according to Example 1, but under Use of water as a granulating agent.

Claims (11)

1. Arzneimittel in Form von Kügelchen mit hohem Arzneistoffgehalt, dadurch gekennzeichnet, daß es
  • a) einen Arzneistoff in einer Menge von mindestens 80 Gew.-% des Arzneimittels,
  • b) einen nicht-lipophilen Bindemittel-Weichmacher in einer Menge von 1 bis etwa 15 Gew.-% des Arzneimittels,
  • c) ein Excipiens auf Stärkebasis in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 12 Gew.-% des Arzneimittels und
  • d) gegebenenfalls ein wasserlösliches Bindemittel enthält.
1. Medicament in the form of high-drug-content globules, characterized in that it
  • a) a drug in an amount of at least 80% by weight of the drug,
  • b) a non-lipophilic binder emollient in an amount of 1 to about 15% by weight of the drug,
  • c) a starch-based excipient in an amount of about 0.5 to about 12% by weight of the drug and
  • d) optionally containing a water-soluble binder.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff in einer Menge von etwa 80 bis 95 Gew.-% des Arzneimittels vorliegt.2. Medicament according to claim 1, characterized that the drug in an amount of about 80 to 95 Wt .-% of the drug is present. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der nicht-lipophile Bindemittel-Weichmacher in einer Menge von etwa 2 bis 12 Gew.-% und das Excipiens in einer Menge von etwa 1 bis 10 Gew.-% des Arzneimittels vorliegt. 3. Medicament according to claim 1, characterized that the non-lipophilic binder plasticizer in a Amount of about 2 to 12 wt .-% and the excipient in an amount of about 1 to 10% by weight of the drug is present.   4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Bindemittel in einer Menge von etwa 0,2 bis 5 Gew.-% des Arzneimittels vorliegt.4. Medicament according to claim 1, characterized that the water-soluble binder in an amount of about 0.2 to 5 wt .-% of the drug is present. 5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Excipiens Natriumstärkeglykolat, Maisstärke, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vorgelierte Stärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder ein Gemisch davon ist.5. Medicament according to claim 1, characterized that the excipient sodium starch glycolate, corn starch, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, pregelatinized Starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone or a mixture it is. 6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff Erythromycin oder ein Angiotensin converting Enzym (ACE) Inhibitor ist.6. Medicament according to claim 1, characterized that the drug is erythromycin or angiotensin converting Enzyme (ACE) inhibitor is. 7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der ACE-Inhibitor ein substituiertes Prolinderivat, ein Mercaptoacylprolinäther oder -thioäther, ein Carboxyalkyldipeptid, ein Phosphinylalkanoylprolin-, ein Phosphonamidat-, ein Phosphonat- oder ein Prolylaminosäurederivat ist.7. Medicament according to claim 6, characterized that the ACE inhibitor is a substituted proline derivative, a mercaptoacylproline ether or thioether, a carboxyalkyl dipeptide, a phosphinylalkanoylproline, a Phosphonamidate, a phosphonate or a prolylamino acid derivative is. 8. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der ACE-Inhibitor Captopril, Zofenopril, Fosinopril oder Enalapril ist.8. Medicament according to claim 6, characterized that the ACE inhibitor captopril, zofenopril, fosinopril or Enalapril is. 9. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff Captopril oder Erythromycin ist, der Bindemittel-Weichmacher mikrokristalline Cellulose, das Excipiens Natriumstärkeglykolat oder vorgelierte Stärke und das wasserlösliche Bindemittel hydrolysierte Gelatine ist.9. Medicament according to claim 1, characterized that the drug is captopril or erythromycin, the Binder plasticizer microcrystalline cellulose, the Excipiens sodium starch glycolate or pregelatinized starch and the water-soluble binder hydrolyzed gelatin is. 10. Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem Arzneistoff, dem nicht-lipophilen Bindemittel-Weichmacher, dem Excipiens und gegebenenfalls dem wasserlöslichen Bindemittel mit einer Granulierflüssigkeit eine feuchte Masse bildet, die feuchte Masse zu einem Extrudat verformt, das Extrudat zu Kügelchen formt und die Kügelchen trocknet.10. A process for the preparation of the medicament according to claim 1, characterized in that from the drug, the non-lipophilic binder plasticizer, the excipient and optionally the water-soluble  Binder with a granulating a moist Mass forms, the damp mass deformed into an extrudate, the extrudate forms into beads and the beads dries. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel-Weichmacher mikrokristalline Cellulose, als Excipiens Natriumstärkeglykolat und als wasserlösliches Bindemittel hydrolysierte Gelatine einsetzt.11. The method according to claim 10, characterized in that as microcrystalline cellulose, as binder plasticizer, as excipient sodium starch glycolate and as water-soluble binder uses hydrolyzed gelatin.
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