DE3902079A1

DE3902079A1 - I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren

Info

Publication number: DE3902079A1
Application number: DE3902079A
Authority: DE
Inventors: Norbert Dr Poellinger; Peter Dr Serno; Wolfram Dipl Chem Dr Hofmann; Dieter Dipl Chem Dr Beermann
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1988-04-15
Filing date: 1989-01-25
Publication date: 1989-10-26
Also published as: EP0337231B1; IL89928A0; GR3005415T3; HUT54048A; AU610380B2; CN1037272A; DK181389D0; EP0337231A3; IE60407B1; IL89928A; EP0337231A2; AU3275389A; DE58901663D1; JPH01316321A; IE891201L; DK181389A; ES2038359T3; CA1336822C; DK169772B1; US5023257A

Description

Die Erfindung betrifft i.m. Injektionsformen, die als Wirkstoff Gyrase-Inhibitoren aus der Gruppe der Chinolon- und 1,8-Naphthyridon-3-carbonsäuren enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel.

Bisher sind Tabletten zur peroralen Applikation sowie größervolumige Infusionslösungen (0,2%/50, 100 ml) bzw. Infusionskonzentrate (1%/10 ml), die beispielsweise Ciprofloxacin als wirksame Substanz enthalten, verfügbar. Dagegen ist bis heute keine zufriedenstellende Formulierung für die i.m. Applikation entwickelt worden. So sind Lösungen von beispielsweise Ciprofloxacin bis 5%, die intramuskulär appliziert werden sollen, aufgrund ihrer unphysiologischen pH-Werte im sauren bzw. alkalischen Bereich sehr schlecht verträglich. Nach der i.m. Injektion wäßriger saurer und alkalischer Lösungen wurden im Muskelgewebe erhebliche Unverträglichkeiten, wie etwa Nekrosen, festgestellt.

Überraschenderweise konnte gefunden werden, daß Ciprofloxacin nach intramuskulärer Applikation dann gut verträglich ist, wenn es in Form einer wäßrigen Suspension der Betain-Form mit annähernd neutralem pH-Wert oder in Form einer öligen Suspension des Betains oder dessen Salzes verabreicht wird. Weiterhin konnte überraschenderweise festgestellt werden, daß die öligen Suspensionen, die Ciprofloxacin in wasserlöslicher Form enthalten, etwa in Form des Hydrochlorids, Laktats, Mesilats, Methansulfonats und andere Salze, den Wirkstoff sehr rasch freizusetzen imstand sind, insbesondere dann, wenn die Benetzbarkeit des öligen Trägermediums durch Zusatz grenzflächenaktiver Stoffe erhöht wird.

Demgegenüber gewährleisten wäßrige Suspensionen, die den Wirkstoff in der Betain-Form enthalten, eine protrahierte Freisetzung des Wirkstoffes.

Die Steuerung und Kontrolle der Freisetzung ist möglich über die Wahl der Teilchengröße des Wirkstoffes bzw. die Hilfsstoffzusammensetzung.

Die Erfindung betrifft i.m. Injektionsformulierungen von Gyrase-Inhibitoren, enthaltend 0,05 bis 70 Gew.-% eines Gyrase-Inhibitors der allgemeinen Formel

in welcher
R¹ für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Vinyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl,
R² für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl,
R³ für Methyl oder eine cyclische Aminogruppe wie

steht, worin
R⁴ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyethyl, Allyl, Propargyl, 2-Oxopropyl, 3-Oxobutyl, Phenacyl, Formyl, CFCl₂-S-, CFCl₂-SO₂-, CH₃O-CO-S-, Benzyl, 4-Aminobenzyl,

R⁵ für Wasserstoff, Methyl,
R⁶ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxymethyl,
R⁷ für Wasserstoff, Amino, Methylamino, Ethylamino, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl,
R⁸ für Wasserstoff, Methyl, oder Chlor steht,
X für Fluor, Chlor oder Nitro und
A für N oder C-R⁶ steht, worin

R⁶ für Wasserstoff, Halogen wie Fluor oder Chlor, Methyl oder Nitro steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann,
gegebenenfalls als Salz mit einer Säure oder Base oder als Pro-Drug, in wäßriger oder öliger Suspension.

Mit den Gyrase-Inhibitorenenthaltenden i.m. Injektionen kann nicht nur eine systemische Wirkung, die je nach Zusammensetzung der Formulierung zeitlich steuerbar ist, erzielt werden. Man kann daneben auch lokale Infektionsherde auf direktem Weg erreichen und gezielt über längere Zeiträume behandeln.

Die Gyrase-Inhibitoren können in den wäßrigen und öligen Injektionsformen als solche oder als Salz mit einer Säure oder Base angewendet werden. Auch eine Verwendung als Pro-Drug, beispielsweise in Form von Estern, ist möglich.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten 0,05-70 Gew.-%, bevorzugt 2,5-50 Gew.-% des Wirkstoffes.

Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen i.m. zu injizierenden Suspensionen 10-60% G/G Wirkstoff der obigen Formel.

Insbesondere sind Ciprofloxacin, Norfloxacin, Pefloxacin, Amifloxacin, Pirfloxacin, Ofloxacin, Fleroxacin, Lomefloxacin und/oder Enoxacin in den genannten Zubereitungen enthalten. Ganz besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen auch die Wirkstoffe der europäischen Patentanmeldungen mit den Publikationsnummern 1 53 163, 1 06 489, 1 53 828, 1 95 316, 1 67 763 oder 1 26 355.

Insbesondere sind folgende Wirkstoffe zu nennen:

6-Chlor-7-[3-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-cyclopropyl- 8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-7-[3-(4-fluorphenyl)-1- piperazinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-[3-(4-Bromphenyl)-1-piperazinyl]-6-chlor-1-cyclopropyl- 8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-[3-(4- methylphenyl)-1-piperazinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-[3-(4-Biphenylyl)-1-piperazinyl]-6-chlor-1-cyclopropyl- 8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-[3-(4- methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-p-iperazinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3- phenyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[(4- nitrophenyl)-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure,
8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[3-(4- piperidinophenyl)-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure,
8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-8-[3- (3,4-dimethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure,
8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[3- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure,
8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[3-(2- thienyl)-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure,
8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperidino-3-chinolincarbonsäure,
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-8-chlor-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Wirkstoff B),
6,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- 3-chinolincarbonsäure,
7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6,8-dichlor-1-cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-chlor-1-cyclopropyl-8- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-(4- isopropyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-morpholino- 3-chinolincarbonsäure,
6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-thiomorpholino- 3-chinolincarbonsäure,
8-Chlor-1-cyclopropyl-7-(4-ethyl-3-oxo-1-piperazinyl)-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- 3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl- 1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl- 1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl- 1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3,4-dimethyl- 1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl- 3-methyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2- hydroxyethyl)-3-methyl-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3- hydroxypropyl)-3-methyl-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,5-dimethyl- 1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl- 2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3,5-dimethyl- 1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (Wirkstoff A),
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3,4,5- trimethyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl- 3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-ethyl- 1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-n-propyl- 1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-aminopyrrolidinyl)-- 3-chinolincarbonsäure (Wirkstoff C),
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3- isopropyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3- isobutyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-(3-methyl-4- n-propyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsssäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl- 4-isopropyl)-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-n- butyl-3-methyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- morpholinyl-3-chinolincarbonsäure

und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, Alkalisalze, Erdalkalisalze oder Hydrate.

Besonders bevorzugt werden schließlich auch Ciprofloxacin oder Enrofloxacin als Wirkstoff in den erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzt.

Wäßrige Suspensionen zur i.m. Injektion können als Trägerflüssigkeit neben Wasser für Injektionszwecke weiterhin beispielsweise Ethanol, Glycerol, Propylenglycol, Polyethylenglykol und Triethylenglykol enthalten. Zur Einstellung des pH-Wertes möglichst im physiologischen Bereich um pH 7,4 bzw. zur Pufferung können unterschiedliche Substanzen wie Phosphat-, Citrat-, Tris-, Ascorbinat-, Acetat-, Succinat-, Tartrat-, Gluconat- und Laktat-Puffer eingesetzt werden. Der pH- Wert der wäßrigen Formulierungen gemäß der Erfindung beträgt 4,5-8,5, vorzugsweise 6,5-7,5. Die Osmolalität der wäßrigen Suspensionen beträgt 200-900 m Osmol/kg, bevorzugt 260-390 m Osmol/kg, und kann durch Zusatz von NaCl, Glucose, Fructose, Glycerol, Sorbit, Mannit, Saccharose oder Xylit bzw. Mischungen dieser Substanzen an isotone Verhältnisse angepaßt werden.

Des weiteren können weitere Formulierungsmittel wie Verdickungsmittel (z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine u. a.), Resorptionsmittel, Lichtschutzmittel, Resorptionshemmer, Kristallisationsverzögerer, Komplexierungsmittel (z. B. NaEDTA, Phosphate, Nitrate, Acetate, Citrate u. a.), Antioxidantien (Ascorbinsäure, Sulfit-Verbindungen, L- Cystein, Thiodipropionsäure, Thiomilchsäure, Monothioglycerol, Propylgallat u. a.) sowie Konservierungsmittel (PHB-Ester, Phenol und Derivate, Organo-Quecksilber-Verbindungen, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Ethanol, 1,3- Butandiol, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin-Salze, Benzoesäure und Salze, Sorbinsäure u. a.) eingesetzt werden. Gegebenenfalls können Lokalanaesthetika wie etwa Procain-HCl, Lidocain-HCl und andere den wäßrigen Suspensionen zugesetzt werden.

Bei der Herstellung der wäßrigen Suspensionen muß auf eine Partikelgröße von 0,5-150 µm, insbesondere 4-40 µm, geachtet werden. Eine Steuerung der Wirkstoff-Freisetzung aus dem i.m. Suspensionsdepot kann durch gezieltes Mischen unterschiedlicher Kornklassen der Wirksubstanz erreicht werden.

Im Falle der wäßrigen Suspensionen betragen bei 90% der Partikel die Partikelgrößen bevorzugt 10-20 µm. Die Viskosität der wäßrigen Suspensionen beträgt 5-500 mPa · s, bevorzugt 10-130 mPa · s.

Die Herstellung wäßriger Suspensionen von Gyrasehemmern kann auf unterschiedliche Art und Weise erfolgen. Zum einen kann der Wirkstoff aus der Klasse der Gyrasehemmer in mikronisierter Form in das wäßrige Trägermedium unter Einbeziehung der genannten Hilfsstoffe eingearbeitet werden; dabei ist streng darauf zu achten, daß kein Kristallwachstum über die genannten Grenzen hinaus auftritt. Gegebenenfalls muß der Wirkstoff in Form einer seiner stabilen Hydratstufen hergestellt und zu einer Suspension weiter verarbeitet werden. Falls eine Endsterilisierung durch Hitze nicht möglich ist, hat die Fabrikation unter aseptischen Bedingungen unter Verwendung von vorbehandelten Wirk- und Hilfsstoffen zu erfolgen. Eine Endsterilisierung etwa in Form einer Strahlensterilisation ist möglich.

Des weiteren kann die Herstellung wäßriger Suspensionen von Gyrasehemmern des Chinolin-Typs durch kontrollierte Ausfällung aus einer Lösung erfolgen; es besteht z. B. die Möglichkeit, den Wirkstoff in einer physiologisch verträglichen Säure aus der Gruppe, bestehend aus Salzsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Glutaminsäure, Glukonsäure, Glukuronsäure, Galakturonsäure, Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Adipinsäure, Hydroxyessigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Apfelsäure, L-Asparaginsäure und Milchsäure, Isethionsäure, Lactobionsäure und Oxalsäure oder in Aminosäuren aus der Gruppe bestehend aus L-Arginin, L- Asparagin, L-Cystein, L-Glutamin, Glycin, L-Leucin, L- Lysin und L-Serin, gegebenenfalls unter geringfügigem Erwärmen, vorzugsweise auf 20-80°C, zu lösen.

Vorzugsweise wird ein Überschuß an Säure eingesetzt, beispielsweise nach den Lehren der europäischen Patentanmeldungen 86 114 131.5 und 84 110 474.8. Die saure Lösung wird sodann durch Zugabe einer physiologisch verträglichen alkalischen Lösung, etwa von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Meglumin, dem physiologischen pH von 7 angepaßt, wobei der Wirkstoff in feinverteilter Form aus der Lösung ausgefällt wird. Andererseits besteht auch die Möglichkeit, den Wirkstoff vom Chinolon/Naphthyridon-Gyrase-Hemmer-Typ im alkalischen Medium mit einer der genannten Basen aufzulösen und sodann durch eine der genannten Säuren zur Ausfällung zu bringen.

Die Vereinigung der Säuren und alkalischen Lösungen kann ohne, aber auch unter Verwendung von Druck in einem Bereich von 2-100 bar erfolgen, wobei über die definierten Herstellungsbedingungen eine Steuerung der resultierenden Teilchengröße in der Suspension möglich ist. An den eigentlichen Ausfällungsvorgang kann sich noch eine zusätzliche Homogenisierung mit schnellaufenden Rührwerken, Rotor-Stator-Homogenisatoren, Hochdruckhomogenisatoren (100-1000 bar) und ähnlichen Verfahren anschließen. Falls eine Endsterilisation sich wegen eines möglichen Teilchenwachstums verbietet, ist die Suspensionsherstellung unter aseptischen Kautelen in der Weise durchzuführen, daß sterilisierte und sterilfiltrierte saure und basische Teilkomponenten unter streng aseptischen Bedingungen miteinander vereint werden. Gegebenenfalls ist eines der angegebenen Konservierungsmittel bzw. eine Kombination derselben in geeigneter Dosierung einzusetzen, um ein keimfreies Präparat zu gewährleisten. Eine Endsterilisation in Form einer γ- Strahlensterilisierung kann ebenfalls angewandt werden.

Des weiteren kann eine Darreichungsform, die den Wirkstoff in trockener Form ohne flüssigen Träger enthält, angeboten werden. Erst kurz vor der Applikation erfolgt die Vereinigung des separat vorliegenden flüssigen Trägers mit dem Feststoffanteil der Rezeptur, wobei eine homogene Verteilung der Feststoffteilchen in der flüssigen Phase nach kurzem Umschütteln gewährleistet werden muß.

Unter den oben und im folgenden geschilderten Voraussetzungen sind intramuskuläre Injektionsformen auf öliger Basis, die die Wirksubstanz in wasserlöslicher, kristalliner oder amorpher Form enthalten, z. B. in Form des Hydrochlorids, Laktats, Mesilats, p-Tolylsulfonats und anderer Salze, hergestellt mit physiologisch verträglichen Säuren, sowie intramuskuläre Injetionsformen auf öliger Basis, die grenzflächenaktive Substanzen, wie z. B. Lecithin in Form von Soja-, Ei-, Cerebral- oder Raps-Lecithin, oder andere physiologisch verträgliche Tenside in Konzentrationen von 0,1-30%, insbesondere von 0,2-10%, ganz besonders von 0,5-5% G/V, enthalten, ebenso wie intramuskuläre Injektionsformen auf öliger Basis, die neben den wasserlöslichen, in Form ihrer Salze eingesetzten Wirkstoffen einen Überschuß an physiologisch verträglicher Säure, wie z. B. Milchsäure oder Citronensäure, im Bereich von 1-300 mmol/l, insbesondere 5-50 mmol/l, vorzugsweise 10-30 mmol/l, enthalten, besonders bevorzugte Gegenstände der Erfindung.

Ölige Suspensionen mit Gyrase-Hemmern vom Chinolon-Typ enthalten den Wirkstoff entweder in der Betain-Form oder in Form wasserlöslicher Salze. Zur Salzbildung geeignete, physiologisch verträgliche Säuren sind erwähnt auf Seite , Zeile ff.

Ölige Suspensionen können als nichtwäßrige Trägerstoffe beispielsweise Mandelöl, Arachisöl, Olivenöl, Mohnöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Maisöl, Rizinusöl, Ethylolelat, Oleyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, mittelkettige Triglyceride u. a. enthalten. Als weitere, mit den genannten Substanzen kombinierbare Hilfsstoffe können Ethanol, Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, 1,3-Butanol, Benzylalkohol, Diethylenglykol und Triethylenglykol unterschiedlicher Provenienz, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymerisate vom Typ des Pluronic®, Polyoxysorbitanfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Monoolein, Cremophor EL®, Inwitor 742® und verschiedene Lecithintypen wie Sojabohnenlecithin, Eilecithin, Cerebrallecithin und Rapslecithin verwendet werden.

Als Antioxidantien finden Verwendung α-, β-, γ-, δ- Tocopherol, Ascorbylpalmitat, Ascorbylstearat, L- Cystein, Thiodipropionsäure, Thiomilchsäure, Thioglycolsäure, Monothioglycerol, Propylgallat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol u. a.

Gegebenenfalls kann eine gewünschte Viskosität durch Verdünnungsmittel wie Ethanol oder Benzylalkohol sowie durch Verdickungsmittel wie Aluminiumstearat herbeigeführt werden.

Säuren können als Absorptionsverstärker zugesetzt werden. Geeignete Säuren sind auf Seite , Zeile ff. erwähnt.

Viskositäts-Wete für ölige Suspensionen sind 5-500 mPa · s, vorzugsweise 10-150 mPa · s.

Die Herstellung öliger Suspensionen erfolgt in der Weise, daß der ölige Träger mit darin enthaltenen Hilfsstoffen und der aufgewünschte Teilchengröße zerkleinerte Wirkstoff mit geeigneten Geräten (s. o.) miteinander vereinigt und homogenisiert werden. Die Partikelgröße von 90% der Partikel beträgt 0,5-150 µm, bevorzugt 4-12 µm. Falls sich eine Endsterilisation im Abgabegefäß wegen möglicher Teilchengrößenveränderung des Wirkstoffes verbietet, hat die Herstellung der Suspension wiederum unter aseptischen Kautelen zu erfolgen. Eine Sterilfiltration der geeignete Hilfsstoffe in gelöster Form enthaltenden öligen Phase ist ebenso angezeigt wie eine antimikrobielle Vorbehandlung des Wirkstoffes, etwa durch Hitzebehandlung. Eine Endsterilisation in Form einer γ-Strahlen-Sterilisation kann ebenfalls angewandt werden.

Neben einer Fertigsuspension kann auch eine kurz vor der Applikation frisch zuzubereitende Formulierung angeboten werden. Der Wirkstoff muß sich dabei in kurzer Zeit durch Umschütteln des die Formulierung enthaltenden Gefäßes homogen in flüssigen Träger suspendieren lassen.

Außerdem gehören Suspensionskonzentrate, die kurz vor der Applikation in die erfindungsgemäßen Zubereitungen überführt werden, zur Erfindung.

Diese Konzentrate können verschiedene Zusammensetzungen haben. Sämtliche weitere Kombinationen von Konzentraten und/oder Suspensionen und zur Verdünnung erforderlichen Lösungsmitteln bzw. Lösungen, die zu den erfindungsgemäßen Suspensionen führen, sind Gegenstand dieser Erfindung.

Auch sonstige Darreichungsformen oder Kombinationen von Darreichungsformen, die letztendlich zu den erfindungsgemäßen Injektionslösungen führen - und dies unabhängig von der Vorgehensweise - sind Gegenstand dieser Erfindung.

Die Behältnisse, in den Suspensionen, Wirkstoff, Lösungsmittel und sonstige Darreichungsformen wie Suspensionskonzentrate abgefüllt werden, können aus Glas wie auch aus Kunststoff bestehen. Dabei können die Behältermaterialien Substanzen enthalten, die dem Inhalt einen besonderen Schutz verleihen, wie z. B. einen Lichtschutz oder Sauerstoffschutz. Neben kleinvolumigen Gefäßen, aus denen die Suspension vor der Applikation in die Injektionsspritze aufgezogen werden muß, kann es sich dabei auch um Fertiginjektionssysteme handeln.

Die erfindungsgemäßen Injektionsformulierungen finden Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpes.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime, insbesondere gegen Enterobakteriaceen; vor allem auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z. B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-negative und gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Formulierungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Gram-positive Kokken, z. B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative Kokken (Neisseria gonorrhoeae) sowie gram-negative Stäbchen wie Enterobakteriaceen, z. B. Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella und Shigella; ferner Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acinetobacter. Darüber hinaus umfaßt das antibakterielle Spektrum die Gattung Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) sowie strikt anaerobe Bakterien, wie z. B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sowie die Gattung Clostridium; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien, z. B. Mycobacterium tuberculosis.

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Infektionskrankheiten beim Menschen, wie zum Beispiel Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis, Systeminfektionen, Bronchitis (akut, chronisch), septische Infektionen, Erkrankungen der oberen Luftwege, diffuse Panbronchiolitis, pulmonäres Emphysem, Dysenterie, Enteritis, Leberabszesse, Urethritis, Prostatitis, Epididymitis, gastrointestinale Infektionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, zystische Fibrose, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, Osteomyelitis, septische Arthritis, Cholecystitis, Peritonitis mit Appendicits, Cholangitis, intraabdominale Abszesse, Pankreatitis, Sinusitis, Mastoiditis, Mastitis, Tonsillitis, Typhus, Meningitis und Infektionen des Nervensystems, Salpingitis, Endometritis, Genital-Infektionen, Pelveoperitonitis und Augeninfektionen.

Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seinen genannt:
Schwein: Coli-diarrhoe, Enterotoxämie, Sepsis, Dysenterie, Salmonellose, Mastitis-Metritis-Agalaktie- Syndrom, Mastitis;
Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege): Diarrhoe, Sepsis, Bronchopneumonie, Salmonellose, Pasteuerellose, Mykoplasmose, Genitalinfektionen;
Pferd: Bronchopneumonien, Fohlenlähme, puerperale und postpuerperale Infektionen, Salmonellose;
Hund und Katze: Bronchopneumonie, Diarrhoe, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis;
Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere): Mycoplasmose, E. coli-Infektionen, chronische Luftwegserkrankungen, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.

Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger, wie zum Beispiel Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynebakterien, Borrelia, Treponema, Nocardia, Rikettsien, Yersinia, erweitert.

Die in den Beispielen benannten Hilfsstoffe sind im Handel erhältlich und zum Teil in H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebilde, Editio Cantor KG - Aulendorf i. Württ. 1971 (z. B. Tween®, Miglyol®), definiert.

Die Zeichnungen Fig. 1 und Fig. 2 zeigen Vergleichsversuche, die die gute Verträglichkeit einer Ciprofloxacin- i.m.-Suspension im Gegensatz zu Ciprofloxacin-i.m.- Lösungen demonstrieren.

Fig. 1 zeigt den Verlauf der Kreatininkinase nach i.m.- Applikation von Ciprofloxacin-i.m.-Lösungen, einer i.m.- Suspension sowie von Vergleichslösungen;

Fig. 2 zeigt die lokale Reizung nach i.m.-Applikation von Ciprofloxacin-Lösungen sowie einer Ciprofloxacin- i.m.-Suspension und Vergleichslösungen;

Fig. 3 zeigt die Blutplasmaspiegel nach Anwendung einer öligen Ciprofloxacin-HCl-Suspension (Nr. 311) an Kaninchen.

Die sehr schnelle Absorption des Ciprofloxacin-HCl aus einer öligen Suspension (Nr. 311) in das Blut ist klar ersichtlich.

Ergebnis

1) Die lokalen Reizungen nach i.m. Applikation von Ciprofloxacin-Suspension 5% G/V (Nr. 311, 918) liegen deutlich unter denen, die durch i.m.-Lösungen (Nr. 401-H, 904) erzeugt werden.
(Kaninchentest)
2) Im Gegensatz zu den geprüften i.m.-Lösungen zieht die Applikation der Ciprofloxacin-Suspension keinen Anstieg der Serum-Kreatininkinase nach sich.

Im folgenden (Kaninchentest) werden die für die Versuche benutzten Formulierungen beschrieben.

Ciprofloxacin intramuscular injection, solution 5% W/V
(E-No. 401-H)
Ciprofloxacin\|50,0 g
Milchsäure verseift 20%	131,0 g
Wasser für Injektionszwecke	840,6 g
	1021,6 g
klare, gelbliche Lösung; pH 3,9; isoton

Ciprofloxacin i.m. Injektionslösung, 5% G/V 2 ml
(E-Nr. 904)
Ciprofloxacin\|50,0 g
Essigsäure 100%	25,0 g
Wasser für Injektionszwecke	943,7 g
	1018,7 g (1 l)
klare, gelbe Lösung; pH 4,2

Ciprofloxacin i.m. Injektionslösung, 5% G/V 2 ml
(E-Nr. 902)
Ciprofloxacin\|50,0 g
Methansulfonsäure	14,5 g
Glycerin wasserfrei	12,5 g
0,1n NaOH-Lösung, ad pH 4,2 @	Wasser für Injektionszwecke	945,5 g
	1022,5 g (1 l)
klare, gelbe Lösung; pH 4,2

Ciprofloxacin i.m. Suspension, 5% G/V 2 ml
(E-Nr. 918)
Ciprofloxacin\|50,0 g
20% G/G NaOH-Lösung	55,2 g
Citronensäure Feingrieß	17,9 g
Tylopur C 300 P	2,0 g
Wasser für Injektionszwecke	907,3 g
	1032,4 g (1 l)
absetzende, wiederaufschüttelbare Suspensionen pH 7; @	Teilchengröße der Kristalle überwiegend kleiner 10 µm

Ciprofloxacin Suspension, 5% W/V
(E-Nr. 311)
Ciprofloxacin-HCl\|58,2 g
Phosphotipon 100	5,0 g
Benzylalkohol destilliert	20,0 g
Miglyol 812®	883,8 g
	967,0 g
wäßrige, ölige Suspension

Ciprofloxacin Placebo
(E-Nr. 009)
Milchsäure verseift 20%\|64,06 g
2N NaOH-Lösung	38,4 g
Natriumchlorid	1,46 g
Wasser für Injektionszwecke	900,08 g
	1004,0 g
klare, farblose Lösung; isoton; pH 3,9

Ciprofloxacin Plac. Nr. 954
Ciprofloxacin i.m. Injektionslösung Placebo, 5% G/V 2 ml
Essigsäure 100%	50,0 g
1n NaOH-Lösung, ad pH 4,2 @	Wasser für Injektionszwecke	956,7 g
	1006,7 g
klare, farblose Lösung; pH etwa 4,2

Ciprofloxacin Plac. Nr. 952
Ciprofloxacin i.m. Injektionslösung Placebo, 5% G/V 2 ml
Methansulfonsäure	14,5 g
Glycerol wasserfrei	12,5 g
1n NaOH-Lösung ca.	158,06 g
Wasser für Injektionszwecke	825,54 g
	1010,6 g
klare, nahezu farblose Lösung; pH etwa 4,2 @	Osmolalität ca. 425 m Osmol

Ciprofloxacin Plac. Nr. 968
Ciprofloxacin i.m. Injektionslösung Placebo, 5% G/V 2 ml
Citronensäure Feingrieß	17,9 g
20% G/G NaOH-Lösung	55,6 g
Tylopur C 300 P®	2,0 g
Wasser für Injektionszwecke	940,3 g
	1015,8 g (1 l)
farblose, leicht opalesz. Lösung; pH 6,8

Beispiele

Ausfällung unter aseptischen Bedingungen über Reaktonsdüse 60/40 bar und Hochdruckhomogenisation bei 400 bar.

Ausfällung unter aseptischen Bedingungen über Reaktionsdüse 60/40 bar und Hochdruckhomogenisation bei 400 bar.

Claims

1. i.m. Injektionsformulierungen von Gyrase- Inhibitoren, enthaltend 0,05 bis 70 Gew.-% eines Gyrase-Inhibitors der allgemeinen Formel in welcher
R¹ für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Vinyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4- Difluorphenyl,
R² für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)- methyl,
R³ für Methyl oder eine cylische Aminogruppe wie steht, worin
R⁴ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyethyl, Allyl, Propargyl, 2-Oxopropyl, 3-Oxobutyl, Phenacyl, Formyl, CFCl₂-S-, CFCl₂-SO₂-, CH₃O-CO-S-, Benzyl, 4- Aminobenzyl, R⁵ für Wasserstoff, Methyl,
R⁶ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxymethyl,
R⁷ für Wasserstoff, Amino, Methylamino, Ethylamino, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl,
R⁸ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Chlor steht,
X für Fluor, Chlor oder Nitro und
A für N oder C-R⁶ steht, worin

R⁶ für Wasserstoff, Halogen wie Fluor oder Chlor, Methyl oder Nitro steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann,
gegebenenfalls als Salze mit einer Säure oder Base oder als Pro-Drug, in wäßriger oder öliger Suspension.

2. i.m. Injektionsformulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikelgröße der Gyrase-Inhibitoren 0,5-150 µm, bevorzugt 4 bis 40 µm beträgt.

3. Wäßrige i.m. Injektionsformulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Osmolalität 200 bis 900 µm Osmol/kg, bevorzugt 260 bis 390 µm Osmol/kg beträgt.

4. i.m. Injektionsformulierungen nach den Ansprüchen 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,5 bis 50 Gew.-% Gyrase-Inhibitor enthalten.

5. Verfahren zur Herstellung von i.m. Injektionsformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1

a) in mikronisierter Form in das wäßrige Trägermedium einarbeitet oder
b) in einer Base oder Säure bzw. in wäßriger Lösung einer Base oder Säure auflöst und mittels Säure oder Base, gegebenenfalls bei Drucken von 2 bis 100 Gew.-% und gegebenenfalls unter zusätzlicher Homogenisierung, wieder ausfällt oder
c) in ein vorgelegtes Öl, das gegebenenfalls bereits Antioxidantien, Stabilisatoren und oberflächenaktive Substanzen enthält, gegebenenfalls unter Stickstoffbegasung einarbeitet und diese Formulierung gegebenenfalls nach bekannten Methoden nachhomogenisiert.

6. i.m. Injektionsformen nach Anspruch 1 zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

7. Intramuskuläre Injektionsformen nach Anspruch 1 auf öliger Basis, die die Wirksubstanz in wasserlöslicher, kristalliner oder amorpher Form enthalten in Form des Hydrochlorids, Laktates, Mesilates, p- Tolylsulfonates und Salzen anderer physiologisch verträglicher Säuren.

8. Intramuskuläre Injektionsformen nach Anspruch 1 auf öliger Basis, die grenzflächenaktive Substanzen wie Lecithin in Form von Soja-, Ei-, Cerebral- oder Raps-Lecithin oder andere physiologisch verträgliche Tenside in Konzentrationen von 0,1-30% G/V enthalten.

9. Intramuskuläre Injektionsformen nach Anspruch 8 auf öliger Basis, die grenzflächenaktive Substanzen wie Lecithin in Form von Soja-, Ei-, Cerebral- oder Raps-Lecithin oder andere physiologisch verträgliche Tenside in Konzentrationen von 0,2-10% G/V enthalten.

10. Intramuskuläre Injektionsformen nach Anspruch 8 auf öliger Basis, die grenzflächenaktive Substanzen wie Lecithin in Form von Soja-, Ei-, Cerebral- oder Raps-Lecithin oder andere physiologisch verträgliche Tenside in Konzentrationen von 0,5-5% G/V enthalten.

11. Intramuskuläre Injektionsformen nach Anspruch 1 auf öliger Basis, die neben den wasserlöslichen, in Form ihrer Salze eingesetzten Wirkstoffen einen Überschuß an physiologisch verträglicher Säure im Bereich von 1-300 mmol/l enthalten.

12. Intramuskuläre Injektionsformen nach Anspruch 11 auf öliger Basis, die neben den wasserlöslichen, in Form ihrer Salze eingesetzten Wirkstoffen einen Überschuß an physiologisch verträglicher Säure im Bereich von 5-50 mmol/l enthalten.

13. Intramuskuläre Injektionsformen nach Anspruch 11 auf öliger Basis, die neben den wasserlöslichen, in Form ihrer Salze eingesetzten Wirkstoffen einen Überschuß an physiologisch verträglicher Säure im Bereich von 10-30 mmol/l enthalten.

14. Intramuskuläre Injektionsformen nach den Ansprüchen 11, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Säure um Milchsäure oder Citronensäure handelt.