DE3909799A1 - Monoklonale antikoerper (mak) gegen tumorassoziierte antigene, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Monoklonale antikoerper (mak) gegen tumorassoziierte antigene, ihre herstellung und verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft murine monoklonale Antikörper (MAK), A, B, C und D, die gegen tumorassoziierte Antigene gerichtet sind. Die annähernd vollständigen Nukleotidsequenzen der V-Gene dieser MAK werden beschrieben, so daß die betreffenden variablen Domänen zu chimären MAK zusammensetzbar sind bzw. durch Einsetzen der hypervariablen Regionen ("Complementarity Determining Regions= CDR) in ein humanes MAK-Gerüst "humanisierte" MAK erhalten werden. Solche Antikörperkonstrukte sind ohne die bei murinen MAK beobachteten Nachteile in der Humantherapie und in vivo Diagnostik einsetzbar.
MAK A reagiert gegen ein Antigen 3, MAK B gegen ein Antigen 11 und MAK C gegen ein Antigen 7, die jeweils in EP-A2-0 141 079 beschrieben sind und stellen membran­ assoziierte Antigene dar auf permanenten humanen Tumorzellinien, wie die CaLu-1, Chago-, Oat 75-, PaTuII- und Bewo-Zellinie. MAK D ist gegen ein Vibrio cholerae Neuraminidase (VCN)-resistentes Epitop auf dem Gangliosid GD₂ gerichtet, das auf humanen Melanomzellinien exponiert ist.
MAK A bis D wurden, wie in EP-A2-0 141 079 beschrieben, erzeugt und nach Standardmethoden isoliert.
MAK A bindet an Zellen des Granulozyten-Kompartments und an Kolon-, Pankreas- sowie einige Lungen- und Mamma-Karzinome wie in Tab. 1 dargestellt.
Tabelle 1
Bindungsverhalten von MAK A
MAK B bindet an fast alle Karzinome des Gastrointestinaltrakts sowie an einige Ovar-Karzinome und Adenokarzinome der Lunge, während er mit der Mehrzahl von normalen humanen Geweben nicht bzw. dort nur mit Sekret-haltigen Stellen reagiert. Eine Übersicht über das Bindungsverhalten ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Bindungsverhalten von MAK B
MAK C zeigt eine deutliche Reaktion mit 70-80% der Pankreaskarzinomprimärtumore des Stadiums I und II (11/14). Pankreaskarzinommetastasen vom Grad I und II scheinen ebenso wie die Primärtumore in ihrer Mehrzahl positiv zu reagieren (3/4). Der Reaktionstyp auf diesen positiven Geweben deutet darauf hin, daß das von MAK C erkannte Epitop im Zytoplasma, auf der Membran und im interzellulären Raum lokalisiert ist.
Pankreaskarzinome des Grades III exprimieren das Epitop nicht (Primärtumor 0/2, Metastasen 0/5). Da aber die Pankreaskarzinome vom Grad I und II bis zu 95% der Pankreaskarzinome ausmachen, sollte MAK C mit 60-70% aller Pankreaskarzinome reaktiv sein.
Weitere wichtige Eigenschaften des MAK C ist seine Reaktivität mit dem Gangsystem im chronisch entzündeten Pankreas (Pankreatitis 10/13), wohingegen keine Bindung an gesundes exokrines und endokrines Pankreasgewebe nachweisbar ist (0/8). Von den untersuchten Colonkarzinom­ primärtumoren war nur eine Minorität reaktiv (4/14), wohingegen die Mehrzahl der Colonkarzinom-Lebermetastasen eine deutliche Bindung zeigte (7/10).
Kreuzreaktivitäten des MAK C sind auf die Mucus-produzierenden Becherzellen der Colon-Mucosa und des Magens beschränkt. Alle anderen getesteten Normalgewebe, inklusive peripherer Blutleukozyten und Knochenmark, exprimieren das von MAK C erkannte Mucus-assoziierte Epitop nicht (siehe Tab. 3).
Tabelle 3
Übersicht über die mit MAK C (indirekte Immunperoxidase) untersuchten Formaldehyd-fixierten, Paraffin-eingebetteten Humangewebe
MAK D erkennt ein VCN-sensitives Epitop auf dem Gangliosid GD₂, das nicht auf anderen bovinen Zerebral-Gangliosiden einschließlich GD₃, GM₃, GM₁, GT1a, GD1b, GD1a, und GM₄ vorkommt. Mittels MAK D konnten alle Gliome, Meningiome, Neurilemmome im normalen humanen Zerebral- Gewebe angefärbt werden. In der Tabelle 4 sind die Bindungseigenschaften von MAK bezüglich intrakranialer Tumoren zusammengefaßt.
Tabelle 4
Daneben ist das durch MAK D definierte Epitop auf Neuroblastomen, Ganglioneuroblastomen und Ganglioneuromen anwesend. Eine Übersicht zeigt Tabelle 5.
Tabelle 5
Reaktivität von MAK D mit Neuroblastomen und kleinen rundzelligen Tumoren des Kindes
MAK D ist deshalb geeignet zur Differentialdiagnose von Neuroblastomen und kleinen rundzelligen Tumoren bei Kindern.
Die Spezifität von MAK D gegenüber zwei weiteren vom Neuroectoderm abgeleiteten Tumoren, nämlich Melanom- und kleinzelligen Lungenkarzinomen (SCLC) sowie gegen nicht verwandte Tumoren zeigt Tab. 6.
Tabelle 6
Mittels der in den Beispielen aufgeführten Methodik wurden die Immunglobulin V-Gene von MAK A bis MAK D isoliert.
Die Nukleotid- bzw. Proteinsequenz zeigen die Tabellen 7 (V-Gen von MAK A), 8 (V-Gen von MAK B), 9 (V-Gen von MAK C) und 10 (V-Gen von MAK D). Die CDR's sind dabei nach Kabat und Wu (a.a.O., s. Beispiele S. 11) identifizierbar.
Die Erfindung betrifft folglich die von den MAK A, B, C und D spezifizierten Epitope, monoklonale Antikörper gegen diese Epitope, wobei MAK A, B, C und D besonders bevorzugt sind sowie monoklonale Antikörper, die die oben spezifizierten V-Gene oder Teile davon (Complementarity Determining Regions) enthalten, wobei ein humanes Antikörpergerüst bzw. Gerüstteile bevorzugt sind. Ferner betrifft die Erfindung Konstrukte, die diese V-Gene oder Teile davon zusammen mit Enzymen oder radioaktiven Markierungen oder Toxinen oder katalytischen Antikörpern oder Kombinationen verschiedener V-Gen-Spezifitäten oder NHC-Klasse I oder Klasse II Antigenen oder cytolytischen Komponenten enthalten.
Die Erfindung ist ferner in den Beispielen und den Patentansprüchen enthalten.
Beispiele
Im folgenden wurde die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nach Saiki et al., Science 230, 1350-1354 (1985) für die Klonierung und Expression der variablen Domäne von murinen Immunglobulinen (Ig) eingesetzt.
1. Identifizierung der konservierten Regionen am 5′ und am 3′ Ende der murinen schweren Ig-Kette (VH) und der leichten Ig-Kette (VK)
Aus der Datei von Kabat et al. "Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. of Health and Human Services, US Government Printing Office (1987) wurden die aufeinander ausgerichteten Sequenzen der variablen Regionen entnommen. Die Nukleotid-Sequenzen beginnen dort am Amino-Terminus des reifen Proteins und schließen nicht die Signalsequenzen mit ein. Per Computer-Screening (DBUTIL, R. Staden (1986) Nucleic Acids Res. 14, 217-231) wurden geeignete Primer zur cDNA-Synthese bzw. Amplimere zum Einsatz in der PCR gefunden:
Oligonukleotid I
Oligonukleotid II
Oligonukleotid III
Oligonukleotid IV
Oligonukleotid V
2. cDNA-Synthese
Aus ca. 3×10⁸ Zellen der jeweiligen Hybridome, die MAK A, B, C oder D sezernieren, wurde RNA präpariert und aus dieser mit Hilfe von Oligo dT Sepharose poly A+ mRNA angereichert. Die poly A+ mRNA wurde zur cDNA Synthese eingesetzt. Die ersten Stränge cDNA wurden mit Hilfe von Oligonukleotidprimern synthetisiert, die in der J-Region der VH Nukleotidsequenzen (Oligonukleotid I) und am 5′ Ende der Kappa C-Gen Nukleotidsequenzen (Oligonukleotid II) hybridisieren.
Die RNA wird dann durch NaOH Behandlung zerstört. Die Synthese der zweiten Stränge cDNA erfolgte unter Verwendung von Oligonukleotidprimern, die an den 5′ Enden der VH (Oligonukleotid III) und der VKappa (Oligonukleotid IV) Nukleotidsequenzen hybridisieren.
3. Amplifikation der synthetisierten cDNA und Sequenzierung der variablen Domänen
Die wie bei 2. beschrieben erzeugte DNA wurde mit Hilfe der Oligonukleotide I, III, IV und V (Oligonukleotid V hybridisiert in der J-Region der VKappa Nukleotidsequenzen) und der Taq DNA-Polymerase aus Thermophilus Aquatius amplifiziert. Ein typischer Ansatz enthielt in 50 µl Gesamtvolumen 5 µl ds DNA (hergestellt in 2.), 25 pMOL Amplimere, war 250 µM jeweils dATP, dTTP, dCTP und DGTP, 67 mM Tris-Hcl pH 8,8, 17 mH (NH₄) SO₄, 10 mM Mg Cl₂, 200 µg/ml Gelatine und 2 Einheiten Taq-Polymerase. Der Ansatz wurde mit Paraffinöl überschichtet und anschließend wurden 25 Zyklen von jeweils 1 Min. bei 95°C (zum Denaturieren), 1 Min. bei 30°C (Hybridisierung) und 2 Min. bei 72°C (DNA-Synthese) mittels eines Techne PHC-1 programmierbaren Heizblocks durchgeführt.
Die für die cDNA Klonierung und Amplifikation verwendeten Oligonukleotide enthalten Restriktionsschnittstellen. Durch die cDNA Klonierung und die Amplifikation wurden diese Restriktionsschnittstellen am 5′ Ende und am 3′ Ende der VH und VKappa Nukleotidsequenzen eingeführt (Pst I und Bst EII in VH und Pvu II und Bgl II in VKappa).
Diese Restriktionsschnittstellen wurden dann dazu verwendet, die VH und VK cDNA Fragmente in M13 Vektoren (Lys 19, Lys 17) (Verhoyen et al. Science 239, (1988), 1534-1536) zu klonieren.
Schließlich wurden die Nukleotidsequenzen der jeweiligen VH und VKappa cDNA Fragmente mit der Methode von Sanger (PNAS, USA, 74, 5463-5467, (1977)) aus den Lys 19 und Lys 17 Vektoren bestimmt (siehe Tabelle 7, 8, 9, 10).
Tabelle 7
Tabelle 8
Tabelle 9
Tabelle 10

Claims (12)

1. Epitop, das von monoklonalen Antikörpern (MAK) A, B, C oder D gebunden wird, wobei die MAK A, B, C und D durch die variablen Domänen gemäß Tabelle 7, 8, 9 und 10 respektiv charakterisiert sind.
2. Monoklonale Antikörper, die gegen ein Epitop nach Anspruch 1 gerichtet sind.
3. Monoklonale Antikörper, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine variable Domäne gemäß Tabelle 7, 8, 9 oder 10 enthalten.
4. Monoklonale Antikörper nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerhalb der variablen Domäne ein humanes Antikörpergerüst enthalten.
5. Monoklonale Antikörper nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die variablen Domänen außerhalb der Antigen-bindenden Sequenzen humanen Ursprungs sind.
6. Monoklonale Antikörper nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerhalb der variablen Domäne ein murines Antikörpergerüst enthalten.
7. Monoklonale Antikörper nach Anspruch 2, 3, 4 oder 5 als Arzneimittel.
8. Monoklonale Antikörper nach Anspruch 2, 3, 4 oder 5 als Diagnostikum.
9. Therapeutische Zubereitung, enthaltend monoklonale Antikörper und ein inertes Trägermaterial.
10. Molekülkonstrukte, enthaltend als Anteil monoklonale Antikörper oder reaktive Teile davon nach Anspruch 2, 3, 4 oder 5.
11. Molekülkonstrukte nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Enzyme oder radioaktive Markierungen gekoppelt sind.
12. Molekülkonstrukte nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Toxine oder katalytische Antikörper oder Kombinationen verschiedener V-Genspezifitäten oder MHC-Klasse I oder Klasse II Antigene oder cytolytische Komponenten gekoppelt sind.
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