DE4039602A1 - Pharmazeutische formulierungen - Google Patents

Pharmazeutische formulierungen

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Formulierungen, speziell auf solche, die zur intravenösen Anwendung bestimmt sind.
Die ungenügende Wasserlöslichkeit vieler pharmazeutischer Wirkstoffe wie Diazepam oder Nifedipin führt zu Problemen bei der Entwicklung von physiologisch verträglichen Formulierungen, welche eine wirksame Dosis in einem kleinen Volumen enthaltend, beispielsweise intravenös injiziert werden können. Aufgrund dieser Probleme und der sich daraus ergebenden physiologisch nicht unbedenklichen Formulierungen, kann die intravenöse Applikation nur in medizinisch begründeten Fällen erfolgen.
Um die Anwendbarkeit dieser schwer wasserlöslichen Wirkstoffe zu verbessern, wurden Tenside eingesetzt. Sie erhöhen die Löslichkeit der Wirkstoffe derart, daß in den wäßrigen Formulierungen zur intravenösen Applikation höhere Konzentrationen des Wirkstoffs erreicht werden können. Eine Löslichkeitsverbesserung in wäßrigem Medium kann bei anderen Applikationsarten wie der oralen, rektalen oder topischen, auch zur Erhöhung der therapeutisch wirksamen Konzentration führen.
Die Verwendung von Tensiden in pharmazeutischen Darreichungsformen wird insbesondere durch die Wechselwirkung der Tensidmoleküle mit biologischen Membranen erschwert. Die Tensidmoleküle lagern sich in die Zellmembran ein und bilden mit deren Bestandteilen mischmizellare Systeme, was die Zerstörung der Zellmembran zur Folge hat. Klinisch manifestiert sich dieser Prozeß durch Gewebeläsionen, sowie speziell bei Injektabilia durch zusätzliche intravasale hämolytische Reaktionen. Vereinzelt wurde auch über pseudoallergische Reaktionen - sogenannte anaphylactoide Reaktionen - berichtet.
Es gibt derzeit kein Tensid, welches in pharmazeutischen Darreichungsformen uneingeschränkt verwendet werden kann. So galt beispielweise ethoxyliertes Rizinusöl (Cremophor El®, BASF AG) lange Zeit als gut verträgliches Tensid. Aufgrund von pseudoallergischen Reaktionen, die im Zusammenhang mit der Anwendung dieses Tensids bei Injektabilia aufgetreten sind, verlangen die Gesundheitsbehörden inzwischen eine Benefit-Risk-Abwägung, um die Verwendung von ethoxyliertem Rizinusöl zu rechtfertigen.
Es besteht somit ein dringendes Bedürfnis nach neuen Problemlösungen für die Formulierung von solchen Wirkstoffen mit Tensiden.
Wir fanden, daß eine Klasse von Tensiden bisher unentdeckte Möglichkeiten für eine pharmazeutische Anwendung bietet. Diese Tenside sind physiologisch gut verträglich, insbesondere besitzen sie keine hämolytische Aktivität. Sie sind speziell bei intravenös zu applizierenden Formulierungen anwendbar, können aber auch in Formulierungen zur oralen und rektalen Anwendung zur Absorptions­ verbesserung verwendet werden. Innerhalb dieser Klasse haben wir neue Tenside entdeckt, die besonders interessante Eigenschaften besitzen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich dementsprechend zum einen Teil auf pharmazeutische Formulierungen, die wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff in Kombination mit einem Polymer der allgemeinen Formel I enthalten
A-[B-C]m (I)
worin
A ein lipophiles Polymerrückgrat,
B einen lipophilen Spacer,
C eine hydrophile Kopfgruppe darstellt und
m=4 oder einen Zahlenwert größer als 4 besitzt.
Die Polymere der Formel I gelten im folgenden als erfindungsgemäße Polymere.
Zum anderen Teil bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines erfindungsgemäßen Polymers zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung.
Die Struktur der Molekülteile A, B und C kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, aber das Gesamtpolymer muß wasserlöslich, pharmazeutisch akzeptabel und stabil sein.
A ist vorzugsweise eine flexible Kette, die zweckmäßigerweise keine Ringstrukturen enthält. Ringstrukturen können jedoch in den Seitenketten vorkommen, sofern dadurch die Flexibilität von A nicht beeinträchtigt wird.
Die Struktur von A ist unkritisch und kann sowohl ein Polymerisat, ein Polykondensat als auch ein Polyaddukt darstellen. Vorzugsweise ist A ein Polymerrückgrat bestehend aus Acrylsäure­ einheiten. Die Endgruppen sind pharmazeutisch akzeptabel.
A kann ein Oligomer, bestehend aus 5 bis 20 Monomereinheiten, sein. Solche Oligomeren sind speziell zur intravenösen Applikation geeignet.
A kann eine große Anzahl von Monomereinheiten enthalten, beispielsweise bis zu 800. Solche Polymere mit hohem Molekulargewicht sind zur oralen Anwendung geeignet.
Teil B besteht aus lipophilen Strukturelementen. Vorzugsweise besteht er aus einer Kohlenwasserstoffkette. Er kann Ringstrukturen, beispielsweise Phenylgruppen, enthalten.
Teil B kann mit dem Polymerrückgrat A über eine große Zahl von Bindungen verknüpft sein, die ihrerseits die Lipophilie dieses Molekülteils nicht beeinträchtigen. So kann die Verknüpfung beispielsweise über Ester-, Ether-, Thioether- oder C-C-Bindungen erfolgen.
Teil C kann aus einer großen Zahl hydrophiler Strukturelemente bestehen, beispielsweise Zucker- oder Polyethylenglykolresten. Der Molekülteil kann eine Endgruppe mit beispielsweise einer Methoxy- oder Ethoxygruppe besitzen. Der Molekülteil kann eine Salzstruktur enthalten, beispielsweise ein Alkalisalz oder eine quartäre Ammoniumstruktur.
Teil C kann mit Teil B über eine Vielzahl von Bindungen verknüpft sein, beispielsweise durch jene, die bereits oben bei der Verknüpfung von A mit B beschrieben sind, aber auch durch hydrophilere Strukturen wie Amidbindungen.
Das verwendete Polymerrückgrat ist im allgemeinen ein bekanntes Polymer. Es kann über bekannte Syntheseverfahren hergestellt werden.
Das Polymer kann durch herkömmliche Polymerisationstechniken hergestellt werden, beispielsweise durch Polymerisation einer Verbindung der Formel II
D-B-C (II)
worin B und C oben schon definiert wurden und D ein Monomer ist, welches nach Polymerisation das oben definierte Rückgrat A bildet.
Ebenso kann das erfindungsgemäße Polymer durch die Anknüpfung der Teile C und/oder B und C an ein geeignetes Polymerrückgrat der Formel A[Z]m erfolgen, worin Z eine austauschbare Gruppe darstellt.
Die Polymerisation kann als radikalische Polymerisation, Polykondensation oder Polyaddition erfolgen.
Bevorzugte Verbindungen sind Polymere des Monomeren mit der Formel IIa
CH₂=C(R₁)-CO-O-X-(OCH₂CH₂)y-OR₂ (IIa)
worin
R₁ Hydrogen oder Methyl,
R₂ Methyl oder Ethyl,
X -(CH₂)z-, wobei z ganzzahlige Werte von 4 bis 22 annehmen kann und
y ganzzahlige Werte von 2 bis 50 umfaßt
und speziell Polymere der Formel Ia
worin R₁, R₂, X und y das oben Definierte bedeuten und n einen Zahlenwert von 4 oder größer als 4 besitzt,
und das mittlere Molekulargewicht des Polymeren kleiner als 15 000 Dalton ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf eine neue Klasse von Monomeren und Polymeren, welche in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen besonders geeignete Anwendungs­ eigenschaften besitzen.
Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel Ilb
CH₂=C(R₁)-CO-O-X₁-(OCH₂CH₂)₈-OR₂ (IIb)
worin
R₁ Hydrogen oder Methyl,
R₂ Methyl oder Ethyl und
X₁ -(CH₂)₁₀- ist, wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methyl- und/oder Ethylgruppen ersetzt sein können.
Die bevorzugten, oben erwähnten Polymere, werden durch Polymerisation einer Verbindung der Formel IIa, z. B. durch radikalische Poly­ merisation, hergestellt.
Es werden herkömmliche Initiatorsubstanzen verwendet, wie beispielsweise Azodiisobuttersäuredinitril (AIBN). Das Molekulargewicht und der Polymerisationsgrad können durch Verwendung einer Reglersubstanz, wie beispielsweise Butanthiol, geregelt werden.
Die Monomere der Formel IIa werden nach bekannten Methoden, oder in Analogie zu bekannten Methoden, oder in Analogie zu den Methoden der nachstehenden Beispiele, hergestellt. So können beispielsweise Verbindungen der Formel IIa durch Acylierung eines entsprechenden Alkohols mit Acrylsäure- oder Methacrylsäurechlorid hergestellt werden.
Soweit die Herstellung irgend einer besonderen Ausgangssubstanz nicht in jedem Einzelfall beschrieben ist, gilt diese als bekannt, oder kann mit herkömmlichen Methoden, oder in Analogie zu herkömmlichen Methoden, oder in Analogie zu den Methoden der nachstehenden Beispiele, hergestellt werden.
Das Molekulargewicht und der Polymerisationsgrad der Polymere können mit herkömmlichen Methoden bestimmt werden.
Im allgemeinen bestehen die Polymere aus einer, beispielsweise statistischen, Mischung verschiedener Komponenten, welche sich in Molekulargewicht und Polymerisationsgrad unterscheiden. Wenn nicht anderswo ausdrücklich erwähnt, wird das Molekulargewicht und der Polymerisationsgrad durch Laserlichtstreuung (nachstehend LS) in Methanol (Blagrove R.J., Revs. Macromol. Chem. C9, 71-90, 1973), Dampfdruckosmometrie (nachstehend DDO) in Chloroform (Kamide K., Sawada M., Kobunshi Kagaku [Chem. High Polymers, Japan], 24, 751, 1967) und Gelpermeationschromatographie (nachstehend GPC, Moore J.C., Pol. Sci., A2, 835-843, 1964) mit Polystyrol als Standard und Chloroform als Lösungsmittel, bestimmt.
Die Polymere der Formel I werden mit herkömmlichen Methoden gereinigt und damit auf eine pharmazeutisch akzeptable Reinheit gebracht.
Pharmazeutische Formulierungen können durch Verarbeiten der Polymere der Formel I mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen Methoden erhalten werden.
Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser schwer lösliche Substanzen, die eine Wasserlöslichkeit von höchstens 10 g/liter, oder beispielsweise von höchstens 0,1 g/liter besitzen.
Die Wirkstoffe können aus jedem Indikationsbereich stammen, beispielsweise Antihypertensiva wie Nifedipin, Anxiolytika und Muskelrelaxantien wie Diazepam, Vitamine wie Phytomenadion zur Behandlung der Hypoprothrombinämie und Anaesthetika wie Propanidid oder Propofol.
Die Solubilisierungskapazität der erfindungsgemäßen Polymere kann mit Hilfe der sogenannten Schüttelmethode bestimmt werden. Hierbei werden Lösungen unterschiedlicher Polymerkonzentration mit einem Überschuß an Diazepam über einen Zeitraum von ca. 200 h bei 25°C temperiert und periodisch geschüttelt. Das nicht gelöste Diazepam wird abfiltriert und der gelöste Anteil UV-spektrometrisch bestimmt.
Die folgenden Ergebnisse zeigen die hervorragenden Solubilisierungs­ eigenschaften der erfindungsgemäßen Polymere.
Diazepam ohne das erfindungsgemäße Polymer
Wasserlöslichkeit = 0.005% 1.9×10-4 mol/liter
Diazepam in Gegenwart des Polymeren aus nachstehendem Beispiel 2 (hohes Molekulargewicht).
  • a) Repräsentativer Wert:
    Polymerkonzentration: 1.7×10-2 mol/liter (auf das Monomer bezogen)
    Diazepamkonzentration: 1.3×10-3 mol/liter.
  • b) K Wert = 0.032 mg Diazepam pro mg Polymer (entspricht der Löslichkeitsverbesserung von Diazepam, die mit jedem mg des Polymeren erreicht wird).
Diazepam in Gegenwart des Polymeren aus nachstehendem Beispiel 3 (niederes Molekulargewicht).
  • a) Repräsentativer Wert:
    Polymerkonzentration: 1.7×10-2 mol/liter (auf das Monomer bezogen)
    Diazepamkonzentration: 1.1×10-3 mol/liter.
  • b) K Wert = 0.027 mg Diazepam pro mg Polymer
Zum Vergleich: Diazepam zeigt in Gegenwart einer Lösung von 0.9 g Polyoxyethylen-660-12-hydroxystearat (Solutol HS 15®, BASF AG) in 100 ml Wasser eine Löslichkeit von 7.8×10-4 mol/liter und einen K Wert von 0.0178 mg Diazepam pro mg Solutol.
S.Y.O. Lin et al. (Acta Pharm. Technol. (1987), 33, 222) bestimmten einen K Wert von 0.0013 mg Diazepam pro mg Pluronic F 68® (Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Blockcopolymer).
Die Erfindung kann bei wasserlöslichen Wirkstoffen zur Bioverfüg­ barkeitsverbesserung verwendet werden.
Die erforderliche Menge des erfindungsgemäßen Polymeren hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Art des Wirkstoffs, seiner Löslichkeit, seiner Wirkdosis und der beabsichtigten Applikationsart, ab. Die Menge kann mit Routinemethoden bestimmt werden.
Zur intravenösen Injektion wird die Menge des Polymeren der Formel I so gewählt, daß eine therapeutische Dosis des Wirkstoffs in einem Volumen von, beispielsweise 1 bis 5 ml flüssiger Hilfsstoffe gelöst werden kann.
Die Menge an Wirkstoff und erfindungsgemäßem Polymer kann leicht nach herkömmlichen Methoden bestimmt werden, beispielsweise durch Biover­ fügbarkeitsuntersuchungen bei Tieren oder Menschen, wobei der Blutspiegel des Wirkstoffs mit Standardtechniken, wie beispielsweise Radioimmunoassay, bestimmt wird und durch pharmakologische Unter­ suchungen bei Tieren und Menschen, die die Bestimmung des pharmako­ logischen Effekts des Wirkstoffs erlauben.
Im allgemeinen werden die Polymere in Konzentrationen bis hin zu 30 Gewichtsprozenten, beispielsweise 0.01 bis 25 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Formulierung, verwendet.
Die hervorragende Verträglichkeit der pharmazeutischen Formulierungen und der erfindungsgemäßen Polymere kann durch Standardtests bestimmt werden.
Es kann beispielsweise die hämolytische Aktivität bestimmt werden.
In einem Versuch werden menschliche Erythrocyten aus 400 ml stabilisiertem Humanblut (stabilisiert mit einem Zusatz einer Lösung von 4.72 g Zitronensäure, 14.12 g Trinatriumcitrat und 17.92 g Glucose Monohydrat in 1000 ml Wasser) durch mehrfaches Zentrifugieren und Waschen mit einem isotonen Phosphatpuffer pH 7.4 (Ph. Eur. III) als Suspension erhalten. Zur Herstellung einer isotonen Lösung werden die erfindungsgemäßen Polymere in der gleichen Pufferlösung gelöst. Zur Polymerlösung wird ein definiertes Volumen (0.1 ml) der Erythrocytensuspension gegeben, welche auf eine bestimmte Zellzahl eingestellt ist (beispielsweise auf 1 bis 10×109 Zellen/ml, bestimmt durch Auszählen in der Zählkammer nach Neubauer nach Fixierung mit Hayems Reagenz, welches aus einer Lösung von 0.25 g HgCl2, 2.5 g Na2 SO4 und 0.5 g NaCl in 100 ml dest. Wasser besteht). Die Mischung wird bei 37°C mindestens eine Stunde inkubiert.
Die hämolytische Aktivität wird durch UV-spektroskopische Bestimmung der Hämoglobinkonzentration, im nach der Zentrifugation erhaltenen Überstand, bestimmt. Als Kontrollwert wird eine tensidfreie Lösung verwendet. Als Referenzwert wird eine Polyoxyethylen-p-t-octyl­ phenol-Lösung (Nonidet P 40®) verwendet, die eine vollständige Lyse der Erythrocyten bewirkt.
Eine 2prozentige (w/w) isotone Lösung des Polymers aus Beispiel 2 (hohes Molekulargewicht) zeigt nach einer Inkubationszeit von 8 h eine Hämolyseaktivität von 0.7%, die unbedeutend ist. Die Erythrocytenkonzentration in der Reaktionslösung beträgt 1.8×108 Erythrocyten/ml.
Eine 10prozentige (w/w) isotone Lösung des Polymers aus Beispiel 3 (niederes Molekulargewicht) zeigt nach einer Inkubationszeit von 1 h eine Hämolyseaktivität von 0.6%, die unbedeutend ist. Die Erythrocytenkonzentration In der Reaktionslösung beträgt 2.6×108 Erythrocyten/ml.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können den spezifischen Applikationsarten, wie beispielsweise der oralen, oder externen wie der cutanen und speziell der parenteralen, beispielsweise der intravenösen Applikation, beispielsweise als Injektionslösung, angepaßt werden.
Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten geeignete bekannte Hilfstoffe.
Intravenöse Formulierungen können auf wäßriger Basis durch den Zusatz von beispielweise Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat zur pH-Wert-Einstellung und isotonisierenden Zusätzen wie beispielsweise Glucose, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die verwendeten Abkürzungen sind auf den vorhergehenden Seiten bereits definiert worden.
Beispiel 1 Synthese von 11,14,17,20,23,26,29,32,35-Nonaoxahexa­ triacontanyl-methacrylat a) 11,14,17,20,23,26,29,32,35-Nonaoxahexatriacontanyltetra­ hydropyranylether
Zu einer Mischung aus 46,9 g (0,122 mol) Octaethylenglykolmono­ methylether und 250 ml Toluol gibt man 2,7 g (0,12 mol) Natrium hinzu und erhitzt auf ca. 100°C. Sobald alles Na verschwunden ist, werden bei ca. 70°C 34,0 g (0,123 mol) 10-Chlordecanol­ tetrahydropyranylether zugetropft. Unter N2-Atmosphäre läßt man mehrere Tage bei 100°C reagieren.
Das ausgefallene NaCl wird über eine G3-Fritte abgesaugt und das Filtrat mit Aceton verdünnt. Der dabei entstehende braune Niederschlag wird abzentrifugiert. Die Lösungsmittel werden entfernt.
b) 11,14,17,20,23,26,29,32,35-Nonaoxahexatriacontan-1-ol HO-(CH₂)₁₀-(OCH₂CH₂)₈-OCH₃
Um die Schutzgruppe abzuspalten, wird der Rückstand mit 80 ml (1,37 mol) Ethanol p.a. verdünnt und mit 3,0 g (0,012 mol) PPTS (p-Pyridiniumtoluolsulfonat) 3 h bei einer Temperatur von 60°C erhitzt. Anschließend verdünnt man mit 300 ml Ether, saugt das ausgefallene PPTS ab und entfernt die Lösungsmittel. Das flüssige Produkt wird durch Kurzwegdestillation im Vakuum erhalten (Kp 220°C, 8·10-3 HPa).
c) 11,14,17,20,23,26,29,32,35-Nonaoxahexatriacontanyl-methacrylat CH₂=C(CH₃)-CO-O-(CH₂)₁₀-(OCH₂CH₂)₈-OCH₃
Zu einer Lösung von 8 g (0,0148 mol) 11,14,17,20,23,26,29,32,35- Nonaoxahexatriacontan-1-ol, 1,82 g (0,018 mol) Triethylamin in 40 ml Dichlormethan werden bei einer Temperatur von -20°C 1,87 g (0,018 mol) Methacrylsäurechlorid und eine geringe Menge von Di-t-Butylhydroxytoluol in Methylenchlorid gegeben. Es wird 12 h ohne Kühlung bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird bei RT entfernt, das Rohprodukt flashchromatographisch über Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) mit Aceton/Ether 50 : 50 aufgearbeitet. Das Laufmittel wird bei RT abdestilliert und das Produkt als farblose Flüssigkeit erhalten.
¹HNMR: 1.2-1.8 ppm (m, 16H, -(CH₂)₈-), 1.9 ppm (s, 1H, HO-), 3.4 ppm (s, 3H, -OCH₃), 3.7 ppm (m, 34H, -(OCH₂CH₂)₈-O-, -(CH₂)₈-CH₂-O-), 4.2 ppm (m, 2H, -COO-CH₂-CH₂-), 5.5 ppm (s, 1H, H-CH=C(CH₃)-COO-), 6.1 ppm (s, 1H, H-CH=C(CH₃)-COO-).
IR (Film): 1700 cm-1 (C=O), 1620 cm-1 (C=C), 1110 cm-1 (C-O).
Beispiel 2 Polymer mit hohem Polymerisationsgrad
Eine Lösung von 4,1 g (0,0067 mol) Monomer und 0,011 g (0,000067 mol) AIBN (Azoisobuttersäurenitril) in 10 ml THF abs. wird mit N2 liq. eingefroren. Durch wiederholtes Entlüften im Vakuum und Belüften mit N2 mit anschließendem Auftauen wird die Lösung O2-freigemacht. Die Polymerisation erfolgt durch 15-stündiges Erwärmen auf 60°C. Im Anschluß wird das Polymer dreimal in n-Hexan gefällt, in Dichlormethan gelöst und ca. 30 h im Hochvakuum getrocknet.
Mw = 380 000 g/mol (bestimmt durch LLS); Mw/Mn = 5.5 (bestimmt durch GPC); Polymerisationgrad Pw= 620.
Beispiel 3 Polymer mit niederem Polymerisationsgrad
Die Polymerisation erfolgt unter gleichen Bedingungen wie oben mit folgendem Ansatz: 3,6 g (0,006 mol) Monomer, 0,06 g (0,00066 mol) Butanthiol und 0,01 g (0,00006 mol) AIBN in 8 ml absolutem THF.
Mn = 4300 g/mol (bestimmt durch DDO); Mw/Mn = 1.2 (bestimmt durch GPC); Polymerisationsgrad Pn = 7.
Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 wird 11,14,17,20,23,26,29-heptaoxatria­ contanyl-methacrylat hergestellt und in Analogie zu Beispiel 2 polymerisiert.
Beispiel 5 Pharmazeutische Formulierungen
Injektionslösungen können entsprechend den folgenden Rezepturen nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden (Mengenangaben in Gramm).
1) Propanidid-Injektionslösung
Propanidid|0,500
Polymer aus Beispiel 3 1,500
Citronensäure anh. 0,016
Dinatriumhydrogenphosphat anh. 0,036
Glucose 0,355
Wasser für Injektionszwecke, ad 10 ml
pH-Wert=6,0
2) Diazepam-Injektionslösung
Diazepam|0,0100
Polymer aus Beispiel 3 0,3800
Citronensäure anh. 0,0019
Dinatriumhydrogenphosphat anh. 0,0080
Glucose 0,0675
Wasser für Injektionszwecke, ad 2 ml
pH-Wert=6,9
3) Phytomenadion-Injektionslösung
Phytomenadion (Vit. K₃)|0,0020
Polymer aus Beispiel 3 0,0600
Citronensäure anh. 0,0016
Dinatriumhydrogenphosphat anh. 0,0036
Glucose 0,0373
Wasser für Injektionszwecke, ad 1 ml
pH-Wert=6,0
4) Propofol-Injektionslösung
Propofol|0,200
Polymer aus Beispiel 3 2,300
Citronensäure anh. 0,019
Dinatriumhydrogenphosphat anh. 0,080
Glucose 0,710
Wasser für Injektionszwecke, ad 20 ml
pH-Wert=6,9
Diese Formulierungen können für die gleichen Indikationen mit den gleichen Wirkstoffmengen, wie die handelsüblichen wirkstoffgleichen Zubereitungen verwendet werden. So kann die Beispielsformulierung 2 bei der Behandlung von akuten Angstzuständen oder Muskelspasmen als intravenöse Injektion alle 4 Stunden gegeben werden.

Claims (13)

1. Eine pharmazeutische Formulierung, die mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff in Kombination mit einem Polymeren der Formel I enthält A-[B-C]m (I)worin
A ein lipophiles Polymerrückgrat,
B einen lipophilen Spacer,
C eine hydrophile Kopfgruppe darstellt und
m=4 oder einen Zahlenwert größer als 4 besitzt.
2. Eine pharmazeutische Formulierung, entsprechend dem Anspruch 1, worin das Polymer der Formel I ein Polymer der Verbindung mit der Formel IIa ist CH₂=C(R₁)-CO-O-X-(OCH₂CH₂)y-OR₂ (IIa)worin
R₁ Hydrogen oder Methyl,
R₂ Methyl oder Ethyl,
X -(CH₂)z-, wobei z ganzzahlige Werte von 4 bis 22 annehmen kann und
y ganzzahlige Werte von 2 bis 50 umfaßt.
3. Eine pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 2, worin das Polymer der Formel Ia entspricht worin R₁, R₂, X und y das oben Definierte bedeuten und n einen Zahlenwert von 4 oder größer als 4 besitzt,
und das mittlere Molekulargewicht des Polymeren kleiner als 15 000 Dalton ist.
4. Eine Verbindung der Formel IIb CH₂=C(R₁)-CO-O-X₁-(OCH₂CH₂)₈-OR₂ (IIb)worin
R₁ Hydrogen oder Methyl,
R₂ Methyl oder Ethyl und
X₁ -(CH₂)₁₀- ist, wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methyl- und/oder Ethylgruppen ersetzt sein können.
5. Eine Verbindung des Anspruchs 4, worin R1= Methyl, X1 = -(CH2) 10- unsubstituiert und R2 = Methyl ist.
6. Ein aus einer Verbindung der Ansprüche 4 oder 5 synthetisiertes Polymer.
7. Ein Polymer gemäß Anspruch 6, welches aus 7 Einheiten der Verbindung der Formel IIb besteht.
8. Ein Polymer gemäß Anspruch 7, welches aus ca. 600 Einheiten der Verbindung der Formel IIb besteht.
9. Eine pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, worin das Polymer den Ansprüchen 7 oder 8 entspricht.
10. Eine pharmazeutische Formulierung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 3 und 9, welche zur intravenösen Applikation geeignet ist.
11. Ein Prozeß zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, welcher die Verarbeitung von mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem, jedem der Ansprüche 1 bis 3 und 6 bis 8 gemäßen Polymer, beinhaltet.
12. Die Verwendung eines Polymeren gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 3 und 6 bis 8, zur Herstellung einer pharmazeutischen Formu­ lierung.
13. 11,14,17,20,23,26,29,32,35-Nonaoxahexatriacontan-1-ol oder sein Tetrahydropyranylether.
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